JP3228742B2 - ナノ粒子の製造方法 - Google Patents
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Description
送し得る、または活性要素を標的とし得る小さな球体粒
子の新規な製造方法に関するものである。ナノ粒子とも
呼ばれるこれらの粒子は、毛細管中における寸法の問題
なしに血流中を循環し得るという利点を有する。本発明
はまた、得られる新規な粒子およびそのヒトの医薬また
は獣医薬における使用に関するものでもある。
方法により製造することは、特許FR2,608,988に記載さ
れている先行技術から公知である。
溶液中の重合体ミセル分散液を得ることよりなるもので
ある。この型の方法は溶液中で重合し得る単量体に限定
され;重合段階ののちに重合触媒、低分子量のオリゴマ
ー、単量体および重合に必要な界面活性剤の除去を必要
とする。得られた重合体は不規則な分子量分布を有す
る。
せておいた重合体を使用し、これを溶媒に溶解させ、こ
れらの重合体の溶液と非溶媒とから沈殿または分散液を
形成させ、ついで溶媒を蒸発除去してコロイド懸濁液の
形状のナノ粒子回収することよりなるものである。溶媒
の溶液は一般には重合体の有機溶液であり、非溶媒の溶
液はしばしば水溶液である。
媒に溶解させる。この溶液を水相と混合すると、水相/
有機溶媒混合物に不溶な重合体がナノ粒子の形状で沈澱
する。
性の有機溶媒を水相中で乳化させ、ついで有機溶媒を蒸
発除去する。
るかに遠い量の界面活性剤の存在が必要である。ここで
は、得られるナノ粒子のコロイド状懸濁液中に残留する
界面活性剤を引き続く蒸発の間に除去することが極めて
困難であり;この界面活性剤はしばしば良好な生物適合
性の観点から望ましくない。したがって第二者の技術
は、コロイド保護剤の存在のために生物適合性のナノ粒
子の製造には使用することができない。
の形状の分散性コロイド系の製造方法に関するものであ
る。重合体および/または活性要素であっても同等に良
好であり得る物質を基剤とするこれらのナノ粒子は、上
記の第2の方法により得られる。得られるポリ乳酸重合
体を基剤とするナノ粒子は、大部分の実施例において重
合体の量と同等の量の界面活性剤を含有する。この出願
においては、発明者が特許請求した実施例(実施例4)
の一つのみが界面活性剤を用いないポリ乳酸重合体のナ
ノ粒子を得ている。本件出願人らはこの実験を再現し、
ポリ乳酸のアセトン溶液と水とから、常に10%未満の極
端に低い収率でポリ乳酸重合体のナノ粒子を得た。した
がって、この技術は界面活性剤の不存在におけるポリ乳
酸のナノ粒子の製造に使用することができない。
重合体のナノ粒子を界面活性剤の不存在で得ることを可
能にした。本発明は、ポリ−(酸化エチレン)および/
またはポリ−(酸化プロピレン)ポリ乳酸共重合体から
界面活性剤の、または付加的なコロイド保護剤の不存在
においてナノ粒子を製造することよりなるものである。
はポリ−(酸化プロピレン)単位の組み入れにより改質
した主要部分のポリ乳酸単位を含有する共重合体を使用
することよりなるものである。この共重合体は、その主
要な単位が好ましくは式(I): 式中: Rは、それぞれの酸化アルキレン単位において水素ま
たはメチル基から選択した同一の、または異なる基を表
し、 nは20ないし1000の整数であり、 R′は、水素または1ないし4個の炭素原子を含有す
るアルキル単位、好ましくはメチル基を表し、 mは10ないし1500の整数である に相当するものである。
00,000の分子量を有し;ポリ−(酸化エチレン)および
/またはポリ−(酸化プロピレン)単位はその部分に関
して好ましくは1,000ないし40,000の分子量を有する。
さらに好ましくは、上記のポリ乳酸重合体単位は1,000
ないし60,000の分子量を有し;ポリ−(酸化エチレン)
および/またはポリ−(酸化プロピレン)単位は1,000
ないし60,000の分子量を有する。
配置の乳酸単位を50%含有する重合体であり(PL
A50)、ポリ−(酸化物)はポリ−(酸化エチレン)で
ある。
る。すなわち実施の実際的な手法に従えば、出発物質
は、そのR′が好ましくはメチル基を表す所望の分子量
の、すなわち1,000ないし40,000の分子量を有する、ま
たは、これに替えて、約20ないし1,000個の酸化エチレ
ン単位または酸化プロピレン単位を含有する、好ましく
は20ないし150個の酸化エチレン単位または20ないし100
個の酸化プロピレン単位を含有する市販の単官能性のポ
リエチレングリコールおよび/またはポリプロピレング
リコールであり、その上に出発物質のラクチド単位が、
触媒、たとえば特にオクタン酸スズの存在下に、所望の
分子量がポリ乳酸鎖に得られるまでグラフトする。
めには、約10ないし1,000個のラクチド単位を導入する
のが好ましいことを指摘し得る。連鎖が10ないし150個
のラクチド単位を含有するポリ乳酸ポリ−(酸化エチレ
ン)および/またはポリ−(酸化プロピレン)共重合体
を使用することが特に最も好ましい。
100の市販のポリエチレングリコールから出発し、これ
を40ないし150個のラクチド単位を反応させることが特
に好ましい。
触媒と残留ラクチドとを完全に除去する。この精製は、
非溶媒を用いる重合体の沈澱により、またはゲル排除ク
ロマトグラフィーにより実行する。ついで、共重合体を
乾燥し、粉末形状で貯蔵する。
望のポリ−(酸化エチレン)および/またはポリ−(酸
化プロピレン)ポリ乳酸重合体を溶媒に、または溶媒混
合物に溶解させ、ついで、この有機溶液を水溶液に注入
して沈澱によりナノ粒子を形成させる。この形成におい
ては付加的なコロイド保護剤を使用しない。コロイド保
護剤は、界面活性剤を含むコロイド生成を促進する化学
剤を意味するものと理解される。
ケトン、たとえばアセトン、環状エーテル、たとえばテ
トラヒドロフランおよびジオキサン、ならびにニトリ
ル、たとえばアセトニトリルから選択する。アセトンの
使用が好ましい。これらの溶媒中での本件共重合体の溶
解性は、少なくとも10g/lであるべきである。
は、好ましくは0.5ないし10、特に最も好ましくは1な
いし10である。溶媒中に導入する共重合体の量は通常は
その溶解性に依存するが、本発明の改良された実施に
は、すなわち基本的には生成するナノ粒子の最適収率を
得るには、10ないし50mg/mlの量が好ましい。
チレン)および/またはポリ−(酸化プロピレン)ポリ
乳酸重合体をエステルに、好ましくは酢酸エチルに溶解
させ、ついで、この有機溶液を水溶液に注入する。微小
流動化剤を使用してナノ粒子を形成させる。
う場合には溶媒の沸点以上に、また、蒸発を減圧下で行
うならばより低い温度に加熱して共重合体の溶媒を蒸発
除去する。溶媒を除去したのちに、ナノ粒子の水中懸濁
液を微孔直径約1μmの濾過器を通して濾過して凝集体
および粗大粒子を除去する。得られるナノ粒子の収率は
一般には50%を超える。
媒に導入し得る、医薬として活性な要素の存在下に行う
が;この要素は好ましくは重合体の溶媒に可溶で水には
不溶であるべきであり;活性要素が水に可溶な場合にも
ナノ粒子の形成はなお可能ではあるが、その収率は低下
するであろう。
沈殿を活性要素の存在下に行わせるならば、式(I)の
重合体および任意に活性要素のみを含有する。このナノ
粒子は50ないし500nmの平均直径を、好ましくは50ない
し250nmの平均直径を有する。
ような多くの分野において使用されるが、その十分な生
物適合性の結果として、これらのナノ粒子はより特定的
にヒトの医薬および獣医薬の工業用に企画されている。
これらの製品は筋肉内に、皮下に、動脈内に、静脈内
に、器官内に、または体腔内に、アナフィラキシー反応
の危険なしに注入することができる。
であろうが、これは本発明を限定するものと考えるべき
ではない。
下の250mlの三つ首丸底フラスコに以下のものを導入
し、このフラスコを温度制御油浴で加熱する: DL−ラクチド 144g ポリエチレングリコール 79.3g オクタン酸スズ 0.256g 蒸留トルエン 335g 上記のラクチドは、前日に酢酸エチル中で再結晶さ
せ、ついで、その日にエチルエーテルで洗浄したもので
ある。これを真空下で乾燥する。全ての反応剤を装入
し、ついで、この混合物を穏やかな還流(110−114℃)
下で5時間半加熱する。ついで、回転蒸発器を用いて真
空中で溶媒を除去する(40mmHg−100℃)。
この溶液を900mlの冷却状態のヘキサンに徐々に注入す
る。重合体がペーストの状態で沈澱し、鎮静化が起きた
のちにこれを分離する。重合触媒をヘキサン相に取り出
す。重合体を分離したのちに、これを真空下の炉中、40
℃で乾燥する。188.4gの共重合体が得られ、その分子量
を核磁気共鳴法で分析する。ポリエチレングリコールの
分子量は2,100、7ポリ乳酸の分子量は2,900であって、
40個の乳酸単位と48個の酸化エチレン単位とを示してい
る。
で精製する: 40gの濃縮物を200gのジクロロメタンに、均一が溶液が
えられるまで溶解させる。この溶液を、55ないし60℃に
維持されている800mlの水に徐々に注入する。重合体が
沈澱し、ジクロロメタンを蒸発除去すると、未反応のラ
クチドは水溶液中に残留する。重合体を遠心し、ついで
真空下の炉中、40℃で乾燥する。
で分子量を測定することが可能になる。後者は、乳酸鎖
に関しては9,600、ポリ−(酸化エチレン)鎖に関して
は2,100であって、113個の乳酸単位と48個の酸化エチレ
ン単位とを示している。
タン酸スズを、アンカー型撹拌機と還流凝縮器とを装備
した、油浴で加熱し、窒素下に維持した1リットルの反
応器に導入し、この混合物を加熱し、ついで、あらかじ
め酢酸エチル中で再結晶させ、エーテルで洗浄しておい
たベーリンガー(Boehringer)社製のDL−ラクチドS 12
0gを導入する。
に急速に冷却し、ついでキシレンの一部を真空下で除去
する。この重合体をのジクロロメタンに溶解させ、メタ
ノールで沈澱させる。これを真空炉中、65℃で乾燥す
る。
5、5および10mlのアセトンに溶解させる。上記の全体
積を5mlの水に徐々に注入し、沈澱によりナノ粒子を製
造する。得られるコロイド懸濁液を回転蒸発器中、室
温、水銀柱3mmの圧力で30分間蒸発させる。ついで、粗
大粒子と凝集物とを除去するために、この懸濁液を1.2
μmの濾過器を通じて濾過する。粒径および生成物の粒
子の導入した重合体に対する製造収率は以下の表に示し
てある。
量40,000の乳酸重合体を用いる。アセトン溶液を5mlの
水に注入して、沈澱によりナノ粒子を製造する。回転蒸
発器中で30分間、アセトンを蒸発除去する。この相の間
に重合体が沈澱し、壁に付着する。懸濁液を集め、直径
1.2μmの濾過器を通じて濾過する。濾液は完全に透明
である。重合体濃度は低過ぎて測定し得ない。
って製造した共重合体とを2mlのアセトンに溶解させ
る。このアセトン溶液を20mlのpH7.4の0.1Mリン酸塩緩
衝液に注入して沈澱によりナノ粒子を製造する。
1.2μmの濾過器を通じて濾過する。スピラマイシンと
共重合体との、直径74nmのナノ粒子が得られる。
の有機溶液をウルトラターラックス(Ultraturrax)を
用いて撹拌しながら10mlの水に注入する。30秒間撹拌し
たのち、この乳濁液を均一化し、微小流動化剤(MICROF
LUIDICS 110S)とともに再循環させて2分間微小化す
る。部分真空下で45分間蒸発させて酢酸エチルを除去
し、ついで、孔径1.2μmのザルトリウス(SARTORIUS)
濾過器またはミリポア(MILLIPORE)濾過器を通じてナ
ノ粒子を濾過する。
Claims (12)
- 【請求項1】主要部分の式: 式中: Rは、それぞれの酸化アルキレン単位において水素また
はメチル基、1ないし4個の炭素原子を含有するアルキ
ル単位から選択した同一の、または異なる基を表し、 R′は、水素または1ないし4個の炭素原子を含有する
アルキル単位を表し、 nは20ないし1000の整数であり、 mは10ないし1500の整数である の単位を含有するポリ−(酸化エチレン)および/また
はポリ−(酸化プロピレン)ポリ乳酸共重合体(ここで
該共重合体は水に自己分散して安定な分散液を生成する
ものではない共重合体から選択される)を有機溶媒に溶
解させ、ついで、この重合体を含有する溶液を付加的な
コロイド保護剤を使用することなく水溶液と混合してナ
ノ粒子を形成させることを特徴とするナノ粒子の製造方
法。 - 【請求項2】式(I)においてnが20ないし150であ
り、mが10ないし1000であることを特徴とする請求の範
囲1記載の方法。 - 【請求項3】式(I)においてRがメチル基を表し、
R′がメチル基を表し、nが20ないし100であることを
特徴とする請求の範囲2記載の方法。 - 【請求項4】式(I)において、 Rが水素原子を表し、 R′がメチル基を表し、 nが48に等しく、 mが40ないし150である ことを特徴とする請求の範囲3記載の方法。
- 【請求項5】上記のポリ(塩化エチレン)および/また
はポリ(酸化プロピレン)ポリ乳酸共重合体の溶媒がケ
トン、エーテル、ジオキサンおよびニトリルから選択し
たものであることを特徴とする請求の範囲1記載の方
法。 - 【請求項6】上記の溶媒がアセトンであることを特徴と
する請求の範囲5記載の方法。 - 【請求項7】上記の水溶液と上記の共重合体の有機溶液
との間の体積比が0.5ないし10であることを特徴とする
請求の範囲1記載の方法。 - 【請求項8】上記の有機溶液中の共重合体の濃度が10g/
lを下回らないことを特徴とする請求の範囲1記載の方
法。 - 【請求項9】上記の溶液の一方に医薬として活性な要素
を添加することを特徴とする、請求の範囲1〜8のいず
れかに記載されている方法。 - 【請求項10】主として式: 式中: Rは、それぞれの酸化アルキレン単位において水素また
はメチル基、1ないし4個の炭素原子を含有するアルキ
ル単位から選択した同一の、または異なる基を表し、 R′は、水素または1ないし4個の炭素原子を含有する
アルキル単位を表し、 nは20ないし1000の整数であり、 mは10ないし1500の整数である の共重合体(ここで該共重合体は水に自己分散して安定
な分散液を生成するものではない共重合体から選択され
る)よりなるものであり、かつコロイド保護剤を含有し
ないことを特徴とするナノ粒子。 - 【請求項11】50ないし500nmの平均寸法を有すること
を特徴とする請求の範囲10記載のナノ粒子。 - 【請求項12】50ないし250nmの平均寸法を有すること
を特徴とする請求の範囲11記載のナノ粒子。
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