JP5161291B2 - 殺菌安定化ナノ分散物の調製 - Google Patents
殺菌安定化ナノ分散物の調製 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5161291B2 JP5161291B2 JP2010259732A JP2010259732A JP5161291B2 JP 5161291 B2 JP5161291 B2 JP 5161291B2 JP 2010259732 A JP2010259732 A JP 2010259732A JP 2010259732 A JP2010259732 A JP 2010259732A JP 5161291 B2 JP5161291 B2 JP 5161291B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- poly
- agent
- drug
- biologically active
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 83
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 20
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 17
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 claims description 13
- -1 teniopside Chemical compound 0.000 claims description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 3
- 229920002187 poly[N-2-(hydroxypropyl) methacrylamide] polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 claims description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 claims description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 2
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 claims description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 claims description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 claims 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 claims 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 claims 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims 1
- BKRIRZXWWALTPU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-methoxycarbonylphenyl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 BKRIRZXWWALTPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 37
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 17
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 13
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 13
- 229920000359 diblock copolymer Polymers 0.000 description 10
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 9
- 235000012970 cakes Nutrition 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 9
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 5
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 5
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 5
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 5
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 4
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 4
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000469 amphiphilic block copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMZOMFYRADAWOG-UHFFFAOYSA-N methyl 7-methoxy-4-(7-methoxy-5-methoxycarbonyl-1,3-benzodioxol-4-yl)-1,3-benzodioxole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=C2OCOC2=C1C1=C2OCOC2=C(OC)C=C1C(=O)OC JMZOMFYRADAWOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDRZVZVXHZNSFG-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyridin-1-ium Chemical compound C=C[N+]1=CC=CC=C1 WDRZVZVXHZNSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 4511-42-6 Chemical compound C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- PHOJOSOUIAQEDH-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxypentanoic acid Chemical compound OCCCCC(O)=O PHOJOSOUIAQEDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 229920003078 Povidone K 12 Polymers 0.000 description 1
- 229920003079 Povidone K 17 Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007798 antifreeze agent Substances 0.000 description 1
- 229920006187 aquazol Polymers 0.000 description 1
- 239000012861 aquazol Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 235000021463 dry cake Nutrition 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920000933 poly (ε-caprolactam) Polymers 0.000 description 1
- 239000005014 poly(hydroxyalkanoate) Substances 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229940065514 poly(lactide) Drugs 0.000 description 1
- 239000002745 poly(ortho ester) Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920002557 polyglycidol polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000903 polyhydroxyalkanoate Polymers 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000909 polytetrahydrofuran Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明は、ポリマー及び生物学的活性組成物を含む、殺菌され安定化したミセル又はナノ分散物、特に、両親媒性ブロックコポリマー又は低分子量界面活性剤のような分散剤、生物学的活性組成物、適当な溶媒、及び、適宜、添加物を含む溶液の直接的な凍結乾燥を介して製造された凍結乾燥ケーキの再水和によって製造されたミセル又はナノ分散物に関する。
薬剤のような重要な生物学的活性剤の多くは、疎水性であって水に対する限られた溶解性しか有していない。このような薬剤の期待される治療効果を得るには、通常、該薬剤の溶解形態又はナノ分散形態を患者に投与する必要がある。
従って、補助溶媒；界面活性剤；薬剤の可溶形態、例えば、塩及び溶媒和物、薬剤の化学的修飾形態、例えば、プロドラッグ；可溶性ポリマー−薬剤複合体；リポソームのような特殊な薬剤キャリア；及びその他の使用に基づき、数多くの方法が開発されてきた。実際に、両親媒性ブロックコポリマーミセルは、水性環境において疎水性薬剤を可溶化することのできる潜在的に有効な薬剤キャリアとして多大な関心が寄せられてきた。このような各方法はいずも、一つ以上の特定の問題に阻まれている。例えば、疎水性薬剤を可溶化するために界面活性剤ミセルを使用することに基づく方法では、その界面活性剤の幾つかは比較的毒性であり、希釈した際に疎水性薬剤の沈殿が起こる、という問題を抱えている。
疎水性化合物、特に医薬組成物のナノ分散物の調製方法に関して様々な方法及び操作が従来技術として記載されている。水性又は親水性環境における限られた溶解性しか有しない疎水性生物学的活性剤を、該生物学的活性剤に対するキャリアとして作用することが出来るミセルを形成するブロックコポリマーに取り込ませることが知られている。
ポリマーキャリア内に一つ以上の生物学的活性剤を取り込ませたり可溶化させたりするために、様々な方法が単独で又は組み合わせて利用されてきた。これらの従来技術には、以下のものがある。
（１）攪拌（Stirring）
この方法は、薬剤をポリマーミセル溶液に添加し、薬剤をミセル核内に溶解させることから成る。このような操作では、主に薬剤の水性媒体に対する親和性が低いことにより一般的に捕獲効率（entrapment efficiency）が低い。水溶液はその後凍結乾燥することが出来る。
この方法は、薬剤をポリマーミセル溶液に添加し、薬剤をミセル核内に溶解させることから成る。このような操作では、主に薬剤の水性媒体に対する親和性が低いことにより一般的に捕獲効率（entrapment efficiency）が低い。水溶液はその後凍結乾燥することが出来る。
（２）加熱（Heating）
薬剤及びブロックコポリマーを有機溶媒に溶解させ、高熱（窒素雰囲気下又は真空下で回転エバポレータによる約４０℃から約８０℃）でその溶媒を蒸発させる。得られる混合物を約２０℃から８０℃、好ましくは４０−７０℃で２時間維持する。その後、温水（約４０℃から７０℃）を加え、混合物を薬剤含有ポリマーミセルが形成されるまで攪拌する。
薬剤及びブロックコポリマーを有機溶媒に溶解させ、高熱（窒素雰囲気下又は真空下で回転エバポレータによる約４０℃から約８０℃）でその溶媒を蒸発させる。得られる混合物を約２０℃から８０℃、好ましくは４０−７０℃で２時間維持する。その後、温水（約４０℃から７０℃）を加え、混合物を薬剤含有ポリマーミセルが形成されるまで攪拌する。
（３）超音波処理（Ultrasonic Treatment）
薬剤及びブロックコポリマー水溶液を約１秒から１時間の範囲の超音波処理にかけ、その後、室温で薬剤含有ミセルが得られるまで攪拌する。
薬剤及びブロックコポリマー水溶液を約１秒から１時間の範囲の超音波処理にかけ、その後、室温で薬剤含有ミセルが得られるまで攪拌する。
（４）溶媒蒸発（Solvent Evaporation）
薬剤を、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムのような水不混和性有機溶媒に溶解させ、ブロックコポリマー水溶液に加える。その後、例えば、適宜真空下で２５−４０℃で攪拌しながら、有機溶媒を徐々に蒸発させ、その後、不溶解薬剤を濾過して除去する。
薬剤を、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムのような水不混和性有機溶媒に溶解させ、ブロックコポリマー水溶液に加える。その後、例えば、適宜真空下で２５−４０℃で攪拌しながら、有機溶媒を徐々に蒸発させ、その後、不溶解薬剤を濾過して除去する。
（５）透析（Dialysis）
薬剤及びブロックコポリマーを水混和性有機溶媒にさせる。溶液を緩衝溶液、次いで水に対して透析する。透析方法において、薬剤溶解用の適当な水混和性有機溶媒には、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン及びジメチルアセタミド（ＤＭＡＣ）のようなものが含まれる。
薬剤及びブロックコポリマーを水混和性有機溶媒にさせる。溶液を緩衝溶液、次いで水に対して透析する。透析方法において、薬剤溶解用の適当な水混和性有機溶媒には、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン及びジメチルアセタミド（ＤＭＡＣ）のようなものが含まれる。
負荷されない薬剤は有機溶媒と共に拡散するか、及び／又は透析バッグ内に沈殿する。沈殿した薬剤は、濾過によって除去することができる。その後、コロイド状分散物を凍結乾燥させる。
（６）乳濁化（Emulsification）―蒸発/塩析（Salting Out）操作
薬剤及びポリマーを水中に乳化した水不混和性有機溶媒に溶解させる。水相には安定化剤が含まれていても良い。有機溶媒を蒸発又はその他の方法で除去する。必要ならば、ナノ分散物を更に精製して安定化剤を除去しても良い。その後、コロイド状分散物を凍結乾燥させる。
薬剤及びポリマーを水中に乳化した水不混和性有機溶媒に溶解させる。水相には安定化剤が含まれていても良い。有機溶媒を蒸発又はその他の方法で除去する。必要ならば、ナノ分散物を更に精製して安定化剤を除去しても良い。その後、コロイド状分散物を凍結乾燥させる。
（７）噴霧乾燥（Spray-Drying）
薬剤を有機溶媒に溶解させ、次いで、霧状にして薬剤負荷ナノ粒子を得る。このようなプロセスは温度感受性薬剤には採用できず、１μｍ未満の粒子を製造には適していない。
薬剤を有機溶媒に溶解させ、次いで、霧状にして薬剤負荷ナノ粒子を得る。このようなプロセスは温度感受性薬剤には採用できず、１μｍ未満の粒子を製造には適していない。
（８）マイクロ化（Micronization）／調節沈殿（Controlled Precipitation）／高圧均一化（High Pressure Homogenization）
これらの方法はナノスケールの薬剤分散物の製造を目的としたものである。このような技術は殆ど全ての種類の疎水性薬剤に適用することが出来る。これらは全て特別の専門的な装置を必要とするか、及び／又は調節が困難である。
これらの方法はナノスケールの薬剤分散物の製造を目的としたものである。このような技術は殆ど全ての種類の疎水性薬剤に適用することが出来る。これらは全て特別の専門的な装置を必要とするか、及び／又は調節が困難である。
以上の各操作には欠点がある。例えば、幾つかの操作では安定化剤を除去する必要がある。他の操作では捕獲効率が低く（例えば、平衡）、相対的に大きな粒径（例えば、噴霧乾燥）又は時間を要する（例えば、透析）。
従来技術
多くの研究、文献及び特許が、界面活性剤様の特性を有する両親媒性ブロックポリマーの使用、特に、それらを疎水性薬剤のキャリアとして使用することに関して向けられてきた。
多くの研究、文献及び特許が、界面活性剤様の特性を有する両親媒性ブロックポリマーの使用、特に、それらを疎水性薬剤のキャリアとして使用することに関して向けられてきた。
例えば、欧州特許第0397307A2号明細書には、親水性成分としてポリ（エチレンオキサイド）及び疎水性成分としてポリ（アミノ酸誘導体）を有するＡＢ型両親媒性ジブロックコポリマーのポリマーミセルが開示されており、治療上有効な活性剤が該ポリマーの疎水性成分に化学的に結合している。
一方、欧州特許第0583955A2号明細書には、疎水性薬剤を上記欧州特許第0397307A2に記載の両親媒性ジブロックコポリマー内に物理的に取り込ませる方法について開示している。この方法は上記の化学的結合型ポリマーミセル薬剤の欠点を解消するものである。
米国特許4,745,160号明細書には、薬学的又は獣医学的に許容される、親水性成分としてポリエチレングリコール及び疎水性成分としてポリ（Ｄ−，Ｌ−及びＤＬ−乳酸）を有する、両親媒性、非架橋、直鎖、分岐又はグラフトのブロックコポリマーが開示されている。調製プロセスにいて、水混和性で凍結乾燥可能な有機溶媒が使用されている。薬剤、ポリマー、及び有機溶媒の混合物を水と混合し、沈殿を形成し、その後、この混合物を直接凍結乾燥して粒子を形成する。その後に、この粒子を水に分散させると、親水性成分及び疎水性成分が混合した微細粒子を含むコロイド状懸濁物を形成する。
従来技術の開示とは対照的に、本発明によれば、凍結乾燥前に濾過（２２０nm孔径フィルター）によって殺菌（滅菌）可能な透明溶液が形成され、それは容易に再構成される保存可能な粉末が得られる。特徴的なことは、ミセル又はナノ分散物が、水性媒体の添加によって直ちに且つ自発的に製造されることである。これは、まず最初にナノ分散物を製造し、その後それを凍結乾燥及び再構成する従来技術におけるプロセスとは直接に対照的である。更に、本発明方法では負荷操作（loading procedure）における薬剤の欠損がない。
米国特許第6,322,805号明細書には疎水性薬剤を親水性環境中に可溶化することが出来る生物分解性ポリマー薬剤キャリアミセル組成物が開示されている。この特許は生物分解性ポリマー薬剤キャリアミセル及びポリマー薬剤キャリアミセル内に共有結合によっては結合されておらず物理的に捕捉されている疎水性薬剤を開示している。薬剤キャリアミセルは水中に可溶化可能で、それ自身の溶液を形成し、薬剤キャリアは親水性ポリ（アルキレンオキサイド）成分、及び、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸−共−グリコール酸）、ポリ（ε―カプロラクトン）、その誘導体、及びそれらの混合物から成る群から選択された生物分解性疎水性ポリマー成分を有する両親媒性ブロックコポリマーを含有する。こうして得られた薬剤溶液は長期保存の為に凍結乾燥することが出来、凍結乾燥された生物分解性ポリマーミセル型薬剤組成物は水又は当張液を用いて元の溶液に戻すことが出来る。この特許も又、凍結乾燥ケーキの再構成の際に、殺菌ナノ分散物が自発的に作られるような方法に関しては開示ないし教示していない。
米国特許第5,543,158号明細書には、主にポリ（アルキレングリコール）及び生物分解性ポリマーであるポリ（乳酸）から成るブロックコポリマーから形成されたナノ粒子又はマイクロ粒子が開示されている。このナノ粒子又はマイクロ粒子において、コポリマーの生物分解性部分はナノ粒子又はマイクロ粒子の核にあり、ポリ（アルキレングリコール）部分はナノ粒子又はマイクロ粒子の網内系への取り込みを減少させるだけの量で該ナノ粒子又はマイクロ粒子の表面上にある。この特許において、ブロックポリマーの分子量は大きすぎて水に溶解できず、ナノ粒子はまずブロックポリマー及び薬剤を有機溶媒に溶解し、超音波又は攪拌によってｏ／ｗ乳化物を形成し、そして薬剤を含有する沈殿したナノ粒子を回収する。この特許には、疎水性薬剤の可溶化という概念を開示しておらず、又、ポリマー／薬剤混合物を含む、透明で殺菌された溶液の形成及びそれに続くその凍結乾燥によって、再構成によって形成される容易に分散可能なナノ分散物について教示ないし示唆されていない。
欧州特許第0520888A1 号明細書には、ポリ（乳酸）及びポリ（アルキレンオキサイド）ブロックコポリマーから成るナノ粒子が開示されている。高分子量のポリ（乳酸）使用されており、ナノ粒子コロイド状懸物濁物を調製するのに表面活性剤が採用されている。この特許では、ナノ粒子はブロックコポリマー及び薬剤を有機溶媒に溶解し、該有機溶液を水中に乳化し、そして有機溶媒を蒸発させて薬剤含有ナノ粒子を沈殿させることによって調製している。得られたナノ粒子は親水性及び疎水性成分の両者を有する微細粒子であり、水に可溶性ではない。
米国特許第4,370,349号明細書及び第4,311,712号明細書には、（ａ）少なくとも一種のリポソーム形成両親媒性脂質、少なくとも一種の生物学的活性化合物、及び適宜一つ以上のアジュバントを適当な溶媒に溶解し、その後、該溶液を凍結乾燥するか、又は、（ｂ）任意の公知方法によって少なくとも一種の生物学的活性化合物を含有する水性リポソーム組成物を調製し、その後、該水性リポソーム組成物を凍結乾燥する、ことから成る、凍結乾燥したリポソーム形成可能混合物の調製方法が開示されている。これらの特許は、特に、上記（ａ）又は（ｂ）の方法で得られた凍結乾燥したリポソーム形成可能混合物を適当な水性媒体中に分散させることから成る水性リポソーム組成物の調製方法に関する。本発明方法は、リポソーム製造に関するものではない。
これらの特許は、凍結乾燥前にろ過（例えば、孔径約２２０ｎｍのフィルター媒体の使用）によって殺菌することができる、透明溶液を形成し、その後の凍結乾燥によって容易に再構成できる保存可能な粉末を得、そして負荷操作において薬剤の損失がないことは開示されていない。更に、これらの特許には、水の添加によって、両親媒性ポリマーによって安定化された薬剤負荷ミセル又は薬剤ナノ分散物を製造する殺菌薬剤調剤の製造方法について教示されていない。
従来技術が抱える問題を解決する為に、ここに開示される発明は、例えば薬剤のような生物学的活性剤、例えば、ポリマー、コポリマー、低分子量界面活性化剤、又はその類似物のような分散剤、並びに、非限定例として塊形成添加物、凍結防止剤（cryoprotectant）、及び、分散保護剤（lyoprotectant）のような適宜の添加物が溶解された、有機溶媒若しくはその混合物、又は、水と有機溶媒との混合物の凍結乾燥に関する。このような溶液は、凍結乾燥前にろ過によって殺菌することが可能であり、その後に凍結乾燥され、粉末又はケーキを形成する。得られた凍結乾燥物質は保存でき、その後に、水性溶液を添加することによって使用前に再分散される。有機溶媒は凝縮器で回収され、更に使用するためにリサイクルされる。
本発明は、再構成（reconstitution）によって直接にナノ分散物を得るための簡潔で優雅な方法であり、それによって、例えば、両親媒性生物分解性ポリマー又はコポリマー、あるいは低分子量界面活性剤のような適当な分散剤によって安定化された、薬剤負荷（drug-loaded）ミセル又は薬剤ナノ分散物（nanodispersion）を形成する。負荷操作において薬剤の損失がない。
適当な分散剤の非限定例には、直鎖、分岐、又は星状ブロック両親媒性コポリマーが含まれ、親水性部分としては、ポリ（エチレンオキサイド）、ポリ（Ｎ’−ビニルピロリドン）、ポリ（Ｎ−２−ヒドロキシプロピルメタクリルアミド）、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリ（グリシドール）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリメタクリル酸誘導体、ポリ（ビニルピリジニウム）、ポリ（（アンモニウムアルキル）メタクリレート）、ポリ（（アミノアルキル）メタクリレート）及びそれらの組み合わせから成る群から選択される少なくとも一つの成分を含み、疎水性成分が、ポリ（エステル）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（アミド）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（アンハイドライド）、ポリ（プロピレンオキサイド）、ポリ（テトラヒドロフラン）及びそれらの組み合わせから成る群から選択される少なくとも一つの成分を含む。
ポリ（エステル）は、ポリ（ε−カプロラクタム）、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコライド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコラド）、ポリ（ヒドロキシアルカノエート）（例えば、ポリ（γ−ヒドロキシブチレート）、ポリ（δ―ヒドロキシバレレート）、ポリ（β−マレイン酸）及びそれらの誘導体から成る群から選択される少なくとも一つの成分であり得る。
低分子量界面活性化剤の非限定例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ヘキサデシルピリジニウムクロライド、ポリソルベート、ソルビタン、ポリ（オキシエチレン）アルキルエーテル類、ポリ（オキシエチレン）アルキルエステル類、及びそれらの様々な組み合わせから成る群から選択される少なくとも一つの成分を含むことが出来る。
本発明の範囲限定をするものではないが、本発明に従い製造されるナノ分散物に取り込まれる適当な生物学的活性剤としては、抗がん剤、抗炎症鎮痛剤、免疫抑制剤、肝炎治療剤（hepatism remedies）、ホルモン組成物、化学治療剤、代謝薬剤、消化疾患治療剤、呼吸器官疾患治療剤、抗アレルギー薬剤、中枢神経系疾患治療剤、抹消疾患治療剤、及び、循環疾患治療剤が含まれる。最も広い概念において、本発明の「生物学的活性剤」はヒト及び動物用薬剤、ホルモン、マーカー化合物等を含むものである。
本発明は、不利なｐＨ、温度、及び或る型の溶媒環境への暴露に感受性があるか、又は分解されるような生物学的活性剤を含む製剤の製造に特に適している。
本発明において取り込まれる疎水性薬剤として特に関心があるものの非限定例としては、パクリタクセル（paclitaxel）、ドクソルビシン（doxorubicin）、メルファラン（melphalan）、ドセタキセル（docetaxel）、テニポサイド（teniopside）、エトポサイド（etoposide）、ダウノマイシン（daunomycin）、ビンブラスチン（vinblastine）、インドメサシン（indomethacin）、イブプロフェン（ibuprofen）、サイクロスポリン（cyclosporine）、タクロリマス（tacrolimus）、ビフェニルジメチルジカルボキシレート、ケトコナゾール（ketoconazole）、アムフォテリシンＢ（amphotericin B）、フェノバイブレート（fenobibrate）、及びビフェニルジメチルジカルボキシレート（ＤＤＢ）から成る群から選択される成分である。
適当な溶媒又はそれらの混合物は、適当量の薬剤を変質（変性）又は劣化なく、溶解させることが出来る。好適な溶媒（又は溶媒混合物）は凍結乾燥操作の間変化せず、ゴム栓に対して不活性である必要がある。溶媒は又、減圧下で容易に除去できる必要がある。数多くの溶媒が本発明方法において機能することが出来るが、このような溶媒の非限定例には、ｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、ジオキサン、ピリジン、ピリミジン、及びピペリジンがあり、それらは単独又は組み合わせのいずれでも使用でき、更に、例えば、水とあらかじめ混合されて二元混合物を形成することが出来る。上記の溶媒のうち、最後の４つは潜在的な毒性問題を提起する可能性が知られている。
薬剤の溶解を促進させるために、その他の溶媒を少量（＜１０％）で添加しても良い。
従って、本発明の主な目的は、両親媒性の生物分解性ポリマーを含有する殺菌された負荷ミセル（loaded micelle）又はナノ分散物の形成方法を提供することである。
本発明の目的は更に、凍結乾燥前に最初に、生物学的活性剤、ポリマー、及び、適宜、添加物（例えば、塊形成剤、凍結防止剤（cryoprotectant）、及び、分散保護剤（lyoprotectant））及び／又は安定化剤を含む透明溶液を適当な溶媒で形成する方法を提供することである。
本発明の目的は更に、透明溶液の形成に使用する溶媒がリサイクル可能である方法を提供することである。
本発明の目的は更に、安定化薬剤ナノ分散物を形成する分散容易な安定化凍結乾燥ケーキを製造することである。
本発明の他の目的及び効果は、以下の記載と説明及び例示の為に記載された添付の図面並びに具体例を組合わせて明白にあるであろう。図面は本明細書の一部を構成するものであって、本発明の具体例を含み、本発明の様々な特徴及び目的を説明するものである。
図１に示した模式例によれば、所定量の生物学的活性剤、例えば、適当なポリマー、コポリマー又は低分子量界面活性剤のような分散剤、及び適宜、例えば、凍結防止剤（cryoprotectant）／分散保護剤（lyoprotectant））／塊形成剤等（例えば、市販品であるポリ（ビニルピロリドン）コリドン（Kollidon）12PF又は17PF（商標）, BASF）及び／又は更に安定化剤を、ｔ−ブチルアルコール（ＴＢＡ）又はＴＢＡと水との二元混合物のような適当な溶媒に溶解させる。本発明の目的のためには、凍結防止剤、分散保護剤及び塊形成剤は互換的に用いられ、「添加物」と称される。他の適当な添加物の非限定的例としては、ポリ（エチレングリコール）、糖類（ラクトース、トレハロース）、ポリオール（マンニトール）及び溶媒又は溶媒混合物に可溶なアミノ酸が含まれる。本明細書における「溶媒」という用語は、広義には、単一の溶媒、溶媒混合物、又は、一種以上の溶媒と水との二元混合物を意味する。一具体例においては、溶液形成を助けるために追加的な溶解促進手段を採用することが出来る。追加的な溶解促進手段の説明のための非限定例としては、必要に応じて、混合物を３０秒間渦流化（vortexing）又は超音波処理する方法が含まれる。ある種のポリマーに対しては、溶解を促進させるために溶液を加熱する必要がある。こうして得られる透明な溶液を回転攪拌器（rotary shaker）で室温下３０秒間静かに攪拌する。溶液を、例えば、０．２μｍフィルターでろ過する。その後、溶液を急速に凍結し２日間乾燥させ、薬剤分散ポリマーの乾燥ケーキが得られる。
最後に、凍結乾燥ケーキを所定量の水、食塩水（０．９％）又はデキストロース溶液（５％）で再水和（rehydration）して安定なナノ分散物を自発的に製造する。平均粒子径は動的光散乱で測定する。
ｔ−ブチルアルコール（ＴＢＡ）及び水混合物を用いる凍結乾燥法による、ＰＶＰ−ｂ−ＰＤＬＬＡジブロックコポリマーミセル内へのドセタキセル（docetaxel）の取り込み
ＰＶＰ−ｂ−ＰＤＬＬＡジブロックコポリマーは、ＰＶＰ−ＯＨ開始剤を用いるＤ，Ｌ−ラクチドの開環重合によって調製した（米国特許6,338,859号明細書）。それはゲル透過クロマトグラフィ、元素分析、及び核磁気共鳴分光法によって解析した。数平均分子量（Ｍｎ）、多分散指数（polydispersity index）及びＰＤＬＬＡ含量は、夫々、４，６００、１．３及び３７mol% であった。
ポリマーを水に溶解させて１４６．１５mg/mL の濃度を得た。薬剤をＴＢＡに溶解して７．１４mg/mL の濃度を得た。最終ポリマー濃度を２７．１４mg/mL（最終全容量：０．７mL）にするために、所定量の純水をポリマー溶液に添加した（表１）。後に添加する薬剤溶液の容量を考慮して、所定量の純粋なＴＢＡをこの水性ポリマー溶液に添加して異なる水／ＴＢＡ比を得た。
最後に、ＴＢＡ中の薬剤を添加し、薬剤の最終負荷レベル５％（w/w）を得た。得られた透明な溶液を約６℃で３時間静かに攪拌した。
溶液を０．２μｍフィルターで濾過し、−８０℃で急速に凍結し４８時間乾燥させた。凍結乾燥したケーキは５％デキストロース（３mL）で再水和した。平均粒子径は動的光散乱によって測定し１２０時間モニターした。径に関する結果は表２にまとめた。
ｔ−ブチルアルコール（ＴＢＡ）及び水混合物を用いる凍結乾燥法による、ＰＶＰ−ｂ−ＰＤＬＬＡジブロックコポリマーミセル内へのパクリタキセル（PTX）の取り込み
ＰＶＰ−ｂ−ＰＤＬＬＡジブロックコポリマーは実施例１と同様に調製し、特性を確認した。数平均分子量（Ｍｎ）、多分散指数（polydispersity index）及びＰＤＬＬＡ含量は、夫々、４，６００、１．３及び３７mol% であった。
ポリマーを水に溶解させて１４６．１５mg/mL の濃度を得た。薬剤をＴＢＡに溶解して７．１４mg/mL の濃度を得た。最終ポリマー濃度を２７．１４mg/mL（最終全容量：０．７mL）にするために、所定量の純水をポリマー溶液に添加した（表３）。後に添加する薬剤溶液の容量を考慮して、所定量の純粋なＴＢＡをこの水性ポリマー溶液に添加して異なる水／ＴＢＡ比を得た。
最後に、ＴＢＡ中の薬剤を添加し、薬剤の最終負荷レベル５％（w/w）を得た。得られた透明な溶液を約６℃で３時間静かに攪拌した。
溶液を０．２μｍフィルターで濾過し、−８０℃で急速に凍結し４８時間乾燥させた。凍結乾燥したケーキは５％デキストロース（３mL）で再水和した。平均粒子径は動的光散乱によって測定し２４時間モニターした。径に関する結果は表４にまとめた。
１，４−ジオキサンを用いる凍結乾燥法による、ＰＶＰ−ｂ−ＰＤＬＬＡジブロックコポリマーミセル内へのテニポサイド（teniopside）の取り込み
ＰＶＰ−ｂ−ＰＤＬＬＡジブロックコポリマーは実施例１と同様に調製し、特性を確認した。数平均分子量（Ｍｎ）、多分散指数（polydispersity index）及びＰＤＬＬＡ含量は、夫々、４，６００、１．３及び３７mol% であった。
ポリマーを水に溶解させて５０mg/mL の濃度を得た。薬剤を１，４−ジオキサンに溶解して５mg/mL の濃度を得た。最終ポリマー濃度を１９mg/mL（最終全容量：０．７mL）にするために、所定量の純水をポリマー溶液に添加した（表５）。後に添加する薬剤溶液の容量を考慮して、所定量の純粋な１，４−ジオキサンをこの水性ポリマー溶液に添加して異なる水／１，４−ジオキサン比を得た。
最後に、１，４−ジオキサン中の薬剤を添加し、薬剤の最終負荷レベル５．３％（w/w）を得た。得られた透明な溶液を約６℃で２時間静かに攪拌した。
溶液を０．２μｍフィルターで濾過し、−５０℃で急速に凍結し４８時間乾燥させた。凍結乾燥したケーキは５％デキストロース（３mL）で再水和した。平均粒子径は動的光散乱によって測定し２４時間モニターした。径に関する結果は表６にまとめた。
１，４−ジオキサンを用いる凍結乾燥法による、ＰＶＰ−ｂ−ＰＤＬＬＡジブロックコポリマーミセル内へのエトポサイド（etoposide）の取り込み
ＰＶＰ−ｂ−ＰＤＬＬＡジブロックコポリマーは実施例１と同様に調製し、特性を確認した。数平均分子量（Ｍｎ）、多分散指数（polydispersity index）及びＰＤＬＬＡ含量は、夫々、４，６００、１．３及び３７mol% であった。
ポリマーを水に溶解させて５０mg/mL の濃度を得た。薬剤を１，４−ジオキサンに溶解して５mg/mL の濃度を得た。最終ポリマー濃度を１９mg/mL（最終全容量：０．７mL）にするために、所定量の純水をポリマー溶液に添加した（表７）。後に添加する薬剤溶液の容量を考慮して、所定量の純粋な１，４−ジオキサンをこの水性ポリマー溶液に添加して異なる水／１，４−ジオキサン比を得た。
最後に、１，４−ジオキサン中の薬剤を添加し、薬剤の最終負荷レベル５．３％（w/w）を得た。得られた透明な溶液を約６℃で２時間静かに攪拌した。
溶液を０．２μｍフィルターで濾過し、−５０℃で急速に凍結し４８時間乾燥させた。凍結乾燥したケーキは５％デキストロース（３mL）で再水和した。平均粒子径は動的光散乱によって測定し２４時間モニターした。径に関する結果は表８にまとめた。
表９は水の添加によってコロイド状薬剤分散物（＜１μｍ）が自発的に形成されたことを示す。
図２は、調剤９の水添加に続く経時的安定性を示す。得られた溶液は視覚的に透明であり、ポリマーミセル（又は、ポリマーミセルの二次凝集）の形成を示唆するものである。この形成物は室温において少なくとも１３時間に亘って安定であった。
本発明の或る態様が説明されているが、これは本明細書に記載され示された特定の態様又は組み合わせに限定されるものではないことが理解されよう。本発明の範囲を逸脱することなく様々な変更が可能であり、本発明は本明細書及び図面に記載されたものに限定されるものでないことは、当業者にとって明らかである。当業者であれば、本発明は、目標を実行し本明細書に記載され又それに固有の目的及び効果を得る為に良く適合されたものであることは容易に理解される。本明細書に記載された具体例、方法、操作及び技術は、好適具体例の現在の代表例であり、例として意図されたものであって、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。本発明の概念に含まれ請求項の範囲で定義されるものに含まれる変更及びその他の使用は当業者に思いつくものである。本発明は特定の好適実施例に則して記載されているが、請求されている本発明はこのような特定の具体例に不当に限定されてはならないように理解されるべきである。実際、本発明を実施するための当業者に自明である様々なモードが請求の範囲内のものであるように意図されている。
Claims (9)
- 少なくとも一種の生物学的活性剤を含有する安定化されたナノ分散物、又は少なくとも一種の生物学的活性剤で負荷された安定化されたミセルの製造方法であって、以下の工程：
a)上記少なくとも一種の生物学的活性剤、ポリ(Ｎ−ビニル−２−ピロリドン)−ブロック−ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ(Ｎ−２−ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)−ブロック−ポリ（ε−カプロラクトン）−ブロック−ポリ (Ｎ−２−ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)及びポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）−ブロック−ポリ（ε−カプロラクトン）−ブロック−ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）からなる群から選択される分散剤、及び、上記生物学的活性剤を変質及び劣化なく溶解することが出来る少なくとも一種の溶媒を混合して、該ナノ分散物又はミセルがない透明溶液を形成する；
b) a)で得られた該透明溶液を直接に凍結乾燥して固体産物を形成させる；及び、
c) 該固体産物を再水和して、上記の安定化された、ナノ分散物又はミセルを形成する；
から成る前記方法。 - 工程a)で更に、塊形成剤、凍結防止剤、及び分散保護剤から成る群から選択される少なくとも一種の添加物を混合する、請求項１記載の方法。
- 溶液をフィルターでろ過することによって殺菌することを含む、請求項１記載の方法。
- 再水和の工程が該固体産物と十分な量の水、食塩水又はデキストロース溶液と混合することを含む、請求項１記載の方法。
- 該溶媒が、ｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、ジオキサン、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、それらの組み合わせ、及び、これらのいずれか又はこれらの組み合わせと水とを予混合で含む二元混合物から成る群から選択される少なくとも一種の溶媒である、請求項１記載の方法。
- 該添加物が、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（エチレングリコール）、ラクトース、トレハロース、マンニトール、該溶媒に可溶なアミノ酸、又はそれらの組み合わせから成る群から選択される少なくとも一つの成分である、請求項２記載の方法。
- 溶液を形成する工程が、超音波処理、渦流化（vortexing）及び加熱から成る群から選択される少なくとも一種の溶解促進手段を更に含む、請求項１記載の方法。
- 該生物学的活性剤が、抗がん剤、抗炎症鎮痛剤、免疫抑制剤、肝炎治療剤（hepatism remedies）、ホルモン、化学療法剤、代謝疾患用薬剤、消化疾患治療剤、呼吸器官疾患治療剤、抗アレルギー薬剤、中枢神経系疾患治療剤、末梢疾患治療剤、循環疾患治療剤、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される少なくとも一つの成分である、請求項１記載の方法。
- 該生物学的活性剤が、パクリタクセル（paclitaxel）、ドクソルビシン（doxorubicin）、メルファラン（melphalan）、ドセタキセル（docetaxel）、テニポサイド（teniopside）、エトポサイド（etoposide）、ダウノマイシン（daunomycin）、ビンブラスチン（vinblastine）、インドメサシン（indomethacin）、イブプロフェン（ibuprofen）、サイクロスポリン（cyclosporine）、タクロリマス（tacrolimus）、ビフェニルジメチルジカルボキシレート、ケトコナゾール（ketoconazole）、アムフォテリシンＢ（amphotericin B）、フェノフィブラート（fenofibrate）、及びそれら組み合わせから成る群から選択される少なくとも一種の疎水性薬剤組成物である、請求項１記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10/101,572 | 2002-03-18 | ||
| US10/101,572 US6780324B2 (en) | 2002-03-18 | 2002-03-18 | Preparation of sterile stabilized nanodispersions |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003575936A Division JP5424180B2 (ja) | 2002-03-18 | 2003-03-17 | 殺菌安定化ナノ分散物の調製 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2011037899A JP2011037899A (ja) | 2011-02-24 |
| JP5161291B2 true JP5161291B2 (ja) | 2013-03-13 |
Family
ID=28040032
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003575936A Expired - Lifetime JP5424180B2 (ja) | 2002-03-18 | 2003-03-17 | 殺菌安定化ナノ分散物の調製 |
| JP2010259732A Expired - Lifetime JP5161291B2 (ja) | 2002-03-18 | 2010-11-22 | 殺菌安定化ナノ分散物の調製 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003575936A Expired - Lifetime JP5424180B2 (ja) | 2002-03-18 | 2003-03-17 | 殺菌安定化ナノ分散物の調製 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6780324B2 (ja) |
| EP (1) | EP1487410B1 (ja) |
| JP (2) | JP5424180B2 (ja) |
| AU (1) | AU2003212157A1 (ja) |
| DE (1) | DE60325188D1 (ja) |
| ES (1) | ES2319633T3 (ja) |
| MX (1) | MXPA04009103A (ja) |
| WO (1) | WO2003077882A2 (ja) |
Families Citing this family (69)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6939564B2 (en) * | 2001-06-08 | 2005-09-06 | Labopharm, Inc. | Water-soluble stabilized self-assembled polyelectrolytes |
| US20070020298A1 (en) * | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether gamma-cyclodextrin and corticosteroid |
| US20070020299A1 (en) * | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid |
| US20060198891A1 (en) * | 2004-11-29 | 2006-09-07 | Francois Ravenelle | Solid formulations of liquid biologically active agents |
| EP1835889A1 (en) * | 2004-12-15 | 2007-09-26 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate tacrolimus formulations |
| TW200624464A (en) * | 2004-12-31 | 2006-07-16 | Ind Tech Res Inst | Amphiphilic block copolymer and pharmaceutical formulation comprising the same |
| US8436190B2 (en) * | 2005-01-14 | 2013-05-07 | Cephalon, Inc. | Bendamustine pharmaceutical compositions |
| DE102005011786A1 (de) * | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Pharmasol Gmbh | Verfahren zur Herstellung ultrafeiner Submicron-Suspensionen |
| EA200701998A1 (ru) * | 2005-03-17 | 2008-02-28 | Элан Фарма Интернэшнл Лтд. | Композиции для инъекций наночастиц иммунодепрессивных соединений |
| NZ562064A (en) * | 2005-04-01 | 2011-03-31 | Intezyne Technologies Inc | Polymeric micelles for drug delivery |
| DE102005053462A1 (de) * | 2005-11-05 | 2007-05-10 | Pharmasol Gmbh | Verfahren zur tensidfreien Herstellung von Wirkstoffnanopartikeln mit modifizierten Oberflächeneigenschaften mittels Hochdruckhomogenisation |
| DE502006005846D1 (de) * | 2005-04-13 | 2010-02-25 | Abbott Gmbh & Co Kg | Verfahren zur schonenden herstellung hochfeiner partikelsuspensionen und hochfeiner partikel sowie deren verwendung |
| DE102005017777A1 (de) * | 2005-04-13 | 2006-10-19 | Pharmasol Gmbh | Verfahren zur schonenden Herstellung von hochfeinen Partikelsuspensionen |
| AR054215A1 (es) * | 2006-01-20 | 2007-06-13 | Eriochem Sa | Una formulacion farmaceutica de un taxano, una composicion solida de un taxano liofilizado a partir de una solucion de acido acetico, un procedimiento para la preparacion de dicha composicion solida de un taxano, una composicion solubilizante de un taxano liofilizado, y un conjunto de elementos (kit |
| WO2007095341A2 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-23 | Tika Läkemedel Ab | Sterilization of corticosteroids with reduced mass loss |
| GB0613925D0 (en) * | 2006-07-13 | 2006-08-23 | Unilever Plc | Improvements relating to nanodispersions |
| CA2699184A1 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Labopharm Inc. | Compositions and methods for ph targeted drug delivery |
| AU2007234612B2 (en) * | 2006-12-14 | 2013-06-27 | Johnson & Johnson Regenerative Therapeutics, Llc | Protein stabilization formulations |
| RU2447901C2 (ru) | 2007-01-21 | 2012-04-20 | Хемотек Аг | Медицинский продукт для лечения обтураций просветов организма и для предупреждения угрожающих повторных обтураций |
| US8703204B2 (en) | 2007-05-03 | 2014-04-22 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and anon-ionizable polymer |
| WO2008135828A2 (en) | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt |
| WO2008149230A2 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glycol succinate |
| EP2162120B1 (en) | 2007-06-04 | 2016-05-04 | Bend Research, Inc | Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer |
| US7678764B2 (en) | 2007-06-29 | 2010-03-16 | Johnson & Johnson Regenerative Therapeutics, Llc | Protein formulations for use at elevated temperatures |
| US9192697B2 (en) | 2007-07-03 | 2015-11-24 | Hemoteq Ag | Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis |
| US8058237B2 (en) | 2007-08-07 | 2011-11-15 | Advanced Technologies & Regenerative Medicine, LLC | Stable composition of GDF-5 and method of storage |
| AR063111A1 (es) | 2007-10-03 | 2008-12-30 | Eriochem Sa | Una formulacion farmaceutica de taxano |
| US9233078B2 (en) | 2007-12-06 | 2016-01-12 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an Amine-functionalized methacrylate copolymer |
| WO2009073215A1 (en) | 2007-12-06 | 2009-06-11 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material |
| EP2853264A1 (en) * | 2007-12-24 | 2015-04-01 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Nanodispersion |
| US9801818B2 (en) | 2007-12-31 | 2017-10-31 | Samyang Biopharmaceuticals Corporation | Method for stabilizing amphiphilic block copolymer micelle composition containing poorly water-soluble drug |
| AR072777A1 (es) | 2008-03-26 | 2010-09-22 | Cephalon Inc | Formas solidas de clorhidrato de bendamustina |
| EP2276458A1 (en) * | 2008-04-14 | 2011-01-26 | Advanced Technologies and Regenerative Medicine, LLC | Liquid buffered gdf-5 formulations |
| CA2635187A1 (en) * | 2008-06-05 | 2009-12-05 | The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University | Oligonucleotide duplexes and uses thereof |
| US8541360B2 (en) * | 2008-11-19 | 2013-09-24 | Ben Venue Laboratories, Inc. | Parenteral formulations comprising sugar-based esters and ethers |
| MX357677B (es) | 2009-05-29 | 2018-07-19 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Composiciones inyectables de melfalán que comprenden un derivado de ciclodextrina y métodos de fabricación y uso de las mismas. |
| US11020363B2 (en) | 2009-05-29 | 2021-06-01 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Injectable nitrogen mustard compositions comprising a cyclodextrin derivative and methods of making and using the same |
| WO2010146606A1 (en) | 2009-06-19 | 2010-12-23 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd., | Nanodispersion of a drug and process for its preparation |
| WO2011005421A2 (en) | 2009-07-10 | 2011-01-13 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Use of nanocrystals for a drug delivery balloon |
| US10080821B2 (en) | 2009-07-17 | 2018-09-25 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Nucleation of drug delivery balloons to provide improved crystal size and density |
| EP2521539A4 (en) * | 2009-12-31 | 2014-11-26 | Mannkind Corp | INJECTABLE PREPARATIONS FOR PARENTERAL ADMINISTRATION |
| JP2013530931A (ja) * | 2010-04-23 | 2013-08-01 | ラボファーマ インコーポレイテッド | 液状生物学的活性成分の固形製剤を含む非静脈内剤型およびその使用 |
| WO2012031236A1 (en) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory |
| WO2012039884A1 (en) | 2010-09-23 | 2012-03-29 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug coated balloon with transferable coating |
| WO2012082765A2 (en) | 2010-12-16 | 2012-06-21 | The United State Of America. As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services | Methods for decreasing body weight and treating diabetes |
| WO2012142160A1 (en) | 2011-04-12 | 2012-10-18 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting allograft rejection |
| KR102194376B1 (ko) * | 2011-04-28 | 2020-12-23 | 온코펩타이드즈 아베 | 세포독성 디펩티드의 동결건조 제제 |
| WO2012146625A1 (en) * | 2011-04-28 | 2012-11-01 | Oncopeptides Ab | Lyophilized preparation of cytotoxic dipeptides |
| WO2013022458A1 (en) | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form |
| WO2013028208A1 (en) | 2011-08-25 | 2013-02-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical device with crystalline drug coating |
| IN2012DE00674A (ja) * | 2012-03-07 | 2015-08-21 | Nat Inst Of Pharmaceutical Education And Res Niper | |
| EP2928463B1 (en) | 2012-10-26 | 2019-11-20 | Oncopeptides AB | Lyophilized preparations of melphalan flufenamide |
| EP3060238A4 (en) | 2013-10-21 | 2017-06-07 | Salk Institute for Biological Studies | Mutated fibroblast growth factor (fgf) 1 and methods of use |
| AU2015226911B2 (en) | 2014-03-07 | 2018-03-01 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Non-narcotic CRMP2 peptides targeting sodium channels for chronic pain |
| US11458096B2 (en) | 2014-04-09 | 2022-10-04 | Pulse Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Composition and method of producing nanoformulation of water insoluble bioactives in aqueous base |
| GB201409451D0 (en) | 2014-05-28 | 2014-07-09 | Ipabc Ltd | Antimicrobial preparations, methods for preparing the same and uses thereof to combat microorganisms |
| RU2607598C1 (ru) * | 2015-07-31 | 2017-01-10 | Антон Борисович Архипов | Способ получения гибридной двухфазной системы доставки малорастворимых и нерастворимых в воде биологически активных веществ с контролируемой кинетикой выделения |
| RU2657833C2 (ru) * | 2015-12-01 | 2018-06-15 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Остерос Биомедика" | Стабилизированная лекарственная форма конъюгата этидроната с цитарабином и её применение |
| EA030671B1 (ru) | 2016-07-20 | 2018-09-28 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Остерос Биомедика" | Препарат для лечения костных поражений, вызванных злокачественными новообразованиями |
| WO2018160772A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | The United State Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Method of treating obesity, insulin resistance, non-alcoholic fatty liver disease including non-alcoholic steatohepatitis |
| KR102072419B1 (ko) * | 2018-04-19 | 2020-02-03 | 중앙대학교 산학협력단 | 항암제 봉입 마이셀 제제 조성물 |
| CN108654409B (zh) * | 2018-06-05 | 2021-07-27 | 南京工业大学 | 一种高分子胶束纳滤膜的制备及其应用 |
| WO2020109195A1 (en) * | 2018-11-26 | 2020-06-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Manufacturing a flexible container |
| WO2020186187A1 (en) | 2019-03-13 | 2020-09-17 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Methods for treating bladder and urethra dysfunction and disease |
| WO2021062012A1 (en) | 2019-09-25 | 2021-04-01 | Emory University | Use of klk10 and engineered derivatizations thereof |
| WO2021146625A1 (en) | 2020-01-17 | 2021-07-22 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Gene therapy for treatment of crx-autosomal dominant retinopathies |
| WO2021225781A2 (en) | 2020-05-07 | 2021-11-11 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Aberrant post-translational modifications (ptms) in methyl- and propionic acidemia and a mutant sirtuin (sirt) to metabolize ptms |
| WO2023196898A1 (en) | 2022-04-07 | 2023-10-12 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Beta globin mimetic peptides and their use |
| WO2024196814A1 (en) | 2023-03-17 | 2024-09-26 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methods for treatment of age-related macular degeneration |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1575343A (en) | 1977-05-10 | 1980-09-17 | Ici Ltd | Method for preparing liposome compositions containing biologically active compounds |
| US4826689A (en) * | 1984-05-21 | 1989-05-02 | University Of Rochester | Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds |
| GB8416234D0 (en) | 1984-06-26 | 1984-08-01 | Ici Plc | Biodegradable amphipathic copolymers |
| US5019400A (en) * | 1989-05-01 | 1991-05-28 | Enzytech, Inc. | Very low temperature casting of controlled release microspheres |
| JP2517760B2 (ja) | 1989-05-11 | 1996-07-24 | 新技術事業団 | 水溶性高分子化医薬製剤 |
| FR2678168B1 (fr) | 1991-06-28 | 1993-09-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nanoparticules ayant un temps de capture par le dysteme reticulo endothelial allonge. |
| KR940003548U (ko) | 1992-08-14 | 1994-02-21 | 김형술 | 세탁물 건조기 |
| US5543158A (en) | 1993-07-23 | 1996-08-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable injectable nanoparticles |
| KR0180334B1 (ko) | 1995-09-21 | 1999-03-20 | 김윤 | 블럭 공중합체 미셀을 이용한 약물전달체 및 이에 약물을 봉입하는 방법 |
| JPH11269097A (ja) * | 1998-01-20 | 1999-10-05 | Takeda Chem Ind Ltd | 新規な微粒子、その製造法および用途 |
| IN191203B (ja) * | 1999-02-17 | 2003-10-04 | Amarnath Prof Maitra | |
| AU2001276627A1 (en) * | 2000-05-17 | 2001-11-26 | Labopharm Inc. | Drug containing polymeric micelles |
| US6338859B1 (en) * | 2000-06-29 | 2002-01-15 | Labopharm Inc. | Polymeric micelle compositions |
| JP2003012505A (ja) * | 2001-07-06 | 2003-01-15 | Nano Career Kk | 薬物含有高分子ミセルの凍結乾燥 |
| JP3615721B2 (ja) * | 2001-07-13 | 2005-02-02 | ナノキャリア株式会社 | 薬物含有高分子ミセルの製造方法 |
-
2002
- 2002-03-18 US US10/101,572 patent/US6780324B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-03-17 MX MXPA04009103A patent/MXPA04009103A/es active IP Right Grant
- 2003-03-17 JP JP2003575936A patent/JP5424180B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-17 AU AU2003212157A patent/AU2003212157A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-17 WO PCT/CA2003/000375 patent/WO2003077882A2/en active Application Filing
- 2003-03-17 EP EP03707969A patent/EP1487410B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-17 DE DE60325188T patent/DE60325188D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-17 ES ES03707969T patent/ES2319633T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-11-22 JP JP2010259732A patent/JP5161291B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6780324B2 (en) | 2004-08-24 |
| DE60325188D1 (de) | 2009-01-22 |
| EP1487410B1 (en) | 2008-12-10 |
| AU2003212157A8 (en) | 2003-09-29 |
| ES2319633T3 (es) | 2009-05-11 |
| AU2003212157A1 (en) | 2003-09-29 |
| JP2011037899A (ja) | 2011-02-24 |
| US20030175313A1 (en) | 2003-09-18 |
| WO2003077882A3 (en) | 2004-02-12 |
| EP1487410A2 (en) | 2004-12-22 |
| JP5424180B2 (ja) | 2014-02-26 |
| JP2005526771A (ja) | 2005-09-08 |
| MXPA04009103A (es) | 2005-09-08 |
| WO2003077882A2 (en) | 2003-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5161291B2 (ja) | 殺菌安定化ナノ分散物の調製 | |
| EP1280557B1 (en) | Method for the preparation of polymeric micelle via phase separation of block copolymer | |
| US10561735B2 (en) | Solid formulations of liquid biologically active agents | |
| JP4091658B2 (ja) | 無菌条件下にろ過可能な安定化されたナノ粒子 | |
| US5962566A (en) | Biocompatible and biodegradable nanoparticles designed for proteinaceous drugs absorption and delivery | |
| AU2003304108B2 (en) | Nanoparticulate bioactive agents | |
| G. Nava-Arzaluz et al. | Single emulsion-solvent evaporation technique and modifications for the preparation of pharmaceutical polymeric nanoparticles | |
| AU2001258872A1 (en) | Method for the preparation of polymeric micelle via phase separation of block copolymer | |
| JP2006514698A5 (ja) | ||
| CN102462656A (zh) | 大环内酯类免疫抑制剂纳米载药胶束及其制备方法 | |
| CN105232459A (zh) | 一种复溶自组装的水难溶性药物聚合物胶束组合物及其制备方法 | |
| KR101367365B1 (ko) | 생체적합성 입자 및 이의 제조방법 | |
| Devrim et al. | Nanocarriers and their potential application as antimicrobial drug delivery | |
| WO2004022100A1 (fr) | Formulation nanopharmaceutique et son procede de preparation | |
| CN1973832B (zh) | 具有ct示踪效应的可生物降解纳米药物胶囊及其制备方法 | |
| Elsebay et al. | Nanosuspension: A Formulation Technology for Tackling the Poor Aqueous Solubility and Bioavailability of Poorly Soluble Drugs | |
| Hans et al. | 23 Nanoparticles for Drug Delivery |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101220 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20101220 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110621 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110915 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110921 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111019 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111024 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111118 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111124 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111221 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120221 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120518 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120523 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120619 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120622 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120705 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120710 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120820 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121002 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121005 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20121120 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20121213 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5161291 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151221 Year of fee payment: 3 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313117 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |