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Verfahren zur Herstellung von Lactamen Durch die Arbeiten von S ki
t a und Wulff (Annalen der Chemie 453, 1927, S. 190; 455, 1927, S. 17) ist es bekannt,
daß man Aldehydo- und Ketosäuren in Gegenwart von Ammoniak oder Aminen in Amino-bzw.
Alkylaminasäuren überführen kann. Auch K n o o p und O e s t e r 1 i n haben diese
Reaktion untersucht und insbesondere aus Laevulinsäure und Ammoniak durch katalytische
Reduktion y-Aminovaleriansäure erhalten (Hoppe - S e y l e r s , Zeitschr. f. Physiolog.
Chem. 148, 1925, S. 3o9). Es ist ferner bekannt, daß man durch Erhitzen von
^i- oder 5-Amin@o- bzw. Alkylambl,osäuren auf Temperaturen über 25o' C die entsprechenden
Lactame herstellen kann. So geht b-Aminovaleriansäure durch Erhitzen auf über 25o°
in 2-Piperidon (Ber. d. deutschen chemischen Gesellschaft 21, 1888, S. 2241) und
bei 16o° Methylaminovaleriansäure in i-Methyl-2-piperidon über (Annalen der Chemie
398, 1913; S. 11q.), während aus y-Aminovaleriansäure bei 28o° 2-Methylpyrrolidon-5
entsteht (Ber. d. deutschen chemischen Gesellschaft 22, 1889, 1862).
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Es wurde nun gefunden, daß, man bei der Reduktion der y- oder b-Oxosäuren
in G@egenwart von Ammoniak oder Aminen unmittelbar die ringförmigen Lactame gewinnen
kann. So erhält man z. B. aus Laevulinsäure und Methylamin bei der katalytischen
Reduktion bei 7o bis i oo° i, 2-Dimetliylpyrrolidon-5, welches durch unmittelbares
Destillieren des Reaktionsproduktes im Vakuum (Siedepunkt 85714 mm) rein erhalten
wird. Opiansäure und Methylamin geben bei der Reduktion 4, 5-Dimethoxy-2-m.ethylphthalimidin
auch ohne Destillation durch Umkristallisieren des Reaktionsproduktes aus Aceton.
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Emmert (Ber. d. deutschen chemischen Gesellschaft 40, 1907, S.913)
hat zwar durch elektrolytische Reduktion der Laevulinsäure in Gegenwart von Nitrobenzol
in Schwefelsaurer Lösung i-Phenylpyrroli-d@on-5 erhalten. Aus diesem einzigen Versuch,
bei welchem das Amin während der Reaktion gebildelt wird, war aber der glatte Verlauf
des vorliegenden Verfahrens nicht abzuleiten, um so weniger als die späteren ausführlichen
Versuche von K n o o p und O e s t ie r 1 i n gegen die Annahme der unmittelbaren
Bildung der Lactame sprachen. Auch aus der Herstellung des i-p-Tolyl-2-methylpyi-rolidon-5
von L u k e s und P r e 1 o g (Chem. Zentralblatt 1930, 1, S.2o9i unten)
durch katalytische Reduktion des p - Tolylimids des Laevulinsäureanilids und nachfolgende
Hydrolyse des Reaktionsproduktes mit Schwefelsäure waren über den Reaktionsgang
beim vorliegenden Verfahren keine Schlüsse zu ziehen.
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Erfindungsgemäß können an Stellte der Oxosä@uren auch die Ester der
Oxosäuren zur Herstellung der Aminosäurelactame verwendet
werden.
Durch Anwendung von substituierten Aminen läßt sich eine große Reihe von am Stickstoff
verschieden substituierten Lactamen herstellen. Vepwendet man Amingemische, so bilden
sich Gemische der Lac. tame.
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Die nach dem vorliegenden Verfahren erhaltenen Verbindungen sollen
als Löslichkeitsvermittler, d. h. als Mittel zur Erhöhung der Löslichkeit von in
Wasser schwer löslichen Verbindungen, oder als Arzneimittel Verwendung finden.
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Beispiel i 65 Teile b-Oxo,capronsäure (y-Acetobuttersäure) werden
in i 8o Teilen 27 %iger methyl:al'koholischer Methylaminlösung in Gegenwart von
Nickel bei 13o bis i40° C hydrieitt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels
erhält man etwa 5o Teile des bei 1o4° und 12 mm siedenden i, 2-Dimethylpip.eridon-6
als farblose Flüssigkeit. Diese ist mit Wasser in jedem Verhältnis mischbar.
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Beispiel 2 Ein Gemisch von 115 Teilen. 40 %iger Formalinlösung, 22o
Teilen 25 %iger Ammonialdösung und 116 Teilen Laevulinsäure wird der katalytischen
Hydrierung in Gegenwart von Nickel bei 70 bis ioo° C unterworfen. Nach dem
Eindampfen reinigt man durch Destillation. im Vakuum. Man erhält ein Gemisch von
2-Methyl- mit i, 2-Dimethylpyrrolidon-5, welches von 86 bis i3o° bei 14 mm siedet.
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Zu einem ähnlichen Gemisch dieser Pyrrolidone gelangt man auch, wenn
man die Reduktion wie folgt durchführt: 22o Gewichtsteile 25%ige Ammoniaklösung
werden unter stetigem Rühren mit i3o Ge# wichtsteilen Dimethylsulfat bei o° gemischt,
worauf man. 4o Teile festes N:atriumhydroxyd langsam zusetzt. Zu diesem Amingemisch
fügt man 116 Teile Laevulinsäure und allmählich 4o Teile amalgamiertes Aluminium.
Nach 12stündigem Rühren rutscht man ab, dampft das Filtrat ein, entfernt das ausgeschiedene
Natriumsulfat und destilliert den Rückstand im Vakuum zwischen 85 'bis i25° bei
13 mm. Beispiel 3 32 Teile La:evulinsäuneäthylester werden mit 3o g p-Phenetidin
in i so Teilen Methylalkohol gelöst und in Gegenwart von Palladiumkohle bei 4o bis
6o° hydriert. Es werden in 8 Stunden etwa 8 o % der berechneten Menge Wasserstoff
aufgenommen. Nach dem Destillieren erhält man etwa 35 Teile i-p-Athoxyphenyl - 2
- methylpyrnolidon - 5 (Siedepunkt 2o8°/i4mm). Die Verbindung schmilzt nach dem
Umkristallisieren aus Äther bei 62°. ' .
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Dieselbe Verbindung erhält man aus äquimol:ekulanen Mengen Laevulinsäune
und p-Phenetidin, gelöst in der sechsfachen Menge Methylalkohol, durch Reduktion
mit einem llb@erschuß von Magnesiumspänen unter Rühren. Man erhält das Gemisch durch
allmählichen Zusatz von konzentrierter Salzsäure annähernd neutral.. Ist das Metall
gelöst, destilliert man den Alkohol ab, setzt Wasser und Benzol hinzu und erhält
das i-p-Athoxylphenyl-2-methylpyrrolid@on-5 nach dem Abdestillieroen des Benzols.
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Beispiel 4 7o Teile Opiansäure, gelöst in. 115 Volumteilen einer 28%igen
methylalkoholischen Methylaminlösung, werden in Gegenwart von Nickel im Verlauf
einer Stunde hydriert. Nachdem man den Alkohol und das überechüssige Amin aus der
vom Nickel abgenutschten Lösung entfernt hat, kann man den dickflüssigen Rückstand
aus Aceton umkristallisieren. Das schwach gelblich gefärbte 2 - Methyl - 5, 6 -
dim@ethoxyphthalimidin wird durch Destillation im Vakuum gereinigt. Die neue Verbindung
ist farblos und schmilzt bei i i o°. i Teil löst sich in 4 Teilen Wasser.