JP3465260B2 - ポリオキシエチレンとポリ乳酸のブロック共重合体を基とするナノ粒子 - Google Patents
ポリオキシエチレンとポリ乳酸のブロック共重合体を基とするナノ粒子Info
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、しばしば500nm未満の、新規な小型球形粒
子に関する。本発明のこの新規な粒子［ナノ粒子（nano
particles）とも呼ぶ］は、毛細管の中で大きさの問題
を生じることなく血液流の中を循環し得る利点を有して
いると共に、網内細胞系を回避（evade）し得る更に一
層の利点を有している。本発明はまた、人または動物薬
学における本発明に従う新規粒子の使用にも関する。
子に関する。本発明のこの新規な粒子［ナノ粒子（nano
particles）とも呼ぶ］は、毛細管の中で大きさの問題
を生じることなく血液流の中を循環し得る利点を有して
いると共に、網内細胞系を回避（evade）し得る更に一
層の利点を有している。本発明はまた、人または動物薬
学における本発明に従う新規粒子の使用にも関する。
生きている系の中に注入する目的で用いられ得るナノ
粒子は生適合性を示す必要がある。従って、生分解性も
しくは生吸収性を示すポリマー鎖を含んでいない全ての
ポリマー系は、このような注入では許容されない。更
に、上記系を用いる場合、その分解生成物は、生きてい
る有機体に適合性を示すのが好適である。今日まで、適
切であり得るポリマーは２種類のみであり、それらは、
乳酸系もしくはグリコール酸系ポリマー類または乳酸系
−グリコール酸系の混合共重合体である。
粒子は生適合性を示す必要がある。従って、生分解性も
しくは生吸収性を示すポリマー鎖を含んでいない全ての
ポリマー系は、このような注入では許容されない。更
に、上記系を用いる場合、その分解生成物は、生きてい
る有機体に適合性を示すのが好適である。今日まで、適
切であり得るポリマーは２種類のみであり、それらは、
乳酸系もしくはグリコール酸系ポリマー類または乳酸系
−グリコール酸系の混合共重合体である。
ナノ粒子の製造方法は下記の３種類の方法に分類され
得る、即ちその１番目の方法は、モノマー類を重合させ
ると同時にナノ粒子を生じさせることにあり、そして他
の２つの方法は、このポリマーを溶解させそして独立し
てナノ粒子を生じさせることにある。
得る、即ちその１番目の方法は、モノマー類を重合させ
ると同時にナノ粒子を生じさせることにあり、そして他
の２つの方法は、このポリマーを溶解させそして独立し
てナノ粒子を生じさせることにある。
この１番目の種類の方法は、溶液内でモノマーを重合
させることにより、この溶液の中でそのポリマーのミセ
ル状分散液を生じさせることにある。この種類の方法
は、溶液の中で重合し得るモノマー類に限定されてお
り、そしてこれは、その重合段階の後、その重合触媒、
低分子量のオリゴマー類、モノマー類、およびこの重合
に必要な界面活性剤を除去することが必要とされてい
る。得られるポリマーはランダムな分子量分布を有して
いる。
させることにより、この溶液の中でそのポリマーのミセ
ル状分散液を生じさせることにある。この種類の方法
は、溶液の中で重合し得るモノマー類に限定されてお
り、そしてこれは、その重合段階の後、その重合触媒、
低分子量のオリゴマー類、モノマー類、およびこの重合
に必要な界面活性剤を除去することが必要とされてい
る。得られるポリマーはランダムな分子量分布を有して
いる。
その２番目および３番目の種類の方法は、予め生じさ
せたポリマー類を用い、それらを溶媒の中に溶解させ、
そしてこれらのポリマー類の溶液と非溶媒とから沈澱物
もしくは分散液を生じさせた後、この溶媒を蒸発させて
除去することにより、そのナノ粒子をコロイド状分散液
の形態で回収することにある。この溶媒溶液は、一般
に、このポリマーの有機溶液であり、そしてその非溶媒
溶液はしばしば水溶液である。
せたポリマー類を用い、それらを溶媒の中に溶解させ、
そしてこれらのポリマー類の溶液と非溶媒とから沈澱物
もしくは分散液を生じさせた後、この溶媒を蒸発させて
除去することにより、そのナノ粒子をコロイド状分散液
の形態で回収することにある。この溶媒溶液は、一般
に、このポリマーの有機溶液であり、そしてその非溶媒
溶液はしばしば水溶液である。
この２番目の種類の方法に従い、そのポリマーを水混
和性を示す有機溶媒の中に溶解させる。この溶液を水相
と混合すると、その水相に不溶なポリマー、即ちその水
相／有機溶媒混合物に不溶なポリマーがナノ粒子の形態
で沈澱して来る。
和性を示す有機溶媒の中に溶解させる。この溶液を水相
と混合すると、その水相に不溶なポリマー、即ちその水
相／有機溶媒混合物に不溶なポリマーがナノ粒子の形態
で沈澱して来る。
その３番目の種類の方法に従い、そのポリマーが入っ
ている、水に混和性を示さない有機溶媒を、水相の中に
乳化させた後、この有機溶媒を蒸発させて除去する。
ている、水に混和性を示さない有機溶媒を、水相の中に
乳化させた後、この有機溶媒を蒸発させて除去する。
この沈澱物またはエマルジョンを生じさせるには、か
なりの量の界面活性剤を存在させることが必要である。
ここで、その得られるナノ粒子のコロイド状懸濁液の中
に残存している界面活性剤を、その後行う蒸発処理の間
に除去するのは非常に困難であるが、このような界面活
性剤は、良好な生適合性に関してはしばしば望ましくな
いものである。このように、この後者２つの技術ではコ
ロイド保護剤が存在していることから、これらを生適合
性を示すナノ粒子の製造で用いるのは不可能である。
なりの量の界面活性剤を存在させることが必要である。
ここで、その得られるナノ粒子のコロイド状懸濁液の中
に残存している界面活性剤を、その後行う蒸発処理の間
に除去するのは非常に困難であるが、このような界面活
性剤は、良好な生適合性に関してはしばしば望ましくな
いものである。このように、この後者２つの技術ではコ
ロイド保護剤が存在していることから、これらを生適合
性を示すナノ粒子の製造で用いるのは不可能である。
本発明は、分解性を示す単位を主要量で含んでいるポ
リマーを基としており、そして任意に全く追加的界面活
性剤を含んでいない、網内細胞系を回避する新規なナノ
粒子に関する。これらは、主要量のポリ乳酸系単位と少
量のエチレンオキサイドおよび／またはプロピレンオキ
サイド単位を含んでいる共重合体から得られる。この共
重合体は、好適には、その単位の主要部分に関して、下
記の式（Ｉ） ［式中、 Ｒは、アルキレンオキサイド単位の各々において、水素
またはメチル基から選択される同一もしくは異なる基を
表し、 R'は、水素を表すか或は１から４個の炭素原子を有する
アルキル基、好適にはメチル基を表し、 ｎは、20から1000の整数であり、 ｍは、10から1500の整数である］ に相当している。
リマーを基としており、そして任意に全く追加的界面活
性剤を含んでいない、網内細胞系を回避する新規なナノ
粒子に関する。これらは、主要量のポリ乳酸系単位と少
量のエチレンオキサイドおよび／またはプロピレンオキ
サイド単位を含んでいる共重合体から得られる。この共
重合体は、好適には、その単位の主要部分に関して、下
記の式（Ｉ） ［式中、 Ｒは、アルキレンオキサイド単位の各々において、水素
またはメチル基から選択される同一もしくは異なる基を
表し、 R'は、水素を表すか或は１から４個の炭素原子を有する
アルキル基、好適にはメチル基を表し、 ｎは、20から1000の整数であり、 ｍは、10から1500の整数である］ に相当している。
式（Ｉ）で表されるこの共重合体のポリ乳酸系ポリマ
ー単位は、好適には700から100,000の分子量を有してお
り、その部分に関するポリ（エチレンオキサイド）単位
には、好適には1,000から40,000の分子量を有してい
る。更により好適には、このポリ乳酸系ポリマー単位
は、1,000から60,000の分子量を有しており、そしてそ
のポリ（エチレンオキサイド）単位は1,000から6,000の
分子量を有している。
ー単位は、好適には700から100,000の分子量を有してお
り、その部分に関するポリ（エチレンオキサイド）単位
には、好適には1,000から40,000の分子量を有してい
る。更により好適には、このポリ乳酸系ポリマー単位
は、1,000から60,000の分子量を有しており、そしてそ
のポリ（エチレンオキサイド）単位は1,000から6,000の
分子量を有している。
最終的な好適さに従い、このポリ乳酸系ポリマーは、
含まれている乳酸系単位の50％がＤ構造であるポリマー
（PLA50）であり、そしてそのポリ（アルキレンオキサ
イド）はポリ（エチレンオキサイド）である。
含まれている乳酸系単位の50％がＤ構造であるポリマー
（PLA50）であり、そしてそのポリ（アルキレンオキサ
イド）はポリ（エチレンオキサイド）である。
この共重合体は、水中で自己分散性でなく、安定な分
散液を生成する共重合体から選択され、好適には、ジブ
ロックの形態を取っている、即ち遂行の実施様式に従
い、この出発材料は、所望分子量、即ち1,000から40,00
0の分子量を有するか、或は二者択一的に20から1,000個
のエチレンオキサイドまたはプロピレンオキサイド単
位、好適には20から150個のエチレンオキサイド単位か
或は20から100個のプロピレンオキサイド単位を含んで
いる、市販の単官能ポリ（エチレンオキサイド）および
／またはポリ（プロピレンオキサイド）であり、これの
上に、出発材料であるラクチド単位を、開始剤、例えば
特にカプリル酸錫などの存在下、そのポリ乳酸系鎖に関
して所望の分子量が得られるまでグラフト化する。
散液を生成する共重合体から選択され、好適には、ジブ
ロックの形態を取っている、即ち遂行の実施様式に従
い、この出発材料は、所望分子量、即ち1,000から40,00
0の分子量を有するか、或は二者択一的に20から1,000個
のエチレンオキサイドまたはプロピレンオキサイド単
位、好適には20から150個のエチレンオキサイド単位か
或は20から100個のプロピレンオキサイド単位を含んで
いる、市販の単官能ポリ（エチレンオキサイド）および
／またはポリ（プロピレンオキサイド）であり、これの
上に、出発材料であるラクチド単位を、開始剤、例えば
特にカプリル酸錫などの存在下、そのポリ乳酸系鎖に関
して所望の分子量が得られるまでグラフト化する。
1,000から60,000の分子量を有するポリ乳酸系ブロッ
クを得るためには約10から1,000個のラクチド単位を導
入するのが望ましいことを指摘することができる。その
鎖が10から150個の乳酸系単位を含んでいるポリ乳酸系
ポリ（エチレンオキサイド）、および／またはポリ（プ
ロピレンオキサイド）共重合体を用いるのが最も特に好
適である。
クを得るためには約10から1,000個のラクチド単位を導
入するのが望ましいことを指摘することができる。その
鎖が10から150個の乳酸系単位を含んでいるポリ乳酸系
ポリ（エチレンオキサイド）、および／またはポリ（プ
ロピレンオキサイド）共重合体を用いるのが最も特に好
適である。
48個のエチレンオキサイド単位を含んでいる、分子量
が2,100の市販ポリエチレングリコールを用いて出発
し、これと40から150個のラクチド単位とを反応させる
のが、更により特別に好適である。
が2,100の市販ポリエチレングリコールを用いて出発
し、これと40から150個のラクチド単位とを反応させる
のが、更により特別に好適である。
網内細胞系を回避するこれらの新規ナノ粒子はまた、
１種以上の純粋なポリ乳酸系ポリマー（類）と式（Ｉ）
で表される共重合体との混合物を含んでいてもよい。
１種以上の純粋なポリ乳酸系ポリマー（類）と式（Ｉ）
で表される共重合体との混合物を含んでいてもよい。
本発明に従う後者の新規ナノ粒子を製造するために
は、式（Ｉ）で表される共重合体と適当量のポリ乳酸系
ポリマーとを混合する必要がある。このポリ乳酸系ポリ
マーは、好適には、乳酸のＤおよびＬ異性体の50:50混
合物を含んでいるポリマー（PLA50）である。このポリ
乳酸系ポリマーに対して10から80重量％の量で式（Ｉ）
で表される共重合体を含んでいる混合物を用いるのが好
適である。このポリマー組成物内の、ポリ（エチレンオ
キサイド）および／またはポリ（プロピレンオキサイ
ド）単位とポリ乳酸系単位との間の最終的な重量比は、
好適には１から25重量％である。Ｒが水素を表しｎが48
に等しくそしてｍが133に等しい式（Ｉ）で表される共
重合体と分子量が60,000のポリ乳酸系ポリマーとを混合
することによって得られる組成物を用いるのが最も特に
好適である。
は、式（Ｉ）で表される共重合体と適当量のポリ乳酸系
ポリマーとを混合する必要がある。このポリ乳酸系ポリ
マーは、好適には、乳酸のＤおよびＬ異性体の50:50混
合物を含んでいるポリマー（PLA50）である。このポリ
乳酸系ポリマーに対して10から80重量％の量で式（Ｉ）
で表される共重合体を含んでいる混合物を用いるのが好
適である。このポリマー組成物内の、ポリ（エチレンオ
キサイド）および／またはポリ（プロピレンオキサイ
ド）単位とポリ乳酸系単位との間の最終的な重量比は、
好適には１から25重量％である。Ｒが水素を表しｎが48
に等しくそしてｍが133に等しい式（Ｉ）で表される共
重合体と分子量が60,000のポリ乳酸系ポリマーとを混合
することによって得られる組成物を用いるのが最も特に
好適である。
これらのナノ粒子を製造する１番目の方法に従い、任
意にポリ乳酸系ポリマーと混合した、所望のポリ（エチ
レンオキサイド）および／またはポリ（プロピレンオキ
サイド）ポリ乳酸系共重合体を、溶媒または溶媒混合物
の中に溶解させた後、この有機溶液を水溶液の中に注ぎ
込む結果としての沈澱により、ナノ粒子を生じさせる。
この方法では、任意に、追加的コロイド保護剤を全く使
用しない。コロイド保護剤は、コロイドの生成を促進す
る界面活性剤を含む、表面活性を示す薬剤を意味してい
ると理解される。
意にポリ乳酸系ポリマーと混合した、所望のポリ（エチ
レンオキサイド）および／またはポリ（プロピレンオキ
サイド）ポリ乳酸系共重合体を、溶媒または溶媒混合物
の中に溶解させた後、この有機溶液を水溶液の中に注ぎ
込む結果としての沈澱により、ナノ粒子を生じさせる。
この方法では、任意に、追加的コロイド保護剤を全く使
用しない。コロイド保護剤は、コロイドの生成を促進す
る界面活性剤を含む、表面活性を示す薬剤を意味してい
ると理解される。
この共重合体を可溶化する溶媒または溶媒混合物は、
ケトン類、例えばアセトンなど、環状エーテル類、例え
ばテトラヒドロフランおよびジオキサン類など、並びに
ニトリル類、例えばアセトニトリルなどから選択され
る。アセトンを用いるのが好適である。これらの溶媒へ
の該共重合体の溶解度は、好適には10g/L以上である。
ケトン類、例えばアセトンなど、環状エーテル類、例え
ばテトラヒドロフランおよびジオキサン類など、並びに
ニトリル類、例えばアセトニトリルなどから選択され
る。アセトンを用いるのが好適である。これらの溶媒へ
の該共重合体の溶解度は、好適には10g/L以上である。
この水溶液は純粋な水であるか、或は塩溶液、例えば
緩衝溶液であるか、或は二者択一的にグルコース溶液で
あってもよい。
緩衝溶液であるか、或は二者択一的にグルコース溶液で
あってもよい。
この水溶液と該共重合体溶液との体積比は、好適には
0.5から10最も特別には１から10である。この溶媒の中
に導入する共重合体量は、自然と、その溶解度に依存し
ているが、本発明の改良された遂行に関しては、即ち本
質的に、生じてきたナノ粒子を最適収量で得るために
は、10から50mg/mLの量が好適である。
0.5から10最も特別には１から10である。この溶媒の中
に導入する共重合体量は、自然と、その溶解度に依存し
ているが、本発明の改良された遂行に関しては、即ち本
質的に、生じてきたナノ粒子を最適収量で得るために
は、10から50mg/mLの量が好適である。
これらのナノ粒子を製造する２番目の方法に従い、こ
のポリ（エチレンオキサイド）および／またはポリ（プ
ロピレンオキサイド）ポリ乳酸系ポリマーを、エステ
ル、好適には酢酸エチルの中に溶解させた後、この有機
溶液を水溶液の中に注ぎ込む。ミクロフリュイダイザー
（microfluidiser）を用いることでこれらのナノ粒子を
生じさせる。
のポリ（エチレンオキサイド）および／またはポリ（プ
ロピレンオキサイド）ポリ乳酸系ポリマーを、エステ
ル、好適には酢酸エチルの中に溶解させた後、この有機
溶液を水溶液の中に注ぎ込む。ミクロフリュイダイザー
（microfluidiser）を用いることでこれらのナノ粒子を
生じさせる。
次に、このナノ粒子のコロイド溶液を、この溶媒除去
を大気圧下で行う場合その溶媒の沸点以上の温度に加熱
するか、或はこの蒸発を減圧下で行う場合それより低い
温度に加熱することによって、その共重合体の溶媒を蒸
発させて除去する。この溶媒を除去した後、水中のナノ
粒子懸濁液を、孔直径が約１μｍのフィルターで濾過す
ることにより、凝集物および巨大粒子を除去する。得ら
れるナノ粒子の収率は一般に50％以上である。
を大気圧下で行う場合その溶媒の沸点以上の温度に加熱
するか、或はこの蒸発を減圧下で行う場合それより低い
温度に加熱することによって、その共重合体の溶媒を蒸
発させて除去する。この溶媒を除去した後、水中のナノ
粒子懸濁液を、孔直径が約１μｍのフィルターで濾過す
ることにより、凝集物および巨大粒子を除去する。得ら
れるナノ粒子の収率は一般に50％以上である。
この共重合体の溶媒の中か或はその沈澱用溶媒の中に
導入され得る薬学活性要素の存在下で、該ナノ粒子を生
じさせてもよく、この要素は、好適にはこのポリマーの
溶媒に溶解性を示すと共に水に不溶であるべきである
が、この活性要素が水に不溶である場合、これがナノ粒
子を形成することもあり得るが、その収率は低下するで
あろう。
導入され得る薬学活性要素の存在下で、該ナノ粒子を生
じさせてもよく、この要素は、好適にはこのポリマーの
溶媒に溶解性を示すと共に水に不溶であるべきである
が、この活性要素が水に不溶である場合、これがナノ粒
子を形成することもあり得るが、その収率は低下するで
あろう。
得られるナノ粒子は、式（Ｉ）で表される共重合体の
みを含んでいるか、或は式（Ｉ）で表される共重合体と
ポリ乳酸系ポリマー類との混合物を含んでおり、そして
任意に、その沈澱を活性要素の存在下で行う場合、その
活性要素を含んでいる。これらの平均直径は50から500n
m、好適には50から250nmである。
みを含んでいるか、或は式（Ｉ）で表される共重合体と
ポリ乳酸系ポリマー類との混合物を含んでおり、そして
任意に、その沈澱を活性要素の存在下で行う場合、その
活性要素を含んでいる。これらの平均直径は50から500n
m、好適には50から250nmである。
得られるナノ粒子の必須利点は、それらが網内細胞系
を回避し得る点であることから、生きている有機体への
注入で用いられる、即ち、それらの主要な用途は、人ま
たは動物薬学分野であるか、或は医学診断法の目的で用
いられ得る。これらの製品は、過敏反応の危険なしに、
筋肉内、皮下、動脈内または静脈内注射で器官または空
洞の中に注入され得る。
を回避し得る点であることから、生きている有機体への
注入で用いられる、即ち、それらの主要な用途は、人ま
たは動物薬学分野であるか、或は医学診断法の目的で用
いられ得る。これらの製品は、過敏反応の危険なしに、
筋肉内、皮下、動脈内または静脈内注射で器官または空
洞の中に注入され得る。
本発明を制限することを意図するものでない以下の実
施例を用いて、本発明をより完全に記述する。
施例を用いて、本発明をより完全に記述する。
実施例１
ポリエチレングリコールポリ乳酸系共重合体の製造
1.1）ポリマーPLA2900−PEG2100
かい型撹拌機と還流コンデンサが備わっており、乾燥
窒素流下にあり、そして温度調節されているオイルバス
上で加熱されている、250mLの３つ口丸底フラスコの中
に、下記を導入する： DL−ラクチド 144g ポリエチレングリコール 79.3g カプリル酸第一錫 0.256g 蒸留トルエン 335g。
窒素流下にあり、そして温度調節されているオイルバス
上で加熱されている、250mLの３つ口丸底フラスコの中
に、下記を導入する： DL−ラクチド 144g ポリエチレングリコール 79.3g カプリル酸第一錫 0.256g 蒸留トルエン 335g。
このラクチドは、その前日に酢酸エチルの中で再結晶
させた後、その日にそれ自身をエチルエーテルで洗浄
し、真空下で乾燥したものである。これらの全ての反応
体を仕込んだ後、この混合物を穏やかな還流（110−114
℃）下で５時間半加熱する。次に、ロータリーエバポレ
ーター（40mmHg−100℃）を用いてその溶媒を真空下で
除去する。
させた後、その日にそれ自身をエチルエーテルで洗浄
し、真空下で乾燥したものである。これらの全ての反応
体を仕込んだ後、この混合物を穏やかな還流（110−114
℃）下で５時間半加熱する。次に、ロータリーエバポレ
ーター（40mmHg−100℃）を用いてその溶媒を真空下で
除去する。
226.3gの濃縮物が得られる。
この共重合体の精製を下記の様式で行う。
下記のものを仕込む：
濃縮物 215g
ジクロロメタン 280g。
均一な溶液が得られるまでこの混合物を撹拌する。こ
の溶液を900mLのヘキサンの中にその冷却した状態でゆ
っくりと注ぎ込む。このポリマーはペーストの状態で沈
澱し、これを沈降させたあと分離する。そのヘキサン相
の中に存在している重合触媒を除去する。このポリマー
を分離した後、このポリマーを40℃の減圧オーブン内で
乾燥する。188.4gの共重合体が得られ、これの質量を核
磁気共鳴で分析した結果、ポリエチレングリコールの質
量は2,100でありそしてポリ乳酸系のそれは2,900であ
り、このことは、乳酸系単位が40個でありそしてエチレ
ンオキサイド単位が48個であることを表している。
の溶液を900mLのヘキサンの中にその冷却した状態でゆ
っくりと注ぎ込む。このポリマーはペーストの状態で沈
澱し、これを沈降させたあと分離する。そのヘキサン相
の中に存在している重合触媒を除去する。このポリマー
を分離した後、このポリマーを40℃の減圧オーブン内で
乾燥する。188.4gの共重合体が得られ、これの質量を核
磁気共鳴で分析した結果、ポリエチレングリコールの質
量は2,100でありそしてポリ乳酸系のそれは2,900であ
り、このことは、乳酸系単位が40個でありそしてエチレ
ンオキサイド単位が48個であることを表している。
1.2）ポリマーPLA9600−PEG2100
下記の化合物：
DL−ラクチド 48.6g
ポリエチレングリコール 10g
カプリル酸第一錫 0.085g
蒸留トルエン 90g
を導入して実施例1.1を繰り返す。
反応後、63.6gの濃縮物が得られ、この濃縮物を下記
の方法で精製する。均一な溶液が得られるまで、40gの
濃縮物を200gのジクロロメタンの中に溶解させる。この
溶液を、55から60℃に維持されている水800mLの中にゆ
っくりと注ぎ込む。このポリマーを沈澱させ、そしてそ
のジクロロメタンを蒸発させて除去すると、その未反応
のラクチドは水溶液の中に残存しており、このポリマー
を遠心分離にかけた後、40℃の減圧下オーブン内で乾燥
する。
の方法で精製する。均一な溶液が得られるまで、40gの
濃縮物を200gのジクロロメタンの中に溶解させる。この
溶液を、55から60℃に維持されている水800mLの中にゆ
っくりと注ぎ込む。このポリマーを沈澱させ、そしてそ
のジクロロメタンを蒸発させて除去すると、その未反応
のラクチドは水溶液の中に残存しており、このポリマー
を遠心分離にかけた後、40℃の減圧下オーブン内で乾燥
する。
35gのポリマーが得られ、核磁気共鳴を用いた分析に
より、これの分子量を測定することができる。この分子
量は、その乳酸系鎖に関して9,600でありそしてポリ
（ポリエチレンオキサイド）鎖に関して2,100であり、
このことは、乳酸系単位が133個でありそしてエチレン
オキサイド単位が48個であることを表している。
より、これの分子量を測定することができる。この分子
量は、その乳酸系鎖に関して9,600でありそしてポリ
（ポリエチレンオキサイド）鎖に関して2,100であり、
このことは、乳酸系単位が133個でありそしてエチレン
オキサイド単位が48個であることを表している。
1.3）ポリマーPLA40000
いかり型撹拌機と還流コンデンサが備わっておりそし
て窒素下に維持されている、オイルバス上で加熱されて
いる、１リットルの反応槽の中に、使用前に蒸留したキ
シレン80mgとカプリル酸錫0.180gを導入し、この混合物
を加熱した後、予め酢酸エチル中で再結晶しそして硫酸
系エーテルで洗浄したBoehringer会社製DL−ラクチドＳ
を120g導入した。
て窒素下に維持されている、オイルバス上で加熱されて
いる、１リットルの反応槽の中に、使用前に蒸留したキ
シレン80mgとカプリル酸錫0.180gを導入し、この混合物
を加熱した後、予め酢酸エチル中で再結晶しそして硫酸
系エーテルで洗浄したBoehringer会社製DL−ラクチドＳ
を120g導入した。
この混合物を140℃で５時間反応させ、そしてこの反
応が終了した時点で、これを急速冷却した後、このキシ
レンの一部を真空下で除去する。このポリマーをジクロ
ロメタンの中に溶解させた後、メタノールで沈澱させ
る。これを65℃の真空オーブン内で乾燥する。
応が終了した時点で、これを急速冷却した後、このキシ
レンの一部を真空下で除去する。このポリマーをジクロ
ロメタンの中に溶解させた後、メタノールで沈澱させ
る。これを65℃の真空オーブン内で乾燥する。
実施例２
１番目の製造方法を用いた、上記ポリマー類からのナノ
粒子製造 1.1で製造した共重合体と、1.3に従うポリ乳酸系ポリ
マーと、分子量が18,000の炭素−14−標識ポリ乳酸系ポ
リマーとの混合物（下記の表に従う）を50mg用い、これ
を5mLのアセトンの中に溶解させる。同じポリ乳酸系ポ
リマーを用いているがコロイド保護剤を存在させる従来
技術に従って調製したナノ粒子、即ちPluronic F68また
はPoloxamer188を用いて比較実験を行う。これらのナノ
粒子は、5mLの0.13規定燐酸塩緩衝液（pH7.4）の中に上
記量をゆっくりと注ぎ込むことによる沈澱で調製したも
のである。この得られるコロイド懸濁液を、ロータリー
エバポレーターにより、3mmHgの圧力下室温で30分間蒸
発させる。次に、大きな粒子と凝集物を除去する目的
で、この懸濁液を1,2μｍのフィルターで濾過する。
粒子製造 1.1で製造した共重合体と、1.3に従うポリ乳酸系ポリ
マーと、分子量が18,000の炭素−14−標識ポリ乳酸系ポ
リマーとの混合物（下記の表に従う）を50mg用い、これ
を5mLのアセトンの中に溶解させる。同じポリ乳酸系ポ
リマーを用いているがコロイド保護剤を存在させる従来
技術に従って調製したナノ粒子、即ちPluronic F68また
はPoloxamer188を用いて比較実験を行う。これらのナノ
粒子は、5mLの0.13規定燐酸塩緩衝液（pH7.4）の中に上
記量をゆっくりと注ぎ込むことによる沈澱で調製したも
のである。この得られるコロイド懸濁液を、ロータリー
エバポレーターにより、3mmHgの圧力下室温で30分間蒸
発させる。次に、大きな粒子と凝集物を除去する目的
で、この懸濁液を1,2μｍのフィルターで濾過する。
この懸濁液の400μＬを各々のラットに注射し、そし
てこれらのラットを５匹づつのグループに分け、その１
つは、ポリ（エチレンオキサイド）濃度各々のためのも
のである。潅流の終点でその血漿の中に存在している放
射能のａ％として、その血漿中に残存している放射能を
時間の関数としてプロットすることにより、網内細胞系
による該粒子の吸収速度を表す。導入したポリエチレン
グリコール量の関数として、該粒子の半減期を以下の表
の中に示す。この血漿の中に残存している放射能を表す
グラフも添付する。
てこれらのラットを５匹づつのグループに分け、その１
つは、ポリ（エチレンオキサイド）濃度各々のためのも
のである。潅流の終点でその血漿の中に存在している放
射能のａ％として、その血漿中に残存している放射能を
時間の関数としてプロットすることにより、網内細胞系
による該粒子の吸収速度を表す。導入したポリエチレン
グリコール量の関数として、該粒子の半減期を以下の表
の中に示す。この血漿の中に残存している放射能を表す
グラフも添付する。
２番目の製造方法による、上記ポリマー類からのナノ粒
子製造 （界面活性剤なし） PLA50 9600PEG2100を100mg、そして分子量が18,000の
14C標識ポリ（DL−乳酸）を10mg用い、これらを1mLの酢
酸エチルの中に溶解させる。次に、Ultraturraxを用
い、上記溶液を10mLの水の中に分散させる。粗エマルジ
ョンが得られる。次に、これを、MICROFLUIDICS型高圧
ホモジェナイザーを用いて２分間再循環させる。ロータ
リーエバポレーターを用い、50.5cmの水銀圧下20℃で、
このエマルジョンから酢酸エチルを除去する。この得ら
れる擬ラテックスは、平均直径が145±60nmのナノ粒子
を含んでいる。血液内での上記ナノ粒子の半減期は１時
間である。
子製造 （界面活性剤なし） PLA50 9600PEG2100を100mg、そして分子量が18,000の
14C標識ポリ（DL−乳酸）を10mg用い、これらを1mLの酢
酸エチルの中に溶解させる。次に、Ultraturraxを用
い、上記溶液を10mLの水の中に分散させる。粗エマルジ
ョンが得られる。次に、これを、MICROFLUIDICS型高圧
ホモジェナイザーを用いて２分間再循環させる。ロータ
リーエバポレーターを用い、50.5cmの水銀圧下20℃で、
このエマルジョンから酢酸エチルを除去する。この得ら
れる擬ラテックスは、平均直径が145±60nmのナノ粒子
を含んでいる。血液内での上記ナノ粒子の半減期は１時
間である。
（界面活性剤使用）
この操作は上の実施例と同じであるが、PLA9600PEG
2100を500mg、PLADL 52000を50mgそして14C標識PLADL
18000を10mg用い、これらを1mLの酢酸エチルの中に溶解
させる。この水相は、水中10g・L-1の濃度のコール酸ナ
トリウム溶液である。これらのナノ粒子の直径は105±4
5nmであり、半減期は0.5時間である。
2100を500mg、PLADL 52000を50mgそして14C標識PLADL
18000を10mg用い、これらを1mLの酢酸エチルの中に溶解
させる。この水相は、水中10g・L-1の濃度のコール酸ナ
トリウム溶液である。これらのナノ粒子の直径は105±4
5nmであり、半減期は0.5時間である。
─────────────────────────────────────────────────────
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(72)発明者 ベイヤール，ミシエル
フランス国92330ソ・リユデユドクトウ
ール−ルー12
(72)発明者 プリユドム，クリスチヤン
フランス国69006リヨン・リユコマンダ
ンフオラ19
(72)発明者 ミシヤロン，ジヤン−ポール
フランス国69008リヨン・リユサンマチ
ユー52
(56)参考文献 特開 昭61−15846（ＪＰ，Ａ)
特開 昭63−240936（ＪＰ，Ａ)
特開 昭60−258109（ＪＰ，Ａ)
特開 昭56−75439（ＪＰ，Ａ)
特開 昭51−144717（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
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A61K 47/00 - 47/34
C08G 63/00 - 63/66
ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ)
ＢＩＯＴＥＣＨＡＢＳ（ＳＴＮ)
ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)
ＪＩＣＳＴファイル（ＪＯＩＳ)
ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】式 ［式中、 Ｒは、アルキレンオキサイド単位の各々において、水素
またはメチル基から選択される同一もしくは異なる基を
表し、 R'は、水素を表すか或は１から４個の炭素原子を有する
アルキル基を表し、 ｎは、20から1000の整数であり、 ｍは、10から1500の整数である］ で表される単位を主要量で含んでいるポリ（エチレンオ
キサイド）および／またはポリ（プロピレンオキサイ
ド）ポリ乳酸系共重合体を含んでおり、その平均直径が
50〜500nmであることを特徴とする、ナノ粒子。 - 【請求項２】請求の範囲１記載の共重合体と１種以上の
ポリ乳酸系ポリマーとの混合物を含んでいることを特徴
とする、請求の範囲１記載のナノ粒子。 - 【請求項３】請求の範囲２記載のポリマーと薬学活性要
素との混合物を含んでいることを特徴とする、請求の範
囲２記載のナノ粒子。 - 【請求項４】式（Ｉ）中、 Ｒが水素を表し、 R'がメチル基を表し、 ｎが20から150であり、 ｍが10から150である、 ことを特徴とする、請求の範囲１〜３のいずれか１項記
載のナノ粒子。 - 【請求項５】50から250nmの平均サイズを有することを
特徴とする、請求の範囲１記載のナノ粒子。
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