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Verfahren zur Herstellung von Difettsäureglycerinphosphorsäureestern
und deren Salzen Durch Erhitzen von Distearin mit Phosphoroxychlorid konnte F. H
u n d s h a g e n (Journal für praktische Chemie, 2: Folge, Band 28, 1883, S.238)
Distearylglycerinphosphorsäurechlorid in schiechter Ausbeute gewinnen, doch gelang
die Überführung in Distearinphosphorsäure nicht, da sich die Verbindung als zu zersetzlich
erwies.
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Es wurde gefunden, daß durch Einwirkung von_ Phosphoroxychlorid auf
Difettsäureglycerinester, auch wenn die Fettsäurekomponenten Kohlenstoffdoppelbindungen
oder dreifache Kohlenstoffbindungen enthalten, Reaktionsprodukte entstehen, die
in einfacher Weise-mit guter Ausbeute in reine Difettsäureglycerinphosphorsäuren-bzw.
deren Salze übergeführt werden können. Zur Erleichterung der -Einwirkung des Phosphoroxychlorids
auf_die Difettsäureglycerinester werden salzsäurebindende Stoffe wie Pyridin zugesetzt.
Zweckmäßig erweist sich auch die Verwendung von indifferenten Lösungsmitteln, z.
B. Chloroform. Das indifferente Lösungsmittel läßt sich gegebenenfalls durch einen
Überschuß des reaktionserleichternden Zusatzstoffes als Verdünnungsmittel ersetzen.
An Stelle von Difettsäureglycerinestern kann man auch Metallverbindungen derselben
verwenden.
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Die durch Einwirkung von Phosphoroxychlorid auf die Difettsäureglycerinester
erhaltenen Produkte werden durch Eintragen in Eiswasser, das, wenn erforderlich,
angesäuert wird, zersetzt.. Die entstandenen Difettsäureglycerinphosphorsäureester
werden in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Äther, aufgenommen, durch NTeutralisation
der entstandenen Säuren mit Lauge erhält man die Metallsalze.
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Die Difettsäureglycerinphosphörsäureester und deren Salze sollen als
Arzneimittel Verwendung finden. Beispiel z z Mol Diolen wird mit i Mal Phosphoroxychlorid
vermischt und gut gekühlt, darauf mit i Mol Pyridin versetzt und 2 Stunden im Kältegemisch
belassen. Dann wird Eiswasser zugegeben und 30 Minuten unter - häufigem Schütteln
stehengelassen, die gebildete Gallerte (Dioleinphosphorsäure) in Äther aufgenommen,
die Ätherlösung mit etwas Wasser gewaschen und durch Zusatz von wässeriger Bariumhydroxydlösung
unter kräftigem Schütteln die Säure in das Bariumsalz übergeführt. Die ätherische
Lösung wird dann abgetrennt, getrocknet, wenn erforderlich eingeengt und durch Zusatz
von Aceton das Bariumsalz der Dioleinphosphorsäure ausgefällt, mit Aceton gewaschen
und schonend getrocknet.
Das dioleylglycerinphospliorsaure Barium
stellt ein weißes Pulver dar. Es löst sich in Äther sowie in den meisten gebräuchlichen
organischen Lösungsmitteln. In Wasser ist es unlöslich.
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Beispiel e i i%Iol Diolein wird mit 3 Mol Phosphoroxvchlorid und nach
Durchmischung und Kühlung mit 4. Mol Pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird
unter gelegentlichem Durchrühren i Stunde in der Kältemischung und 15 Minuten bei
Zimmertemperatur belassen, dann unter Kühlung mit Äther verdünnt und unter kräftigem
Schütteln mit Eis oder Eiswasser zersetzt. Die ätherische Lösung wird mit Wasser
ausgewaschen und so viel NTatronlauge unter kräftigem Durchschütteln zugegeben,
daß die wässerige Phase auf Phenolphthalein deutlich alkalisch reagiert. Die Ätherschicht
enthält das Natriumsalz; sie wird mit Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und mit
Aceton gefällt. Das in weißen Flocken ausfallende dioleinphospliorsaure Natrium
wird mit Aceton gewaschen und schonend getrocknet. Es kann durch Lösen in Äther
und Wiederfällen mit Aceton gereinigt werden.
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Das dioleylglycerinphosphorsaure Natrium bildet ein weißes hygroskopisches
-Pulver. Es löst sich leicht in fast allen organischen Lösungsmitteln. In. Methyl-
und Äthylalkohol ist es wenig löslich, in Wasser löst es sich kolloidal. Die wässerige
Lösung--reagiert schwach alkalisch. Klar löslich ist es -in wässerigen Lösungen
gallensaurer Salze.
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Beispiel 3 i Mol Distearolin wird unter Kühlung mit 3 Mol Phosphoroxvchlorid
zusammengerührt und 5 Mol Pvridin zugegeben, das Reaktionsgemisch i1/2 Stunden im
Kältegemisch, dann noch 15 Minuten bei Zimmertemperatur belassen und häufig bewegt.
Die Aufarbeitung wird, wie im Beispiel e beschrieben, durchgeführt.
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Das distearolylglycerinphosphorsaure Natrium ist in Wasser kolloidal
löslich. Es löst sich leicht in Äther, Chloroform und Benzin sowie in wasserfreiem
Methylalkohol. Äthanol'löst in der Kälte schwer, etwas leichter in der Wärme. In
Aceton ist das Salz unlöslich.
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Beispiel 4 i Mol Dicrotonin wird mit 3M01 Phosplioroxvchlorid unter
Kühlung gemischt und dann .4 Mol Py ridin zugefügt. Unter häufigem Rühren wird das
Gemisch i1/2 Stunde in der Kälte belassen, dann mit Eiswasser versetzt und 15 Minuten
lang in der Kältemischung stehen gelassen. Während dieser Zeit wird für gute Durchmischung
Sorge getragen. Die Abscheidung wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit wenig
Wasser gewaschen und unter kräftigem Schütteln mit so viel io%iger Natronlauge versetzt,
daß auch nach dem Durchschütteln der wässerige Anteil noch deutlich alkalisch auf
Phenolphthalein reagi: rt.
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Der wässerige Anteil wird gekühlt und mit Aceton gefällt, der Niederschlag
mit Aceton gewaschen und vorsichtig getrocknet.
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Das dicrotonvIglycerinphosphorsaure -Natrium ist sehr leicht löslich
in Wasser, etwas löslich in Methylalkohol, unlöslich in fast allen organischen Lösungsmitteln.
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' Beispiel 5 Zu i Mol Dilaurin und 5 Mol Pyridin werden 3 Mol Phosphoroxychlorid
unter Kühlung zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden in der Kälte und eine
Viertelstunde bei Zimmertemperatur belassen, in Äther gelöst und in mit etwas Salzsäure
versetztes Eiswasser eingegossen, 'ausgeäthert und die gekühlte Ätherlösung mit
'Natronlauge neutralisiert, bis die wässerige Schicht auf Phenolphthalein alkalisch
reagiert. Nun wird die wässerige Lösung mit Glaubersalz versetzt und ausgeäthert.
Hierauf -werden beide Ätherlösungen vereinigt, getrocknet, eingeengt und mit Aceton
gefällt.
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Das dilaurvlglvcerinphosphorsaure\Tatrium ist in Wasser kolloidal
löslich. Es löst sich in Äther ziemlich leicht. Leicht löslich ist es in Benzin,
Benzol und Chloroform, etwas löslich in Methylalkohol, unlöslich in Aceton. Beispiel
6 Zu einer Aufschlämmung des Natriumglycerinates des Dioleins in Benzol, erhalten
z. B. durch mehrstündiges Digerieren von Dioleylglycerin mit Natriummetall oder
Natriumamalgam in warmem Benzol, wird unter Eiskühlung ein überschuß von in Benzol
gelöstem Phosphoroxvchlorid zufließen gelassen, nach kurzem Stehen in Eiswasser
eingetragen und unter Ätherzusatz ausgeschüttelt, das Benzoläthergemisch getrocknet,
eingeengt und mit Aceton gefällt, der Niederschlag mit Aceton gewaschen und schonend
getrocknet.
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Das Produkt entspricht in seinen Eigenschaften dem im Beispiel 2 beschriebenen
Salz.
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Beispiel 7 i Mol Distearolin wird mit i Mol Phosphoroxyclilorid b°i
Raumtemperatur unter Feuchtgkeitsausschluß verrieben, dann werden 2 Mol Pyridin
langsam zugesetzt. Es tritt eine Temperatursteigerung des Gemisches
ein.
Die Reaktion verläuft rasch; nach etwa einer halben Stunde wird das Reaktionsprodukt
sorgfältig mit kaltem Wasser zersetzt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel
z beschrieben und liefert ein Präparat, das in seinen Eigenschaften der nach Beispiel
3 erhaltenen Verbindung entspricht.
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Beispiel ä i Mol Diolein wird mit i 1Vlol Phosphoroxychlorid bei Raumtemperatur
vermischt. Dann wird i 1M1 Pyridin langsam zugefügt, das Reaktiönsprodukt nach einer
halben Stunde sorgfältig mit kaltem Wasser zersetzt und, wie in Beispiel z beschrieben,
weiter aufgearbeitet. Das erhaltene Präparat, das durch Lösen, z. B. in Äther, Klären
und Wiederausfällen mit Aceton gereinigt werden kann, entspricht in seinen Eigenschaften
dem nach Beispiel a erhaltenen dioleinphosphorsauren Natrium.