Verfahren zur Darstellung von 3, 4, 6-Triaminochinolinen Es wurde
gefunden, daß 4, 6-Diaininochinoline sowie ihre 6-Acylamino- oder 6-Harnstoffabkömmlinge,
wie sie beispielsweise nach dem Verfahren gemäß Patent 591: 480 erhalten werden
können, sich durch Nitrierung und Reduktion der Nitrogruppe in sehr glatter Weise
in 3, 4, 6-Triaminochinoline bzw. deren Abkömmlinge überführen lassen. Es war nicht
vorauszusehen, daß die @Titrogruppe in die 3-Stellung eintreten werde, vielmehr
war mit einem zumindest überwiegenden Eintritt in die 5-Stellung zu rechnen. In
den Berichten der Deutschen Chemischen Gesellschaft 58 [I925] S.803 wird nachgewiesen,
daß sowohl 2-Amino- wie 4-Aminochinolin bei der Nitrierung zunächst Nitramide geben,
die sehr leicht sich umlagern in 2-Amino- bzw. 4-Amino-6-nitrochinolin, d. h. daß
die Nitrogruppe in den Benzölkern wandert. Andererseits ergibt sich aus einer Arbeit
in den Berichten der Deutschen Chemischen Gesellschaft 50 [19i7] S. 1626, daß das
6-Aminochinolin nach der Acylierung der Aminogruppe durch Toluolsulfonsäure bei
der Nitrierung die Nitrogruppe in die 5-Stellung aufnimmt. Beide Tatsachen führen
zu der Schlußfolgerung, daß das Nitramid, das sich bei der Nitrierung von 4, 6-Diamino-
bzw. 4-Amino-6-acetylaminochinaldin ebenfalls zunächst bildet, sich zu einer 5-Nitroverbindung
umlagern sollte. Im Gegensatz dazu erhält man die 3-Nitroverbin.dungen, und zwar
in einer Ausbeute von etwa 86 °%o der Theorie, wobei aus den Mutterlaugen nur undefinierbare
Nebenprodukte abgetrennt werden können.
Die so erhältlichen Nitroverbindungen wie auch ihre Reduktionsprodukte
zeichnen sich durch die gleichen guten chemotherapeutischen Wirkungen aus wie die
Ausgangsstoffe und haben zum Teil noch eine starke Wirksamkeit gegen Blutparasiten.
8,6 g 4, 6-Diaminochinaldin werden unter Eiskühlung in 4o ccm konzentrierte Schwefelsäure
eingetragen. Danach werden unter Rühren und Abkühlen auf - io bis - 5° 5 g Kaliumnitrat
allmählich hinzugefügt. Nach kurzer Zeit gibt eine Probe beim Neutralisieren einen
gelbroten Niederschlag, der in Natronlauge und in Ammoniak löslich ist und durch
Essigsäure wieder gefällt wird. Es hat sich also zunächst offenbar ein Nitramin
gebildet. Wird nun die Kältemischung entfernt
und die Temperatur
langsam auf Zimmertemperatur-gebracht, so gibt jetzt eine Probe auf Zusatz von überschüssiger
Natronlauge einen dunkelroten Niederschlag. Nach 2stündigem Stehen wird auf Eis
gegossen, mit Natronlauge alkalisch gemacht, der braunrote Niederschlag abgesaugt
und mit Wasser gewaschen. Er wird in heißer, stark verdünnter Essigsäure gelöst,
worauf aus der klar filtrierten Lösung durch Zugabe von Ammoniak die schön rot gefärbte
Base obiger Zusammensetzung ausgefällt wird. Sie schmilzt nach dem Umkristallisieren
aus wässerigem Alkohol bei 225 bis 226° und bildet mit überschüssiger Salzsäure
ein in Alkohol schwer lösliches, fast farbloses Salz, das in Wasser mit rotgelber
Farbe leicht löslich ist.
12,5 g des Hydrochlorids des 4-Amino-6-acetylaminochinaldins (Patent 591
48o, Bei-Spiel 2) werden unter Rühren bei 15 bis 2o° in i2o g Monohydrat eingetragen..
Darauf werden unter weiterem Rühren bei einer Temperatur von 2o bis 25° 5 g Kaliumnitrat
allmählich hinzugefügt. Nach etwa 1/4 Stunde wird auf Eis gegossen und die entstandene
Lösung mit gesättigter Chlornatriumlösung versetzt. Das alsbald auskristallisierende
gelbliche Hydrochlorid obiger Base wird abgesaugt und mit sehr verdünnter Chlornatriumlösung
und wenig eiskaltem Wasser gewaschen. Aus der wässerigen Lösung des Salzes fällt
Ammoniak die Base als goldgelbes Pulver, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol
und Butanol bei 265' unter Dunkelfärbung schmilzt. Durch kurzes Kochen mit
verdünnter Salzsäure wird die Verbindung zu der in Beispiel i beschriebenen verseift.
36 g des Hydrochlorids der im Beispiel 2 beschriebenen Verbindung werden unter Rühren
allmählich in eine im Wasserbad erwärmte Aufschlämmung von 25g Eisenpulver in Wasser
eingetragen. Nach beendigter Reduktion wird heiß filtriert und die Lösung mit gesättigter
Chlornatriumlösung versetzt. Beim Abkühlen entsteht ein farbloser, dicker Brei des
Hydrochlorids obiger Base, der abgesaugt und mit verdünnter Chlornatriumlösung und
wenig eiskaltem Wasser gewaschen wird. Ausbeute 29 g. Das Salz löst sich leicht
in Wasser mit gelblicher Farbe, stark verdünnte Lösungen fluoreszieren blau, die
alkoholische Lösung fluoresziert violett. Wässerige Lösungen des Salzes reagieren
gegen Lackmus alkalisch. Ammoniak fällt daraus die Base, .die nach dem Umkristallisieren
aus Wasser bei z84° unter Dunkelfärbung schmilzt. Wird die neue Base in schwach
salzsaurer Lösung mit der berechneten Menge einer Natriumnitritlösung versetzt,
so scheidet sich nach Zusatz von Natriumacetatlösung ein farbloser, feiner Kristallbrei
aus. Der neue Körper schmilzt nach dem Umkristallisieren aus' Alkohol bei 32o° unter
Schwarzfärbung, löst sich leicht in wässerigem Ammoniak und in Natronlauge sowie
in überschüssiger Salzsäure und ist unlöslich in verdünnter Essigsäure. Er stellt
die Azimidoverbindung
dar. Die verseifte Base schmilzt bei 325 bis 327° unter Schwarzfärbung und Schäumen.
Die Tatsachen, daß das neue Acetyltriaminochinaldin mit Diazoverbindungen nicht
kuppelt und daß es eine Azimidoverbindung bildet, die nach Abspaltung der Acetylgruppe
eine diazotierbareAminogruppeenthält, lassen sich nur mit der 3-Stellung der neuen
Aminogruppe in Einklang bringen. Beim Kochen der neuen Verbindung in einer alkoholischen
Lösung, die mit etwas konzentrierter Salzsäure versetzt wurde, bildet sich das in
Alkohol schwer lösliche salzsaure Salz des 3, 4, 6-Triaminochinaldins. Es ist in
Wasser sehr leicht löslich mit violetter Fluoreszenz und schmilzt bei 289°.
Zu einer Lösung von 6,5 g 3-Nitro-4, 6-diaminochinaldin (Beispiel i) in So ccm Eisessig
gibt man unter Rühren und Erwärmen im Wasserbad 5 g Zimtsäurechlorid. Es bildet
sich
ein dichter, hellgelber Brei des Hydrochlorids der 6-Cinnamoylverbindung, der mit
etwa 50 ccm Wasser verdünnt und unter weiterem Rühren und Erwärmen mit Eisenpulver
reduziert wird. Nach Beendigung der Reduktion, wobei Lösung eintritt, wird heiß
filtriert, das Filtrat salzsauer gemacht und mit etwas Chlornatriumlösung versetzt.
Es bildet sich ein farbloser. Niederschlag des salzsauren Salzes der oben formulierten
Verbindung. Dieses ist in Wasser mit gelblicher Farbe löslich. Die gelblich gefärbte
Base schmilzt, aus Alkohol und Wasser umkristallisiert, bei 262 bis 263° unter Dunkelfärbung.
4,5 g 2-Methyl-3-nitro-4, 6-diaminochinolin werden, gelöst in 150 ccm Eisessig,
wie in Beispiel 4 angegeben, mit 5,1 g Fumarsäurechlorid umgesetzt. Der entstandene
dichte Brei wird darauf mit etwa 1/21 Wasser verdünnt und unter Erwärmen und Rühren
mit Eisenpulver reduziert. Darauf wird heiß filtriert, das Filtrat mit Salzsäure
angesäuert und das dadurch ausgesalzene gelbe Hydrochlorid obiger Base abgesaugt
und mit verdünnten Salzsäure gewaschen. Es löst sich beim Erwärmen in Wasser mit
gelblicher Farbe, die angesäuerte Lösung gibt auf Zusatz von Nitrit eine gallertige
Azimidoverbindung, die sich in Natronlauge mit gelber Farbe löst. Ammoniak fällt
die Base als dunkelgelbe Gallerte, die nach dem Trocknen ein gelbes Pulver bildet,
das in den gebräuchlichen Lösungsmitteln kaum löslich ist und bei 27o° unter Schwarzfärbung
schmilzt.
In eine wässerige Aufschlämmung von 22 g 3-N itro-4, 6-diaminochinaldin in etwa
200 ccm Wasser wird unter Rühren und Erwärmen im Wasserbad Phosgen eingeleitet.
Nachdem saure Reaktion eingetreten; ist, wird mit Natronlauge alkalisch gemacht
unter weiterem Einleiten von Phosgen. Dies wird so oft wiederholt, bis in eurer
Probe keine freie 6-Aminogruppe mehr nachweisbar ist. Darauf wird die salzsaure
Reaktionsmasse heiß abgesaugt und mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Sie stellt
das salzsaure Salz des Dinitroaminochinaldylhärnstoffs dar, das in der 2ofachen
Menge 5o°1oiger Essigsäure unter Rühren und Erwärmen im Wasserbad mit Eisenpulver
reduziert wird. Die heiße Lösung wird filtriert, das Filtrat mit Salzsäure kongosauer
gemacht und mit Chlornatriumlösung versetzt. Dabei scheidet sich das fast farblose
salzsaure Salz der oben formulierten Verbindung aus, das abgesaugt und mit verdünnter
Salzsäure gewaschen wird. Es entsteht in einer Menge von 21 g, ist beim Erwärmen
in Wasser leicht löslich und zersetzt sich bei 268° unter Schwarzfärbung. Die Base
wird aus der Lösung durch Alkali als dicke Gallerte gefällt und ist in organischen
Lösungsmitteln fast unlöslich.