RU2607598C1 - Способ получения гибридной двухфазной системы доставки малорастворимых и нерастворимых в воде биологически активных веществ с контролируемой кинетикой выделения - Google Patents
Способ получения гибридной двухфазной системы доставки малорастворимых и нерастворимых в воде биологически активных веществ с контролируемой кинетикой выделения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2607598C1 RU2607598C1 RU2015131980A RU2015131980A RU2607598C1 RU 2607598 C1 RU2607598 C1 RU 2607598C1 RU 2015131980 A RU2015131980 A RU 2015131980A RU 2015131980 A RU2015131980 A RU 2015131980A RU 2607598 C1 RU2607598 C1 RU 2607598C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- poly
- hydrophobic
- drugs
- water
- polymer
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 77
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 55
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 30
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims abstract description 14
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229920000331 Polyhydroxybutyrate Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 239000005015 poly(hydroxybutyrate) Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 229920000218 poly(hydroxyvalerate) Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 65
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 20
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 13
- BXCJDECTRRMSCV-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enoxybenzaldehyde Chemical compound C=CCOC1=CC=CC=C1C=O BXCJDECTRRMSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 claims description 9
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 8
- -1 hormonal drugs Substances 0.000 claims description 7
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 4
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 4
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims description 3
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 3
- UCIAEFXQOXKPNP-UHFFFAOYSA-N n-ethenyl-3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)prop-2-enamide Chemical compound C=CNC(=O)C=CN1CCCC1=O UCIAEFXQOXKPNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDOBOUDNGLERSD-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylprop-2-enamide;prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C.CC(C)NC(=O)C=C KDOBOUDNGLERSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920003213 poly(N-isopropyl acrylamide) Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002187 poly[N-2-(hydroxypropyl) methacrylamide] polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims 1
- 101150039027 ampH gene Proteins 0.000 claims 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 claims 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 claims 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 abstract description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 abstract 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 71
- 229920000070 poly-3-hydroxybutyrate Polymers 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 19
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 19
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 19
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 description 17
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 17
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N Prothionamide Chemical compound CCCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylprop-2-enamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C=C QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960000918 protionamide Drugs 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 10
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKPYIWASQZGASP-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxypropyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CC(O)CNC(=O)C(C)=C OKPYIWASQZGASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical compound NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 5
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 3
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- CTXUTPWZJZHRJC-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrole Chemical compound C=CN1C=CC=C1 CTXUTPWZJZHRJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethoxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=O)=C1OC FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethylbarbituric acid Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIUQOXIBUBXJBO-ZCPXKWAGSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17s)-13,17-dimethyl-17-trimethylsilyloxy-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](O[Si](C)(C)C)(C)[C@@]1(C)CC2 QIUQOXIBUBXJBO-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpyrrole Chemical compound CN1C=CC=C1 OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 17alpha-methyltestosterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- MXWZRRPNVLCHMY-UHFFFAOYSA-N 6-bromonaphthalene-1,2-dione Chemical compound O=C1C(=O)C=CC2=CC(Br)=CC=C21 MXWZRRPNVLCHMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGMJQQJSWIRRRL-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-(2-chlorophenyl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=NCC(=O)NC2=CC=C(Br)C=C12 CGMJQQJSWIRRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N Bioquercetin Natural products CC1OC(OCC(O)C2OC(OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C2O)C(O)C(O)C1O JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- IWVRVEIKCBFZNF-UHFFFAOYSA-N LSM-1636 Chemical compound C1CNC2CCCC3=C2N1C1=CC=C(C)C=C13 IWVRVEIKCBFZNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CORMWKGBVDLTGH-KIBBNWRDSA-N O1[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1NC1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 Chemical compound O1[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1NC1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 CORMWKGBVDLTGH-KIBBNWRDSA-N 0.000 description 1
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N Vinpocetine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OCC)N5C2=C1 DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- FFINMCNLQNTKLU-UHFFFAOYSA-N adipiodone Chemical compound OC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(NC(=O)CCCCC(=O)NC=2C(=C(C(O)=O)C(I)=CC=2I)I)=C1I FFINMCNLQNTKLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 1
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium peroxydisulfate Substances [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAZSKTXWXKYQJF-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)OOS([O-])=O VAZSKTXWXKYQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001870 ammonium persulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 description 1
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N anhydrous amyl acetate Natural products CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229960002319 barbital Drugs 0.000 description 1
- BTNNPSLJPBRMLZ-LGMDPLHJSA-N benfotiamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)SC(/CCOP(O)(O)=O)=C(/C)N(C=O)CC1=CN=C(C)N=C1N BTNNPSLJPBRMLZ-LGMDPLHJSA-N 0.000 description 1
- 229960002873 benfotiamine Drugs 0.000 description 1
- QMOWPJIFTHVQMB-UHFFFAOYSA-N benzobarbital Chemical compound O=C1C(CC)(C=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(=O)N1C(=O)C1=CC=CC=C1 QMOWPJIFTHVQMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000229 biodegradable polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000004622 biodegradable polyester Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- LQGUBLBATBMXHT-UHFFFAOYSA-N chrysophanol Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC(C)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O LQGUBLBATBMXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- BLCKNMAZFRMCJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl cyclohexyloxycarbonyloxy carbonate Chemical compound C1CCCCC1OC(=O)OOC(=O)OC1CCCCC1 BLCKNMAZFRMCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 description 1
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N eriodictyol 7-O-rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C=C3C(C(C(O)=C(O3)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)=O)=C(O)C=2)O1 IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QWVBGCWRHHXMRM-UHFFFAOYSA-N hexadecoxycarbonyloxy hexadecyl carbonate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)OOC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC QWVBGCWRHHXMRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQLKNTOKMBVBKV-UHFFFAOYSA-N hexamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 OQLKNTOKMBVBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001915 hexamidine Drugs 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- VVDGWALACJEJKG-UHFFFAOYSA-N iodamide Chemical compound CC(=O)NCC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I VVDGWALACJEJKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004901 iodamide Drugs 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013286 lysoamidase Proteins 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 1
- DLGSOJOOYHWROO-UHFFFAOYSA-N metisazone Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(=O)C(=NNC(N)=S)C2=C1 DLGSOJOOYHWROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003152 metisazone Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- WNGJXZAZBJIYFZ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-methylidenebutanamide Chemical compound CCC(=C)C(=O)NC WNGJXZAZBJIYFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPHQUSNPXDGUHL-UHFFFAOYSA-N n-methylprop-2-enamide Chemical compound CNC(=O)C=C YPHQUSNPXDGUHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 1
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000011860 particles by size Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 229940049721 phenazepam Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229950002220 pirlindole Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001562 poly(N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ABBQGOCHXSPKHJ-WUKNDPDISA-N prontosil Chemical compound NC1=CC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 ABBQGOCHXSPKHJ-WUKNDPDISA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N quercetin rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007870 radical polymerization initiator Substances 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 235000005493 rutin Nutrition 0.000 description 1
- IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N rutin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@@H]1OC[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N 0.000 description 1
- ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N rutin Natural products CC1OC(OCC2OC(O)C(O)C(O)C2O)C(O)C(O)C1OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5 ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004555 rutoside Drugs 0.000 description 1
- AZVFIZVKGSPGPK-UHFFFAOYSA-N ryodipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1OC(F)F AZVFIZVKGSPGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004621 scanning probe microscopy Methods 0.000 description 1
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Substances [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 229950008188 sulfamidochrysoidine Drugs 0.000 description 1
- RVEZZJVBDQCTEF-UHFFFAOYSA-N sulfenic acid Chemical class SO RVEZZJVBDQCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- RSPCKAHMRANGJZ-UHFFFAOYSA-N thiohydroxylamine Chemical class SN RSPCKAHMRANGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWRGLIHFAJTMGM-UHFFFAOYSA-N thiohydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.SN DWRGLIHFAJTMGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- QDWJJTJNXAKQKD-UHFFFAOYSA-N trihexyphenidyl hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 QDWJJTJNXAKQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000744 vinpocetine Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82B—NANOSTRUCTURES FORMED BY MANIPULATION OF INDIVIDUAL ATOMS, MOLECULES, OR LIMITED COLLECTIONS OF ATOMS OR MOLECULES AS DISCRETE UNITS; MANUFACTURE OR TREATMENT THEREOF
- B82B1/00—Nanostructures formed by manipulation of individual atoms or molecules, or limited collections of atoms or molecules as discrete units
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области фармацевтической промышленности, а именно к системе доставки малорастворимых и нерастворимых в воде биологически активных веществ (БАВ) с контролируемой кинетикой высвобождения, которая представляет собой сферические наночастицы, содержащие плотное гидрофобное ядро, образованное биосовместимыми и биоразлагаемыми гидрофобными полимерами, такими как полигидроксибутират, полилактид, полигликолид, полидиоксанон, поли-ε-капралактон, полигидроксивалерат, сополимер молочной и гликолевой кислот, в которое включено малорастворимое или нерастворимое в воде БАВ, при этом гидрофобное ядро окружено гидрофильными фрагментами амфифильных полимеров, состоящих из одного фрагмента водорастворимого карбоцепного полимера с молекулярным весом Mn=1000-30000 Да и одной концевой гидрофобной группы, включающей один алифатический радикал с числом атомов углерода в углеродной цепи 9÷20, а также к способу получения такой системы доставки. Группа изобретений обеспечивает повышение водосовместимости малорастворимых и нерастворимых в воде БАВ, повышение стабильности лекарственных веществ и возможность регулирования скорости выделения БАВ. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 7 пр., 6 табл., 15 ил.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Изобретение относится к области фармацевтики, в частности к способу получения двухфазной системы доставки плохорастворимых и нерастворимых в воде биологически активных веществ (БАВ) с контролируемой кинетикой выделения путем их включения в плотное гидрофобное ядро, модифицированное амфифильными полимерами, а также к самим лекарственным формам доставки плохорастворимых и нерастворимых в воде лекарственных средств.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Доставка лекарственных препаратов к органам-мишеням в организме человека является одним из приоритетных направлений развития современной медицины и фармакологии. В настоящее время выделяется два основных направления по доставке БАВ: использование для доставки мицеллярных частиц на основе блок-сополимеров (амфифильных полимеров) и использование наночастиц и микрокапсул на основе биосовместимых гидрофобных полимеров.
Из уровня техники (RU 2423104 С2, опубликовано 10.07.2011) известен способ получения системы доставки лекарственных веществ через гематоэнцефалический барьер, содержащей наночастицы на основе поли(DL-лактида) и/или сопополимера (DL-молочной и гликолевой кислот), фармакологически активное вещество, абсорбируемое, адсорбируемое и/или включаемое в наночастицы, покрытые поверхностно-активным веществом.
Из уровня техники (RU 2530577 С2, опубликовано 10.10.2014) также известен способ получения полимерных микрочастиц с модифицированной кинетикой высвобождения лекарственного препарата. Согласно изобретению микрочастицы состоят из поли-3-оксибутирата или поли-3-оксибутирата-со-3-оксивалериата, активного лекарственного вещества с растворимостью в воде менее 20 мкг/мл и дополнительного компонента, выбранного из фосфолипидов и/или полиэтиленгликолей, и/или полоксамеров. Размер частиц варьирует от 1 до 100 мкм.
Общим существенным признаком известных и заявляемого технических решений является их форма - частицы (нано- или микрочастицы), состоящие из биоразлагаемых полимеров, дополнительно стабилизированные полимером.
В качестве недостатка известных систем доставки следует отметить то, что они не способствуют растворению малорастворимых лекарственных средств в организме человека, а, следовательно, невозможно создать на ее основе лекарственную форму доставки малорастворимых или нерастворимых в воде лекарственных средств. В качестве ближайшего аналога, по мнению заявителей, может служить техническое решение, известное из RU 2325151 С2, опубликованное 27.05.2008. В указанном источнике раскрывается способ получения мицеллярных наночастиц на основе амфифильных полимеров для доставки биологически активных веществ для внутривенного, перорального, ингаляционного и трансдермального применения. Известная система доставки обеспечивает высокую степень солюбилизации плохо растворимых и нерастворимых в воде БАВ и тем самым увеличивает биодоступность ряда лекарственных препаратов. Однако данное изобретение не позволяет регулировать скорость выделения индивидуального биологически активного вещества или лекарственного препарата. Это объясняется неустойчивостью мицеллярной структуры при разбавлении и проникновением активного вещества из гидрофобного ядра в окружающую среду.
Задачей, на решение которой направлено данное изобретение, является создание системы доставки малорастворимых и нерастворимых в воде лекарственных средств, обеспечивающей контролируемую кинетику высвобождения действующего вещества, и, как следствие, повышение эффективности лечения ряда заболеваний.
Технический результат, достигаемый настоящим изобретением, заключается в повышении водосовместимости малорастворимых и нерастворимых в воде биологически активных веществ, повышении стабильности лекарственных веществ и БАВ под воздействием внешних факторов (температура, излучение) и возможности регулирования скорости выделения лекарственного вещества или БАВ в организме, что позволяет создать новые высокоэффективные водорастворимые формы биологически активных веществ для инъекционного, перорального и другого применения.
При этом использование таких форм позволяет обеспечить длительное действие биологически активных веществ, их контролируемое высвобождение и пригодность для различных путей введения, обеспечивает доставку активного вещества в оптимальных дозах, снижая возможность передозировки и проявления побочной токсичности.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг. 1 представлено схематичное изображение двухфазной системы доставки (двухфазной частицы). Как видно, частица состоит из плотного гидрофобного ядра, образованного полиэфирами, например полигидроксибутиратом, полилактидом, полидиоксаноном, поли-ε-капралактоном или их сополимерами. В такое ядро могут быть включены разнообразные плохо- и нерастворимые в воде биологически активные вещества (БАВ). Гидрофобное ядро окружено гидрофильными фрагментами амфифильных полимеров, образующих гидрофильную оболочку данных двухфазных частиц и придающих им устойчивость.
На фиг. 2 показана гистограмма распределения двухфазных частиц по размерам. Распределение получено с помощью метода динамического светорассеяния. Из полученных данных можно сделать вывод, что распределение носит характер близкий к нормальному с преобладающей фракцией частиц от 100 до 300 нм.
На фиг. 3 показано распределение по ζ-потенциалу частиц. Из данных, полученных методом динамического светорассеяния, видно, что частицы обладают небольшим отрицательным ζ-потенциалом (от -6 до -8 мВ), указывающим на наличие у частиц гидрофильной оболочки, состоящей из поли-N-винилпирролидона.
На фиг. 4 представлены микрофотографии двухфазных частиц, полученные методом электронной сканирующей микроскопии. На фотографиях видно, что частицы обладают сферической формой.
На фиг. 5 представлена гистограмма стабильности двухфазных частиц при хранении. Полученные данные указывают на повышение стабильности частиц в воде при увеличении среднечисленной молекулярной массы гидрофильного фрагмента (поли-N-винилпирролидона) амфифильного полимера.
На фиг. 6 показана сравнительная кинетика высвобождения модельного гидрофобного антибиотика рифабутина из мицеллярной формы на основе амфифильного поли-N-винилпирролидона и из формы на основе поли-3-гидроксибутирата и поли-N-винилпирролидона. Полученные данные указывают на возможность изменять кинетику высвобождения гидрофобного БАВ путем включения его в двухфазные частицы, тем самым пролонгируя эффект.
На фиг. 7 показана сравнительная кинетика высвобождения модельного гидрофобного антибиотика рифабутина из мицеллярной формы на основе амфифильного поли-N-винилпирролидона, из формы на основе полилактида и поли-N-винилпирролидона и из формы на основе сополимера молочной и гликолевой кислот и поли-N-винилпирролидона. Полученные данные указывают на возможность изменять кинетику высвобождения гидрофобного БАВ путем включения его в двухфазные частицы, тем самым пролонгируя эффект, а так же на прямую зависимость между материалом из которого образовано гидрофобное ядро (например, полилактид, сополимер молочной и гликолевой кислот) и кинетикой высвобождения гидрофобного БАВ.
На фиг. 8 показано распределение по ζ-потенциалу частиц на основе поли-3-гидроксибутирата и поли-N-винилпирролидона с включенным протионамидом (совпадение пиков на графике свидетельствуют о воспроизводимости полученных результатов).
На фиг. 9 представлены микрофотографии частиц на основе поли-3-гидроксибутирата и поли-N-винилпирролидона с включенным протионамидом, полученные просвечивающей электронной микроскопией (ТЕМ).
На фиг. 10 показана стабильность частиц протионамида на основе амфифильного поли-N-винилпирролидона (ПВП) и поли-3-гидроксибутирата (ПГБ) в водной среде при температуре +5°C. Массовое соотношение ПВП:ПГБ:Прот=10:1:0.1.
На фиг. 11 показана кинетика высвобождения антифунгального препарата Амфотерицина В (АмфВ) из полимерной формы на основе поли-3-гидроксибутирата и поли-N-винилпирролидона (MMn(ПВП)=6 кДа). Приведенные данные показывают, что частицы на основе поли-3-гидроксибутирата и поли-N-винилпирролидона (6 кДа-ПГБ-АмфВ) имеют пролонгированное действие, а так же что профиль выделения амфотерицина В является схожим с профилем выделения рифабутина.
На фиг. 12 показано распределение по ζ-потенциалу частиц на основе поли-3-гидроксибутирата и поли-N-винилпирролидона с включенным амфотерицином В (совпадение пиков на графике свидетельствуют о воспроизводимости полученных результатов).
На фиг. 13 продемонстрированы микрофотографии частиц на основе поли-3-гидроксибутирата и поли-N-винилпирролидона с включенным амфотерицином В, полученные просвечивающей электронной микроскопией (ТЕМ).
На фиг. 14 показана стабильность частиц амфотерицина В на основе амфифильного поли-N-винилпирролидона (ПВП) и поли-3-гидроксибутирата (ПГБ) в водной среде при температуре +5°C.
Массовое соотношение ПВП:ПГБ:АмфВ=10:1:0.1.
На фиг. 15 показана кинетика высвобождения противотуберкулезного антибиотика протионамида (Прот) из полимерной формы на основе поли-3-гидроксибутирата и поли-N-винилпирролидона.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способу получения системы доставки (лекарственной формы) малорастворимых и нерастворимых в воде биологически активных веществ с контролируемой кинетикой высвобождения путем их включения в плотное гидрофобное ядро, состоящее из биосовместимых гидрофобных полимеров, таких как полигидроксибутират, полилактид, полидиоксанон, поли-ε-капралактон, полигидроксивалерат, сополимер молочной и гликолевой кислот, и последующей модификацией водорастворимыми амфифильными полимерами методом совместного диспергирования компонентов с амфифильным полимером в водно-органической среде, при концентрациях амфифильного полимера выше критической концентрации мицеллообразования (ККМ) или критической концентрации агрегации (ККА), с образованием частиц в виде сферических наноразмерных структур, при этом гидрофобные фрагменты амфифильных молекул обращены внутрь частиц, прочно связываясь с гидрофобным ядром за счет гидрофобно-гидрофобного взаимодействия, а гидрофильные полимерные цепи образуют водосовместимую оболочку указанных частиц. При этом биологически активное вещество может содержаться как во внутреннем гидрофобном ядре, образованном биосовместимыми гидрофобными полимерами, так и быть иммобилизовано в водосовместимой внешней оболочке частиц.
В качестве гидрофобного биосовместимого полимера для образования ядра используют биоразлагаемые и биосовместимые полиэфиры (полилактиды, полигидроксибутираты, полидиоксанон, поли-ε-капралактон, полигидроксивалерат, сополимер молочной и гликолевой кислот и пр.).
В качестве амфифильного полимера используют макромолекулярную структуру, состоящую из одного фрагмента водорастворимого карбоцепного полимера и одной концевой гидрофобной группы.
В качестве фрагмента водорастворимого карбоцепного полимера используют фрагмент с молекулярным весом Mn=1000-30000 Да, а в качестве концевой гидрофобной группы предпочтительно выбирают группу, включающую один алифатический радикал с числом атомов углерода в углеродной цепи 9÷20.
В качестве водорастворимого карбоцепного полимера используют, например, поли(N-винил-2-пирролидон), полиакриловую кислоту, полиакриламид, полиметакриловую кислоту, полиэтиленамин, поли(2-аллилоксибензальдегид), полиэфиры карбоновых кислот, поли(N-диалкилакриламид), поли(N-изопропилакриламид), поли(N-(2-гидроксипропил)метакриламид), соли поликарбоновых кислот, а также их сополимеры, например, поли(N-винил-2-пирролидон-акриламид), поли(N-изопропилакриламид-акриловая кислота) и пр.
Настоящее изобретение также относится к системе доставки лекарственных средств - лекарственная форма (полученная по описанному выше способу), которая представляет собой сферические наночастицы, содержащие плотное гидрофобное ядро, образованное биосовместимыми и биоразлагаемыми гидрофобными полимерами, такими как полигидроксибутират, полилактид, полигликолид, полидиоксанон, поли-ε-капралактон, полигидроксивалерат, сополимер молочной и гликолевой кислот, в которое включено малорастворимое или нерастворимое в воде биологически активное вещество, окруженное гидрофильными фрагментов фрагментами амфифильных полимеров.
В качестве гидрофобного полимера, образующего ядро частицы, система содержит биосовместимые и биоразлагаемые полиэфиры.
В качестве амфифильного полимера система содержит макромолекулярную структуру, состоящую из одного фрагмента водорастворимого карбоцепного полимера и одной концевой гидрофобной группы.
В качестве фрагмента водорастворимого карбоцепного полимера система предпочтительно содержит фрагмент с молекулярным весом Mn=1000-30000 Да, а в качестве концевой гидрофобной группы система содержит группу, включающую один алифатический радикал с числом атомов углерода в углеродной цепи 9÷20.
В качестве водорастворимого карбоцепного полимера используют, например, поли(N-винил-2-пирролидон), полиакриловую кислоту, полиакриламид, полиметакриловую кислоту, полиэтиленамин, поли(2-аллилоксибензальдегид), полиэфиры карбоновых кислот, поли(N-диалкилакриламид), поли(N-изопропилакриламид), поли(N-(2-гидроксипропил)метакриламид), соли поликарбоновых кислот, а так же их сополимеры, например поли(N-винил-2-пирролидон-акриламид), поли(N-изопропилакриламид-акриловая кислота) и пр.
Общая формула предлагаемых амфифильных полимеров может быть представлена следующим образом:
где 
- гидрофильная часть - линейный водорастворимый карбоцепной полимер. Количество мономеров в цепи карбоцепного полимера выбирается так, чтобы среднечисловая молекулярная масса (Mn) амфифильного полимера составляла от 1 до 30 кДа.
Мономер выбирается из группы:
при этом R представляет собой длинноцепочечную алифатическую линейную или разветвленную гидрофобную группу общего строения
при этом X представляет собой Н, ОН, NH2, NH3Cl.
Примеры возможных амфифильных полимеров представлены ниже.
1. Амфифильные гомополимеры полиакриламида:
2. Амфифильные гомополимеры поли-N-изопропилакриламида:
3. Амфифильные гомополимеры поли-N-(2-гидроксипропил)метакриламида:
4. Амфифильные гомополимеры поли-N-винилпирролидона:
5. Амфифильные гомополимеры полиакриловой кислоты и ее эфиров:
6. Амфифильные гомополимеры поли-N-диалкилакриламида:
7. Амфифильные гомополимеры полиэтиленамина:
8. Амфифильные гомополимеры метакриловой кислоты и ее эфиров:
9 Амфифильные гомополимеры 2-аллилоксибензальдегида:
10. Сополимер N-винилпирролидона и N-изопропилакриламида.
11. Сополимер N-винилпирролидона и N-(2-гидроксипропил)метакриламида.
12. Сополимер N-винилпирролидона и этиленамина.
13. Сополимер N-винилпирролидона и метакриловой кислоты.
14. Сополимер N-винилпирролидона и акриловой кислоты.
15. Сополимер N-диэтилакриламида и N-винилпирролидона.
16. Сополимер N-винилпирролидона и 2-аллилоксибензальдегида.
17. Сополимер N-винилпирролидона и акриламида.
18. Сополимер акриловой кислоты и N-изопропилакриламида.
19. Сополимер метилового эфира акриловой кислоты и N-(2-гидроксипропил)метакриламида.
20. Сополимер этиленамина и N-(2-гидроксипропил)метакриламида.
21. Сополимер N-дипропилакриламида и N-изопропилакриламида.
22. Сополимер N-диэтилакриламида и N-(2-гидроксипропил)метакриламида.
23. Сополимер N-метилакриламида и акриламида.
24. Сополимер N-метилэтилакриламида и пропилового эфира акриловой кислоты.
25. Сополимер N-(2-гидроксипропил)метакриламида и 2-аллилоксибензальдегида.
26. Сополимер акриламида и 2-аллилоксибензальдегида.
27. Сополимер этиленамина и 2-аллилоксибензальдегида.
28. Сополимер метилового эфира акриловой кислоты и 2-аллилоксибензальдегида.
29. Сополимер этиленамина и акриламида.
30. Сополимер этиленамина и N-изопропилакриламида.
31. Сополимер акриламида и N-изопропилакриламида.
32. Сополимер акриламида и N-(2-гидроксипропил)метакриламида.
33. Сополимер N-(2-гидроксипропил)метакриламида и N-изопропилакриламида.
34. Сополимер метилового эфира акриловой кислоты, N-(2-гидроксипропил)метакриламида и акриламида.
35. Сополимер акриламида, N-изопропилакриламида и этиленамина.
36. Сополимер N-винилпирролидона, N-изопропилакриламида и этиленамина.
при этом R1, независимо представляет собой Н, СН3, С2Н5, С3Н7, Me (ионы металлов).
Схематичное изображение предлагаемой двухфазной системы доставки представлено на фиг. 1.
Получение гибридных полимерных наночастиц с контролируемой кинетикой высвобождения биологически активных веществ.
Гибридные полимерные наночастицы получают эмульсионным методом или методом осаждения. Амфифильный полимер берут в таких количествах, чтобы в конечном растворе его концентрация была больше критической концентрации мицеллообразования или критической концентрации агрегации. Массовое соотношение гидрофобного и амфифильного полимеров варьируют от 1:20 до 20:1, соответственно. Количество включаемого биологически активного вещества согласно изобретению варьируют от 0,1 до 60% масс.
Эмульсионный метод:
а) Предварительно готовят раствор гидрофобного лекарственного вещества и гидрофобного полимера в органическом растворителе, в котором это вещество растворяется (этилацетат, хлороформ, метиленхлорид). Так же готовят раствор амфифильного полимера в бидистиллированной обеспыленной воде. Растворы перемешивают при комнатной температуре в течение 20-40 минут. После этого растворы сливают вместе. Полученную смесь интенсивно перемешивают 10-20 минут на вортексе, а затем подвергают воздействию ультразвукового излучения 12-24 минуты при мощности 60 Вт и импульсном режиме (1 сек. через 1 сек.) (на приборе "VibraCell", США). Органический растворитель отгоняют на роторном испарителе.
б) Расчетное количество амфифильного полимера, гидрофобного полимера и лекарственного вещества растворяют в подходящем органическом растворителе (этилацетате, хлороформе или метиленхлориде) при перемешивании. Затем к полученному раствору добавляют бидистиллированную обеспыленную воду. Полученную смесь интенсивно перемешивают 10-20 минут на вортексе, а затем подвергают воздействию ультразвукового излучения 12-24 минуты при мощности 60 Вт и импульсном режиме (1 сек. через 1 сек.) (на приборе "VibraCell", США). Органический растворитель отгоняют на роторном испарителе.
Полученные гибридные полимерные наночастицы имеют устойчивую сферическую форму, узкое распределение по размерам для каждого образца полимера (средний размер частиц для разных образцов полимеров варьирует от 100 до 2000 нм).
Таким образом, предлагаемым способом могут быть получены водосовместимые препараты в виде наночастиц следующих лекарственных веществ:
- снотворных и успокаивающих лекарственных веществ: нитразепама, флунитразипама, барбитала, бромизовала;
- противосудорожных лекарственных веществ: бензонала, гексамидина, дифенина, клоназепама;
- транквилизаторов и антидепрессантов: сибазона, феназепама, пиразидола, флуоксетина;
- противопаркинсонических средств: циклодола, леводопа, глудантана;
- анальгезирующих (болеутоляющих) лекарственных веществ: амидопирина, фенацетина, парацетамола, ибупрофена,
- противовоспалительных лекарственных веществ: дихлофенака, индометацина, кортизона;
- сердечно-сосудистых лекарственных веществ: дигитоксина, кавинтона, теофиллина, форидона;
- гормональных лекарственных веществ: тиреоидина, эстрона, метилтестостерона, силаболина;
- витаминов и родственных веществ: бенфотиамина, рибофлавина, рутина;
- ферментных лекарственных веществ: лизоамидазы, панкреатина, солизима;
- лекарственных веществ, стимулирующих или регулирующих метаболические процессы: фепромарона, дипиридамола, ловастатина;
- противомикробных, противовирусных и противопаразитарных лекарственных веществ: ампициллина, тетрациклина, рифампицина, левомицетина, стрептоцида, бонафтона, метисазона;
- противогрибковых лекарственных веществ: нистатина, амфотерицина В, гризеофульвина;
- противоопухолевых лекарственных веществ: доксорубицина, метотрексата, цисплатина, эпирубицина, реумицина, хлодитана;
- диагностических лекарственных веществ: йодамида, билигноста, пентагастрина.
Для получения водорастворимых лекарственных форм биологически активных веществ в виде порошков суспензии гибридных полимерных частиц сушат в кипящем слое. Возможно также получение лиофильно высушенных лекарственных форм.
Для получения таблетированных форм биологически активных веществ полученные порошки подвергают прессованию.
Порошки и лиофилизаты пригодны также для получения суспензий для парентерального введения.
Получение амфифильных полимеров согласно изобретению
Амфифильные гомополимеры и сополимеры по настоящему изобретению получают одностадийным способом (соответственно заявке на патент №2014137555 от 17.09.2014 и №2014141950 от 17.10.2014) путем, соответственно, радикальной гомо- или сополимеризации мономеров в органическом растворителе в присутствии инициатора радикальной полимеризации. При этом в процессе радикальной полимеризации применяют регулятор роста длины цепи в виде длинноцепочечного алифатического меркаптана или его производного, позволяющего в процессе радикальной полимеризации получить биосовместимый амфифильный полимер в одну стадию синтеза, т.е. без дополнительной модификации. Это существенно упрощает аппаратурное оформление, сокращает время получения готового амфифильного полимера, а также позволяет регулировать среднечисловую молекулярную массу амфифильного полимера непосредственно в процессе синтеза и получать готовый продукт с высоким выходом.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения органический растворитель выбирают из группы, включающей спирт, метиленхлорид, диоксан, тетрагидрофуран, акрилонитрил, N-метил пиррол идон, диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, бутилацетат, амилацетат, циклогексан.
Предпочтительно в качестве спирта применяют спирт, выбранный из группы, включающей этанол, изопропанол, пропанол-1, бутанол-1, амиловый спирт, бутанол-2, третбутанол.
Инициатор предпочтительно выбирают из группы, включающей бензоилпероксид, дитретбутилпероксид, гидропероксид кумола, азобисизобутиронитрил, персульфат калия, персульфат аммония, персульфат натрия, дициклогексилпероксидикарбонат, дицетилпероксидикарбонат, димиристилпероксидикарбонат, ди(2-этилгексил)пероксидикарбонат, ди(4-трет-бутилциклогексил)пероксидикарбонат, 3-хлорпербензойную кислоту.
Результаты проведенных нами экспериментов, направленных на определение влияния длины гидрофобного фрагмента на амфифильность и выход гомо- и сополимеров, свидетельствуют о целесообразности использования длинноцепочечного алифатического меркаптана или его производного с числом атомов углерода в углеродной цепи от 9 до 20.
Проведенные эксперименты также свидетельствуют о том, что при использовании короткоцепочечных (<С9) либо длинноцепочечных (>С20) меркаптанов или их производных теряются амфифильные свойства полимеров, а также существенно снижается выход алифатического полимера по изобретению.
Результаты проведенных экспериментов, направленных на определение влияния количества регулятора роста длины цепи на состав и выход амфифильных гомо- и сополимеров, показывают, что при получении гомополимеров целесообразным является использование длинноцепочечного алифатического меркаптана или его производного в количестве от 0,1 до 8% мол.; при получении сополимеров целесообразным является использование длинноцепочечного алифатического меркаптана или его производного в количестве от 0,1 до 5% мол.
Предпочтительно в качестве производного длинноцепочечного алифатического меркаптана используют меркаптоспирты, меркаптоамины, солянокислый меркаптоамин.
С технической и экономической точки зрения оптимальным временем проведения синтеза является то время, при котором выход продукта максимален, а затраты энергоносителей минимальны. Данные проведенных нами исследований, направленных на изучение влияния времени синтеза на выход амфифильных гомополимеров и сополимеров показывают, что максимальный выход амфифильных полимеров по изобретению различается для различных мономеров. Так, например, максимальный выход амфифильного гомополимера на основе акриламида наблюдается при проведении синтеза в течение 3-х часов, а на основе акриловой кислоты - в течение 1-го часа. Максимальный выход амфифильного сополимера на основе акриламида и N-винилпирролидона наблюдается при проведении синтеза в течение 3-х часов, а амфифильного сополимера на основе акриловой кислоты и N-винилпирролидона- в течение 2-х часов. Таким образом, оптимальное время синтеза для каждого мономера при синтезе гомополимеров и сополимеров различно, и в зависимости от природы мономера изменяется от 1 до 6 часов.
Исследование влияния температуры синтеза на выход амфифильных гомо- и сополимеров показывает, что радикальную гомополимеризацию предпочтительно проводить при температуре от 70 до 80°C, а радикальную сополимеризацию - при температуре от 60 до 75°C.
Ниже представлены примеры получения некоторых амфифильных гомо- и сополимеров по изобретению.
Следует понимать, что эти и все приведенные в материалах заявки примеры не являются ограничивающими и приведены с целью иллюстрации настоящего изобретения.
Пример 1
Амфифильный гомополимер, мономером которого является акриловая кислота, получают следующим образом. В хорошо промытую и высушенную пробирку с притертой пробкой загружают рассчитанное количество акриловой кислоты, требуемое количество меркаптана, инициатора (бензоилпероксид) и растворитель (бутанол-1). Затем пробирку помешают в термостат, где поддерживают температуру 70°C с точностью ±0,2°C. По истечении 1 часа содержимое пробирки осаждают в десятикратный объем диэтилового эфира. Выпавший полимер отделяют фильтрацией и сушат в термошкафу в течение суток. Альтернативным методом очистки является диализ полимера против воды в течение 5 суток. Выход полимера - 81%.
Пример 2
Амфифильный гомополимер, мономером которого является N-изопропилакриламид, получают следующим образом. В хорошо промытую и высушенную пробирку с притертой пробкой загружают рассчитанное количество N-изопропилакриламида, требуемое количество меркаптана, инициатора (гидропероксид кумола) и растворитель (N-метилпирролидон). Затем пробирку помещают в термостат, где поддерживают температуру 75°C с точностью ±0,2°C. По истечении 1 часа содержимое пробирки осаждают в десятикратный объем диэтилового эфира. Выпавший полимер отделяют фильтрацией и сушат в термошкафу в течение суток. Альтернативным методом очистки является диализ полимера против воды в течение 5 суток. Выход полимера - 79%.
Пример 3
Амфифильный сополимер N-винилпирролидона и акриламида получают следующим образом. В хорошо промытую и высушенную пробирку с притертой пробкой загружают рассчитанное количество мономеров (N-винилпирролидон и акриламид), требуемое количество меркаптана, инициатора (азобисизобутиронитрил) и растворитель (диоксан). Затем пробирку помещают в термостат, где поддерживают температуру 70°C с точностью ±0,2°C. По истечении 3 часов содержимое пробирки осаждают в десятикратный объем диэтилового эфира. Выпавший полимер отделяют фильтрацией и сушат в термошкафу в течение суток. Альтернативным методом очистки является диализ полимера против воды в течение 5 суток. Выход сополимера составляет 83%.
Пример 4
Афифильный сополимер N-изопропилакриламида, акриламида и N-винилпирролидона получают следующим образом. В хорошо промытую и высушенную пробирку с притертой пробкой загружают рассчитанное количество мономеров (N-изопропилакриламид, акриламид и N-винилпирролидон), требуемое количество меркаптана, инициатора (азобисизобутиронитрил) и растворитель (диоксан). Затем пробирку помещают в термостат, где поддерживают температуру 75°C с точностью ±0,2°C. По истечении 5 часов содержимое пробирки осаждают в десятикратный объем диэтилового эфира. Выпавший полимер отделяют фильтрацией и сушат в термошкафу в течение суток. Альтернативным методом очистки является диализ полимера против воды в течение 5 суток. Выход сополимера - 79%.
Получение фармацевтических композиций для доставки лекарственных веществ на основе гибридных полимерных частиц.
В качестве модельных лекарственных препаратов были использованы антибиотик рифабутин и противогрибковый препарат амфотерицин В.
Пример 5. Получение гибридной полимерной формы рифабутина.
Расчетное количество амфифильного полимера по изобретению растворяют в бидистиллированной обеспыленной воде, а необходимое количество рифабутина и гидрофобного полимера (например, поли-3-гидроксибутирата) растворяют в хлороформе при перемешивании без нагревания. Затем полученный раствор рифабутина и гидрофобного полимера в хлороформе добавляют при интенсивном перемешивании по каплям к раствору амфифильного полимера в бидистиллированной воде. Полученную эмульсию интенсивно перемешивают 10-20 минут, а затем подвергают воздействию ультразвукового излучения 12-24 минуты при мощности 60 Вт и импульсном режиме (1 сек через 1 сек) (на приборе "VibraCell", США). Органический растворитель отгоняют на роторном испарителе, при наличии осадка, раствор фильтруют на 0.4 или 0.2 мкм фильтрах (Миллипор) и лиофильно сушат.
Пример 6. Получение гибридной полимерной формы амфотерицина В.
Расчетное количество амфифильного полимера, гидрофобного полимера (например, полилактида) и амфотерицина В по изобретению растворяют в этаноле при перемешивании без нагревания. Затем полученный раствор в этаноле добавляют при интенсивном перемешивании к бидистиллированной обеспыленной воде. Полученную эмульсию интенсивно перемешивают 10-20 минут, а затем подвергают воздействию ультразвукового излучения 12-24 минуты при мощности 60 Вт и импульсном режиме (1 сек через 1 сек) (на приборе "VibraCell", США). Органический растворитель отгоняют на роторном испарителе, при наличии осадка, раствор фильтруют на 0.4 или 0.2 мкм фильтрах (Миллипор) и лиофильно сушат.
В таблице 1 и на фиг. 2, 3, 4 характеристики частиц, полученных на основе поли-3-гидроксибутирата и поли-N-винилпирролидона (среднечисленная молекулярная масса поли-N-винилпирролидона (MMn) 6 кДа).
На фиг. 5 представлены данные по стабильности частиц на основе амфифильного поли-N-винилпирролидона (ПВП) и поли-3-гидроксибутирата (ПГБ) в зависимости от среднечисленной молекулярной массы поли-N-винилпирролидона. Массовое соотношение ПВП:ПГБ=10:1. Приведенные данные демонстрируют, что при увеличении размера гидрофильной оболочки частиц (среднечисленной молекулярной массы поли-N-винилпирролидона) увеличивается их стабильность.
Стабильность растворов частиц измерялась органолептически - по выпадению осадка при хранении растворов в закрытых сосудах в темном месте при температуре +5°C.
Данные по выделению модельного лекарственного вещества (рифабутина).
На фиг. 6 продемонстрирована кинетика высвобождения антибиотика рифабутина (Rb) из полимерной формы на основе амфифильного поли-N-винилпирролидона (среднечисленная молекулярная масса ПВП 6 кДа) и полимерной формы на основе поли-3-гидроксибутирата и поли-N-винилпирролидона (MMn(ПВП)=6 кДа). Приведенные данные показывают, что частицы на основе поли-3-гидроксибутирата и поли-N-винилпирролидона (6 кДа-ПГБ-Rb) имеют более пролонгированное действие, чем частицы на основе только поли-N-винилпирролидона (6 кДа-Rb).
На фиг. 7 показана кинетика высвобождения антибиотика рифабутина (Rb) из полимерной формы на основе амфифильного поли-N-винилпирролидона (среднечисленная молекулярная масса ПВП 12 кДа), формы на основе полилактида и поли-N-винилпирролидона (среднечисленная молекулярная масса ПВП 12 кДа), формы на основе сополимера молочной и гликолевой кислот и поли-N-винилпирролидона (среднечисленная молекулярная масса ПВП 12 кДа). Приведенные данные указывают на возможность изменять профиль выделения гидрофобного БАВ путем введения в состав частиц различных гидрофобных полиэфиров: 12 кДа-Rb - частицы на основе амфифильного поли-N-винилпирролидона с включенным антибиотиком рифабутином; 12 кДа-PLA-Rb - частицы на основе амфифильного поли-N-винилпирролидона и полилактида с включенным антибиотиком рифабутином; 12 кДа-PLGA-Rb - частицы на основе амфифильного поли-N-винилпирролидона и сополимера молочной и гликолевой кислот с включенным антибиотиком рифабутином.
Данные по степени включения рифабутина в частицы, полученные из поли-N-винилпирролидона различной среднечисленной молекулярной массы (согласно патенту RU 2325151 С2) и частицы с ядром из поли-3-гидроксибутирата и поли-N-винилпирролидона (согласно методу по настоящему изобретению), представлены в таблице 2. Степень включения рифабутина в полимерные частицы без твердого ядра (согласно патенту RU 2325151 С2) более чем в два раза ниже степени включения активного вещества в частицы с твердым гидрофобным ядром и гидрофильной оболочкой из поли-N-винилпирролидона (согласно настоящему изобретению).
Пример 7. Получение гибридной полимерной формы протионамида.
Расчетное количество амфифильного полимера, гидрофобного полимера (например, поли-3-гидроксибутират) и протионамида по изобретению растворяют в этаноле при перемешивании без нагревания. Затем полученный раствор в этаноле добавляют при интенсивном перемешивании к бидистиллированной обеспыленной воде. Полученную эмульсию интенсивно перемешивают 10-20 минут, а затем подвергают воздействию ультразвукового излучения 12-24 минуты при мощности 60 Вт и импульсном режиме (1 сек через 1 сек) (на приборе "VibraCell", США). Органический растворитель отгоняют на роторном испарителе, при наличии осадка, раствор фильтруют на 0.4 или 0.2 мкм фильтрах (Миллипор) и лиофильно сушат.
В таблице 3 и на фиг. 8, 9, характеристики частиц, полученных на основе поли-3-гидроксибутирата и поли-N-винилпирролидона с включенным протионамидом (среднечисленная молекулярная масса поли-N-винилпирролидона (MMn) 6 кДа).
На фиг. 10 представлены данные по стабильности частиц на основе амфифильного поли-N-винилпирролидона (ПВП) и поли-3-гидроксибутирата (ПГБ) с включенным протионамидом, в зависимости от среднечисленной молекулярной массы поли-N-винилпирролидона. Массовое соотношение ПВП:ПГБ:Прот=10:1:0,1. Приведенные данные демонстрируют, что при увеличении размера гидрофильной оболочки частиц (среднечисленной молекулярной массы поли-N-винилпирролидона) увеличивается их стабильность.
Стабильность растворов частиц измерялась органолептически - по выпадению осадка при хранении растворов в закрытых сосудах в темном месте при температуре +5°C.
Данные по выделению модельного лекарственного вещества (Амфотерицин В).
На фиг. 11 продемонстрирована кинетика высвобождения антифунгального препарата Амфотерицина В (АмфВ) из полимерной формы на основе поли-3-гидроксибутирата и поли-N-винилпирролидона (MMn(ПВП)=6 кДа). Приведенные данные показывают, что частицы на основе поли-3-гидроксибутирата и поли-N-винилпирролидона (6 кДа-ПГБ-АмфВ) имеют пролонгированное действие, а так же что профиль выделения амфотерицина В является схожим с профилем выделения рифабутина.
Данные по степени включения амфотерицина B в частицы, полученные из поли-N-винилпирролидона различной среднечисленной молекулярной массы (согласно патенту RU 2325151 С2) и частицы с ядром из поли-3-гидроксибутирата и поли-N-винилпирролидона (согласно методу по настоящему изобретению), представлены в таблице 4. Степень включения амфотерицина B в полимерные частицы без твердого ядра (согласно патенту RU 2325151 С2) значительно ниже степени включения активного вещества в частицы с твердым гидрофобным ядром и гидрофильной оболочкой из поли-N-винилпирролидона (согласно настоящему изобретению).
В таблице 5 и на фиг. 12, 13 характеристики частиц, полученных на основе поли-3-гидроксибутирата и поли-N-винилпирролидона (среднечисленная молекулярная масса поли-N-винилпирролидона (MMn) 6 кДа) с включенным амфотерицином В.
На фиг. 14 представлены данные по стабильности частиц на основе амфифильного поли-N-винилпирролидона (ПВП) и поли-3-гидроксибутирата (ПГБ) с включенным амфотерицином В, в зависимости от среднечисленной молекулярной массы поли-N-винилпирролидона. Массовое соотношение ПВП:ПГБ:АмфВ=10:1:0,1. Приведенные данные демонстрируют, что при увеличении размера гидрофильной оболочки частиц (среднечисленной молекулярной массы поли-N-винилпирролидона) увеличивается их стабильность.
Стабильность растворов частиц измерялась органолептически - по выпадению осадка при хранении растворов в закрытых сосудах в темном месте при температуре +5°C.
Данные по выделению модельного лекарственного вещества (Протионамид).
На фиг. 15 продемонстрирована кинетика высвобождения противотуберкулезного антибиотика протионамида (Прот) из полимерной формы на основе поли-3-гидроксибутирата и поли-N-винилпирролидона (MMn(ПВП)=6 кДа). Приведенные данные показывают, что частицы на основе поли-3-гидроксибутирата и поли-N-винилпирролидона (6 кДа-ПГБ-Прот) имеют пролонгированное действие, а так же что профиль выделения протионамида является схожим с профилем выделения рифабутина и амфотерицина В.
Данные по степени включения протионамида в частицы, полученные из поли-N-винилпирролидона различной среднечисленной молекулярной массы (согласно патенту RU 2325151 С2) и частицы с ядром из поли-3-гидроксибутирата и поли-N-винилпирролидона (согласно методу по настоящему изобретению), представлены в таблице 6. Степень включения протионамида в полимерные частицы без твердого ядра (согласно патенту RU 2325151 С2) ниже степени включения активного вещества в частицы с твердым гидрофобным ядром и гидрофильной оболочкой из поли-N-винилпирролидона (согласно настоящему изобретению).
Claims (6)
1. Система доставки малорастворимых и нерастворимых в воде биологически активных веществ с контролируемой кинетикой высвобождения, которая представляет собой сферические наночастицы, содержащие плотное гидрофобное ядро, образованное биосовместимыми и биоразлагаемыми гидрофобными полимерами, такими как полигидроксибутират, полилактид, полигликолид, полидиоксанон, поли-ε-капралактон, полигидроксивалерат, сополимер молочной и гликолевой кислот, в которое включено малорастворимое или нерастворимое в воде биологически активное вещество, окруженное гидрофильными фрагментами амфифильных полимеров, состоящих из одного фрагмента водорастворимого карбоцепного полимера с молекулярным весом Mn=1000-30000 Да и одной концевой гидрофобной группы, включающей один алифатический радикал с числом атомов углерода в углеродной цепи 9÷20.
2. Система доставки по п. 1, отличающаяся тем, что водорастворимый карбоцепной полимер выбирают из поли(N-винил-2-пирролидона), полиакриловой кислоты, полиакриламида, полиметакриловой кислоты, полиэтиленамина, поли(2-аллилоксибензальдегида), полиэфиров карбоновых кислот, поли(N-диалкилакриламида), поли(N-изопропилакриламида), поли(N-(2-гидроксипропил)метакриламида), солей поликарбоновых кислот, а также их сополимеров, в частности поли(N-винил-2-пирролидон-акриламида), поли(N-изопропилакриламид-акриловой кислоты).
3. Система доставки по п. 1, отличающаяся тем, что среднечисловая молекулярная масса амфифильного полимера составляет от 1 до 30 кДа.
4. Система доставки по п. 1, отличающаяся тем, что биологически активное вещество выбирают из группы, состоящей из снотворных и успокаивающих лекарственных веществ, противосудорожных лекарственных веществ, антидепрессантов, противопаркинсонических средств, анальгезирующих и болеутоляющих лекарственных веществ, противовоспалительных лекарственных веществ, сердечно-сосудистых лекарственных веществ, гормональных лекарственных веществ, витаминов, ферментных лекарственных веществ, лекарственных веществ, стимулирующих или регулирующих метаболические процессы, противомикробных, противовирусных и противопаразитарных лекарственных веществ, противогрибковых лекарственных веществ, противоопухолевых лекарственных веществ или диагностических лекарственных веществ.
5. Система доставки по п. 1, отличающаяся тем, что наночастицы имеют размер от 100 до 2000 нм.
6. Способ получения системы доставки мало растворимых и нерастворимых в воде биологически активных веществ с контролируемой кинетикой высвобождения по любому из пп. 1-5, характеризующийся включением малорастворимых и нерастворимых в воде биологически активных веществ в плотное гидрофобное ядро, состоящее из биосовместимых и биоразлагаемых гидрофобных полимеров, и последующей модификацией поверхности такого ядра водорастворимыми амфифильными полимерами методом совместного диспергирования гидрофобного полимера и биологически активного вещества с амфифильным полимером в водно-органической среде при концентрациях амфифильного полимера выше критической концентрации мицеллообразования (ККМ) или критической концентрации агрегации (ККА) с образованием наночастиц, при этом гидрофобные алифатические фрагменты таких амфифильных молекул обращены внутрь частиц, прочно связываясь с гидрофобным ядром за счет гидрофобно-гидрофобного взаимодействия, а гидрофильные полимерные цепи образуют оболочку, придающую водосовместимость указанным частицам.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015131980A RU2607598C1 (ru) | 2015-07-31 | 2015-07-31 | Способ получения гибридной двухфазной системы доставки малорастворимых и нерастворимых в воде биологически активных веществ с контролируемой кинетикой выделения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015131980A RU2607598C1 (ru) | 2015-07-31 | 2015-07-31 | Способ получения гибридной двухфазной системы доставки малорастворимых и нерастворимых в воде биологически активных веществ с контролируемой кинетикой выделения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2607598C1 true RU2607598C1 (ru) | 2017-01-10 |
Family
ID=58452604
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015131980A RU2607598C1 (ru) | 2015-07-31 | 2015-07-31 | Способ получения гибридной двухфазной системы доставки малорастворимых и нерастворимых в воде биологически активных веществ с контролируемой кинетикой выделения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2607598C1 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003077882A2 (en) * | 2002-03-18 | 2003-09-25 | Labopharm Inc. | Preparation of sterile stabilized nanodispersions |
| RU2325151C2 (ru) * | 2006-06-29 | 2008-05-27 | ООО "Научно-производственный центр "Амфион" | Способ получения системы доставки водонерастворимых и плохорастворимых биологически активных веществ и лекарственная форма на ее основе |
| WO2013124867A1 (en) * | 2012-02-21 | 2013-08-29 | Amrita Vishwa Vidyapeetham University | Polymer - polymer or polymer - protein core - shell nano medicine loaded with multiple drug molecules |
-
2015
- 2015-07-31 RU RU2015131980A patent/RU2607598C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003077882A2 (en) * | 2002-03-18 | 2003-09-25 | Labopharm Inc. | Preparation of sterile stabilized nanodispersions |
| RU2325151C2 (ru) * | 2006-06-29 | 2008-05-27 | ООО "Научно-производственный центр "Амфион" | Способ получения системы доставки водонерастворимых и плохорастворимых биологически активных веществ и лекарственная форма на ее основе |
| WO2013124867A1 (en) * | 2012-02-21 | 2013-08-29 | Amrita Vishwa Vidyapeetham University | Polymer - polymer or polymer - protein core - shell nano medicine loaded with multiple drug molecules |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Shilpi Gupta et al. Polyether based amphiphiles for delivery of active components / Polymer, 2012, vol.53, pages 3053-3078. * |
| William B. Liechty et al. Polymers for Drug Delivery Systems / Annu rev Chem Biomol Eng, 2010, Vol.1, pages 149-173. * |
| William B. Liechty et al. Polymers for Drug Delivery Systems / Annu rev Chem Biomol Eng, 2010, Vol.1, pages 149-173. Shilpi Gupta et al. Polyether based amphiphiles for delivery of active components / Polymer, 2012, vol.53, pages 3053-3078. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI306869B (en) | Amphiphilic block copolymers and nano particles comprising the same | |
| Berkland et al. | Microsphere size, precipitation kinetics and drug distribution control drug release from biodegradable polyanhydride microspheres | |
| Freiberg et al. | Polymer microspheres for controlled drug release | |
| US20220110863A1 (en) | Polymer composite for controlled release of an agent | |
| Murueva et al. | Microparticles prepared from biodegradable polyhydroxyalkanoates as matrix for encapsulation of cytostatic drug | |
| Larsson et al. | Nanocomposites of polyacrylic acid nanogels and biodegradable polyhydroxybutyrate for bone regeneration and drug delivery | |
| Lee et al. | Subcutaneous vaccination using injectable biodegradable hydrogels for long-term immune response | |
| Morgese et al. | Ultrastable suspensions of polyoxazoline-functionalized ZnO single nanocrystals | |
| Tsung et al. | Biodegradable polymers in drug delivery systems | |
| JP2006131577A (ja) | 異なる粒子径を有する薬物封入ナノ粒子の作製方法および当該方法で得られたナノ粒子 | |
| Kaur et al. | Microwave grafted, composite and coprocessed materials: drug delivery applications | |
| CN109414401A (zh) | 用于胃肠外给药的生物可降解聚合物微球组合物 | |
| Papaneophytou et al. | Polyhydroxyalkanoates applications in drug carriers | |
| Abd El-Hay et al. | Biodegradable polymeric microcapsules for sustained release of riboflavin | |
| Moraes et al. | Initial development and characterization of PLGA nanospheres containing ropivacaine | |
| US20080138418A1 (en) | Nanoparticles composed of alkyl-cyanoacrylate polymers | |
| Priya Dasan et al. | Polymer blend microspheres for controlled drug release: The techniques for preparation and characterization: A review article | |
| Suhail et al. | Synthesis and evaluation of alginate-based nanogels as sustained drug carriers for caffeine | |
| Victor et al. | Poly methacrylic acid modified CDHA nanocomposites as potential pH responsive drug delivery vehicles | |
| RU2607598C1 (ru) | Способ получения гибридной двухфазной системы доставки малорастворимых и нерастворимых в воде биологически активных веществ с контролируемой кинетикой выделения | |
| WO2016043620A1 (ru) | Амфифильные полимеры и системы доставки на их основе | |
| Ulianova et al. | Tuning the release rate of rilpivirine from PLGA-based in situ forming implants | |
| Suhail et al. | In-vitro and in-vivo evaluation of biocompatible polymeric microgels for pH-driven delivery of Ketorolac tromethamine | |
| JP2017527611A (ja) | 脊髄損傷を有する患者において炎症を阻害するための組成物、及びそれを使用する方法 | |
| Sarkar et al. | Development and in-vitro characterisation of chitosan loaded paclitaxel nanoparticle |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180801 |