DE69016284T2 - Antibiotikum GE 22270, Faktoren A1,A2,A3 und H. - Google Patents
Antibiotikum GE 22270, Faktoren A1,A2,A3 und H.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue antibiotische Substanzen, die mit Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub1;, A&sub2;, A&sub2; und H, bezeichnet werden, die Additionssalze davon, die daraus hergestellten Arzneimittel und ihre Verwendung als Medikamente, insbesondere für die Behandlung von Infektionskrankheiten unter Beteiligung von Mikroorganismen, die hiergegen empfindlich sind.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch als wachstumsfördernde Mittel bei Tieren, wie z.B. Geflügel, Schweinen, Wiederkäuern usw., wirksam.
- Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub1;, A&sub2;, A&sub3; oder H, durch selektive Transformation von Antibiotikum GE 2270, Faktor A. Diese Substanz ihrerseits wird hergestellt, indem eine Probe von Planobispora rosea ATCC 53773 oder eine produzierenden Variante oder Mutante davon gezüchtet wird und die gewünschte antibiotische Substanz aus dem Mycel und/oder der Fermentationsbrühe isoliert wird. Planobispora rosea ATCC 53773 wurde aus einer Bodenprobe isoliert und am 14. Juni 1988 bei der American Type Culture Collection (ATCC), 12301 Parklawn Drive, Rockville, MD 20852 Maryland, USA, gemäß den Bestimmungen des Budapester Vertrags hinterlegt.
- Dem Stamm wurde die Hinterlegungsnummer ATCC 53773 zugeteilt.
- Das Antibiotikum GE 2270, Faktor A, und Planobispora rosea ATCC 53773 werden in der Europäischen Patentanmeldung, Veröffentlichungs-Nr. 359062, beschrieben.
- Angesichts der Ähnlichkeit der antimikrobiellen Aktivität von Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub1;, A&sub2;, A&sub3; und H, und der entsprechenden pharmazeutisch verträglichen Salze, sofern sie verfügbar sind, sind in der vorliegenden Anmeldung auch die entsprechenden Salze enthalten, wenn es um die biologischen Eigenschaften von Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub1;, A&sub2;, A&sub3; oder H, geht, und umgekehrt ist auch die entsprechende "Nicht- Additionssalz"-Form eingeschlossen, wenn es um die biologischen Eigenschaften eines pharmazeutisch verträglichen Additionssalzes von Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub1;, A&sub2;, A&sub3; oder H, geht.
- Insbesondere Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub3;, kann gemäß herkömmlichen Verfahren Basenadditionssalze bilden.
- Typische Beispiele dieser Basen sind: Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, wie z.B. Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Bariumhydroxid; Ammoniak und aliphatische, alicyclische oder aromatische organische Amine, wie z.B. Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin und Picolin. In der vorliegenden Definition der Basenadditionssalze sind auch die Salze mit basischen Aminosäuren oder Derivaten davon, wie z.B. Arginin, Lysin oder Ornithin, enthalten.
- Die Umwandlung der "Nicht-Salz"-Verbindungen der Erfindung in die entsprechenden Additionssalze und der umgekehrte Vorgang, d.h. die Transformation eines Additionssalzes einer erfindungsgemäßen Verbindung in die Nicht-Salz-Form, sind mit gewöhnlichem technischem Geschick durchführbar und in der vorliegenden Erfindung enthalten.
- Ein Basenadditionssalz von Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub3;, kann z.B. hergestellt werden, indem die Nicht-Salz-Form in einem wäßrigen Lösungsmittel gelöst oder suspendiert wird und ein leichter molarer Überschuß der ausgewählten Base zugefügt wird. Die resultierende Lösung oder Suspension wird sodann gefriergetrocknet, wodurch das gewünschte Salz gewonnen wird.
- Sofern das endgültige Salz in einem Lösungsmittel, in dem die Nicht-Salz-Form löslich ist, unlöslich ist, wird es aus der organischen Lösung der Nicht-Salz-Form abfiltriert, nachdem eine stöchiometrische Menge oder ein leichter molarer Überschuß der ausgewählten Base zugesetzt wurde.
- Die Nicht-Salz-Form kann aus einem entsprechenden Basensalz hergestellt werden, das in einem wäßrigen Lösungsmittel gelöst ist, welches sodann neutralisiert wird, um die Nicht- Salz-Form freizusetzen.
- Sofern nach der Neutralisation die Entfernung des Überschusses an Säure oder Base erforderlich ist, kann ein herkömmliches Entsalzungsverfahren angewendet werden.
- Z.B. kann einfach eine Säulenchromatographie auf silanisiertem Kieselgel, nicht-funktionalisiertem Polystyrol, Acryl- oder Polydextranharzen mit kontrollierten Poren (wie z.B. Sephadex LH 20) oder aktivierter Kohlenstoff eingesetzt werden. Nach Elution der unerwünschten Salze mit einem wäßrigen Lösungsmittel wird das gewünschte Produkt mit Hilfe eines linearen Gradienten oder eines Stufengradienten aus einem Gemisch aus Wasser und einem polaren oder apolaren organischen Lösungsmittel, wie z.B. Acetonitril/Wasser von 50:50 bis etwa 100% Acetonitril, eluiert.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden aus Antibiotikum GE 2270, Faktor A, unter selektiven chemischen Transformationsbedingungen hergestellt.
- Insbesondere werden Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub1;, A&sub2; und A&sub3;, unter selektiven hydrolytischen Bedingungen aus dem Antibiotikum GE 2270, Faktor A, hergestellt, während Antibiotikum GE 2270, Faktor H, durch selektive Spaltung unter reduzierenden Bedingungen aus dem Antibiotikum GE 2270, Faktor A, erhalten wird.
- Im allgemeinen umfassen die vorstehend erwähnten hydrolytischen Bedingungen die Verwendung von Gemischen aus gepufferten oder ungepuf ferten wäßrigen sauren Medien und polaren organischen Lösungsmitteln. Die Reaktionstemperatur ist unterschiedlich, sie hängt von solchen Faktoren wie Stärke und Konzentration der verwendeten Säure ab und liegt im allgemeinen zwischen -10ºC und 90ºC. Auch die Reaktionszeit kann sehr unterschiedlich sein, abhängig von anderen Parametern, wie z.B. Temperatur, Stärke und Konzentration der Säure, sie kann im allgemeinen wenige Minuten bis mehrere Stunden betragen.
- Im allgemeinen wird unter Einsatz milder Hydrolysebedingungen, z.B. einer kurzen Zeit und einer niedrigeren Temperatur oder einer geringeren Säurestärke oder -konzentration, normalerweise Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub1;, erhalten, während unter strengeren Bedingungen Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub2;, erhalten wird. Zum Erhalt von Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub3;, unter sauren Hydrolysebedingungen sind noch drastischere Bedingungen erforderlich.
- Da jedoch der Reaktionsverlauf mit den üblichen Verfahren, wie z.B. DC oder HPLC, überwacht werden kann, wobei das Verschwinden der Ausgangsverbindung und/oder das Auftreten der Endprodukte verfolgt wird, kann der geschickte Techniker entscheiden, wann man davon ausgehen kann, daß die Umsetzung vollständig abgelaufen ist, und man mit dem Verfahren zur Gewinnung beginnen kann.
- Beispiele von gepufferten und ungepufferten wäßrigen säurehaltigen Medien sind wäßrige Lösungen oder Suspensionen von Mineralsäuren oder organischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Salzsäure, Brom- und Iodwasserstoff; Phosphorsäuren; Schwefelsäure; (C&sub1;-C&sub6;)-aliphatische, halogenierte (C&sub2;- C&sub5;)-aliphatische Säuren oder Arylsäuren; (C&sub2;-C&sub6;)-Alkylsulfon- oder Arylsulfonsäuren; Kationenaustauscherharze in Säureform und die Produkte einer partiellen Salzbildung von Polyprotonensäuren, d.h. Salze, die in Wasser sauer reagieren, z.B. ein Alkalimetallhydrogenphosphat oder -dihydrogenphosphat, Alkalimetallhydrogensulfat und dergleichen. Beispiele von Alkalimetallen sind Natrium und Kalium.
- Typische Beispiele der vorstehend erwähnten (C&sub1;-C&sub6;)-aliphatischen Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure und dergleichen.
- Typische Beispiele der vorstehend erwähnten halogenierten (C&sub2;-C&sub5;)-aliphatischen Säuren sind Mono- oder Polychlor-, -brom- oder -iod-substituierte aliphatische Säuren, wie z.B. Fluoressigsäure, Chloressigsäure, Difluoressigsäure, Dichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure, Pentafluorpropionsäure, 2,2,3,4,4,4-Hexafluorbuttersäure, Heptafluorbuttersäure und dergleichen.
- Typische Beispiele von Arylsäuren sind Benzoesäure und mono- oder polysubstituierte Benzoesäuren, wie z.B. Chlorbenzoesäure, Methylbenzoesäure, Phthalsäure, Terephthalsäure, Benzylessigsäure und dergleichen.
- Typische Beispiele der vorstehend erwähnten Sulfonsäuren sind: Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Cainphersulfonsäure, alpha- und beta-Naphthalinsulfonsäure.
- Die vorstehend erwähnten "Kationenaustauscherharze" sind allgemein bekannte und handelsübliche Harze, wie sulfonierte Styrol- und Styroldivinylbenzol-Harze in der Säureform.
- Geeignete organische Lösungsmittel, wie vorstehend erwähnt, sind so beschaffen, daß
- a) sie die Ausgangsverbindungen mindestens teilweise solubilisieren können;
- b) die erhaltenen Produkte sich entweder selbst auftrennen oder gemäß herkömmlichen Techniken aufgetrennt werden können;
- c) sie in jedem Fall den Reaktionsverlauf nicht ungünstig beeinflussen.
- Beispiele der organischen polaren Lösungsmittel sind cyclische Sauerstoff-enthaltende aliphatische Lösungsmittel, wie z.B. Dioxan (d.h. Diethylendioxid), Tetrahydrofuran und dergleichen; Niederalkanole; Phenyl-substituierte Niederalkanole; Niederalkylcarboxamide; Niederalkylsulfoxamide; Niederalkylphosphoramide; Niederalkylsulfoxide und Niederalkylsulfone und dergleichen, sowie Gemische davon. Der vorstehend verwendete Begriff "Niederalkyl" bedeutet vorzugsweise Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele von Niederalkanolen sind C&sub1;-C&sub6;-Alkanole, wie z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, 1-Methylethanol, Butanol und 2-Methylpropanol.
- Beispiele von Phenyl-substituierten Niederalkanolen sind die folgenden: Benzylalkohol, m-Chlorbenzylalkohol, o-Fluorbenzylalkohol, m-Fluorbenzylalkohol, p-Fluorbenzylalkohol, m- Methylbenzylalkohol, m-Methoxybenzylalkohol, o-Ethoxybenzylalkohol, m-Butoxybenzylalkohol, p-tert.-Butoxybenzylalkohol, p-tert. Butylbenzylalkohol, Phenethylalkohol, o-Chlorphenethylalkohol, m-Chlorphenethylalkohol, o-Methoxyphenethylalkohol, m-Methoxyphenethylalkohol, o-Propylphenethylalkohol, o- Ethoxyphenethylalkohol, p-Fluorphenethylalkohol, p-Bromphenethylalkohol, o-Propoxyphenethylalkohol, o-Butoxyphenethylalkohol, 1-(p-Isopropylphenyl)ethanol, 3-Phenyl-1-propanol, 2- Phenyl-1-propanol, 4-Phenyl-1-butanol und 3-Phenyl-1-butanol.
- Beispiele von Niederalkylcarboxamiden sind Dimethylformamid, Diethylformamid und dergleichen. Ein bevorzugtes Niederalkylsulfoxid ist Dimethylsulfoxid, ein bevorzugtes Niederalkylsulfon ist Dimethylsulfon und ein bevorzugtes Niederalkylphosphoramid ist Hexamethylphosphoramid.
- Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung wird durch ein Verfahren zur Herstellung von Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub1;, verkörpert, das ein Inkontaktbringen von Antibiotikum GE 2270, Faktor A, mit einem gepufferten oder ungepufferten sauren Medium in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen -10 und 50ºC, vorzugsweise zwischen 4 und 25ºC, umfaßt. Die Reaktionszeit, die abhängig von den anderen spezifischen Reaktionsparametern stark schwankt, liegt in diesem Fall im allgemeinen zwischen 5 Minuten und 16 Stunden.
- Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung wird durch ein Verfahren zur Herstellung von Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub2;, verkörpert, das ein Inkontaktbringen von Antibiotikum GE 2270, Faktor A oder Faktor A&sub1;, mit einem gepufferten oder ungepufferten sauren Medium in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen 40 und 90ºC, vorzugsweise zwischen 50 und 70ºC, umfaßt. Die Reaktionszeit, die abhängig von den anderen spezifischen Reaktionsparametern stark schwankt, liegt in diesem Fall im allgemeinen zwischen 12 und 24 Stunden.
- Im Fall der Umwandlung von Faktor A&sub1; in Faktor A&sub2; unter den vorstehenden Bedingungen zeigt sich, daß aus dem Molekül der Ausgangsverbindung Ammoniak verlorengeht.
- Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung wird durch ein Verfahren zur Herstellung von Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub3;, verkörpert, das ein Inkontaktbringen von Antibiotikum GE 2270, Faktor A, mit einem gepufferten oder ungepuf ferten sauren Medium in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen 40 und 90ºC, vorzugsweise zwischen 65 und 80ºC, umfaßt. Die Reaktionszeit, die abhängig von den anderen spezifischen Reaktionsparametern stark schwankt, liegt in diesem Fall im allgemeinen zwischen 8 und 48 Stunden.
- In diesem Fall sind jedoch die Ausbeuten der Umwandlung im allgemeinen niedrig (5 bis 15% molare Ausbeute), auch wenn strenge Reaktionsbedingungen angewendet werden.
- Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub3;, mit annehmbaren Ausbeuten und Reinheit wird durch die Behandlung von Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub2;, unter basischen Hydrolysebedingungen in Gegenwart von polaren organischen Lösungsmitteln verkörpert. Die Beispiele von polaren organischen Lösungsmitteln sind wie vorstehend angegeben, während die basischen Bedingungen durch eine beliebige wäßrige basische Lösung oder Suspension bereitgestellt werden können.
- Beispiele der Base, die einfach eingesetzt werden kann, sind anorganische oder organische Basen, wie z.B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide; Salze, die in Wasser eine basische Reaktion zeigen, wie z.B. Alkalimetallcarbonate oder -bicarbonate; Ammoniak und aliphatische oder aromatische Amine, wie z.B. Alkylamine (z.B. Dimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Trimethylamin) und Picoline. Beispiele von Erdalkalimetallen sind Calcium und Magnesium.
- Die folgenden spezifischen Reaktionsbedingungen werden lediglich dargestellt, um das erfindungsgemäße Verfahren weiter zu erläutern.
- In den folgenden Tabellen steht:
- - "R.T." für "Raumtemperatur", d.h. etwa 15 bis 25ºC,
- - "EtOH" für "Ethanol",
- - "TFA" für "Trifluoressigsäure",
- - "AcOH" für "Essigsäure",
- - "Dowex" 50Wx2 (H&spplus;) ist ein Kationenaustauscherharz in Säureform, und
- - "TEA" bedeutet "Triethylamin".
- Spezifisch bevorzugte Reaktionsbedingungen für die Herstellung von Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub1;, aus Faktor A sehen folgendermaßen aus: Temperatur ºC Zeit saures Medium polares Lösungsmittel über Nacht TFA/H&sub2;O/Dioxan Dioxan/H&sub2;O
- Spezifisch bevorzugte Reaktionsbedingungen für die Herstellung von Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub2;, aus Faktor A oder Faktor A&sub1; oder einem Gemisch daraus sehen folgendermaßen aus: Temperatur ºC Zeit saures Medium polares Lösungsmittel über Nacht TFA/H&sub2;O/Dioxan, Dowex 50Wx2 (H&spplus;) p-Toluolsulfonsäure Dioxan/H&sub2;O
- Spezifisch bevorzugte Reaktionsbedingungen für die Herstellung von Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub3;, aus Faktor A&sub2; sehen folgendermaßen aus: Temperatur ºC Zeit saures Medium polares Lösungsmittel über Nacht Dioxan/H&sub2;O
- Spezifisch bevorzugte Reaktionsbedingungen für die Herstellung von Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub3;, aus Faktor A sehen folgendermaßen aus: Temperatur ºC Zeit saures Medium polares Lösungsmittel über Nacht TFA/H&sub2;O/Dioxan Dowex 50Wx2 (H&spplus;) Dioxan/H&sub2;O
- Das Antibiotikum GE 2270, Faktor H, wird aus Antibiotikum GE 2270, Faktor A, durch kontrollierte Spaltung unter reduzierenden Bedingungen hergestellt.
- Bevorzugte reduzierende Bedingungen werden durch Alkalimetallborhydride, wie z.B. Natrium- oder Kaliumborhydrid, in einem kompatiblen polaren organischen Lösungsmittel, wie z.B. einem der vorstehend angegebenen Lösungsmittel, bereitgestellt. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist wäßriges Tetrahydrofuran und ein bevorzugtes Borhydrid ist Natriumborhydrid.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden am Ende des präparativen Verfahrens unter Anwendung bekannter Techniken gewonnen, umfassend Extraktion mit Lösungsmitteln, Fällung mit Hilfe von Fällungsmitteln, durch Änderung des pH-Wertes und/oder durch Einengen und durch chromatographische Techniken, wie z.B. Verteilungschromatographie, Umkehrphasen (Reversed Phase)-Verteilungschromatographie, Ionenaustauschchromatographie, Molekülausschlußchromatographie, präparative HPLC und dergleichen.
- A) Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum ist in Figur 1 der beiliegenden Zeichnungen dargestellt und zeigt die folgenden Absorptionsmaxima: Lambda max (nm) Phosphatpuffer, pH Methanol etwa (Schulter)
- B) Das Infrarot-Absorptionsspektrum in Nujol-Mull ist in Figur 2 der beiliegenden Zeichnungen dargestellt und zeigt die folgenden Absorptionsmaxima (cm&supmin;¹):
- 3700-3000; 3000-2800 (Nujol); 1650; 1535; 1505; 1460 (Nujol); 1375 (Nujol); 1310; 1240; 1190; 1165; 1130-1000; 980; 930; 840; 805; 750; 720 (Nujol); 700.
- C) Das ¹H-NMR-Spektrum ist in Figur 3 dargestellt und zeigt die folgenden Signalgruppen bei 500 MHz, aufgenommen in DMSO-d&sub6; (Hexadeuterodimethylsulfoxid) unter Verwendung von TMS als interner Standard (0,00 ppm); außerdem ist nachstehend die Multiplizität für jedes Signal angegeben (s = Singulett; d = Dublett; m = Multiplett; dd = Dublett von Dubletts; br s = breites Singulett):
- 0,84, d; 0,87, d; 1,35, m; 1,91, m; 2,08, m; 2,16, m; 2,46, d; 2,58, s; 2,70, dd; 3,38, s; 3,76, m; 3,84, m; 4,26, dd; 4,33, m; 4,89, m; 4,97, s; 5,00, dd; 5,20, dd; 5,22, dd; 5,28 (2 Protonen), m; 6,01, d; 7,07, s; 7,2, s; 7,34, s; 7,22-7,38 (6 Protonen), m; 8,29, s; 8,39, d; 8,44, m; 8,45, d; 8,54, s; 8,60, s; 8,66, d; 9,69, d; 8,99, d.
- D) Die Retentionszeit (Rt) betrug 13,4 Minuten, wenn die Analyse durch Umkehrphasen-HPLC unter den folgenden Bedingungen durchgeführt wurde:
- Säule: Ultrasphere ODS (silanisiertes Kieselgel mit Umkehrphase; 5 4m), Altex (Beckman), 4,6 mm (i.D.) x 250 mm,
- Vorsäule: Brownlee Labs RP 18 (Octadecylsilan-Kieselgel; 5 um),
- Laufmittel A: Acetonitril : 18 mM NaH&sub2;PO&sub4;, 70:30 (Vol./Vol.), eingestellt auf pH 7,0,
- Laufmittel B: Acetonitril : 18 mM NaH&sub2;PO&sub4;, 10:90 (Vol./Vol.), eingestellt auf pH 7,0,
- Elutionsmodus: linearer Gradient von Laufmittel A in Laufmittel B von 45 bis 70% in 20 Minuten,
- Durchflußgeschwindigkeit: 1,8 ml pro Minute,
- UV-Detektor: 254 nm,
- interner Standard: Chloramphenicol (Rt = 3,6 Minuten).
- E) Die Elementaranalyse nach vorheriger Trocknung der Probe bei etwa 140ºC unter inerter Atmosphäre zeigte die folgende Zusammensetzung: Kohlenstoff, Wasserstoff, Stickstoff, Schwefel.
- F) Die FAB-MS-Analyse zeigt das Isotop mit der niedrigen Masse des protonierten molekularen Ions bei m/z 1308 Masseneinheiten; alle anderen Peaks über 800 m/z Masseneinheiten im Spektrum, die Isotopenpeaks nicht mitgezählt, machten weniger als 20% des molekularen Ions aus, wobei die Analyse mit einem doppelfokussierenden Massenspektrometer, Kratos MS-50, unter den folgenden experimentellen Bedingungen durchgeführt wurde: Beschuss mit schnellen Xe-Atomen bei 6 Kv; 0,6 mA Entladungsstrom; Glycerin- Matrix; positiver Ionisierungsmodus.
- A) Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum ist in Figur 4 der bei liegenden Zeichnungen dargestellt und zeigt die folgenden Absorptionsmaxima: Lambda max (nm) Phosphatpuffer, pH Methanol etwa (Schulter)
- B) Das Infrarot-Absorptionsspektrum in Nujol-Mull ist in Figur 5 der beiliegenden Zeichnungen dargestellt und zeigt die folgenden Absorptionsmaxima (cm&supmin;¹):
- 3700-3000; 3000-2800 (Nujol); 1725; 1655; 1590-1480; 1460 (Nujol); 1410; 1375 (Nujol); 1335; 1305; 1265-1130; 1090; 1050; 1015; 980; 945; 930; 840; 805; 745; 720 (Nujol); 700.
- C) Das ¹H-NMR-Spektrum ist in Figur 6 dargestellt und zeigt die folgenden Signalgruppen bei 500 MHz, aufgenommen in DMSO-d&sub6; (Hexadeuterodimethylsulfoxid) unter Verwendung von TMS als interner Standard (0,00 ppm); außerdem ist die Multiplizität für jedes Signal nachfolgend angegeben (s = Singulett; d = Dublett; m = Multiplett; dd = Dublett von Dubletts; br s = breites Singulett):
- 0,83, d; 0,86, d; 1,30, m; 1,82, m; 1,90, m; 2,17, m; 2,46, d; 2,57, s; 2,70, dd; 3,37, s; 3,40, m; 3,48, m; 3,77, dd; 4,24, m; 4,28, dd; 4,52, d; 4,53, br s; 4,67, d; 4,96, s; 4,98, dd; 5,19, m; 5,21, m; 5,28, m; 6,01, d; 7,34, s; 7,22-7,35, m; 8,26, d; 8,28, s; 8,42, d; 8,45, s; 8,59, s; 8,67 (2 Protonen), d; 8,73, s; 9,00, d.
- D) Die Retentionszeit (Rt) betrug 17,0 Minuten, wenn die Analyse durch Umkehrphasen-HPLC unter den folgenden Bedingungen durchgeführt wurde:
- Säule: Ultrasphere ODS (silanisiertes Kieselgel mit Umkehrphase; 5 Min), Altex (Beckman), 4,6 mm (i.D.) x 250 mm,
- Vorsäule: Brownlee Labs RP 18 (Octadecylsilan-Kieselgel; 5 um),
- Laufmittel A: Acetonitril : 18 mM NaH&sub2;PO&sub4;, 70:30 (Vol./Vol.), eingestellt auf pH 7,0,
- Laufmittel B: Acetonitril : 18 mM NaH&sub2;PO&sub4;, 10:90 (Vol./Vol.), eingestellt auf pH 7,0,
- Elutionsmodus: linearer Gradient von Laufmittel A in Laufmittel B von 45 bis 70% in 20 Minuten,
- Durchflußgeschwindigkeit: 1,8 ml pro Minute,
- UV-Detektor: 254 nm,
- interner Standard: Chloramphenicol (Rt = 3,6 Minuten).
- E) Die Elementaranalyse nach vorheriger Trocknung der Probe bei etwa 140ºC unter inerter Atmosphäre zeigte die folgende Zusammensetzung: Kohlenstoff, Wasserstoff, Stickstoff, Schwefel.
- F) Die FAB-MS-Analyse zeigt das Isotop mit der niedrigen Masse des protonierten molekularen Ions bei m/z 1291 Masseneinheiten; alle anderen Peaks über 800 m/z Masseneinheiten im Spektrum, die Isotopenpeaks nicht mitgezählt, machten weniger als 20% des molekularen Ions aus, wobei die Analyse mit einem doppelfokussierenden Massenspektrometer, Kratos MS-50, unter den folgenden experimentellen Bedingungen durchgeführt wurde: Beschuss mit schnellen Xe-Atomen bei 6 Kv; 0,6 mA Entladungsstrom; Glycerin- Matrix; positiver Ionisierungsmodus.
- A) Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum ist in Figur 7 der beiliegenden Zeichnungen dargestellt und zeigt die folgenden Absorptionsmaxima: Lambda max (nm) Phosphatpuffer, pH Methanol (Schulter)
- B) Das Infrarot-Absorptionsspektrum in Nujol-Mull ist in Figur 8 der beiliegenden Zeichnungen dargestellt und zeigt die folgenden Absorptionsmaxiina (cm&supmin;¹):
- 3700-3140; 3110; 3020-2750 (Nujol); 1720; 1655; 1590-1520; 1500; 1460 (Nujol); 1375 (Nujol); 1270-1200; 1130-1030; 1020; 980; 930; 840; 805; 750; 720 (Nujol); 700.
- C) Das ¹H-NMR-Spektrum ist in Figur 9 dargestellt und zeigt die folgenden Signalgruppen (in ppm) bei 500 MHz, aufgenommen in DMSO-d&sub6; (Hexadeuterodimethylsulfoxid) unter Verwendung von TMS als interner Standard (0,00 ppm); außerdem ist nachstehend die Zahl der Protonen und die Multiplizität für jedes Signal angegeben (s = Singulett; d = Dublett; m = Multiplett; dd = Dublett von Dubletts; br s = breites Singulett):
- 9,02, 1H (d); 8,71, 1H (d); 8,70, 1H (d); 8,65, 1H (s); 8,57, 1H (s); 8,46, 1H (m); 8,38, 1H (d); 8,28, 1H (d); 8,25, 1H (s); 7,38, 1H (m); 7,37, 1H (s); 7,36-7,20, 5H (m); 6,05, 1H (br s); 5,31, 1H (m); 5,27, 1H (dd); 5,20, 1H (dd); 5,03, 1H (d); 4,99, 2H (s); 4,32, 1H (dd); 3,82, 1H (dd); 3,38, 3H (s); 2,74, 1H (dd); 2,60, 3H (s); 2,49, 3H (d); 2,17, 1H (m); 1,35, 1H (m); 0,88, 3H (d); 0,84, 3H (d).
- D) Die Retentionszeit (Rt) betrug 7,1 Minuten, wenn die Analyse durch Uinkehrphasen-HPLC unter den folgenden Bedingungen durchgeführt wurde:
- Säule: Ultrasphere ODS (silanisiertes Kieselgel mit Umkehrphase; 5 um), Altex (Beckman), 4,6 mm (i.D.) x 250 mm,
- Vorsäule: Brownlee Labs RP 18 (Octadecylsilan-Kieselgel; 5 um),
- Laufmittel A: Acetonitril : 18 mM NaH&sub2;PO&sub4;, 70:30 (Vol./Vol.), eingestellt auf pH 7,0,
- Laufmittel B: Acetonitril : 18 mM NaH&sub2;PO&sub4;, 10:90 (Vol./Vol.), eingestellt auf pH 7,0,
- Elutionsmodus: linearer Gradient von Laufmittel A in Laufmittel B von 45 bis 70% in 20 Minuten,
- Durchflußgeschwindigkeit: 1,8 ml pro Minute,
- UV-Detektor: 254 nm,
- interner Standard: Chloramphenicol (Rt = 3,6 Minuten).
- E) Die Elementaranalyse nach vorheriger Trocknung der Probe bei etwa 140ºC unter inerter Atmosphäre zeigte die folgende Zusammensetzung: Kohlenstoff 51,27%, Wasserstoff 4,02%, Stickstoff 14,94%, Schwefel.
- F) Die FAB-MS-Analyse zeigt das Isotop mit der niedrigen Masse des protonierten molekularen Ions bei m/z 1125 Masseneinheiten; alle anderen Peaks über 800 m/z Masseneinheiten im Spektrum, die Isotopenpeaks nicht mitgezählt, machten weniger als 20% des molekularen Ions aus, wobei die Analyse mit einem doppelfokussierenden Massenspektrometer, Kratos MS-50, unter den folgenden experimentellen Bedingungen durchgeführt wurde: Beschuss mit schnellen Xe-Atomen bei 6 Kv; 0,6 mA Entladungsstrom; Glycerin- Matrix; positiver Ionisierungsmodus.
- G) Das ¹³C-NMR-Spektrum ist in Figur 10 der beiliegenden Zeichnungen dargestellt und zeigt die folgenden Signalgruppen (ppm) bei 125 MHz in DMSO-d&sub6;, unter Verwendung von TMS als interne Referenz (0,00 ppm);
- 171,2; 169,9; 169,6; 168,5; 167,8; 165,7; 164,8; 162,2; 161,4; 161,3; 160,5; 160,4; 153,5; 150,4; 150,1; 149,5; 149,1; 147,0; 143,8; 142,1; 141,8; 141,4; 141,0; 139,6; 131,8; 128,0 (2 Kohlenstoffatome); 127,7; 127,6; 126,9; 126,8 (2 Kohlenstoffatoine); 123,1; 118,7; 116,4; 73,9; 67,4; 58,7; 58,3; 55,5; 48,2; 41,2; 37,7; 34,1; 25,9; 18,5; 18,0; 12,0.
- H) Spezifische optische Rotation
- [α]²&sup0;D von +182,5 in CHCl&sub3; + 10% CH&sub3;OH.
- A) Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum ist in Figur 11 der beiliegenden Zeichnungen dargestellt und zeigt die folgenden Absorptionsmaxima: Lambda max (nm) Phosphatpuffer, pH Methanol etwa (Schulter)
- B) Das Infrarot-Absorptionsspektrum in Nujol-Mull ist in Figur 12 der beiliegenden Zeichnungen dargestellt und zeigt die folgenden Absorptionsmaxima (cm&supmin;¹):
- 3700-3000; 3000-2800 (Nujol); 1655; 1590-1480; 1460 (Nujol); 1375 (Nujol); 1310; 1220; 1190; 1130-1000; 980; 930; 840; 820-680; 720 (Nujol); 640.
- C) Das ¹H-NMR-Spektrum ist in Figur 13 dargestellt und zeigt die folgenden Signalgruppen bei 500 MHz, aufgenommen in DMSO-d&sub6; (Hexadeuterodimethylsulfoxid) unter Verwendung von TMS als interner Standard (0,00 ppm); außerdem ist nachstehend die Multiplizität für jedes Signal angegeben (s = Singulett; d = Dublett; m = Multiplett; dd = Dublett von Dubletts; br s = breites Singulett):
- 0,83, d; 0,87, d; 1,30, m; 2,16, m; 2,46, d; 2,58, s; 2,70, dd; 3,38, s; 3,52, m; 3,61, m; 3,77, dd; 4,25, m; 4,30, m; 4,35, m; 4,47, m; 4,88, m; 4,97, s; 4,99, dd; 5,20, m; 5,23, m; 5,28, m; 6,02, d; 7,36, s; 7,22-7,40, m; 8,26, d; 8,28, s; 8,42, d; 8,43, m; 8,47, s; 8,60, s; 8,67, d; 9,02, d.
- D) Die Retentionszeit (Rt) betrug 18,0 Minuten, wenn die Analyse durch Umkehrphasen-HPLC unter den folgenden Bedingungen durchgeführt wurde:
- Säule: Ultrasphere ODS (silanisiertes Kieselgel mit Umkehrphase; 5 Mm), Altex (Beckman), 4,6 mm (i.D.) x 250 mm,
- Vorsäule: Brownlee Labs RP 18 (Octadecylsilan-Kieselgel; 5 um),
- Laufmittel A: Acetonitril : 18 mM NaH&sub2;PO&sub4;, 70:30 (Vol./Vol.), eingestellt auf pH 7,0,
- Laufmittel B: Acetonitril : 18 mM NaH&sub2;PO&sub4;, 10:90 (Vol./Vol.), eingestellt auf pH 7,0,
- Elutionsmodus: linearer Gradient von Laufmittel A in Laufmittel B von 45 bis 70% in 20 Minuten,
- Durchflußgeschwindigkeit: 1,8 ml pro Minute,
- UV-Detektor: 254 nm,
- interner Standard: Chloramphenicol (Rt = 3,6 Minuten).
- E) Die Elementaranalyse nach vorheriger Trocknung der Probe bei etwa 140ºC unter inerter Atmosphäre zeigte die folgende Zusammensetzung: Kohlenstoff, Wasserstoff, Stickstoff, Schwefel.
- F) Die FAB-MS-Analyse zeigt das Isotop mit der niedrigen Masse des protonierten molekularen Ions bei m/z 1180 Masseneinheiten; alle anderen Peaks über 800 m/z Masseneinheiten im Spektrum (die Isotopenpeaks nicht mitgezählt) inachten weniger als 20% des molekularen Ions aus, wobei die Analyse mit einem doppelfokussierenden Massenspektrometer, Kratos MS-50, unter den folgenden experimentellen Bedingungen durchgeführt wurde: Beschuss mit schnellen Xe-Atomen bei 6 Kv; 0,6 mA Entladungsstrom; Glycerin- Matrix; positiver Ionisierungsinodus.
- Die antimikrobielle Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in vitro durch verschiedene Standardtests gezeigt werden.
- Die MHK (minimale Hemmkonzentration) für Clostridium difficile, Propionibacterium acnes und Bacteroides fragilis werden durch Agarverdünnung bestimmt (Impfmaterial 10&sup4;/10&sup5; CFU/Fleck). Die MHK für andere Organismen werden durch Mikrobrühe-Verdünnung bestimmt (Impfmaterial 10&sup4; bis 10&sup5; CFU/ml). Die Inkubationszeiten betragen 18 bis 24 Stunden, außer für Neisseria aonorrhoeae, Branhamella catarrhalis, Haemophilus influenzae, C. difficile, P. acnes, B. fragilis (48 Stunden. Alle Organismen werden bei 37ºC inkubiert. N. gonorrhoeae und H. influenzae werden in einer 5% CO&sub2;-Atmosphäre, Anaerobier in einem anaerobischen Gasgemisch inkubiert. Die verwendeten Medien sind: Iso-Sensitest-Brühe (Oxoid) (Staphylococci, Strebtococcus faecalis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae); Todd-Hewitt-Brühe (Difco) (andere Streptococcen); Mueller-Hinton-Brühe (BBL) (Branhamella catarrhalis); GC-Basen-Brühe (Difco) + 1 % IsoVitalex (BBL) N. aonorrhoeae); Brain-Heart-Infusionsbrühe (Difco) + 1% Supplement C (Difco) (H. influenzae); AC-Medium (Difco) (C. perfringens); Wilkins-Chalgren-Agar (Difco) (andere Aerobier) (T.D. Wilkins und S. Chalgren, Antimicrob. Ag. Chemother. 10 (1976), 926). Chlamydia trachomatis wurde in Mikrotiterplatten auf Cycloheximid-behandelten einschichtigen McCoy-Zellrasen in Eagle-MEM-Medium (Gibco) mit 10% fetalem Kälberserum, in einer 5% CO&sub2;-Atmosphäre gezüchtet. Das Impfmaterial wurde jeweils so zubereitet, daß 30 bis 60 Einschlüsse pro Feld des 300x-Mikroskops vorlagen. Nach 48 Stunden wurden die Chlamydien-Einschlüsse mit Fluoresceinmarkiertem monoclonalem Antikörper gegen das Hauptprotein der äußeren Membran (Syva) gefärbt und mit Hilfe von Fluoreszenzmikroskopie gezählt. Die MHK war diejenige Konzentration, bei der keine Einschlüsse mehr zu sehen waren und die Zellmorphologie normal war.
- Die minimale Hemmkonzentrationen (MHK, ug/ml) werden nachstehend in Tabelle I für einige Mikroorganismen angegeben. TABELLE I Stamm MHK (ug/ml) Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub1; Stach. aureus Tour L165 Stach. aureus Tour L165 + 30% bovine Serum Stach. epidermidis L147 ATCC 12228 Staph. haemolyticus L602 clin. isolate Streb. pyogenes C203 Streb. pneumoniae UC41 Streb. faecalis ATCC 7080 Streb. mitis L796 Clostridium perfringens ISS 30543 Propionibacterium acnes ATCC 6919 Bacteroides fragilis ATCC 23745 Neisseria gonorrhoeae ISM68/126 Ureaplasma urealyticum L 1479 Escherichia coli SKF 12140 Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 Proteus vulgaris ATCC 881 Klebsiella pneumoniae L142 Branhamella catarrhalis ATCC 8176 L76 TABELLE I (Fortsetzung) Stamm MHK (ug/ml) Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub2; Stach. aureus Tour L165 Stach. aureus Tour L165 + 30% bovine Serum Stach. epidermidis L147 ATCC 12228 Staph. haemolyticus L602 clin. isolate Strep. pyogenes C203 Streo. pneumoniae UC41 Streo. faecalis ATCC 7080 Streb. mitis L796 Clostridium perfringens ISS 30543 Propionibacterium acnes ATCC 6919 Bacteroides fragilis ATCC 23745 Weisser ja gonorrhoeae ISM68/126 Haemophilus influenzae type b ATCC19418 Ureaplasma urealyticum L 1479 Escherichia coli SKF 12140 Pseudamonas aeruginosa ATCC 10145 Prateus vulgaris ATCC 881 TABELLE I (Fortsetzung) Stamm MHK (ug/ml) Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub3; Stach. aureus Tour L165 aureus Tour L165 + 30% bovine serum Stach. epidermidis L147 ATCC 12228 Stach. haemolyticus L602 clin. isolate Strep. pyogenes C203 Strep. pneumoniae UC41 Strep. faecalis ATCC 7080 Clostridium perfringens ISS 30543 Propionibacterium acnea ATCC 6919 Bacteroides fragilis ATCC 23745 Neisseria gonorrhoeae ISM68/126 Haemophilus influenzae type b ATCC19418 Ureaplasma urealyticum L 1479 Escherichia coli SKP 12140 Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 Proteus vulgaris ATCC 881 Branhamella catarrhalis ATCC 8176 L 76 Chlamydia trachomatis(oculo-genital clin.isol.) TABELLE I (Fortsetzung) Stamm MHK (ug/ml) Antiboitikum GE 2270, Faktor H Stach. aureus Tour L165 Stach. aureus Tour L165 + 30% bovine serum Stach. epidermidis L147 ATCC 12228 Stach. haemolyticus L602 clin. isolate Strep. pyogenes C203 Strep. pneumoniae UC41 Strep. faecalis ATCC 7080 Strep. mitis L796 Clostridium perfringens ISS 30543 Propionibacterium acnes ATCC 6919 Bacteroides fragilis ATCC 23745 Neisseria gonorrhoeae ISM68/126 Haemophilus influenzae type b ATCC 19418 Ureaplasma urealyticum L 1479 Escherichia coli SKF 12140 Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 Proteus vulgaris ATCC 881 Klebsiella pneumoniae L142
- Außerdem wird die antimikrobielle Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen bei experimenteller Septikämie von Mäusen bestätigt.
- Gruppen von fünf CDI-Mäusen beiderlei Geschlechts (Charles River, durchschnittliches Gewicht 18 bis 22 g) wurden mit Staphylococcus aureus ATCC 19636 intraperitoneal infiziert. Die Infektion mit den Bakterien (10&sup6; Zellen pro Maus) wurde mittels einer Suspension der Zellen in 0,5 ml 5% bakteriologischem Mucin (Difco) durchgeführt. Die Testverbindungen wurden in einer sterilen wäßrigen Lösung, die 5% Dimethylformamid und 10% Cremophor EL (polyethoxyliertes Ricinusöl) enthielt, einmal unmittelbar nach der Infektion intravenös verabreicht.
- Der ED&sub5;&sub0;-Wert wurde am siebten Tag für jede Dosis aus dem Prozentsatz von überlebenden Tieren nach dem Spearman-und- Kaerber-Verfahren berechnet; der Wert betrug für Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub3;, 15,4 mg/kg und für Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub1;, 3,2 mg/kg.
- In einem ähnlichen Experiment, jedoch unter Verwendung von Gruppen zu jeweils acht Mäusen und unter Verabreichung einer Einzeldosis der Testverbindung (20 mg/kg) betrug das Verhältnis von Überlebenden zu Behandelten am siebten Tag im Fall von Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub2;, 1/8 und im Fall von antibiotikum GE 2270, Faktor H, 6/8. Die Testverbindungen wurden als milchige Suspension in 10% Dimethylformamid in 5% wäßriger Glucose intravenös verabreicht.
- Aufgrund ihrer Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoffe für die Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Menschen und Tieren verwendet werden.
- Die Faktoren A&sub1;, A&sub2;, A&sub3; und H von Antibiotikum GE 2270 sind insbesondere antimikrobielle Mittel, die hauptsächlich gegen grampositive Bakterien und sowohl gegen grampositive als auch gegen gramnegative Anaerobier wirksam sind.
- Die wichtigste therapeutische Indikation der erfindungsgemäßen antibiotischen Substanzen besteht somit in der Behandlung von Infektionen, die mit dem Vorliegen von hiergegen empfindlichen Mikroorganismen zusammenhängen.
- Der Begriff "Behandlung" soll auch die Prophylaxe, Therapie und Heilung umfassen.
- Der Patient, der diese Behandlung erhält, ist ein beliebiges tierisches Lebewesen, das eine solche Behandlung nötig hat, einschließlich Primaten, insbesondere Menschen, und andere Säuger, wie z.B. Pferde, Rinder, Schweine und Schafe, außerdem Geflügel und Haustiere im allgemeinen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als solche oder als Gemisch mit pharmazeutisch verträglichen Trägern verabreicht werden, außerdem können sie zusammen mit anderen antimikrobiellen Mitteln verabreicht werden. Die Kombinationstherapie umfaßt somit die aufeinanderfolgende, die gleichzeitige und die separate Verabreichung der Wirkstoffe in einer Weise, daß die therapeutischen Effekte des ersten verabreichten Wirkstoffs nicht vollständig verschwunden sind, wenn der folgende Wirkstoff verabreicht wird.
- Eine bevorzugte pharmazeutische Formulierung wird durch eine Formulierung verkörpert, die für eine örtliche Verabreichung auf intakte oder geschädigte Haut oder auf Schleimhaut geeignet ist. Beispiele solcher Formulierungen sind Pulver, Salben, Cremes und Lotionen. Die Excipienten in diesen Formulierungen sind die herkömmlichen pharmazeutisch verträglichen Träger solcher fetthaltigen Salbengrundlagen (z.B. Cetylester-Wachs, Ölsäure, Olivenöl, Paraffin, Spermaceti, Stärkeglycerit); absorbierende Salbengrundlagen (z.B. wasserfreies Lanolin, hydrophiles Petrolatum), Emulsions-Salbengundlagen (z .B. Cetylalkohol, Glyerylmonostearat, Lanolin, Stearinsäure), wasserlösliche Salbengrundlagen (z.B. Glykolether und ihre Derivate, die Polyethylenglykole, Poly(oxy-1,2-ethandiyl)-alpha- hydro-omega-hydroxy-octadecanoat, Polysorbate und Polyethylenglykolmonostearate umfassen).
- Diese Formulierungen können andere bekannte Excipienten enthalten, wie z.B. Konservierungsmittel, und werden hergestellt, wie es nach dem Stand der Technik bekannt ist und in Standard-Lehrbüchern, wie z.B. Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Auflage, 1985, Mack Publishing Co., beschrieben wird.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch geinäß Verfahren, die nach dem Stand der Technik bekannt sind, als eine Formulierung zubereitet werden, die zur parenteralen Verabreichung geeignet ist. Z.B. wird eine erfindungsgemäße Verbindung mit Polypropylenglykol oder Dimethylacetamid und einem oberflächenaktiven Mittel, wie z.B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat oder polyethoxyliertem Ricinusöl, formuliert.
- Eine bevorzugte Formulierung für die parenterale Verabreichung umfaßt die folgenden Excipienten: Cremophor EL (Polyoxyl-35 Ricinusöl USP/NF) 20%, Propylenglykol 5 bis 10%.
- Diese Formulierung wird vorzugsweise zur i.v.-verabreichung bei der Behandlung einer beliebigen Infektion verwendet, wobei ein Mikroorganismus beteiligt ist, der gegenüber einem erfindungsgemäßen Antibiotikum empfindlich ist.
- Bei Behandlung von pseudomembranöser Colitis oder anderen Krankheiten, die auf das Vorliegen von Anaerobiern im Gastrointestinaltrakt zurückzuführen sind, kann eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneter pharmazeutischer Form oral verabreicht werden, wie z.B. als Kapsel oder als wäßrige Suspension.
- Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von vielen Faktoren ab, wie der Art, dem Alter und Zustand des Patienten, dem spezifischen Wirkstoff und der für die Verabreichung ausgewählten Formulierung, dem Verabreichungsschema usw..
- Im allgemeinen werden wirksame antimikrobielle Dosierungen mittels einzelner Einheitsdosierungsform verabreicht. Wiederholte Verabreichungen dieser Dosierungsformen, z.B. zweibis sechsmal täglich, sind im allgemeinen bevorzugt. Eine wirksame Dosis kann im allgemeinen im Bereich von 0,5 bis 50 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegen.
- Ein bevorzugtes örtlich applizierbares Präparat ist eine Salbe, die 1 bis 10% einer Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält.
- In jedem Fall kann der verschreibende Arzt die optimale Dosierung für einen bestimmten Patienten in einer bestimmten Situation festlegen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können neben ihrer Verwendung als Medikamente für die Therapie von Menschen und Tieren auch als wachstumsfördernde Mittel bei Tieren eingesetzt werden.
- Für diesen Zweck wird eine erfindungsgemäße Verbindung in geeignetem Futter oral verabreicht. Die genaue erforderliche Konzentration muß so eingestellt werden, daß der Wirkstoff in einer das Wachstum wirksam fördernden Menge bereitgestellt wird, wenn normale Futtermengen verzehrt werden.
- Der Zusatz des erfindungsgemäßen Wirkstoffs zum Tierfutter wird vorzugsweise durchgeführt, indem zuerst eine geeignetes Futter-Vorgemisch hergestellt wird, das den Wirkstoff in einer wirksamen Menge enthält, und sodann das Vorgemisch mit der gesamten Ration vermischt wird.
- Alternativ kann ein intermediäres Konzentrat oder ein Futterzusatz, das/der den Wirkstoff enthält, unter das Futter gemischt werden. Die Art und Weise, wie solche Futter-Vorgemische und komplette Rationen hergestellt und verabreicht werden können, werden in Standardlehrbüchern beschrieben (wie z.B. "Applied Animal Nutrition", W. H. Freedman und Co., S. Francisco, USA, 1969, oder "Livestock Feeds and Feeding", O and B books, Corvallis, Oregon, USA, 1977).
- Die folgenden Beispiele dienen lediglich der Erläuterung der Erfindung und sollen in keiner Weise die Patentansprüche einschränken.
- 1.1. 1 M Salzsäure (3,3 ml) wird zu einer Lösung von 150 mg von Antibiotikum GE 2270, Faktor A, in 16 ml 95% Ethanol zugefügt. Das Gemisch wird fünf Minuten bei Raumtemperatur gehalten, mit 0,1 M Natriumphosphatpuffer, pH 7,5, verdünnt und sodann der pH-Wert mit Natriumhydroxid auf 7,5 eingestellt. Nach Einengen unter vermindertem Druck zum Erhalt der wäßrigen Phase wird dieses Gemisch zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Anschließend wird die organische Phase (die hauptsächlich Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub1;, enthält) eingeengt, bis ein fester Rückstand erhalten wird, der in 5 ml Tetrahydrofuran solubilisiert und anschließend mit Wasser bis zur Löslichkeitsgrenze verdünnt wird. Diese Lösung wird in zehn aufeinanderfolgenden HPLC-Läufen gereinigt, wobei eine Säule (250 x 20 mm) mit Nucleosil C18 (5 um), Umkehrphasen-Kieselgel gepackt von Stacroma , verwendet wird, die Elution erfolgt mit einem linearen Gradienten von 64 bis 93% von Phase B in Phase A, in 20 Minuten, bei einer Durchflußgeschwindigkeit von etwa 15 ml/Min.. In diesem System ist die Phase A ein 90:10-Gemisch (Vol./Vol.) aus 18 mM Natriumphosphat, pH 7,2, und Acetonitril, während Phase B ein 40:60-Gemisch (Vol./Vol.) aus 18 mM Natriumphosphat, pH 7,2, und Acetonitril ist. Fraktionen werden gesammelt und mit UV bei 330 nm kontrolliert; diejenigen Fraktionen, die wesentliche Mengen von Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub1;, enthalten, die den Peaks des UV-Profils entsprechen, werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die wäßrige Phase erhalten wird, die sodann zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert wird. Anschließend wird diese organische Phase zur Entfernung der verbliebenen anorganischen Salze mit destilliertem Wasser gewaschen und eingeengt, wobei ein fester Rückstand erhalten wird, der sodann in Tetrahydrofuran gelöst und mit Petrolether erneut gefällt wird, wodurch reines Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub1;, (64 mg) erhalten wird.
- 1.2. Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub1;, wird als Hauptreaktionsprodukt aus Antibiotikum GE 2270, Faktor A, erhalten, wenn dieses Antibiotikum 15 Minuten bei Raumtemperatur in einem 5:4:1-Gemisch (Vol./Vol.) aus Diethylendioxid, Wasser und Trifluoressigsäure inkubiert wird.
- Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub1;, wird auch erhalten, wenn Antibiotikum GE 2270, Faktor A, in 0,5 N Schwefelsäure oder 0,25 M Phosphorsäure in einem 1:1-Gemisch (Vol./Vol.) aus Diethylendioxid und Wasser bei Raumtemperatur inkubiert wird. Nach Verdünnung mit kaltem Wasser und Neutralisation wird das Gemisch mit Essigsäureethylester extrahiert, die organische Phase eingeengt und durch Zusatz von Petrolether ein Rückstand ausgefällt.
- Reines Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub1;, wird durch präparative HPLC erhaltene wie in Beispiel 1.1. beschrieben.
- 1.3. Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub1;, wird als Hauptreaktionsprodukt aus Antibiotikum GE 2270, Faktor A, erhalten, wenn dieses Antibiotikum über Nacht bei 50ºC in 0,5 M Ammoniumchlorid in einem 1:1-Gemisch (Vol./Vol.) aus Diethylendioxid und Wasser inkubiert wird. Nach Verdünnung mit kaltem Wasser und Neutralisation wird das Gemisch mit Essigsäureethylester extrahiert, die organische Phase eingeengt und durch Zusatz von Petrolether ein Rückstand ausgefällt.
- Reines Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub1;, wird durch präparative HPLC erhalten, wie in Beispiel 1.1. beschrieben.
- 2.1. Antibiotikum GE 2270, Faktor A, (86 mg) wird in 17 ml 95% Ethanol und 1,7 ml Essigsäure gelöst. Nach 24-stündiger Inkubation bei 60ºC wird die resultierende Lösung mit 0,1 M Natriumphosphatpuffer, pH 7,5, (100 ml) verdünnt und mit 1 M Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt. Ethanol wird unter vermindertem Druck abgedampft und der wäßrige Rückstand zweimal mit Essigsäureethylester (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein fester Rückstand erhalten wird, der mit Tetrahydrofuran solubilisiert und anschließend durch Zusatz von Petrolether ausgefällt wird. Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub2;, (62 mg) wird zusammen mit kleineren Mengen von Faktor A und Faktor A&sub1; von Antibiotikum GE 2270 erhalten. Reines Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub2;, wird durch präparative HPLC folgendermaßen erhalten:
- 10 mg des vorstehenden Rohproduktes werden in Tetrahydrofuran solubilisiert, mit Wasser bis zur Löslichkeitsgrenze verdünnt und anschließend in ein HPLC-System mit einer Säule (250 x 20 mm) injiziert, gepackt mit Nucleosil C18 (5 um), Umkehrphasen-Kieselgel von Stacroma , die Elution erfolgt mit einem linearen Gradienten von 64 bis 93% von Phase B in Phase A, in 20 Minuten, bei einer Durchflußgeschwindigkeit von etwa 15 ml/Min.. In diesem System ist die Phase A ein 90:10-Gemisch (Vol./Vol.) aus 18 mM Natriumphosphat, pH 7,2, und Acetonitril, während Phase B ein 40:60-Gemisch (Vol./Vol.) aus 18 mM Natriumphosphat, pH 7,2, und Acetonitril ist. Die Fraktionen von fünf aufeinanderfolgenden Läufen werden gesammelt und mit UV bei 330 nm kontrolliert. Die Fraktionen, die wesentliche Mengen von Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub2;, enthalten, entsprechend den Hauptpeaks des UV-Elutionsprofils, werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei eine wäßrige Phase erhalten wird, die sodann zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert wird. Anschließend wird diese organische Phase zur Entfernung der verbliebenen anorganischen Salze mit destilliertem Wasser gewaschen und eingeengt, wobei ein fester Rückstand ausfällt, der sodann in Tetrahydrofuran gelöst und mit Petrolether erneut gefällt wird, wodurch reines Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub2;, (45 mg) erhalten wird.
- 2.2. Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub2;, wird als Hauptreaktionsprodukt aus Antibiotikum GE 2270, Faktor A, erhalten, wenn dieses Antibiotikum über Nacht bei 80ºC in einem 1:1-Gemisch (Vol./Vol.) aus Essigsäure und Wasser inkubiert wird. Nach Verdünnung mit Wasser und Neutralisation wird Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub2;, mit Essigsäureethylester extrahiert, unter vermindertem Druck eingeengt und durch Zusatz von Petrolether ausgefällt.
- Reines Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub2;-Derivat, wird durch präparative HPLC erhalten, wie in Beispiel 2.1. beschrieben.
- 2.3. Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub2;, wird als Hauptreaktionsprodukt aus Antibiotikum GE 2270, Faktor A, erhalten, wenn dieses Antibiotikum über Nacht bei 50ºC in einem 5:4:1-Gemisch (Vol./Vol.) aus Diethylendioxid, Wasser und Trifluoressigsäure inkubiert wird. In einer anderen Ausführungsform kann die Umsetzung in Gegenwart von anorganischen Säuren, wie z.B. 0,5 N Schwefelsäure oder 0,25 M Phosphorsäure in einem 1:1-Gemisch (Vol./Vol.) aus Diethylendioxid und Wasser durchgeführt werden. Nach Verdünnung mit Wasser und Neutralisation wird Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub2;, mit Essigsäureethylester extrahiert, unter vermindertem Druck eingeengt und durch Zusatz von Petrolether ausgefällt.
- Reines Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub2;, kann durch präparative HPLC erhalten werden, wie in Beispiel 2.1. beschrieben.
- 2.4. Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub2;, wird als Hauptreaktionsprodukt aus Antibiotikum GE 2270, Faktor A, erhalten, wenn dieses Antibiotikum, solubilisiert in einem 1:1- Gemisch (Vol./Vol.) aus Diethylendioxid und Wasser, über Nacht bei 50ºC in Gegenwart eines sauren Kationenaustauscherharzes, wie z.B. Dowex 50Wx2 in der sauren ionischen Form, inkubiert wird. Anschließend wird das Harz aus dem Reaktionsgemisch entfernt und die Lösung mit kaltem Wasser verdünnt sowie neutralisiert. Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub2;, wird mit Essigsäureethylester extrahiert, unter vermindertem Druck eingeengt und durch Zusatz von Petrolether ausgefällt.
- Reines Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub2;, kann durch präparative HPLC erhalten werden, wie in Beispiel 2.1. beschrieben.
- 2.5. Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub2;, wird auch aus Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub1;, erhalten, wenn dieses Antibiotikum unter den Bedingungen behandelt wird, die für Antibiotikum GE 2270, Faktor A, in den Beispielen 2.1., 2.2., 2.3. oder 2.4. beschrieben werden.
- Im allgemeinen wird bei dieser Umsetzung eine molare Ausbeute von 60 bis 85% erhalten.
- 3.1. Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub2;, wird in einer Lösung von 0,5 M Natriumcarbonat in Dioxan/H&sub2;O 1/1 eine Stunde bei Raumtemperatur inkubiert. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit kaltem Wasser verdünnt und mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 6,5 gebracht. Die neutralisierte Lösung enthält als Hauptreaktionsprodukt Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub3;. Dieses Antibiotikum wird aus der wäßrigen Phase mit Essigsäureethylester extrahiert und sodann aus der eingeengten organischen Phase durch Zusatz von Petrolether ausgefällt.
- Reines Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub3;, wird durch Säulenchromatographie erhalten, wie nachstehend beschrieben.
- 3.2. 1,5 g des rohen GE 2270 A&sub3; werden in 60 ml eines 1:1-Gemisches (Vol./Vol.) aus Methanol und Dichlormethan gelöst und durch Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck an Kieselgel (75 bis 230 mesh) adsorbiert. Der feste Rückstand wird sodann auf eine mit Dichlormethan äquilibrierte Kieselgel-Säule (75 bis 230 mesh) (Betthöhe 40 cm) aufgetragen. Anschließend wird die Säule mit Gemischen aus Methanol in Dichlormethan in der folgenden Reihenfolge eluiert: 1) 2% Methanol (450 ml); 2) 5% Methanol (500 ml); 3) 10% Methanol (600 ml); 4) 15% Methanol (500 ml); 5) 20% Methanol (500 ml); 6) 30% Methanol (250 ml).
- Fraktionen werden gesammelt und mittels DC und mit Hilfe eines mikrobiologischen Tests auf B. subtilis ATCC 6633 untersucht. Normalerweise liegt Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub3;, in den Eluaten vor, die etwa 15 bis 20% Methanol enthalten.
- Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Bei Zusatz von Petrolether zum Rückstand fällt Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub3;, aus (854 mg reines Produkt).
- 3.3. Antibiotikum GE 2270, Faktor A, solubilisiert in einem 1:1-Gemisch (Vol./Vol.) aus Diethylendioxid und Wasser, wird 40 Stunden bei 70ºC in Gegenwart eines Kationenaustauscherharzes (Dowex 50Wx2) in der H&spplus;-Form inkubiert. Anschließend wird das Harz entfernt, sodann die Reaktionslösung mit kaltem Wasser verdünnt und mit wäßrigem Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 6,5 gebracht. Dieses Gemisch wird mit Essigsäureethylester extrahiert und aus der eingeengten organischen Phase durch Zusatz von Petrolether ausgefällt. Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub3;, wird sodann isoliert und durch Säulenchromatographie gereinigt, wie in Beispiel 3.2. beschrieben (gesamte molare Ausbeute: 15%).
- 4.1. 500 mg Natriumborhydrid und 250 mg Antibiotikum GE 2270, Faktor A, werden in 100 ml eines 1:1-Gemisches (Vol./Vol.) aus Tetrahydrofuran und Wasser gelöst. Nach drei Tagen bei Raumtemperatur wird die Lösung mit 1 M NaH&sub2;PO&sub4; auf einen pH-Wert von etwa 7 gebracht und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Das Wasser wird zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die organische Phase zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand, der hauptsächlich Antibiotikum GE 2270, Faktor H, enthält, wird in Tetrahydrofuran gelöst und anschließend durch Zusatz von Petrolether ausgefällt, wodurch 213 mg eines weißen Präzipitats erhalten werden, das durch präparative HPLC folgendermaßen gereinigt wird:
- 10 mg des rohen Reaktionsproduktes werden in Tetrahydrofuran gelöst, mit Wasser bis zur Löslichkeitsgrenze verdünnt und sodann in eine HPLC-Säule (250 x 20 mm) mit Nucleosil C18 (5 um), Umkehrphasen-Kieselgel gepackt von Stacroma , injiziert, die Elution erfolgt mit einem linearen Gradienten von 64 bis 93% von Phase B in Phase A in 20 Minuten, bei einer Durchflußgeschwindigkeit von etwa 15 ml/Min.. Sodann wird die Elution fünf Minuten mit Phase B alleine fortgesetzt. In diesem System ist die Phase A ein 90:10-Gemisch (Vol./Vol.) aus 18 mM Natriumphosphat, pH 7,2, und Acetonitril, während Phase B ein 40:60-Gemisch (Vol./Vol.) aus 18 mM Natriumphosphat, pH 7,2, und Acetonitril ist. Fraktionen von zehn aufeinanderfolgenden Läufen werden gesammelt und mit UV bei 330 nm kontrolliert; diejenigen Fraktionen, die wesentliche Mengen von Antibiotikum GE 2270, Faktor H, enthalten, die den Peaks des UV-Elutionsprofils entsprechen, werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei eine wäßrige Phase erhalten wird, die zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert wird. Anschließend wird diese organische Phase zur Entfernung der verbliebenen anorganischen Salze mit destilliertem Wasser gewaschen und eingeengt, wobei ein fester Rückstand ausfällt. Dieser wird sodann in Tetrahydrofuran gelöst und mit Petrolether erneut gefällt, wodurch reines Antibiotikum GE 2270, Faktor H, (55 mg) erhalten wird.
- Die Ausgangsverbindungen werden nach den Verfahren hergestellt, die in der Europäischen Patentanmeldung Veröffentlichungs-Nr. 359062 beschrieben werden.
- Die in den beiliegenden UV-Spektren verwendeten Symbole haben die folgende Bedeutung:
- betrifft den Test in 0,1 N HCl,
- betrifft den Test in 0,1 N KOH,
- betrifft den Test in Methanol,
- betrifft den Test in Phosphatpuffer, pH 7,4.
Claims (14)
1. Antibiotischer Stoff, der Antibiotikum GE 2270, Faktor
A&sub1;, oder ein verträgliches Salz davon darstellt und in
der Nicht-Salz-Form die folgenden Merkmale aufweist:
A) Ultraviolett-Absorptionsspektrum, das die folgenden
Absorptionsmaxima zeigt:
Lambda max (nm)
Phosphatpuffer, pH
Methanol
etwa (Schulter)
B) Infrarot-Absorptionsspektrum in Nujol-Mull, das die
folgenden Absorptionsmaxima (cm&supmin;¹) zeigt:
3700-3000; 3000-2800 (Nujol); 1650; 1535; 1505;
1460 (Nujol); 1375 (Nujol); 1310; 1240; 1190;
1165; 1130-1000; 980; 930; 840; 805; 750;
720 (Nujol); 700;
C) ¹H-NMR-Spektrum, das die folgenden Signalgruppen bei
500 MHz zeigt, aufgenommen in DMSO-d&sub6;
(Hexadeuterodimethylsulfoxid) unter Verwendung von
TMS als interner Standard (0,00 ppm); außerdem ist
nachstehend die Multiplizität für jedes Signal
angegeben (s = Singulett; d = Dublett; m = Multiplett;
dd = Dublett von Dubletts; br s = breites
Singulett):
0,84, d; 0,87, d; 1,35, m; 1,91, m; 2,08, m;
2,16, m; 2,46, d; 2,58, s; 2,70, dd; 3,38, s;
3,76, m; 3,84, m; 4,26, dd; 4,33, m; 4,89, m;
4,97, s; 5,00, dd; 5,20, dd; 5,22, dd; 5,28
(2 Protonen), m; 6,01, d; 7,07, s; 7,2, s; 7,34,
s; 7,22-7,38 (6 Protonen), m; 8,29, s; 8,39, d;
8,44, m; 8,45, d; 8,54, s; 8,60, s; 8,66, d;
9,69, d; 8,99, d;
D) Retentionszeit (Rt) von 13,4 Minuten, wenn die
Analyse durch Umkehrphasen-HPLC unter den folgenden
Bedingungen durchgeführt wurde:
Säule: Ultrasphere ODS (silanisiertes Kieselgel mit
Umkehrphase; 5 um), Altex (Beckman), 4,6 mm (i.D.) x
250 mm,
Vorsäule: Brownlee Labs RP 18
(Octadecylsilan-Kieselgel; 5 um),
Laufmittel A: Acetonitril : 18 mM NaH&sub2;PO&sub4;, 70:30
(Vol./Vol.), eingestellt auf pH 7,0,
Laufmittel B: Acetonitril : 18 mM NaH&sub2;PO&sub4;, 10:90
(Vol./Vol.), eingestellt auf pH 7,0,
Elutionsmodus: linearer Gradient von Laufmittel A in
Laufmittel B von 45 bis 70% in 20 Minuten,
Durchflußgeschwindigkeit: 1,8 ml pro Minute,
UV-Detektor: 254 nm,
interner Standard: Chloramphenicol (Rt = 3,6
Minuten);
E) Elementaranalyse nach vorheriger Trocknung der Probe
bei etwa 140ºC unter inerter Atmosphäre, wobei die
folgende Zusammensetzung gezeigt wurde: Kohlenstoff,
Wasserstoff, Stickstoff, Schwefel;
F) FAB-MS-Analyse, die das Isotop mit der niedrigen
Masse des protonierten molekularen Ions bei m/z 1308
Masseneinheiten zeigt; alle anderen Peaks über 800
m/z Masseneinheiten im Spektrum, die Isotopenpeaks
nicht mitgezählt, machten weniger als 20% des
molekularen Ions aus, wobei die Analyse mit einem
doppelfokussierenden Massenspektrometer, Kratos MS-50,
unter den folgenden experimentellen Bedingungen
durchgeführt wurde: Beschuss mit schnellen Xe-Atomen
bei 6 Kv; 0,6 mA Entladungsstrom; Glycerin-Matrix;
positiver Ionisierungsmodus.
2. Antibiotischer Stoff, der Antibiotikum GE 2270, Faktor
A&sub2;, oder ein verträgliches Salz davon darstellt und in
der Nicht-Salz-Form die folgenden Merkmale aufweist:
A) Ultraviolett-Absorptionsspektrum, das die folgenden
Absorptionsmaxima zeigt:
Lambda max (nm)
Phosphatpuffer, pH
Methanol
etwa (Schulter)
B) Infrarot-Absorptionsspektrum in Nujol-Mull, das die
folgenden Absorptionsmaxima (cm&supmin;¹) zeigt:
3700-3000; 3000-2800 (Nujol); 1725; 1655;
1590-1480; 1460 (Nujol); 1410; 1375 (Nujol);
1335; 1305; 1265-1130; 1090; 1050; 1015; 980;
945; 930; 840; 805; 745; 720 (Nujol); 700;
C) ¹H-NMR-Spektrum, das die folgenden Signalgruppen bei
500 MHz zeigt, aufgenommen in DMSO-d&sub6;
(Hexadeuterodimethylsulfoxid) unter Verwendung von TMS als
interner Standard (0,00 ppm); außerdem ist die
Multiplizität für jedes Signal nachstehend angegeben (s =
Singulett; d = Dublett; m = Multiplett; dd = Dublett
von Dubletts; br s = breites Singulett):
0,83, d; 0,86, d; 1,30, m; 1,82, m; 1,90, m;
2,17, m; 2,46, d; 2,57, s; 2,70, dd; 3,37, s;
3,40, m; 3,48, m; 3,77, dd; 4,24, m; 4,28, dd;
4,52, d; 4,53, br s; 4,67, d; 4,96, s; 4,98, dd;
5,19, m; 5,21, m; 5,28, m; 6,01, d; 7,34, s;
7,22-7,35, m; 8,26, d; 8,28, s; 8,42, d; 8,45, s;
8,59, s; 8,67 (2 Protonen), d; 8,73, s; 9,00, d;
D) Retentionszeit (Rt) von 17,0 Minuten, wenn die
Analyse durch Umkehrphasen-HPLC unter den folgenden
Bedingungen durchgeführt wurde:
Säule: Ultrasphere ODS (silanisiertes Kieselgel mit
Umkehrphase; 5 um), Altex (Beckman), 4,6 mm (i.D.) x
250 mm,
Vorsäule: Brownlee Labs RP 18
(Octadecylsilan-Kieselgel; 5 um),
Laufmittel A: Acetonitril : 18 mM NaH&sub2;PO&sub4;, 70:30
(Vol./Vol.), eingestellt auf pH 7,0,
Laufmittel B: Acetonitril : 18 inM NaH&sub2;PO&sub4;, 10:90
(Vol./Vol.), eingestellt auf pH 7,0,
Elutionsmodus: linearer Gradient von Laufmittel A in
Laufmittel B von 45 bis 70% in 20 Minuten,
Durchflußgeschwindigkeit: 1,8 ml pro Minute,
UV-Detektor: 254 nm,
interner Standard: Chloramphenicol (Rt = 3,6
Minuten);
E) Elementaranalyse nach vorheriger Trocknung der Probe
bei etwa 140ºC unter inerter Atmosphäre, wobei die
folgende Zusammensetzung gezeigt wurde: Kohlenstoff,
Wasserstoff, Stickstoff, Schwefel;
F) FAB-MS-Analyse, die das Isotop mit der niedrigen
Masse des protonierten molekularen Ions bei m/z 1291
Masseneinheiten zeigt; alle anderen Peaks über 800
m/z Masseneinheiten im Spektrum, die Isotopenpeaks
nicht mitgezählt, machten weniger als 20% des
molekularen Ions aus, wobei die Analyse mit einem
doppelfokussierenden Massenspektrometer, Kratos MS-50,
unter den folgenden experimentellen Bedingungen
durchgeführt wurde: Beschuss mit schnellen Xe-Atomen
bei 6 Kv; 0,6 mA Entladungsstrom; Glycerin-Matrix;
positiver Ionisierungsmodus.
3. Antibiotischer Stoff, der Antibiotikum GE 2270, Faktor
A&sub3;, oder ein verträgliches Salz davon darstellt und in
der Nicht-Salz-Form die folgenden Merkmale aufweist:
A) Ultraviolett-Absorptionsspektrum, das die folgenden
Absorptionsmaxima zeigt:
Lambda max (nm)
Phosphatpuffer, pH
Methanol
(Schulter)
B) Infrarot-Absorptionsspektrum in Nujol-Mull, das die
folgenden Absorptionsmaxima (cm&supmin;¹) zeigt:
3700-3140; 3110; 3020-2750 (Nujol); 1720; 1655;
1590-1520; 1500; 1460 (Nujol); 1375 (Nujol);
1270-1200; 1130-1030; 1020; 980; 930; 840; 805;
750; 720 (Nujol); 700;
C) ¹H-NMR-Spektrum, das die folgenden Signalgruppen (in
ppm) bei 500 MHz zeigt, aufgenommen in DMSO-d&sub6;
(Hexadeuterodimethylsulfoxid) unter Verwendung von
TMS als interner Standard (0,00 ppm); außerdem ist
nachstehend die Zahl der Protonen und die
Multiplizität für jedes Signal angegeben (s = Singulett; d =
Dublett; m = Multiplett; dd = Dublett von Dubletts;
br s = breites Singulett):
9,02, 1H (d); 8,71, 1H (d); 8,70, 1H (d); 8,65, 1H
(s); 8,57, 1H (s); 8,46, 1H (m); 8,38, 1H (d);
8,28, 1H (d); 8,25, 1H (s); 7,38, 1H (m); 7,37, 1H
(s); 7,36-7,20, 5H (m); 6,05, 1H (br s); 5,31, 1H
(m); 5,27, 1H (dd); 5,20, 1H (dd); 5,03, 1H (d);
4,99, 2H (s); 4,32, 1H (dd); 3,82, 1H (dd); 3,38, 3H
(s); 2,74, 1H (dd); 2,60, 3H (s); 2,49, 3H (d);
2,17, 1H (m); 1,35, 1H (m); 0,88, 3H (d); 0,84, 3H
(d);
D) Retentionszeit (Rt) von 7,1 Minuten, wenn die
Analyse durch Uinkehrphasen-HPLC unter den folgenden
Bedingungen durchgeführt wurde:
Säule: Ultrasphere ODS (silanisiertes Kieselgel mit
Umkehrphase, 5 um), Altex (Beckman), 4,6 mm (i.D.) x
250 mm,
Vorsäule: Brownlee Labs RP 18
(Octadecylsilan-Kieselgel; 5 um),
Laufmittel A: Acetonitril : 18 mM NaH&sub2;PO&sub4;, 70:30
(Vol./Vol.), eingestellt auf pH 7,0,
Laufmittel B: Acetonitril : 18 mM NaH&sub2;PO&sub4;, 10:90
(Vol./Vol.), eingestellt auf pH 7,0,
Elutionsmodus: linearer Gradient von Laufmittel A in
Laufmittel B von 45 bis 70% in 20 Minuten,
Durchflußgeschwindigkeit: 1,8 ml pro Minute,
UV-Detektor: 254 nm,
interner Standard: Chloramphenicol (Rt = 3,6
Minuten);
E) Elementaranalyse nach vorheriger Trocknung der Probe
bei etwa 140ºC unter inerter Atmosphäre, wobei die
folgende Zusammensetzung gezeigt wurde: Kohlenstoff
51,27%, Wasserstoff 4,02%, Stickstoff 14,94%,
Schwefel;
F) FAB-MS-Analyse, die das Isotop mit der niedrigen
Masse des protonierten molekularen Ions bei m/z 1125
Masseneinheiten zeigt; alle anderen Peaks über 800
m/z Masseneinheiten im Spektrum, die Isotopenpeaks
nicht mitgezählt, machten weniger als 20% des
inolekularen Ions aus, wobei die Analyse mit einem
doppelfokussierenden Massenspektrometer, Kratos MS-501
unter den folgenden experimentellen Bedingungen
durchgeführt wurde: Beschuss mit schnellen Xe-Atomen
bei 6 Kv; 0,6 mA Entladungsstrom; Glycerin-Matrix;
positiver Ionisierungsmodus;
G) ¹³C-NMR-Spektrum, das die folgenden Signalgruppen
(ppm) bei 125 MHz in DMSO-d&sub6; unter Verwendung von
TMS als interne Referenz (0,00 ppm), zeigt;
171,2; 169,9; 169,6; 168,5; 167,8; 165,7; 164,8;
162,2; 161,4; 161,3; 160,5; 160,4; 153,5; 150,4;
150,1; 149,5; 149,1; 147,0; 143,8; 142,1; 141,8;
141,4; 141,0; 139,6; 131,8; 128,0 (2 C-Atome);
127,7; 127,6; 126,9; 126,8 (2 C-Atome); 123,1;
118,7; 116,4; 73,9; 67,4; 58,7; 58,3; 55,5; 48,2;
41,2; 37,7; 34,1; 25,9; 18,5; 18,0; 12,0;
H) spezifische optische Rotation
[α]²&sup0;D von +182,5 in CHCl&sub3; + 10% CH&sub3;OH.
4. Antibiotischer Stoff, der Antibiotikum GE 2270, Faktor H,
oder ein verträgliches Salz davon darstellt und in der
Nicht-Salz-Form die folgenden Merkmale aufweist:
A) Ultraviolett-Absorptionsspektrum, das die folgenden
Absorptionsmaxima zeigt:
Lambda max (nm)
Phosphatpuffer, pH
Methanol
etwa (Schulter)
B) Infrarot-Absorptionsspektrum in Nujol-Mull, das die
folgenden Absorptionsmaxima (cm&supmin;¹) zeigt:
3700-3000; 3000-2800 (Nujol); 1655; 1590-1480;
1460 (Nujol); 1375 (Nujol); 1310; 1220; 1190;
1130-1000; 980; 930; 840; 820-680; 720 (Nujol)
640;
C) ¹H-NMR-Spektrum, das die folgenden Signalgruppen bei
500 MHz zeigt, aufgenommen in DMSO-d&sub6;
(Hexadeuterodimethylsulfoxid) unter Verwendung von
TMS als interner Standard (0,00 ppm); außerdem ist
nachstehend die Multiplizität für jedes Signal
angegeben (s = Singulett; d = Dublett; m = Multiplett;
dd = Dublett von Dubletts; br s = breites
Singulett):
0,83, d; 0,87, d; 1,30, m; 2,16, m; 2,46, d; 2,58,
s; 2,70, dd; 3,38, s; 3,52, m; 3,61, m; 3,77, dd;
4,25, m; 4,30, m; 4,35, m; 4,47, m; 4,88, m;
4,97, s; 4,99, dd; 5,20, m; 5,23, m; 5,28, m;
6,02, d; 7,36, s; 7,22-7,40, m; 8,26, d; 8,28, s;
8,42, d; 8,43, m; 8,47, s; 8,60, s; 8,67, d;
9,02, d;
D) Retentionszeit (Rt) von 18,0 Minuten, wenn die
Analyse durch Umkehrphasen-HPLC unter den folgenden
Bedingungen durchgeführt wurde:
Säule: Ultrasphere ODS (silanisiertes Kieselgel mit
Umkehrphase; 5 um), Altex (Beckman), 4,6 mm (i.D.) x
250 mm,
Vorsäule: Brownlee Labs RP 18
(Octadecylsilan-Kieselgel; 5 um),
Laufmittel A: Acetonitril : 18 mM NaH&sub2;PO&sub4;, 70:30
(Vol./Vol.), eingestellt auf pH 7,0,
Laufmittel B: Acetonitril : 18 mM NaH&sub2;PO&sub4;, 10:90
(Vol.IVol.), eingestellt auf pH 7,0,
Elutionsmodus: linearer Gradient von Laufmittel A in
Laufmittel B von 45 bis 70% in 20 Minuten,
Durchflußgeschwindigkeit: 1,8 ml pro Minute,
UV-Detektor: 254 nm,
interner Standard: Chloramphenicol (Rt = 3,6
Minuten);
E) Elementaranalyse nach vorheriger Trocknung der Probe
bei etwa 140ºC unter inerter Atmosphäre, wobei
folgende Zusammensetzung gezeigt wurde: Kohlenstoff,
Wasserstoff, Stickstoff, Schwefel;
F) FAB-MS-Analyse, die das Isotop mit der niedrigen
Masse des protonierten molekularen Ions bei m/z 1180
Masseneinheiten zeigt; alle anderen Peaks über 800
m/z Masseneinheiten im Spektrum (die Isotopenpeaks
nicht mitgezählt) machten weniger als 20% des
molekularen Ions aus, wobei die Analyse mit einem
doppelfokussierenden Massenspektrometer, Kratos MS-50,
unter den folgenden experimentellen Bedingungen
durchgeführt wurde: Beschuss mit schnellen Xe-Atomen
bei 6 Kv; 0,6 mA Entladungsstrom; Glycerin-Matrix;
positiver Ionisierungsmodus.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch
1, 2, 3 oder 4, umfassend:
a) Unterwerfen von Antibiotikum GE 2270, Faktor A, den
selektiven Hydrolysebedingungen, wodurch
Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub1;, A&sub2; oder A&sub3;, erhalten werden,
b) Unterwerfen von Antibiotikum GE 2270, Faktor A,
einer selektiven Spaltung unter reduzierenden
Bedingungen, wodurch Antibiotikum GE 2270, Faktor H,
erhalten wird,
c) Isolierung und Reinigung der erhaltenen Produkte
nach bekannten Techniken.
6. Verfahren nach Anspruch 5 Punkt a), wobei die selektiven
Hydrolysebedingungen durch ein wäßriges saures Medium und
ein polares organisches Lösungsmittel bereitgestellt
werden.
7. Verfahren nach Anspruch 6 zum selektiven Erhalt von
Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub1;, wobei die
Reaktionstemperatur zwischen -10 und 50ºC liegt.
8. Verfahren nach Anspruch 5 zum selektiven Erhalt von
Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub2;, wobei die Hydrolyse in einem
sauren Medium in Gegenwart eines polaren organischen
Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen 40 und 90ºC
durchgeführt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 5 zum selektiven Erhalt von
Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub3;, wobei die Hydrolyse in einem
sauren Medium in Gegenwart eines polaren organischen
Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen 65 und 90ºC
durchgeführt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 5 zum selektiven Erhalt von
Antibiotikum GE 2270, Faktor A&sub3;, wobei Antibiotikum GE 2270,
Faktor A&sub2;, den basischen Hydrolysebedingungen in
Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels unterworfen
wird.
11. Verfahren nach Anspruch 5 zum selektiven Erhalt von
Antibiotikum GE 2270, Faktor H, wobei die reduzierenden
Bedingungen durch Alkalimetallborhydride in einem
kompatiblen polaren organischen Lösungsmittel bereitgestellt
werden.
12. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 4 zusammen mit einem pharmazeutisch
verträglichen Träger.
13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur
Verwendung als Medikament.
14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1
bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur
antimikrobiellen Verwendung.
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