DE68922442T2 - DC-89-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung. - Google Patents
DC-89-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung.Info
- Publication number
- DE68922442T2 DE68922442T2 DE68922442T DE68922442T DE68922442T2 DE 68922442 T2 DE68922442 T2 DE 68922442T2 DE 68922442 T DE68922442 T DE 68922442T DE 68922442 T DE68922442 T DE 68922442T DE 68922442 T2 DE68922442 T2 DE 68922442T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compounds
- culture
- compound
- single bond
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- AZVARJHZBXHUSO-DZQVEHCYSA-N methyl (1R,4R,12S)-4-methyl-3,7-dioxo-10-(5,6,7-trimethoxy-1H-indole-2-carbonyl)-5,10-diazatetracyclo[7.4.0.01,12.02,6]trideca-2(6),8-diene-4-carboxylate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C[C@H]4C[C@]44C5=C(C(C=C43)=O)N[C@@](C5=O)(C)C(=O)OC)=CC2=C1 AZVARJHZBXHUSO-DZQVEHCYSA-N 0.000 claims description 11
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 8
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 claims description 6
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 5
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical group [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical group [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004411 aluminium Chemical group 0.000 claims description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical group [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000010949 copper Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 10
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UQPQXFUURNIVNJ-UHFFFAOYSA-N duocarmycin B2 Natural products COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3CC(CBr)C=4C5=C(C(=CC=43)O)NC(C5=O)(C)C(=O)OC)=CC2=C1 UQPQXFUURNIVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical class C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 8
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 3
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 2
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 208000006268 Sarcoma 180 Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000218483 Streptomyces lydicus Species 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- -1 anthraquinone compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N hexane;hydrate Chemical compound O.CCCCCC JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N rachelmycin Chemical compound C1([C@]23C[C@@H]2CN1C(=O)C=1NC=2C(OC)=C(O)C4=C(C=2C=1)CCN4C(=O)C1=CC=2C=4CCN(C=4C(O)=C(C=2N1)OC)C(N)=O)=CC(=O)C1=C3C(C)=CN1 UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229930003451 Vitamin B1 Natural products 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 210000001099 axilla Anatomy 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L magnesium sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L manganese(II) sulfate Chemical compound [Mn+2].[O-]S([O-])(=O)=O SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000357 manganese(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 1
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 description 1
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Electrotherapy Devices (AREA)
- Massaging Devices (AREA)
- Earth Drilling (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die neuen Verbindungen DC-89A2, DC-89B1 und DC-89B2, die nachstehend allgemein als DC-89 Verbindungen bezeichnet werden, und Verfahren zur Herstellung von DC-89 Verbindungen und einer bekannten Verbindung DC-89A1. Die erfindungsgemäßen DC-89 Verbindungen weisen antibakterielle Wirksamkeit und Wirksamkeit gegen Tumoren auf und sind als antibakterielle Mittel und Mittel gegen Tumoren geeignet.
- Als niedermolekulare Substanzen, die antibakterielle Wirksamkeit und Wirksamkeit gegen Tumoren aufweisen und aus Mikroorganismen oder Pflanzen erhalten werden, wurde bis jetzt von vielen Verbindungen, wie Anthracyclinverbindungen, Anthrachinonverbindungen und Mitomycinverbindungen, berichtet (CRC Handbook of Antibiotic Compounds, CRC Press, U.S.A., 1981).
- Weiter sind, als zu den DC-89 Verbindungen analoge Verbindungen DC-88A und DC-89A1, die antibakterielle Wirksamkeit und Wirksamkeit gegen Tumoren aufweisen, und die durch Mikroorganismen, die zur Gattung Streptomyces gehören, hergestellt werden, in WO 87/06265 (EP-A-0271581) offenbart.
- EP-A-0 318 056, das ein Zwischendokument ist, offenbart eine Verbindung, genannt SF2582 A, die folgende Struktur aufweist,
- die durch Züchten eines Mikroorganismus hergestellt wurde, der zur Gattung Streptomyces gehört. Diese Verbindung soll antimikrobiologische Wirksamkeit und Antitumorwirksamkeit aufweisen.
- EP-A-0 154 445 beschreibt Analoga, abgeleitet von den antibiotischen Verbindungen CC-1065. Eines der charakteristischen Hauptmerkmale der Analoga von CC-1065 ist das Vorhandensein einer Struktureinheit der allgemeinen Formel
- in der R&sub2; ein (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylrest, eine Phenylgruppe oder ein Wasserstoffatom ist.
- Die Aufgabe der Erfindung ist, neue ausgezeichnete antibiotische Verbindungen und Verbindungen gegen Tumoren bereitzustellen.
- Die Lösung dieser Aufgabe basiert auf der überraschenden Feststellung, daß Antibiotika, die verschieden zu DC-88A und DC-89A1 sind, und die eine Wirksamkeit gegen Tumoren aufweisen, in der Kultur des DC-88A und DC-89A1 herstellenden Mikroorganismus, der zur Gattung Streptomyces gehört, hergestellt werden. Eine Isolierung und Reinigung der Antibiotika ergab, daß sie neue Verbindungen sind, und sie wurden DC-89B1 bzw. DC-89B2 genannt. Die Strukturformel von DC- 89B1, DC-89B2 und DC-89A1 ist nachstehend gezeigt.
- DC-89A1: X=-CH&sub2;-, Y = Cl
- DC-89B1: X=-CH&sub2;-, Y = Br
- DC-89B2: X = Einfachbindung, Y = -CH&sub2;Br
- Fig. 1 zeigt das UV-Absorptionsspektrum von DC-89B1 in einer Methanollösung. Fig. 2 zeigt das IR-Absorptionsspektrum von DC-89B1 (KBr-Preßling). Fig. 3 zeigt das UV-Absorptionsspektrum von DC-89B2 in einer Methanollösung. Fig. 4 zeigt das IR-Absorptionsspektrum von DC-89B2 (KBr-Preßling).
- Die physikalisch-chemischen Eigenschaften von DC-89B1 und DC-89B2 sind nachstehend aufgeführt.
- (1) Elementaranalyse: C 53.4%, H 4.7%, N 6.5%
- (2) Molekularformel: C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;BrN&sub3;O&sub8;
- (3) Molekulargewicht: 588 (Massenspektrum)
- (4) Schmelzpunkt: 148 - 149ºC
- (5) UV-Absorptionsspektrum (in Methanol): wie in Fig. 1 gezeigt.
- (6) IR-Absorptionsspektrum (KBr-Preßling): wie in Fig. 2 gezeigt.
- (7) Spezifische Drehung: [α]D²&sup0; = -113.50 (CH&sub3;OH-Lösung)
- (8) PMR-Spektrum (in CDCl&sub3;, interner Standard TMS)
- 9.37(1H,s), 3.06(1H,s), 7.09(1H,s), 6.71 (1H,s), 6.62(1H,d), 4.58(1H,dd), 4.55 (1H,m), 4.09(1H,d), 3.99(3H,s), 3.89(3H,s), 3.81(3H,s), 3.75(1H,dd), 3.74(3H,s), 3.63 (1H,dd), 1.64(3H,s)
- (9) CMR-Spektrum (in CDCl&sub3;, interner Standard TMS)
- 196.8, 169.7, 164.5, 151.7, 150.2, 141.6, 140.4, 138.9, 129.1, 128.9, 126.1, 123.1, 117.1, 116.6, 118.2, 108.3, 97.9, 71.1, 61.5, 61.2, 56.3, 53.4, 53.0, 44.8, 33.9, 21.8
- leicht löslich in Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Aceton, Chloroform und Dimethylsulfoxid; schwerlöslich in Wasser und n-Hexan.
- (1) Elementaranalyse: C 53.2%, H 4.5%, N 7.2%
- (2) Molekularformel: C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;BrN&sub3;O&sub8;
- (3) Molekulargewicht: 588 (Massenspektrum)
- (4) Schmelzpunkt: 214 - 215ºC (zersetzt)
- (5) UV-Absorptionsspektrum (in Methanol): wie in Fig. 3 gezeigt.
- (6) IR-Absorptionsspektrum (KBr-Preßling): wie in Fig. 4 gezeigt.
- (7) Spezifische Drehung: [α]D²&sup0; = -57.5º (CH&sub3;OH-Lösung)
- (8) PMR-Spektrum (in CDCl&sub3; interner Standard TMS)
- 9.52(1H,s), 8.51(1H,s), 6.99(1H,d), 6.84 (1H,s), 4.60(1H,dd), 4.51(1H,dd), 4.15(1H m), 4.13(3H,s), 4.03(1H,dd), 3.95(3H,s), 3.91(3H,s), 3.73(3H,s), 3.59(1H,dd), 1.70 (3H,s)
- (9) CMR-Spektrum (in CDCl&sub3;, interner Standard TMS)
- 196.6, 169.5, 160.5, 150.4, 150.1, 144.2, 140.9, 138.7, 137.6, 129.1, 126.0, 123.5, 120.2, 115.6, 112.5, 107.9, 98.0, 71.2, 61.5, 61.2, 56.4, 56.1, 53.4, 42.0, 35.6, 22.0
- leicht löslich in Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Aceton, Chloroform und Dimethylsulfoxid; schwerlöslich in Wasser und n-Hexan.
- Tabelle 1 zeigt die mit Dünnschichtchromatografie erhaltenen Rf-Werte für DC-89B1 und DC-89B2 [Kieselgel (HPTLC- Platten Art. 15647, hergestellt von E. Merck AG); entwickelt bei Raumtemperatur für 10 Minuten unter Verwendung von Acetonitril : Wasser = 9 : 1 als Eluent]. Tabelle 1 Verbindung Rf-Wert
- Nach der Entwicklung können die Flecken der DC-89 Verbindungen durch Bioassay unter Verwendung von Bacillus subtilis, durch Farbreaktion unter Verwendung heißer Schwefelsäure, Jod oder Ehrlichs-Reagens oder durch UV-Absorption nachgewiesen werden.
- Die biologischen Eigenschaften der DC-89 Verbindungen sind nachstehend beschrieben.
- Die antibakterielle Wirksamkeit wurde mit dem Agarverdünnungsverfahren unter Verwendung eines Mediums (pH-Wert 7), hergestellt durch Auflösen von 3 g Bacto-Trypton (Difco Laboratories), 3 g Fleischextrakt, 1 g Hefeextrakt, 1 g Glucose und 16 g Agar in 1 l Wasser, bestimmt. Tabelle 2 zeigt die antibakterielle Wirksamkeit als minimale Inhibitorkonzentration (MIK). Tabelle 2 Minimale Inhibitorkonzentration gegen verschiedene Bakterien (MIK: ug/ml) Untersuchte Bakterien Staphylococcus aureus Bacillus subtilis Klebsiella pneumoniae Escherichia coli Salmonella typhi
- Der akute Toxizitätswert (LD&sub5;&sub0;) betrug etwa 0.37 mg/kg bei DC-89B1 und etwa 0.28 mg/kg bei DC-89B2 bei intraperitonaler Verabreichung an Mäuse.
- Sechs männliche ddY-Mäuse mit jeweils einem Gewicht von etwa 20 g wurden für jede Gruppe verwendet, und 5 x 10 &sup6; feste Tumorzellen Sarkoma 180 wurden den Mäusen subcutan in die Achselhöhle implantiert. Vierundzwanzig Stunden nach der Implantation wurden 0.2 ml einer phosphatgepufferten Salzlösung (nachstehend als PBS bezeichnet), die die DC-89 Verbindung in der in Tabelle 3 gezeigten Konzentration enthielt, auf einmal intraperitonal verabreicht.
- Die Zusammensetzung der PBS war 0.8 g/dl NaCl, 0.02 g/dl KCl, 1.15 g/dl Na&sub2;HPO&sub4; und 0.02 g/dl KH&sub2;PO&sub4; (pH-Wert 7.2).
- Zum Vergleich wurden 0.2 ml PBS, die Mitomycin C enthielt, 24 Stunden nach der Implantation der Tumorzellen intraperitonal verabreicht.
- Zehn Tage nach der Implantation wurde T/C bestimmt [T: Durchschnittliches Tumorvolumen (mm³) der Testgruppen, C: durchschnittliches Tumorvolumen (mm³) der Kontrollgruppe, die eine intraperitonale Verabreichung von 0.2 ml PBS erhielt].
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 Testverbindung Dosis mg/kg Mitomycin C
- Fünf männliche CDF&sub1;-Mäuse mit jeweils einem Gewicht von etwa 22 g wurden für jede Gruppe verwendet und 1 x 10&sup6; lymphozytische Leukämie P388 Tumorzellen intraperitonal in die Mäuse implantiert. Vierundzwanzig Stunden nach der Implantation wurden 0.2 ml PBS, die die DC-89 Verbindung enthielt, einmal verabreicht. Zum Vergleich wurden 0.2 ml PBS, die Mitomycin C enthielt, 24 Stunden nach der Implantation der Tumorzellen intraperitonal verabreicht. Die erhöhte Lebensspanne (T/C) nach der Implantation ist in Tabelle 4 gezeigt [T: mittlere Üblerlebenszeit (Tage) der Testgruppen, C: mittlere Überlebenszeit (Tage) der Kontrollgruppe, die eine intraperitonale Verabreichung von 0.2 ml PBS erhielt]. Tabelle 4 Testverbindung Dosis mg/kg Erhöhte Lebensspanne (T/C) Mitomycin C
- Die Verfahren zur Herstellung der DC-89 Verbindungen und DC-89A1 sind nachstehend beschrieben.
- Die DC-89 Verbindungen können durch Züchtung eines Mikroorganismus, der zur Gattung Streptomyces gehört und zur Herstellung der DC-89 Verbindungen fähig ist, in einem Medium, Ansammelnlassen der DC-89 Verbindungen in der Kultur und Gewinnen der DC-89 Verbindungen aus der Kultur, erhalten werden.
- Jeder Mikroorganismus kann bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, soweit er zur Gattung Streptomyces gehört und zur Herstellung von DC-89 Verbindungen fähig ist. Ein bevorzugtes Beispiel ist der Streptomyces lydicus DO-89 Stamm (FERX BP-988), beschrieben in WO 87/06265.
- Das Verfahren zur Züchtung ist nachstehend beschrieben.
- Für die erfindungsgemäße Züchtung werden im allgemeinen herkömmliche Verfahren zur Züchtung von Actinomycetes verwendet. Als Medium kann entweder ein synthetisches Medium oder ein natürliches Medium verwendet werden, soweit es geeignete Mengen assimilierbarer Kohlenstoffquellen, Stickstoffquellen und anorganischer Substanzen enthält und passenderweise Substanzen zur Beschleunigung des Wachstums des Mikroorganismus oder der Herstellung der DC-89 Verbindungen enthält.
- Als Kohlenstoffquelle können Glucose, Stärke, Dextrin, Mannose, Fructose, Saccharose, Lactose, Xylose, Arabinose, Mannit oder Melassen entweder allein oder in einem Gemisch verwendet werden. Außerdem können abhängig von der Assimilationsfähigkeit des Stamms auch Kohlenwasserstoffe, Alkohole und organische Säuren verwendet werden. Als Stickstoffquelle können Ammoniumchlorid, Ammoniumsulfat, Natriumnitrat, Harnstoff, Pepton, Fleischextrakt, Hefeextrakt, Trockenhefe, Kornsteeplösung, Sojabohnenmehl und Casaminsäure entweder allein oder in einem Gemisch verwendet werden. Falls erforderlich, können anorganische Salze, wie Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Kaliumbromid, Magnesiumsulfat, Kaliumdihydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat, Eisen(II)-sulfat, Calciumchlorid, Mangan(II)-sulfat, Zinksulfat und Kupfersulfat ebenfalls zum Medium gegeben werden. Zusätzlich können zur Förderung des Wachstums des verwendeten Stammes oder der Herstellung der DC-89 Verbindungen fähige Substanzen, zum Beispiel Vitamin B&sub1; und Biotin, geeigneterweise zugegeben werden.
- Die Züchtung wird üblicherweise mit einer flüssigen Kultur und am stärksten bevorzugt mit einer submersen Kultur unter Rühren durchgeführt. Die Züchtungstemperatur beträgt 25 bis 40ºC, vorzugsweise 28 bis 38ºC. Vorzugsweise wird der pH-Wert des Mediums während der Züchtung durch Zugabe von wäßrigem Ammoniak oder Ammoniumcarbonatlösung auf 4 bis 10, vorzugsweise 6 bis 8, gehalten.
- Üblicherweise ist nach ein bis sieben Tagen der flüssigen Kultur die gewünschte Substanz gebildet und in der Kulturlösung und den mikrobiellen Zellen angereichert.
- Die Züchtung wird abgebrochen, wenn die Menge des Produkts in der Kultur das Maximum erreicht. Dann wird das Produkt isoliert und aus der Kultur gereinigt.
- Isolierung und Reinigung der DC-89 Verbindungen aus der Kultur werden mit üblichen Verfahren zur Isolierung und Reinigung der mikrobiellen Stoffwechselprodukte aus der Kultur durchgeführt. Zum Beispiel wird die Kultur durch Filtration in das Kulturfiltrat und die mikrobiellen Zellen aufgetrennt. Die Zellen werden mit n-Propanol, Chloroform oder Aceton extrahiert und der Extrakt mit dem Kulturfiltrat vereinigt. Das Gemisch wird durch eine mit einem nicht-ionischen porösen Harz, wie Diaion HP-20 (Mitsubishi Kasei Corporation), gefüllte Säule geleitet, um den Wirkstoff zu absorbieren. Dann wird der absorbierte Wirkstoff mit Methanol oder Aceton eluiert und das Eluat konzentriert. Wasser (pH- Wert 5 - 6) und Essigsäureethylester werden zum Konzentrat gegeben, anschließend geschüttelt, wobei der Wirkstoff in die Essigsäureethylesterschicht übergeführt wird.
- Die Essigsäureethylesterschicht wird zur Trockne konzentriert, wobei ein Rohpulver der DC-89 Verbindung erhalten wird. Das Rohpulver kann weiter mit Verfahren, wie Kristallisation und Chromatografie, unter Verwendung von Sephadex oder Kieselgel gereinigt werden.
- In einer anderen Ausführungsform können die DC-89 Verbindungen sowie DC-89A1 entweder durch Umsetzung von DC-88A mit Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure oder durch Umsetzung von DC-88A mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
- MXn (I)
- in der M Lithium, Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Aluminium, Zink oder Kupfer darstellt; X ein Chlor- oder Bromatom darstellt; und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt, in einer Pufferlösung (pH-Wert 3 - 6) hergestellt werden.
- DC-89A1 kann durch Reagierenlassen von DC-88A mit Salzsäure oder Chlorwasserstoff in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden. Als inertes Lösungsmittel können Acetonitril, Dichlormethan, Dimethylformamid, Essigsäureethylester, Tetrahydrofuran, Aceton oder Wasser einzeln oder als Gemisch verwendet werden. Salzsäure oder Chlorwasserstoff wird im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 50 Äquivalenten, bezogen auf DC-88A, verwendet. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei -20 bis 30ºC durchgeführt und ist innerhalb 5 Minuten bis 2 Stunden vollständig.
- DC-89B1 und DC-89B2 können mit der gleichen Reaktion wie vorstehend hergestellt werden, außer daß Bromwasserstoffsäure statt Salzsäure verwendet wird.
- Weiter können DC-89A1, DC-89B1 und DC-89B2 auch durch Reagierenlassen von DC-88A mit der Verbindung [nachstehend als Verbindung (I) bezeichnet] der allgemeinen Formel:
- MXn (I)
- in der M, X und n die gleiche Bedeutung haben wie vorstehend, in einem Lösungsmittelgemisch eines inerten Lösungsmittels und einer Pufferlösung (pH-Wert 3 - 6) hergestellt werden. Als inertes Lösungsmittel können Acetonitril, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Aceton oder Dichlormethan einzeln oder als Gemisch verwendet werden.
- Die Verbindung (I) wird üblicherweise in einer Menge von 2 bis 30 Äquivalenten, bezogen auf DC-88A, verwendet. Als Pufferlösung mit einem pH-Wert von 3 bis 6 kann eine 1 m Acetatpufferlösung, Citratpufferlösung oder Phosphatpufferlösung verwendet werden. Die Umsetzung wird üblicherweise bei 0 bis 60ºC durchgeführt und ist innerhalb einer Stunde bis 3 Tagen vollständig.
- Nach vollständiger Umsetzung wird bei jedem Schritt eine Pufferlösung oder Wasser zum Reaktionsgemisch, falls erforderlich, gegeben, anschließend mit einem mit Wasser unmischbaren Lösungsmittel, wie Essigsäureethylester, Chloroform und Ether, extrahiert. Nach Waschen mit Wasser oder wäßriger Natriumchloridlösung wird der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird zur Reinigung einer Kieselgelsäulenchromatografie, Dünnschichtchromatografie, Hochleistungsflüssigkeitschromatografie oder Umkristallisation unterzogen.
- Die DC-89 Verbindungen selbst und wirksame Mengen von ihnen und pharmazeutische Träger umfassende Zusammensetzungen können als Antibiotika und Mittel gegen Tumoren verwendet werden. Die hier verwendeten pharmazeutischen Träger schließen Verdünnungsmittel, Exzipienten, Auflösungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel oder Grundstoffe, die üblicherweise verwendet werden, ein.
- Die DC-89 Verbindungen können in verschiedenen Verabreichungsformen verwendet werden. Wenn die DC-89 Verbindung in Form einer Injektion verabreicht wird, wird die Verbindung in einem herkömmlich auf dem Fachgebiet verwendeten Verdünnungsmittel, zum Beispiel Ethanol, gegebenenfalls mit einem grenzflächenaktiven Mittel oder einem Aufschlußmittel, gelöst, und nachdem das Ethanol durch Absaugen, falls erforderlich, entfernt ist, wird die Lösung mit destilliertem Wasser für Injektionen, physiologischer Salzlösung oder destilliertem Wasser für Injektionen, das Glucose, Fructose oder Mannit enthält, gemischt, um eine Injektion herzustellen.
- In einer anderen Ausführungsform kann die Ethanollösung gefriergetrocknet oder die Verbindung mit Natriumchlorid gemischt werden, um eine Pulverzubereitung zur Injektion herzustellen, die vor jeder Anwendung aufgelöst wird. Diese Injektionen werden zum Beispiel intravenös verabreicht. Intramuskuläre Verabreichung, intraarterielle Verabreichung, intraperitonale Verabreichung oder intrathoraktische Verabreichung sind ebenfalls möglich.
- Zubereitungen für orale Verabreichung werden durch Mischen der DC-89 Verbindung mit einem geeigneten Exzipienten, Auflösungsmittel, Bindemittel oder Gleitmittel und Formen des Gemisches zu Tabletten, Granulaten oder Pulvern auf übliche Weise hergestellt.
- Die Dosierung kann abhängig von dem Verabreichungsweg, der Art der DC-89 Verbindung, dem Alter und dem Zustand des Patienten variieren, aber eine geeignete tägliche Dosis für Säuger einschließlich Menschen beträgt im allgemeinen 0.5 bis 75 mg der DC-89 Verbindung/60 kg.
- Beispiele der vorstehenden Verbindung sind nachstehend aufgeführt. In den Beispielen wurden die DC-89 Verbindungen durch Bioassay unter Verwendung von Bacillus subtilis Nr. 10707 oder durch Dünnschichtchromatografie oder durch Hochleistungsflüssigkeitschromatografie unter Verwendung der UV- Absorption jeder Verbindung als Nachweis festgestellt.
- Streptomyces lydicus DO-89 (FERM BP-988) wurde als Saatstamm verwendet. Der Stamm wurde in 200 ml eines Saatmediums (25 g/l lösliche Stärke, 5 g/l Glucose, 1 g/l Hefeextrakt, 10 g/l Pepton-A (Kyokuto Pharmaceutical Co., Ltd.) und 1 g/l Calciumcarbonat; pH-Wert 7.2, vorher sterilisiert) in einen 2 l Erlenmeyerkolben eingebracht und 48 Stunden einer Schüttelkultur (200 Upm) bei 28ºC unterzogen.
- Die entstandene Saatkultur wurde in einem Verhältnis von 5 % (Volumen) in einen 30 l Standbioreaktor übergeführt, der 15 l eines Mediums mit der gleichen Zusammensetzung, wie das vorstehende Saatmedium enthielt, und unter Rühren und Belüften (Drehung: 200 Upm, Belüftung: 15 l/min) bei 28ºC 24 Stunden gezüchtet. Die erhaltene Kultur wurde in einem Verhältnis von 10 % (Volumen) in einen 200 l Tankbioreaktor, der 150 l eines Mediums mit der folgenden Zusammensetzung enthielt, übergeführt und unter Rühren und Belüften (Drehung: 200 Upm, Belüftung: 15 l/min) bei 28ºC gezüchtet.
- Zusammensetzung des Fermentationsmediums: 50 g/l Maltose, 15 g/l Trockenhefe, 25 g/l Ebios (Asahi Breweries, Ltd.), 10 g/l KBr, 0.5 g/l KH&sub2;PO&sub4;, 0.5 g/l MgSO&sub4;.7H&sub2;O, 5 g/l Calciumcarbonat (pH 5.0, mit 6 n H&sub2;SO&sub4; vor der Sterilisierung eingestellt).
- Die Züchtung wurde 100 Stunden ohne Kontrolle des pH- Werts des Mediums durchgeführt.
- Nachdem der pH-Wert der entstandenen Kultur mit 12 n HCl auf 4.5 eingestellt war, wurden die Zellen und der Niederschlag von der Kultur durch Filtration abgetrennt, wobei 100 l eines Filtrats erhalten wurden. Zu den Zellen und dem Niederschlag wurden 50 l n-Propanol gegeben, und nach gründlichem Mischen wurde das Gemisch filtriert, wobei 45 l n- Propanolextrakt erhalten wurden. Das Kulturfiltrat und der n-Propanolextrakt wurden vereinigt (Gesamtvolumen: 140 l) und das Gemisch wurde durch 5 l Diaion HP-20 (Mitsubishi Kasei Corporation) geleitet, um den Wirkstoff zu absorbieren. Nachdem die Säule mit Wasser und dann mit 70 %iger wäßriger Methanollösung gewaschen wurde, wurde die Elution mit Methanol durchgeführt, wobei die mit Methanol eluierten Fraktionen, die DC-89B1 enthielten, und die mit Methanol eluierten Fraktionen, die DC-89B2 enthielten, erhalten wurden. Die DC-89B1 enthaltenden Fraktionen wurden konzentriert und das Konzentrat durch 200 ml Diaion HP-20SS (Mitsubishi Kasei Corporation) geleitet, anschließend mit 80 %iger wäßriger Methanollösung mit pH-Wert 4.0 eluiert.
- Die DC-89B1 enthaltenden eluierten Fraktionen wurden konzentriert und das Konzentrat mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Essigsäureethylesterextrakt wurde konzentriert und n-Hexan zum Konzentrat gegeben, wobei 0.5 g reines DC- 89B1 erhalten wurden. Das so erhaltene DC-89B1 zeigte die vorstehend beschriebenen physikalisch-chemischen Eigenschaften, die antibakterielle Wirksamkeit und die Wirksamkeit gegen Tumoren.
- Die mit Methanol eluierten Fraktionen, die DC-89B2 enthielten, wurden konzentriert und das Konzentrat durch 500 ml Diaion HP-20SS (Mitsubishi Kasei Corporation) geleitet, anschließend mit 85 %iger wäßriger Methanollösung mit pH- Wert 4.0 eluiert. Die DC-89B2 enthaltenden eluierten Fraktionen wurden konzentriert und das Konzentrat mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Essigsäureethylesterextrakt wurde konzentriert und n-Hexan zum Konzentrat gegeben, wobei ein Rohpulver von DC-89B2 erhalten wurde. Das Rohpulver von DC-89B2 wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei 1.5 g reines DC-89B2 erhalten wurden. Das so erhaltene DC-89B2 zeigte die vorstehend beschriebenen physikalisch-chemischen Eigenschaften, die antibakterielle Wirksamkeit und die Wirksamkeit gegen Tumoren.
- DC-88A (30 mg) wurde in 2 ml Acetonitril gelöst und 2 ml 0.1 m Citratpuffer (pH-Wert 5) und 44 mg Kaliumchlorid zur Lösung gegeben, anschließend bei Raumtemperatur 7 Stunden und 40 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einer Hochleistungsflüssigkeitschromatografie unterzogen (Säule: Nucleosil C&sub1;&sub8; 20 mm x 250 mm, eluiert mit 50 % Acetonitril-Wasser, 10 ml/min), wobei 5.3 mg (Ausbeute 16.5 %) DC- 89A1 erhalten wurden.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
allgemeinen Formel:
in der X eine Einfachbindung oder -CH&sub2;- darstellt; und,
wenn X eine Einfachbindung darstellt, Y -CH&sub2;Br
darstellt, und, wenn X -CH&sub2;- darstellt, Y ein Brom- oder
Chloratom darstellt, umfassend Reagierenlassen von DC-
88A der Formel:
mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder einer
Verbindung der allgemeinen Formel:
MXn
in der M Lithium, Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium,
Aluminium, Zink oder Kupfer darstellt; X ein Chlor-
oder Bromatom darstellt; und n eine ganze Zahl von 1
bis 3 darstellt, in einer Pufferlösung bei einem pH-
Wert von 3 - 6.
2. DC-89 Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der X eine Einfachbindung oder -CH&sub2;- darstellt; und,
wenn X eine Einfachbindung darstellt, Y -CH&sub2;Br
darstellt, und wenn X -CH&sub2;- darstellt, Y ein Bromatom
darstellt.
3. Verfahren zur Herstellung von DC-89 Verbindungen nach
Anspruch 2, umfassend die Züchtung eines
Mikroorganismus, der zur Gattung Streptomyces gehört und zur
Herstellung von DC-89 Verbindungen fähig ist, in einem
Medium, Ansammelnlassen der DC-89 Verbindungen in der
Kultur und Gewinnen der DC-89 Verbindungen aus der
Kultur.
4. DC-89 Verbindungen der allgemeinen Formel I nach
Anspruch 2, zur Verwendung als pharmazeutisch wirksames
Mittel.
5. Arzneimittel, die DC-89 Verbindungen nach Anspruch 2
enthalten.
6. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, umfassend
das Vermischen einer DC-89 Verbindung nach Anspruch 2
mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff
und/oder Verdünnungsmittel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18286688 | 1988-07-22 | ||
| JP63265580A JP2642165B2 (ja) | 1988-07-22 | 1988-10-21 | 新規ｄｃ−８９化合物およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE68922442D1 DE68922442D1 (de) | 1995-06-08 |
| DE68922442T2 true DE68922442T2 (de) | 1995-09-07 |
Family
ID=26501499
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE68922442T Expired - Fee Related DE68922442T2 (de) | 1988-07-22 | 1989-07-21 | DC-89-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung. |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5138059A (de) |
| EP (1) | EP0351865B1 (de) |
| JP (1) | JP2642165B2 (de) |
| AT (1) | ATE122045T1 (de) |
| DE (1) | DE68922442T2 (de) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4994578A (en) * | 1987-11-27 | 1991-02-19 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Certain anti-tumor duocarmycin antibiotics from streptomyces |
| EP0318056A3 (de) * | 1987-11-27 | 1990-12-19 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | Antibiotika und Verfahren zu deren Herstellung |
| JP2510335B2 (ja) * | 1989-07-03 | 1996-06-26 | 協和醗酵工業株式会社 | Ｄｃ―８８ａ誘導体 |
| US5187186A (en) * | 1989-07-03 | 1993-02-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Pyrroloindole derivatives |
| US5214065A (en) * | 1990-06-11 | 1993-05-25 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Dc-89 derivatives |
| US5248692A (en) * | 1990-06-11 | 1993-09-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | DC-89 derivatives as anti-tumor agents |
| JP2612649B2 (ja) * | 1990-07-26 | 1997-05-21 | 協和醗酵工業株式会社 | Ｄｃ−８９誘導体 |
| DE69121334T2 (de) * | 1990-07-26 | 1997-03-20 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | DC-89-Derivate als Antitumor-Wirkstoffe |
| US5258383A (en) * | 1991-06-28 | 1993-11-02 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | DC-89 derivatives |
| US6130237A (en) * | 1996-09-12 | 2000-10-10 | Cancer Research Campaign Technology Limited | Condensed N-aclyindoles as antitumor agents |
| AU721037B2 (en) * | 1996-09-12 | 2000-06-22 | Auckland Uniservices Limited | Condensed N-acylindoles as antitumor agents |
| MXPA03011094A (es) * | 2001-05-31 | 2004-12-06 | Medarex Inc | Citotoxinas, profarmacos, ligadores, y estabilizadores utiles para ello. |
| EP1747021B1 (de) * | 2004-05-19 | 2015-09-09 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Selbstimmolative verbinder und arzneimittelkonjugate |
| RU2402548C2 (ru) * | 2004-05-19 | 2010-10-27 | Медарекс, Инк. | Химические линкеры и их конъюгаты |
| MX2007009878A (es) * | 2005-02-18 | 2007-10-03 | Medarex Inc | Anticuerpos monoclonales para antigeno de membrana especifica para prostata (amep). |
| US7714016B2 (en) * | 2005-04-08 | 2010-05-11 | Medarex, Inc. | Cytotoxic compounds and conjugates with cleavable substrates |
| BRPI0617546A2 (pt) * | 2005-09-26 | 2011-07-26 | Medarex Inc | conjugado de fÁrmaco-anticorpo, formulaÇço farmacÊutica, mÉtodo para matar uma cÉlula de tumor, mÉtodo para retardar ou interromper o crescimento de um tumor em um sujeito mamÍfero e composto |
| BRPI0619331A2 (pt) | 2005-10-26 | 2011-09-27 | Medarex Inc | método para fazer um composto para preparar um análogo de cbi cc-1065, método para preparar um análogo de cbi cc-1065 e composto |
| WO2007059404A2 (en) | 2005-11-10 | 2007-05-24 | Medarex, Inc. | Duocarmycin derivatives as novel cytotoxic compounds and conjugates |
| TWI412367B (zh) | 2006-12-28 | 2013-10-21 | Medarex Llc | 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物 |
| JP2010519310A (ja) * | 2007-02-21 | 2010-06-03 | メダレックス インコーポレイテッド | 単一のアミノ酸を有する化学リンカーおよびその複合体 |
| WO2014080251A1 (en) | 2012-11-24 | 2014-05-30 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules |
| CN103288847B (zh) * | 2013-06-09 | 2015-04-01 | 滨州医学院 | 一类具有苯并螺环缩酮和桥环缩酮化合物的制备方法及用途 |
| DK3122757T3 (da) | 2014-02-28 | 2023-10-09 | Hangzhou Dac Biotech Co Ltd | Ladede linkere og anvendelse deraf til konjugering |
| JP6759326B2 (ja) | 2015-07-12 | 2020-09-23 | ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー．，エルティディ．Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｄａｃ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． | 細胞結合分子の共役のための架橋連結体 |
| US9839687B2 (en) | 2015-07-15 | 2017-12-12 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
| AU2016429272A1 (en) | 2016-11-14 | 2019-05-02 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Conjugation linkers, cell binding molecule-drug conjugates containing the likers, methods of making and uses such conjugates with the linkers |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4169888A (en) * | 1977-10-17 | 1979-10-02 | The Upjohn Company | Composition of matter and process |
| US4423230A (en) * | 1980-11-18 | 1983-12-27 | The Upjohn Company | Preparation of an intermediate for N-(methylsulfonyl)-1,2,8,8a-cyclopropa[c][1,2-b:-4,3-b']dipyrol-4(5H)-one |
| US4423228A (en) * | 1980-11-18 | 1983-12-27 | The Upjohn Company | Process for preparing N-(methyl-sulfonyl)-1,2,8,8a-cyclopropa[c]benzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-4(5H)-one |
| US4413132A (en) * | 1980-11-18 | 1983-11-01 | The Upjohn Company | Antibiotic CC-1065 indoline intermediates |
| US4423229A (en) * | 1980-11-18 | 1983-12-27 | The Upjohn Company | Composition of matter and process |
| US4400518A (en) * | 1980-11-18 | 1983-08-23 | The Upjohn Company | Composition of matter and process |
| CA1238907A (en) * | 1984-02-21 | 1988-07-05 | Robert C. Kelly | 1,2,8,8a-tetrahydrocyclopropa¬c|pyrrolo(3,2-e)- indol-4(5h)-ones and related compounds |
| EP0271581B1 (de) * | 1986-04-17 | 1993-01-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Neue verbindungen dc-88a und dc-89a1 und deren herstellungsverfahren |
| DE3750612T2 (de) * | 1986-12-19 | 1995-03-02 | Upjohn Co | Cc-1065 analoge. |
| US4994578A (en) * | 1987-11-27 | 1991-02-19 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Certain anti-tumor duocarmycin antibiotics from streptomyces |
| JPH01139590A (ja) * | 1987-11-27 | 1989-06-01 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規抗生物質ｓｆ２５８２ａ物質およびｂ物質ならびにそれらの製造法 |
| EP0318056A3 (de) * | 1987-11-27 | 1990-12-19 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | Antibiotika und Verfahren zu deren Herstellung |
| JP2562935B2 (ja) * | 1988-04-28 | 1996-12-11 | 明治製菓株式会社 | 抗腫瘍性物質ｓｆ２５８２誘導体 |
-
1988
- 1988-10-21 JP JP63265580A patent/JP2642165B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-07-17 US US07/380,379 patent/US5138059A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-21 EP EP89113431A patent/EP0351865B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-21 DE DE68922442T patent/DE68922442T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-21 AT AT89113431T patent/ATE122045T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE68922442D1 (de) | 1995-06-08 |
| US5138059A (en) | 1992-08-11 |
| EP0351865B1 (de) | 1995-05-03 |
| JP2642165B2 (ja) | 1997-08-20 |
| JPH02119787A (ja) | 1990-05-07 |
| ATE122045T1 (de) | 1995-05-15 |
| EP0351865A3 (en) | 1990-06-27 |
| EP0351865A2 (de) | 1990-01-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE68922442T2 (de) | DC-89-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung. | |
| DE3783588T2 (de) | Neue verbindungen dc-88a und dc-89a1 und deren herstellungsverfahren. | |
| DE69530616T2 (de) | Macrocyklische lactonverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE68909170T2 (de) | Serin-Analoge von BU-3608-Antibiotika. | |
| DE2743654C3 (de) | ||
| DE69119964T2 (de) | Rebeccamycinanaloga-Biosynthese durch Zuführung von Tryptophananalogen | |
| AT395860B (de) | Verfahren zur herstellung eines neuen antitumor-antibiotikums und seine verwendung | |
| DE2715255A1 (de) | Anthracyclinglykoside | |
| DE69114252T2 (de) | Reveromycin-a, herstellung und verwendung als antitumormittel sowie als fungizid. | |
| DE3782930T2 (de) | Neue mittel dc-92b und dc-92d, sowie deren verfahren zur herstellung. | |
| DE69816621T2 (de) | Macrolide mit antitumoraktivität | |
| DE69127935T2 (de) | Antibiotikum Balmimycin, dessen Verfahren zur Herstellung und dessen Verwendung als Arznei | |
| DE3885361T2 (de) | Verbindung DC-107 und Verfahren zu deren Herstellung. | |
| DE60004669T2 (de) | Indolocarbazolalkaloide aus einer marinen actinomycete | |
| DE69009923T2 (de) | Antifungales Antibiotikum und seine Herstellung und Verwendung. | |
| DE2455992A1 (de) | Neues antibioticum sf-1623 und verfahren zur herstellung desselben | |
| DE69523433T2 (de) | Die verbindung ge3 | |
| DE69204733T2 (de) | Antibiotikverbindungen und ihre Herstellung. | |
| DE3026425C2 (de) | ||
| DE69711506T2 (de) | Methylsulfomycin 1, Verfahren zu dessen Herstellung und Verwendung | |
| DE3149608C2 (de) | ||
| DE3407979C2 (de) | ||
| DE69001554T2 (de) | Polyzyklische Verbindungen und deren Herstellung. | |
| DE69217000T2 (de) | Antibakterielle Verbindung BE-24566B | |
| EP0640615A1 (de) | Chelatoren, ihre Herstellung aus den Antibiotika Salmycin A, B, C oder D und deren Verwendung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |