DE608074C

DE608074C - Verfahren zur Herstellung von Difettsaeureglycerinphosphorsaeureestern und deren Salzen

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Publication number: DE608074C
Application number: DEH132433D
Authority: DE
Original assignee: HOFFMANNI LA ROCHE and CO AKT GE
Current assignee: HOFFMANNI LA ROCHE and CO AKT GE
Priority date: 1932-07-09
Filing date: 1932-07-09
Publication date: 1935-01-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Difettsäureglycerinphosphorsäureestern und deren Salzen Durch Erhitzen von Distearin mit Phosphoroxychlorid konnte F. H u n d s h a g e n (Journal für praktische Chemie, 2: Folge, Band 28, 1883, S.238) Distearylglycerinphosphorsäurechlorid in schiechter Ausbeute gewinnen, doch gelang die Überführung in Distearinphosphorsäure nicht, da sich die Verbindung als zu zersetzlich erwies.
Es wurde gefunden, daß durch Einwirkung von_ Phosphoroxychlorid auf Difettsäureglycerinester, auch wenn die Fettsäurekomponenten Kohlenstoffdoppelbindungen oder dreifache Kohlenstoffbindungen enthalten, Reaktionsprodukte entstehen, die in einfacher Weise-mit guter Ausbeute in reine Difettsäureglycerinphosphorsäuren-bzw. deren Salze übergeführt werden können. Zur Erleichterung der -Einwirkung des Phosphoroxychlorids auf_die Difettsäureglycerinester werden salzsäurebindende Stoffe wie Pyridin zugesetzt. Zweckmäßig erweist sich auch die Verwendung von indifferenten Lösungsmitteln, z. B. Chloroform. Das indifferente Lösungsmittel läßt sich gegebenenfalls durch einen Überschuß des reaktionserleichternden Zusatzstoffes als Verdünnungsmittel ersetzen. An Stelle von Difettsäureglycerinestern kann man auch Metallverbindungen derselben verwenden.
Die durch Einwirkung von Phosphoroxychlorid auf die Difettsäureglycerinester erhaltenen Produkte werden durch Eintragen in Eiswasser, das, wenn erforderlich, angesäuert wird, zersetzt.. Die entstandenen Difettsäureglycerinphosphorsäureester werden in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Äther, aufgenommen, durch NTeutralisation der entstandenen Säuren mit Lauge erhält man die Metallsalze.
Die Difettsäureglycerinphosphörsäureester und deren Salze sollen als Arzneimittel Verwendung finden. Beispiel z z Mol Diolen wird mit i Mal Phosphoroxychlorid vermischt und gut gekühlt, darauf mit i Mol Pyridin versetzt und 2 Stunden im Kältegemisch belassen. Dann wird Eiswasser zugegeben und 30 Minuten unter - häufigem Schütteln stehengelassen, die gebildete Gallerte (Dioleinphosphorsäure) in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit etwas Wasser gewaschen und durch Zusatz von wässeriger Bariumhydroxydlösung unter kräftigem Schütteln die Säure in das Bariumsalz übergeführt. Die ätherische Lösung wird dann abgetrennt, getrocknet, wenn erforderlich eingeengt und durch Zusatz von Aceton das Bariumsalz der Dioleinphosphorsäure ausgefällt, mit Aceton gewaschen und schonend getrocknet. Das dioleylglycerinphospliorsaure Barium stellt ein weißes Pulver dar. Es löst sich in Äther sowie in den meisten gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln. In Wasser ist es unlöslich.
Beispiel e i i%Iol Diolein wird mit 3 Mol Phosphoroxvchlorid und nach Durchmischung und Kühlung mit 4. Mol Pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter gelegentlichem Durchrühren i Stunde in der Kältemischung und 15 Minuten bei Zimmertemperatur belassen, dann unter Kühlung mit Äther verdünnt und unter kräftigem Schütteln mit Eis oder Eiswasser zersetzt. Die ätherische Lösung wird mit Wasser ausgewaschen und so viel NTatronlauge unter kräftigem Durchschütteln zugegeben, daß die wässerige Phase auf Phenolphthalein deutlich alkalisch reagiert. Die Ätherschicht enthält das Natriumsalz; sie wird mit Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und mit Aceton gefällt. Das in weißen Flocken ausfallende dioleinphospliorsaure Natrium wird mit Aceton gewaschen und schonend getrocknet. Es kann durch Lösen in Äther und Wiederfällen mit Aceton gereinigt werden.
Das dioleylglycerinphosphorsaure Natrium bildet ein weißes hygroskopisches -Pulver. Es löst sich leicht in fast allen organischen Lösungsmitteln. In. Methyl- und Äthylalkohol ist es wenig löslich, in Wasser löst es sich kolloidal. Die wässerige Lösung--reagiert schwach alkalisch. Klar löslich ist es -in wässerigen Lösungen gallensaurer Salze.
Beispiel 3 i Mol Distearolin wird unter Kühlung mit 3 Mol Phosphoroxvchlorid zusammengerührt und 5 Mol Pvridin zugegeben, das Reaktionsgemisch i1/2 Stunden im Kältegemisch, dann noch 15 Minuten bei Zimmertemperatur belassen und häufig bewegt. Die Aufarbeitung wird, wie im Beispiel e beschrieben, durchgeführt.
Das distearolylglycerinphosphorsaure Natrium ist in Wasser kolloidal löslich. Es löst sich leicht in Äther, Chloroform und Benzin sowie in wasserfreiem Methylalkohol. Äthanol'löst in der Kälte schwer, etwas leichter in der Wärme. In Aceton ist das Salz unlöslich.
Beispiel 4 i Mol Dicrotonin wird mit 3M01 Phosplioroxvchlorid unter Kühlung gemischt und dann .4 Mol Py ridin zugefügt. Unter häufigem Rühren wird das Gemisch i1/2 Stunde in der Kälte belassen, dann mit Eiswasser versetzt und 15 Minuten lang in der Kältemischung stehen gelassen. Während dieser Zeit wird für gute Durchmischung Sorge getragen. Die Abscheidung wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit wenig Wasser gewaschen und unter kräftigem Schütteln mit so viel io%iger Natronlauge versetzt, daß auch nach dem Durchschütteln der wässerige Anteil noch deutlich alkalisch auf Phenolphthalein reagi: rt.
Der wässerige Anteil wird gekühlt und mit Aceton gefällt, der Niederschlag mit Aceton gewaschen und vorsichtig getrocknet.
Das dicrotonvIglycerinphosphorsaure -Natrium ist sehr leicht löslich in Wasser, etwas löslich in Methylalkohol, unlöslich in fast allen organischen Lösungsmitteln.
' Beispiel 5 Zu i Mol Dilaurin und 5 Mol Pyridin werden 3 Mol Phosphoroxychlorid unter Kühlung zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden in der Kälte und eine Viertelstunde bei Zimmertemperatur belassen, in Äther gelöst und in mit etwas Salzsäure versetztes Eiswasser eingegossen, 'ausgeäthert und die gekühlte Ätherlösung mit 'Natronlauge neutralisiert, bis die wässerige Schicht auf Phenolphthalein alkalisch reagiert. Nun wird die wässerige Lösung mit Glaubersalz versetzt und ausgeäthert. Hierauf -werden beide Ätherlösungen vereinigt, getrocknet, eingeengt und mit Aceton gefällt.
Das dilaurvlglvcerinphosphorsaure\Tatrium ist in Wasser kolloidal löslich. Es löst sich in Äther ziemlich leicht. Leicht löslich ist es in Benzin, Benzol und Chloroform, etwas löslich in Methylalkohol, unlöslich in Aceton. Beispiel 6 Zu einer Aufschlämmung des Natriumglycerinates des Dioleins in Benzol, erhalten z. B. durch mehrstündiges Digerieren von Dioleylglycerin mit Natriummetall oder Natriumamalgam in warmem Benzol, wird unter Eiskühlung ein überschuß von in Benzol gelöstem Phosphoroxvchlorid zufließen gelassen, nach kurzem Stehen in Eiswasser eingetragen und unter Ätherzusatz ausgeschüttelt, das Benzoläthergemisch getrocknet, eingeengt und mit Aceton gefällt, der Niederschlag mit Aceton gewaschen und schonend getrocknet.
Das Produkt entspricht in seinen Eigenschaften dem im Beispiel 2 beschriebenen Salz.
Beispiel 7 i Mol Distearolin wird mit i Mol Phosphoroxyclilorid b°i Raumtemperatur unter Feuchtgkeitsausschluß verrieben, dann werden 2 Mol Pyridin langsam zugesetzt. Es tritt eine Temperatursteigerung des Gemisches ein. Die Reaktion verläuft rasch; nach etwa einer halben Stunde wird das Reaktionsprodukt sorgfältig mit kaltem Wasser zersetzt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel z beschrieben und liefert ein Präparat, das in seinen Eigenschaften der nach Beispiel 3 erhaltenen Verbindung entspricht.
Beispiel ä i Mol Diolein wird mit i 1Vlol Phosphoroxychlorid bei Raumtemperatur vermischt. Dann wird i 1M1 Pyridin langsam zugefügt, das Reaktiönsprodukt nach einer halben Stunde sorgfältig mit kaltem Wasser zersetzt und, wie in Beispiel z beschrieben, weiter aufgearbeitet. Das erhaltene Präparat, das durch Lösen, z. B. in Äther, Klären und Wiederausfällen mit Aceton gereinigt werden kann, entspricht in seinen Eigenschaften dem nach Beispiel a erhaltenen dioleinphosphorsauren Natrium.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Difettsäureglycerinphosphorsäureestern und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man auf Difettsäureglyceride von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren unter Zusatz salzsäurebindender Stoffe und gegebenenfalls indifferenter Lösungsmittel Phosphoroxychlorid einwirken läßt und die entstandenen Reaktionsprodukte in der Kälte in die entsprechenden Difettsäureglycerinphosphorsäureester bzw. deren Salze überführt.