DE60309915T2 - Blisterpackung für inhalierbares arzneimittel - Google Patents
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Description
- Technisches Gebiet
- Die vorliegende Erfindung betrifft einen Arzneimittelträger in Form einer abziehbaren Blisterpackung, die geeignet ist ein Arzneimittel zu enthalten, um es durch Inhalierung an die Lunge abzugeben.
- Hintergrund der Erfindung
- Die Verwendung von Arzneimittelverteilern zur Abgabe von Arzneimitteln an die Lunge ist gutbekannt. Solche Verteiler umfassen im allgemeinen einen Formkörper oder ein Gehäuse innerhalb dessen sich ein Arzneimittelträger befindet. Bekannte Inhalationsvorrichtungen schließen solche ein, in denen der Medikamententräger in Form einer Blisterpackung (z.B. ein gestreckter Blisterstreifen) sich befindet, der eine Anzahl diskreter Dosen eines Arzneimittels in Pulverform enthält. In Anwendung ist die Blisterpackung typischerweise innerhalb des Verteilers in der weise befindlich, daß die Blister durch den Verteiler in indexierter Weise transportiert werden können, um einen Zugriff auf diskrete Dosen eines Arzneimittels, die so transportiert wurden, zu ermöglichen. Derartige Vorrichtungen enthalten gewöhnlicherweise einen Mechanismus, der einen individuellen Zugriff auf die in den Blistern enthaltenen Dosen ermöglicht. Bekannte Zugriffmechanismen umfassen typischerweise entweder Mittel, die den Blister perforieren, oder Mittel, um eine Deckfolie von einer Basisfolie der Blisterpackung abzuziehen. Auf das Arzneimittel in Pulverform kann dann zugegriffen werden und es kann inhaliert werden.
- Es ist wünschenswert, daß Arzneimittelträger in Form eines gestreckten Blisterstreifens zur Aufnahme eines Arzneimittels in Trockenpulverform geeignete Feuchtigkeitsübertragungseigenschaften aufweisen. Während bis zu einem Ausmaß das optimale Merkmal solcher Eigenschaften von der Natur der einzelnen Arzneimittelformulierung, die innerhalb des Blisters zu transportieren ist, abhängig ist, ist es im allgemeinen für das Streifenmaterial und die hieran angebrachten Versiegelungen nützlich, ent weder einen Feuchtigkeitseintritt in das Medikament, das darin enthalten ist, zu verhindern oder wenigstens signifikant zu verlangsamen, um den feuchtigkeitsinduzierten Abbau oder ein Zusammenbacken des Arzneimittels zu verhindern. Ein Absenken verminderten Eindringens von Feuchtigkeit in die Vertiefung einer Blisterpackung und die damit einhergehende Verstärkung der Stabilität des darin enthaltenen Arzneimittels sind besondere Ziele des Interesses. Demzufolge dauern die aufzubringenden Anstrengungen bei der Entwicklung verbesserter Streifenmaterialien, Packungsformen und Versiegelungsverfahren an.
- Herkömmliche Arzneimittelblisterpackungen mit einer hohen Sperre umfassen typischerweise Bahnen aus Aluminiumfolie, in denen sowohl die Deckfolie als auch die Basisfolie Bestandteile davon sind. Die Aluminiumfolien werden so ausgewählt, daß sie eine hinreichende Dicke aufweisen, um substantiell frei von "Nadelöhr"-Fehlstellen zu sein, was sie im wesentlichen zur Übertragung von Feuchtigkeit undurchdringlich macht. Bei deren Entwicklung werden Folien in Laminatform entweder für eine oder beide der Deck- und Basisfolien verwendet, wobei die Laminate typischerweise eine Schicht aus Aluminiumfolie und eine oder mehrere Polymerschichten umfassen. Solche Laminate werden typischerweise verwendet, wenn ein "Kaltformungs"-Verfahren angewandt wird, um die Basisfolie mit Blistertaschen zu bilden. Polyvinylchlorid (PVC) wird üblicherweise als das Material der Polymerschicht verwendet.
- Die Anmelder haben jetzt erkannt, daß solche Polymerschichten als hauptsächlicher Kanal für den Eintritt von Feuchtigkeit in das in den Blistern enthaltene Arzneimittel fungieren. Die absolute Geschwindigkeit eines Feuchtigkeitsflusses ist abhängig von verschiedenen Faktoren, einschließlich der vorherrschenden Umweltbedingungen, des Polymermaterials und der Eigenschaften des Arzneistoffes selbst (z.B. hygroskopische oder Trocknungseigenschaften).
- Die Anmelder haben nun herausgefunden, daß ein Feuchtigkeitseintritt in das Innere eines Blisters durch die Auswahl besonderer, nicht herkömmlicher Polymermaterialien zur Verwendung in Laminatfolien von Blisterpackungen vermindert werden kann. Die Anmelder haben auch herausgefunden, daß ein Feuchtigkeitseintritt auch durch die Verwendung von Polymerschichten in den Laminaten vermindert werden kann, die eine reduzierte Dicke im Verhältnis zu herkömmlichen Polymerschichten aufweisen. Steigerungen in der Lagerstabilität eines Arzneimittels in Trockenpulverform, das innerhalb der Blisterpackungen enthalten ist, können dadurch erreicht werden.
- Die Anmelder haben weiterhin herausgefunden, daß bestimmte der neuen Polymermaterialien fungieren können, eine verstärkte Sauerstoffschutzwand zur Verfügung zu stellen. Das heißt, daß die Schicht, die das neue Polymermaterial umfaßt, sich so verhält, das Eindringen von Sauerstoff zu vermindern und dadurch auch den Sauerstoffeintritt in das im Blister enthaltene Arzneimittel zu vermindern. Dies kann wichtig sein, wo das Arzneimittel gegenüber einem oxidativen Abbau anfällig ist.
- Die Anmelder haben ferner herausgefunden, daß bestimmte der neuen Polymermaterialien einwirken können, um die statischen elektrizitätsbezogenen Eigenschaften der Laminate und Blisterpackungen zu verändern. Dies kann wichtig sein, wo das Arzneimittel in Pulverform anfällig ist, an der Innenseite einer Blistervertiefung wegen der statischen Elektrizitätseffekte anzuhaften, wodurch die Freisetzung/Abgabe des Pulvers aus einer geöffneten Blisterpackung beeinträchtigt wird.
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US 6,337,113 B1 beschreibt ein Verpackungsbehältnis, das eine Schichtstruktur aufweist, die enthält (a) eine Plastikfilmschicht mit einer Dicke von 10 bis 250 μm; (b) eine Schicht, die einen biaxial oder koaxial orientierten Polymerfilm mit einer Dicke von 10 bis 100 μm umfaßt; (c) eine Metallfolie mit einer Dicke von 20 bis 200 μm; und (a1) einen Kunststoffilm mit einer Dicke von 10 bis 250 μm. -
US 6,270,869 B1 beschreibt eine kalt-erzeugbare Laminatfolie mit einer Schichtstruktur, die (a) eine Plastikschicht in Form einer Plastikfolie umfaßt, die aus einem Mitglied zusammengesetzt ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Polyvinylchlorid-, Polyester-, Polypropylen- und Cycloolefin-Copolymer besteht, oder einer Gießfolie, die aus einem Mitglied zusammengesetzt ist, das aus der Gruppe aus Polyvinylchlorid und Polypropylen, ausgewählt ist; (b) eine Metallfolie; und (c) eine orientierte Polyamidfolie, mit einer Dicke von 25 bis 2 μm. - Zusammenfassung der Erfindung
- Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird eine Arzneimittelverpackung in Blisterform entsprechend den beigefügten Patentansprüchen 1 bis 22 und eine Vorrichtung zur Verteilung eines Arzneimittels entsprechend Patentanspruch 23 zur Verfügung gestellt.
- Die Wasserdampfdurchlässigkeit wird gewöhnlicherweise durch das ASTM-Test-Verfahren Nr. ASTM E96-635 (E) gemessen. Üblicherweise umfaßt das Polymermaterial ein Material, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Polypropylen (z.B. in orientierter oder Gießform; Standard oder Metallocen); Polyethylen (z.B. als Niederdruck-, Hochdruck- oder Mitteldruck-Polyethylen); Polyvinylidenchlorid (PVDC); Polychlortrifluorethylen (PCTFE); cyclischem Olefin-Copolymer (COC); und cyclischem Olefin-Polymer (COP) besteht.
- Wenn das Polymermaterial aus der Gruppe, die aus Polyethylen (Niederdruckpolyethylen), Polypropylen oder Polyvinylidenchlorid (PVDC) besteht, ausgewählt wird, kann ein vermindertes Eindringen von Sauerstoff durch die Polymerschicht und demzufolge in das Innere des Blisters erreicht werden. Ein Eindringen des Sauerstoffs durch die Polymerschicht kann durch Verwendung der ASTM-Testmethode D3985-81 getestet werden, in der eine solche Sauerstoffübertragung bei 25°C und 50 % relativer Luftfeuchtigkeit gemessen wird.
- Der Arzneimittelträger weist eine Form einer Blisterpackung auf, insbesondere eines Blisterstreifens, der mehrfach unterschiedliche Blisterabteilungen über seine Länge aufweist. Die Blister können jedwede geeignete Gestalt haben, einschließlich eines quadratischen, runden oder rechteckigen Profils.
- Der Medikamententräger hat geeigneterweise mehrfach verschiedene (d.h. getrennte) Arzneimitteldosen, die damit transportiert werden und kann beispielsweise die Form eines abziehbaren Blisterstreifens, einer Scheibe oder einer anderen geeigneten Form einer Blisterpackung aufweisen.
- Der Arzneimittelträger ist in der Form einer abziehbaren Blisterpackung, insbesondere in der Form eines gestreckten abziehbaren Blisterstreifens. Die abziehbare Blisterpackung umfaßt eine Basisfolie, in der Blister gebildet sind, um Taschen für die Aufnahme eines inhalierbaren Arzneimittels darin zu definieren und eine Deckfolie, die hermetisch gegenüber der Basisfolie versiegelt ist, mit Ausnahme des Bereichs der Blister in der Weise, daß die Deckfolie und die Basisfolie voneinander abgezogen werden können, um die Freigabe eines inhalierbaren Arzneimittels aus einer oder mehreren Taschen davon zu ermöglichen. Die Bezeichnung "inhalierbares Arzneimittel" wird hierin verwendet, um ein Arzneimittel zu bezeichnen, das zur Abgabe an die Lunge durch Inhalierung geeignet ist.
- Die Basis- und Deckfolien sind typischerweise miteinander über ihre gesamte Breite mit Ausnahme der Vorder- und Endteile, wo sie typischerweise überhaupt nicht miteinander versiegelt sind, versiegelt. Daher sind getrennte Vorder- und Endteile einer Basis- und Deckfolie am Ende des Streifens vorhanden.
- Die Deckfolie und/oder Basisfolie des Arzneimittelträgers hierin sind in Form eines Laminats, das Mehrfachschichten aus unterschiedlichen Materialien umfaßt.
- Die Basisfolie und/oder die Deckfolie umfaßt hierin (a) eine erste Schicht einer Metallfolie, insbesondere eine Aluminiumfolie; und (b) eine zweite Schicht aus polymeren Material, das eine Wasserdampfdurchlässigkeit von weniger als 0,6 g/(100 Zoll2) (24 Stunden) (mil) bei 25°C aufweist.
- Die zweite Schicht umfaßt ein polymeres Material von geringer Wasserdampfdurchlässigkeit. Die Wasserdampfdurchlässigkeit beträgt weniger als 0,6 g/(100 Zoll2) (24 Stunden) (mil) bei 25°C, aber vorzugsweise weniger als 0,3 g/(100 Zoll2) (24 Stunden) (mil) bei 25°C, wie geeigneterweise durch ASTM E96-635 (E) gemessen, das ein Standardtestverfahren zur Messung der Wasserdampfdurchlässigkeit definiert.
- Die zweite Schicht der Basisfolie und/oder Deckfolie ist im allgemeinen eine innere Schicht über die gesamte Arzneimittelträgerpackung.
- Geeigneterweise ist das polymere Material aus der Gruppe ausgewählt, die aus Polypropylen (in orientierter oder Gießform; Standard oder Metallocen); Polyethylen (in Form von Niederdruck-, Hochdruck- oder Mitteldruckpolyethylen); Polyvinylidenchlorid (PVDC); Polychlortrifluorethylen (PCTFE); cyclisches Olefin-Copolymer (COC) und cyclisches Olefin-Polymer (COP) besteht. Gegebenenfalls sind auch Schichten aus anderem Material vorhanden.
- Das von der US-Firma Honeywell Inc. unter dem Handelsnamen Aclar verkaufte Material, ist hierin ein geeignetes polymeres Polychlortrifluorethylenmaterial (PCTFE). Ein geeignetes cyclisches Olefin-Copolymer (COC) wird von der Hoechst AG, Deutschland, unter dem Handelsnamen Topaz verkauft. Ein geeignetes cyclisches Olefin-Polymer wird von Nippon Zeon Co., Ltd., Tokyo, Japan, unter dem Handelsnamen Zenor verkauft.
- Geeignetes Polypropylen-Polymermaterial wird durch ein Verfahren hergestellt, in dem ein oder mehrere Metallocen-Verbindungen verwendet werden, um die Natur jeder ihrer Seitenkettengruppen zu modifizieren und/oder zu kontrollieren.
- Die Dicke der zweiten Schicht des Polymermaterials reicht von 10 bis 60 μm. Vorzugsweise ist die Dicke der polymeren Schicht optimiert, um den Feuchtigkeitseintritt zu vermindern und insbesondere reicht sie von 20 bis 30 μm.
- Geeigneterweise umfaßt die Deckfolie wenigstens die folgenden aufeinanderfolgenden Schichten: (a) Papier, das mit (b) einem Kunststoffilm verbunden ist; verbunden mit (c) einer Aluminiumfolie.
- Die erfindungsgemäße Aluminiumfolie ist mit einer Schicht eines Heißsiegellackes, einem Film oder einer Extrusionsbeschichtung beschichtet, um mit dem Material der Basisfolie verbunden zu werden.
- Die Dicke jeder der Schichten der Deckfolie kann entsprechend den gewünschten Eigenschaften ausgewählt werden, ist jedoch typischerweise in der Größenordnung von 5 bis 200 μm, insbesondere von 10 bis 50 μm.
- In einem Aspekt wird die Plastikschicht geeigneterweise aus Polyester (nicht orientiert, monoaxial oder biaxial orientiert), Polyamid, Polypropylen oder PVC ausgewählt. In einem anderen Aspekt ist die Kunststoffolie eine orientierte Kunststoffolie, passenderweise aus orientiertem Polyamid (OPA); orientiertem Polyester (OPET); und orientiertem Polypropylen (OPP) ausgewählt. Die Dicke der Kunststoffschicht reicht typischerweise von 5 bis 40 μm, insbesondere von 12 bis 30 μm.
- Die Dicke der Aluminiumschicht reicht typischerweise von 15 bis 60 μm, insbesondere von 20 bis 40 μm.
- In Aspekten umfaßt die Papierschicht eine Papier-/Extrusionsschicht, am besten an Aluminium laminiert.
- Bevorzugt umfaßt die Deckfolie wenigstens die folgenden aufeinanderfolgenden Schichten: (a) Papier, verbunden mit (b) Polyester, verbunden mit (c) einer Aluminiumschicht, die mit einem Heißsiegellack beschichtet ist, zum Verbund mit der Basisfolie. Die Dicke jeder Schicht kann entsprechend den gewünschten Eigenschaften ausgewählt werden, ist jedoch typischerweise in der Größenordnung von 5 bis 200 μm, insbesondere von 10 bis 50 μm.
- Das miteinander Verbinden kann in Aspekten als Klebeverbund (z.B. lösemittelbasierter Klebstoff, worin das Lösungsmittel auf organischer oder Wasserbasis ist), Lösungsmittel-freier Klebeverbund, Extrusionslaminatverbund oder durch Heißkalandrierung erfolgen.
- In einem anderen, besonderen Aspekt umfaßt die Basisfolie wenigstens die folgenden aufeinanderfolgenden Schichten: (a) orientiertes Polyamid (OPA); das adhäsiv an (b) eine Aluminiumfolie gebunden ist, die adhäsiv an eine (c) dritte Schicht mit einer Dicke von 10 bis 60 μm, die ein polymeres Material umfaßt, gebunden ist. Das polymere Material weist eine Wasserdampfdurchlässigkeit von weniger als 0,6 g/(100 Zoll2) (24 Stunde) (mil) bei 25°C auf. Die dritte Schicht wird mit der Deckfolie verbunden werden, die im allgemeinen mit einem Heißsiegellack behandelt ist.
- Die Dicke jeder Schicht der Basisfolie aus nicht-polymerem Material kann entsprechend den gewünschten Eigenschaften ausgewählt werden, ist jedoch typischerweise in der Größenordnung von 5 bis 200 μm, insbesondere von 40 bis 60 μm. Entsprechend der Erfindung wird die Dicke der Polymerschicht ausgewählt, um den Feuchtigkeitseintritt zu vermindern und reicht von 10 bis 60 m, bevorzugter von 20 bis 30 μm.
- Passenderweise wird das polymere Material aus der Gruppe ausgewählt, die aus Polypropylen (in orientierter oder Gießform, Standard oder Metallocen), Polyethylen (als Niederdruck-, Hochdruck- oder Mitteldruckpolyethylen), Polyvinylidenchlorid (PVDC), Polychlortrifluorethylen (PCTFE), cyclisches Olefin-Copolymer (COC) und cyclisches Olefin-Polymer (COP) besteht. Gegebenenfalls sind andere Schichten aus anderem Material auch vorhanden.
- Eine einzelne Basisfolie umfaßt die folgenden aufeinanderfolgenden Schichten: (a) orientiertes Polyamid (OPA), adhäsiv an (b) eine Aluminiumfolie gebunden; adhäsiv an (c) orientiertes Polypropylen (OPP) gebunden. Die Dicke der Polymerschicht reicht von 10 bis 60 μm, insbesondere von 20 bis 30 μm.
- Eine andere besondere Basisfolie umfaßt die folgenden aufeinanderfolgenden Schichten: (a) orientiertes Polyamid (OPA), das adhäsiv an (b) eine Aluminiumfolie gebunden ist; adhäsiv an (c) ein Gießpolypropylen gebunden. Die Dicke der Polymerschicht reicht von 10 bis 60 μm, insbesondere von 20 bis 30 μm.
- Eine weitere besondere Basisfolie umfaßt die folgenden aufeinanderfolgenden Schichten: (a) orientiertes Polyamid (OPA); das adhäsiv an (b) eine Aluminiumfolie gebunden ist, adhäsiv an (c) Niederdruckpolyethylen (HDPE) gebunden. Die Dicke der Polymerschicht reicht von 10 bis 60 μm, insbesondere von 35 bis 45 μm.
- Eine weitere besondere Basisfolie umfaßt die folgenden aufeinanderfolgenden Schichten: (a) orientiertes Polyamid (OPA); das adhäsiv an (b) eine Aluminiumfolie gebunden ist, die adhäsiv an (c) Hochdruckpolyethylen (LDPE) gebunden ist, Die Dicke der Polymerschicht reicht von 10 bis 60 μm, insbesondere von 20 bis 30 μm.
- Eine weitere besondere Basisfolie umfaßt die folgenden aufeinanderfolgenden Schichten: (a) orientiertes Polyamid (OPA), das adhäsiv an (b) eine Aluminiumfolie gebunden ist, die adhäsiv an (c) Polyvinylidenchlorid (PVDC) gebunden ist. Die Dicke der Polymerschicht reicht von 10 bis 60 μm, insbesondere von 20 bis 30 μm. Die Qualität des PVDC reicht im allgemeinen von 8 bis 95 gsm, insbesondere von 10 bis 40 gsm.
- Eine weitere besondere Basisfolie umfaßt die folgenden aufeinanderfolgenden Schichten: (a) orientiertes Polyamid (OPA), das adhäsiv an (b) eine Aluminiumfolie gebunden ist, die adhäsiv an (c) Polychlortrifluorethylen (PCTFE) gebunden ist. Die Dicke der Polymerschicht reicht von 10 bis 60 μm, insbesondere von 20 bis 45 μm.
- Eine weitere besondere Basisfolie umfaßt die folgenden aufeinanderfolgenden Schichten: (a) orientiertes Polyamid (OPA), das adhäsiv an (b) eine Aluminiumfolie gebunden ist, die adhäsiv an (c) cyclisches Olefin-Copolymer (COP) gebunden ist. Die Dicke der Polymerschicht reicht von 10 bis 60 μm, insbesondere von 20 bis 30 μm.
- Eine weitere besondere Basisfolie umfaßt die folgenden aufeinanderfolgenden Schichten: (a) orientiertes Polyamid (OPA); das adhäsiv an (b) eine Aluminiumfolie gebunden ist, die adhäsiv an (c) cyclisches Olefin-Polymer (COP) gebunden ist. Die Dicke der Polymerschicht reicht von 10 bis 60 μm, insbesondere von 20 bis 30 μm.
- Verschiedene bekannte Techniken können verwendet werden, um die Deckfolie mit der Basisfolie zu verbinden und daher die Blister zu versiegeln. Solche Verfahren schließen Klebeverbinden, Hochfrequenzschweißen, Ultraschallschweißen und Heißsiegeln ein.
- Die Basisfolie hierin ist insbesondere geeignet, durch "Kaltformungs"-Verfahren geformt zu werden, die bei niedrigeren Temperaturen als herkömmliche Verfahren (z.B. nahe bei Raumtemperatur) ausgeführt werden. Solche "Kaltformungs"-Verfahren sind von besonderer Nützlichkeit, wo das Arzneimittel oder die Arzneimittelformulierung zur Aufnahme in den Blister hitzeempfindlich ist (z.B. bei Abbau oder Denaturierung bei Erhitzen).
- Ein Verfahren zur Formung eines Medikamententrägers hierin umfaßt die Schritte: (a) Bereitstellen einer Basisfolie, die eine erste Paarungsoberfläche hat und einer Deckfolie, die eine zweite Paarungsoberfläche hat; die Basisfolie hat einschließlich wenigstens eines Blisters einen Umgebungsbereich, wobei der Blister hergerichtet ist, eine Arzneimittelzusammensetzung aufzunehmen, (b) Füllen des Blisters mit der pharmazeutischen Zusammensetzung, (c) Verbinden der Basisfolie mit der Deckfolie, um eine Anfangssiegelung zwischen ihnen zu schaffen. Für einen guten Luftstrom kann der Arzneimittelträger von jeder Gestalt sein (z.B. um die Zerstäubung des darin enthaltenen Pulvers zu unterstützen), vorzugsweise substantiell gestreckt oder substantiell kreisförmig.
- Passenderweise schließt die Basisfolie wenigstens ein erstes Verbindungsmaterial, das an der Paarungsoberfläche angeordnet ist, ein, und die Deckfolie schließt wenigstens ein zweites Verbindungsmaterial ein, das an der zweiten Paarungsoberfläche angeordnet ist. In einer Ausführungsform umfassen ein oder beide der ersten oder zweiten Verbindungsmaterialien wenigstens ein polymeres Material. In einer zusätzlichen Ausführungsform umfaßt eines oder beide der ersten oder zweiten Verbindungsmaterialien eine Substanz, die eine abziehbare Trennung ermöglicht, z.B, einen Heißsiegellack, ein Kunststoffilm oder eine Beschichtung.
- Ein geeignetes Herstellsystem hierin umfaßt (a) einen Basistransporter zum Transport einer Basisfolie zu einer Befüllungsstation, die Basisfolie einschließlich wenigstens einer Blistertasche ist eingerichtet, um eine inhalierbare Arzneimittelzusammensetzung aufzunehmen, die Basisfolie schließt ferner ein erstes Verbindungsmaterial ein; (b) einen Befüllungsapparat, zum Befüllen des Blisters mit der inhalierbaren Arzneimittelzusammensetzung, (c) einen Decktransporter zum transportieren einer Deckfolie, benachbart zur befüllten Basisfolie, wobei die Deckfolie ein zweites Verbindungsmaterial einschließt; (d) einen Verbindungsmechanismus zum Verbinden des ersten und zweiten Verbindungsmaterials, um eine Anfangsversiegelung zwischen ihnen zu schaffen.
- In Anwendung wird der Medikamententräger passenderweise von einem Arzneimittelspender aufgenommen, der ein Gehäuse zur Aufnahme des Arzneimittelträgers umfaßt. In einem Aspekt hat der Arzneimittelspender eine einheitliche Form und das Gehäuse ist mit der Form identisch. In einem anderen Aspekt ist der Arzneimittelspender so angeordnet, um eine wiederbefüllbare Kassette aufzunehmen, und das Gehäuse bildet einen Teil dieser wiederbefüllbaren Kassette.
- Geeigneterweise ist das Innere des Gehäuses so gestaltet, oder alternativ mit spezifischen Führungsmerkmalen ausgestattet, um den Arzneimittelträger im Gehäuse entsprechend zu führen. Insbesondere sollte die Führung sicherstellen, daß der Arzneimittelträger passend angeordnet ist, um mit den internen Mechanismen des Gehäuses in Wechselwirkung zu treten (z.B. Registrierungs- und Öffnungsmechanismen).
- Geeigneterweise hat der Spender einen internen Mechanismus zur Abgabe der verschiedenen inhalierbaren Arzneimitteldosen, die vom Arzneimittel träger zur Verabreichung an den Patienten (z.B. durch Inhalation) transportiert werden. Geeigneterweise umfaßt der Mechanismus:
- a) ein Aufnahmemittel zur Aufnahme des Arzneimittelträgers;
- b) ein Abgabemittel zur Abgabe einer getrennten Arzneimitteldosis aus dem Arzneimittelträger nach deren Aufnahme durch dieses Aufnahmemittel;
- c) einen Auslaß, der angeordnet ist, um in Verbindung mit der Arzneimitteldosis, die durch dieses Abgabemittel abgebbar ist, zu sein;
- d) ein Mittel zur Vergabe von Indizes zur individuellen Indexierung der getrennten Arzneimitteldosen des Arzneimittelträgers; und der Mechanismus umfaßt ein Aufnahmemittel (z.B. eine Aufnahmestation) zur Aufnahme des Arzneimittelträgers.
- Der Mechanismus umfaßt ferner ein Abgabemittel zur Abgabe einer getrennten Arzneimitteldosis aus dem Arzneimittelträger nach Erhalt durch die Aufnahmestation. Das Abgabemittel umfaßt typischerweise ein Mittel zum mechanischen Abziehen vom Blisterstreifen.
- Ein Auslaß ist angeordnet, um in Verbindung mit den getrennten Arzneimitteldosen zu sein, die durch das Abgabemittel abgebbar sind. Der Auslaß kann jede geeignete Form besitzen. In einem Aspekt hat er die Form eines Mundstücks und in einem anderen Aspekt hat er die Form eines Ansatzrohres zum Einführen in die Nasenhöhle eines Patienten.
- Der Auslaß ist vorzugsweise ein einzelner Auslaß, der über eine herkömmliche Luftleitung (z.B. als eine Luftleitung oder eine herkömmliche Sammelleitung ausgestaltet) in Verbindung mit der getrennten Arzneimitteldosis tritt, die durch die Abgabemittel abgebbar ist. Demzufolge kann der Patient durch einen einzelnen Auslaß atmen, und dieser Atemzug kann durch die herkömmliche Leitung auf die abgegebene Arzneimitteldosis übertragen werden, wodurch dessen Inhalation ermöglicht wird.
- Der Mechanismus umfaßt auch ein Mittel zum Versehen mit Indizes zur individuellen Indexierung der getrennten Arzneimitteldosen des Arzneimittelträgers. Dieses Versehen mit Indizes findet typischerweise aufeinanderfolgend statt, z.B. indem auf die Dosisteile, die über die Länge des gestreckten Trägers aufeinanderfolgend angeordnet sind, zugegriffen wird.
- Gegebenenfalls schließt der Arzneimittelspender auch eine Zählvorrichtung zum jederzeitigen Zählen einer getrennten Arzneimitteldosis des Arzneimittelträgers ein, die durch dieses Registriermittel mit einem Index versehen wird.
- In einem Aspekt ist die Zählvorrichtung angeordnet, um jederzeit eine getrennte Arzneimitteldosis des Arzneimittelträgers zu zählen, die durch dieses Registrierungsmittel indexiert wurde. Geeigneterweise garantieren das Registrierungsmittel und die Zählvorrichtung gegenseitig direkt oder indirekt (z.B. über eine Kupplung) ein Zählen jeden Indexes zu ermöglichen.
- Geeigneterweise wird die Zählvorrichtung mit einem Display zur Verfügung gestellt (oder kommuniziert mit einem Display), um dem Patienten die Anzahl getrennter noch einzunehmender Dosen oder die Anzahl eingenommener Dosen anzuzeigen.
- In einem bevorzugten Aspekt weist der Arzneimittelspender die Form eines Spenders zur Verwendung mit einem Arzneimittelträger auf, der mehrfach getrennten Taschen zur Aufnahme inhalierbarer Arzneimitteldosen hat, wobei diese Taschen über die Länge verteilt sind und zwischen den abziehbaren Folien, untereinander gesichert, definiert sind, wobei dieser Spender einen internen Mechanismus zur Abgabe der innerhalb dieses Arzneimittelträgers enthaltenen Arzneimitteldosen hat, wobei dieser Mechanismus umfaßt:
- a) eine Öffnungsstation zur Aufnahme einer Tasche des Arzneimittelträgers;
- b) Ablösemittel, das angeordnet ist, um in eine Basisfolie und eine Deckfolie einer Tasche einzugreifen, die in der Öffnungsstation aufgenommen wurde, um eine solche Basisfolie und eine Deckfolie voneinander abzulösen, um eine solche Tasche zu öffnen, wobei das Ablösemittel ein Deckelsteuerungsmittel einschließt, um eine Deckfolie und eine Basisfolie einer Tasche, die in der Öffnungsstation aufgenommen wurde, voneinander abzulösen;
- c) einen Auslaß, der so angeordnet ist, daß er in Verbindung mit einer geöffneten Tasche, durch die ein Anwender Zugang zu einer Arzneimitteldosis aus solch einer geöffneten Tasche haben kann;
- d) Registrierungsmittel zum individuellen Indexieren verschiedener Taschen des Arzneimittelträger.
- Geeigneterweise umfaßt das Registrierungsmittel ein drehbares Indexrad, das darin Aussparungen aufweist, wobei das Indexrad mit einem Arzneimittelträger in Anwendung in diesen Arzneimittelspender eingreift, so daß jede dieser Aussparungen eine jeweilige Tasche der Basisfolie eines Blisterstreifens in Anwendung mit diesem Arzneimittelspender erhält.
- Entsprechend einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Arzneimittelspender zur Verfügung gestellt, der wenigstens einen Arzneimittelträger darin (z.B. beladen mit) umfaßt.
- Kurze Beschreibung der Zeichnungen
- Die Erfindung wird nun mit Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen beschrieben, wobei:
-
1 eine perspektivische Ansicht der Form eines Arzneimittelträgers, dessen Form in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung zur Anwendung geeignet ist, zeigt; -
2 eine Aufsicht der Form eines Arzneimittelträgers, dessen Form in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung zur Anwendung geeignet ist, zeigt; -
3 eine Aufsicht der Form eines anderen Arzneimittelträgers, dessen Form in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung zur Anwendung geeignet ist, zeigt; und -
4 zeigt eine Querschnittansicht der Form eines Arzneimittelträgers in Laminatform in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung. - Ausführliche Beschreibung der Zeichnungen
-
1 zeigt einen Arzneimittelträger100 , der in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung so konstruiert sein kann, daß er eine detaillierte Form aufweist. Der Arzneimittelträger umfaßt einen biegsamen Streifen101 , der eine Vielzahl von Taschen103 ,105 ,107 definiert, von denen jede einen Teil einer Dosis eines Medikaments in inhalierbarer Pulverform enthalten würde. - Der Streifen umfaßt eine Basisfolie
109 , in der Blister gebildet sind, um die Taschen103 ,105 ,107 zu definieren und eine Deckfolie111 , die hermetisch gegenüber der Basisfolie, mit Ausnahme des Blisterbereichs in der Weise hermetisch versiegelt ist, daß die Deckfolie111 und die Basisfolie109 voneinander abgezogen werden können. Die Folien109 ,111 sind miteinander über ihre gesamte Breite mit Ausnahme der Endteile113 ,115 , wo sie vorzugsweise überhaupt nicht miteinander versiegelt sind, versiegelt. Die Deckfolie111 und die Basisfolie109 sind als Laminat gebildet und vorzugsweise durch Heißsiegelung jeweils miteinander verbunden. - Der Streifen
101 wird mit gestreckten Taschen103 ,105 und107 gezeigt, die im Hinblick auf die Länge des Streifens101 querverlaufend sind. Dies ist passend, da eine hohe Anzahl von Taschen103 ,105 ,107 ermöglicht wird, die in einem Streifen101 mit vorgegebener Länge zur Verfügung gestellt werden kann. Der Streifen101 kann beispielsweise mit 60 oder 100 Taschen zur Verfügung gestellt werden, aber es ist selbstver ständlich, daß der Streifen101 jede geeignete Anzahl von Taschen aufweisen kann. - Mit Bezugnahme auf
2 wird dort ein Arzneimittelträger in Form einer Laminatanordnung oder eines Blisterstreifens200 , von unten gesehen, gezeigt. Der Blisterstreifen hat eine substantiell gestreckte Gestalt und schließt eine Vielzahl von Blistern203 ,205 ,207 ein, die in der Basis209 davon gebildet sind, die zur Aufnahme einer pharmazeutischen Zusammensetzung 14, vorzugsweise in Form eines Trockenpulvers, angepaßt sind. Jeder Blister203 ,205 ,207 hat eine Länge 11, die vorzugsweise von 1,5 bis 15,0 mm, bevorzugter von 1,5 bis 8,0 mm reicht und in einer bevorzugten Ausführungsform gleich 7,5 mm ist, gemessen entlang ihrer längeren Achse und weist eine Breite 12 auf, die vorzugsweise von 1,5 bis 10,0 mm, bevorzugter von 1,5 bis 8,0 mm reicht und in einer aktuellen Ausführungsform gleich 4,0 mm ist, gemessen entlang ihrer kürzeren Achse. - In dem erläuterten Beispiel der
2 hat der Blisterstreifen200 eine Breite von 12,5 mm. Die Dicke der Basis209 ist im Bereich von 75 bis 200 μm. Die Dicke der Deckfolie ist im Bereich von 40 bis 100 μm. Die vereinigte Dicke der Basis209 und des Deckels (nicht sichtbar) beträgt angenähert 115 bis 300 μm. Die Blister203 ,205 ,207 haben typischerweise Zwischenräume bei 7,5 mm über die Länge des Blisterstreifens200 . Jeder Blisterstreifen203 ,205 ,207 enthält eine effektive Dosierung eines Pulvers, vorzugsweise weniger als 30 mg eines Pulvers, bevorzugter zwischen 5 bis 25 mg eines Pulvers und am meisten bevorzugt ungefähr 12,5 mg eines Pulvers. Das Pulver ist eine inhalierbare Arzneimittelzusammensetzung, die wenigstens einen aktiven Arzneimittelwirkstoff enthält. - Zur Konstruktion der Basis
209 und des Deckels (nicht sichtbar) werden geeignete Materialien verwendet. In Übereinstimmung mit der Erfindung umfassen die Basis209 und/oder der Deckel Laminatstrukturen, die wenigstens ein Verbindungsmaterial an wenigstens einer Paarungsoberfläche, entweder an der Basis209 oder dem Deckel umfaßt. Die Verbindungsmaterialien umfassen vorzugsweise wenigstens ein polymeres Material und einen Heißsiegellack (z.B. einen Heißsiegellack auf Vinylbasis). - Jetzt auf
4 bezugnehmend, weist der Deckel der Blisterpackung400 eine Vielschichtstruktur auf und umfaßt die folgenden aufeinanderfolgenden Schichten: Papier425 adhäsiv an Polyester427 gebunden, das adhäsiv an eine Aluminiumfolie429 gebunden ist, die mit einem Heißsiegellack430 beschichtet ist. Die Basis weist auch eine Vielschichtstruktur auf und umfaßt wenigstens die folgenden aufeinanderfolgenden Schichten: orientiertes Polyamid (OPA)420 , das adhäsiv an eine Aluminiumfolie422 gebunden ist, die adhäsiv an eine dritte Polymerschicht424 gebunden ist. Die Blisterpackung400 ist mit einem inhalierbaren Medikament414 in Trockenpulverform befüllt. - Es ist selbstverständlich, daß in Variationen der Blisterpackung der
4 unterschiedliche Polymere für die dritte Polymerschicht der Basisfolie verwendet werden können, vorausgesetzt, daß das Erfordernis für das Polymer erfüllt ist, eine Wasserdampfdurchlässigkeit von weniger als 0,6 g/(100 Zoll2) (24 Stunden) (mil) bei 25°C zu haben, gemessen mit ASTM E96-635 (E). - In einer besonderen Abänderung hat die Basisfolie der Blisterpackung der
4 die folgende Struktur: orientiertes Polyamid (OPA)420 mit einer Schichtdicke von 25 μm; adhäsiv an eine Aluminiumfolie422 mit einer Dicke von 45 μm gebunden, adhäsiv an ein Polyvinylidenchlorid (PVDC)424 mit einer Dicke von 30 μm gebunden, die eine Wasserdampfdurchlässigkeit von weniger als 0,6 g/(100 Zoll2) (24 Stunden) (mil) bei 25°C aufweist, gemessen mit ASTM E96-635 (E). - In einer anderen besonderen Abänderung hat die Basisfolie der Blisterpackung der
4 die folgende Struktur: ein orientiertes Polyamid (OPA)420 mit einer Schichtdicke von 25 μm; dieses ist adhäsiv an eine Aluminiumfolie422 mit einer Dicke von 60 μm gebunden; diese ist an orientiertes Polypropylen424 mit einer Dicke von 20 μm gebunden, das eine Wasserdampfdurchlässigkeit von weniger als 0,6 g/(100 Zoll2) (24 Stunden) (mil) bei 25°C aufweist, gemessen mit ASTM E96-635 (E). - In einer anderen besonderen Abwandlung hat die Basisfolie der Blisterpackung der
4 die folgende Struktur: orientiertes Polyamid (OPA)420 mit einer Schichtdicke von 25 μm; das adhäsiv an eine Aluminiumfolie422 mit einer Dicke von 60 μm gebunden ist, die adhäsiv an Gießpolypropylen424 mit einer Dicke von 25 μm gebunden ist, das eine Wasserdampfdurchlässigkeit von weniger als 0,6 g/(100 Zoll2) (24 Stunden) (mil) bei 25°C aufweist, gemessen mit ASTM E96-635 (E). - In einer anderen besonderen Abwandlung hat die Basisfolie der Blisterpackung der
4 die folgende Struktur: orientiertes Polyamid (OPA)420 mit einer Schichtdicke von 25 μm; adhäsiv an eine Aluminiumfolie von 60 μm Dicke gebunden, die adhäsiv an orientiertem Polypropylen424 mit einer Dicke von 20 μm gebunden ist, das eine Wasserdampfdurchlässigkeit von weniger als 0,6 g/(100 Zoll2) (24 Stunden) (mil) bei 25°C aufweist, gemessen mit ASTM E96-635 (E). - In einer anderen besonderen Abwandlung weist die Basisfolie der Blisterpackung der
4 die folgende Struktur auf: orientiertes Polyamid (OPA)420 mit einer Schichtdicke von 25 μm; adhäsiv an eine Aluminiumfolie mit einer Dicke von 60 μm gebunden, die adhäsiv an Gießpolypropylen424 mit einer Dicke von 25 μm gebunden ist, das eine Wasserdampfdurchlässigkeit von weniger als 0,6 g/(100 Zoll2) (24 Stunden) (mil) bei 25°C aufweist, gemessen mit ASTM E96-635 (E). - In einer anderen besonderen Abwandlung weist die Basisfolie der Blisterpackung der
4 die folgende Struktur auf: orientiertes Polyamid (OPA)420 mit einer Schichtdicke von 25 μm; adhäsiv an eine Aluminiumfolie422 mit einer Dicke von 60 μm gebunden, die adhäsiv an ein Polypropylen424 mit einer Dicke von 25 μm gebunden ist, worin das Polypropylen durch ein Verfahren hergestellt wird, bei dem ein oder mehr Metallocen-Verbindungen verwendet werden, um die Seitenkettenmerkmale davon zu kontrollieren, und eine Wasserdampfdurchlässigkeit von weniger als 0,6 g/(100 Zoll2) (24 Stunde) (mil) bei 25°C, gemessen mit ASTM E96-635 (E), aufweist. - In einer anderen besonderen Abwandlung hat die Basisfolie der Blisterpackung der
4 die folgende Struktur: orientiertes Polyamid (OPA)420 mit einer Schichtdicke von 25 μm; adhäsiv an eine Aluminiumfolie422 von 60 μm Dicke gebunden, die adhäsiv an Hochdruckpolyethylen (LDPE)424 mit einer Dicke von 40 μm gebunden ist und eine Wasserdampfdurchlässigkeit von weniger als 0,6 g/(100 Zoll2) (24 Stunden) (mil) bei 25°C gemessen mit ASTM E96-635 (E), aufweist. - In einer anderen besonderen Abwandlung hat die Basisfolie der Blisterpackung der
4 die folgende Struktur: orientiertes Polyamid (OPA)420 mit einer Schichtdicke von 25 μm; adhäsiv an eine Aluminiumfolie422 mit einer Dicke von 60 μm gebunden, die adhäsiv an Niederdruckpolyethylen (HDPE)424 mit einer Dicke von 40 μm gebunden ist, und eine Wasserdampfdurchlässigkeit von weniger als 0,6 g/(100 Zoll2) (24 Stunden) (mil) bei 25°C, gemessen mit ASTM E96-635 (E), aufweist. - In einer anderen besonderen Abwandlung weist die Basisfolie der Blisterpackung der
4 die folgende Struktur auf: orientiertes Polyamid (OPA)420 mit einer Schichtdicke von 25 μm, adhäsiv an eine Aluminiumfolie422 mit einer Dicke von 60 μm gebunden, die adhäsiv an ein Polychlortrifluorethylen (PCTFE)424 mit einer Dicke von 20 μm gebunden ist und eine Wasserdampfdurchlässigkeit von weniger als 0,6 g/(100 Zoll2) (24 Stunden) (mil) bei 25°C, gemessen mit ASTM E96-635 (E) aufweist. In einer besonderen Ausführungsform ist das PCTFE ein Polymermaterial, das unter dem Handelsnamen Aclar von Honeywell Inc., einem US-Unternehmen, verkauft wird. - In einer anderen besonderen Abwandlung weist die Basisfolie der Blisterpackung der
4 die folgende Struktur auf: orientiertes Polyamid (OPA)420 mit einer Schichtdicke von 25 μm; adhäsiv an eine Aluminiumfolie422 mit einer Schichtdicke von 60 μm gebunden, die adhäsiv an cyclisches Olefin-Copolymer (COC)424 mit einer Dicke von 25 μm gebunden ist und eine Wasserdampfdurchlässigkeit von weniger als 0,6 g/(100 Zoll2) (24 Stunden) (mil) bei 25°C, gemessen mit ASTM E96-635 (E), aufweist. In einer besonderen Ausführungsform ist das cyclische Olefin-Copolymer (COC) ein Material, das von der Hoechst AG, Deutschland, unter dem Handelsnamen Topaz verkauft wird. - In einer anderen besonderen Abwandlung hat die Basisfolie der Blisterpackung der
4 die folgende Struktur: orientiertes Polyamid (OPA)420 mit einer Schichtdicke von 25 μm; adhäsiv an eine Aluminiumfolie422 mit einer Dicke von 60 μm gebunden, die adhäsiv an ein cyclisches Olefinpolymer (COP)424 mit einer Dicke von 25 μm gebunden ist und eine Wasserdampfdurchlässigkeit von weniger als 0,6 g/(100 Zoll2) (24 Stunden) (mil) bei 25°C, gemessen mit ASTM E96-635 (E), aufweist. - Für einen Fachmann auf diesem Fachgebiet ist es klar, daß verschiedene herkömmliche Kleber verwendet werden können, um die innerhalb des Erfindungsbereichs liegenden Laminatschichten zu verbinden. Ohne Beschränkung schließen solche Kleber Cyanoacrylate, Acrylmaterialien und Polyurethane ein.
- Im Verlauf eines typischen Verfahrens zur Herstellung eines Blisterstreifens, wird jeder Blister
412 mit einer pharmazeutischen Zusammensetzung414 befüllt und in der Folge versiegelt. Die Versiegelungstemperatur und andere Parameter des Versiegelungsverfahrens können variiert werden, einschließlich der eingesetzten Werkzeuge, der Verweilzeit, des Siegelungsdruckes und der Versiegelungsgeschwindigkeit. Der Heißsiegelschritt verbindet die Paarungsschichten (z.B. PVC424 und Heißsiegellack430 ) der Basis und des Deckels, um jeden Blister412 zu versiegeln, und demzufolge bildet er für die darin enthaltene pharmazeutische Zusammensetzung414 ein sicheres Behältnis. Idealerweise erbringt die Verbindung eine geformte hermetische Versiegelung. Es ist selbstverständlich, daß eine hermetische Versiegelung eines jeden Blisters412 zur Beseitigung der Möglichkeit einer Kontamination mit dem externen Umfeld ein wichtiger Aspekt des Herstellprozesses sein kann. - Verschiedene Verbindungsschemata und -muster wurden verwendet, um Blisterstreifen miteinander zu verbinden und zu versiegeln. Zur Erläuterung dienen die in
2 und3 gezeigten Verbindungsschemata und -muster. - Bezugnehmend auf
2 wird dort ein Verbindungsschema gezeigt, das substantiell einheitlich über wenigstens eine Oberfläche des Blisterstreifens200 verteilte Hitze verwendet, um diskrete Verbundbereiche der sich deckenden Oberfläche der Basis209 und des Deckels hervorzubringen. Obwohl verschiedene Verbindungsmuster durch dieses Verbindungsschema gebildet werden können (z.B. zick-zack, punktförmig verstreut, kariert, etc.) wird in diesem Beispiel ein kariertes Gittermuster216 verwendet. - Wie in
2 erläutert, liefert das Gitter216 einen eingeschränkten, gewundenen Weg (allgemein mit Pfeil M bezeichnet) für den Eintritt von Verunreinigungen und/oder Feuchtigkeit in die Blister203 ,205 ,207 . - Mit Bezugnahme auf
3 wird dort ein weiteres Verbindungsschema gezeigt, das substantiell einheitlich über wenigstens eine Oberfläche des Blisterstreifens300 verteilte Hitze verwendet, um diskrete Verbindungsbereiche der sich deckenden Oberfläche der Basis309 und des Deckels hervorzubringen. In diesem Beispiel wird ein Verbindungsmuster316 in Rändelform verwendet. Die Rändelung316 liefert einen eingeschränkten, gewundenen Weg (allgemein mit Pfeil M bezeichnet) für den Eintritt von Verunreinigungen und/oder Feuchtigkeit in die Blister303 ,305 ,307 . - Die Arzneimittelpackung und die diesbezügliche erfindungsgemäße Arzneimittelspendervorrichtung ist zur Verteilung von Arzneimittelprodukten geeignet, insbesondere zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, wie Asthma und chronische obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Bronchitis und Infektionen des Brustkorbs.
- Daher können beispielsweise geeignete Arzneimittel ausgewählt werden aus: Analgetika, z.B. Codein, Diohydromorphin, Ergotamin, Fentanyl oder Morphin; Angina betreffende Zubereitungen, z.B. Diltiazem; Antiallergika, z.B. Cromoglycat (z.B. als Natriumsalz), Ketofifen oder Nedocromil (z.B. als Natriumsalz); Antiinfektiva z.B. Cephalosporine, Penicilline, Streptomycin, Sulfonamide, Tetracycline und Pentamidin; Antihistaminika, z.B. Methapryrilen; antiinflammatorische Wirkstoffe, z.B. Beclomethason (z.B. als Dipropionatester), Fluticason (z.B. als Propionatester), Flunisolid, Budesonid, Rofleponid, Mometason, z.B. als Furoatester), Ciclesonid, Triamcinolon (z.B. als Acetonid) oder 6α, 9α-Difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-(2-oxo-tetrahydrouran-3-yl)ester; Antitussiva, z.B. Noscapin; Bronchodilatoren, z.B. Albuterol (z.B. als freie Base oder als Sulfat), Salmeterol (z.B. als Xinafoat), Ephedrin, Adrenalin, Fenoterol (z.B. als Hydrobromid), Formoterol (z.B. als Fumarat), Isoprenalin, Metaproterenol, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pirbuterol (z.B. als Acetat), Reproterol (z.B. als Hydrochlorid), Rimiterol, Terbutalin (z.B. als Sulfat), Isoetharin, Tulobuterol oder 4-Hydroxy-7-[2-[[2-[[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulfonyl]ethyl]amino]ethyl-2(3H)-benzothiazolon; Adenosin-2a-Agonisten, z.B. (2R,3R,4S,5R)-2-[6-Amino-2-(1S-hydroxymethyl-2-phenyl-ethylamino)-purin-9-yl]-5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol (z.B. als Maleat); α4-Integrin-Inhibitoren, z.B. (2S)-3-[4-({[4-(Aminocarbonyl)-1-piperidinyl]carbonyl}oxy)phenyl]-2-[((2S)-4-methyl-2-{[2-(2-methylphenoxy)acetyl]amino}pentanoyl)amino]propansäure (z.B. als freie Säure oder als Kaliumsalz), Diuretika, z.B. Amilorid; Anticholinergika, z.B. Ipratropium (z.B. als Bromid), Tiotropium, Atropin oder Oxitropium; Hormone, z.B. Cortison, Hydrocortison oder Prednisolon; Xanthine, z.B. Aminophyllin, Cholintheophyllinat, Lysintheophyllinat oder Theophyllin; therapeutische Proteine und Peptide, z.B. Insulin oder Glucagon; Impfstoffe, Diganostika und Gentherapien. Für einen Fachmann auf diesem Fachgebiet ist es selbstverständlich, daß die Medikamente, wo es passend ist, in Form ihrer Salze verwendet werden können (z.B. als Alkalimetall- oder Aminsalze oder als Säureadditionssalze) oder als Ester (z.B. Niedrig-Alkylester) oder als Solvate (z.B. Hydrate), um die Aktivität und/oder Stabilität des Arzneimittels zu optimieren.
- Das Arzneimittelprodukt kann ein Produkt zur Monotherapie (d.h. einen einzelnen aktiven Arzneistoff enthaltend) sein, oder es kann ein Produkt zur Kombinationstherapie (d.h. mehrere aktive Arzneistoffe enthaltend) sein.
- Geeignete Arzneimittel oder Bestandteile eines Arzneimittels eines Produktes zur Kombinationstherapie sind typischerweise aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus: antiinflammatorisch wirksame Mittel (zum Beispiel ein Corticosteroid oder ein NSAID), anticholinerge Mittel (zum Beispiel ein M1-, M2-, M1/M2- oder M3-Rezeptorantagonist), oder andere β2-Adrenorezeptor-Agonisten, infektionsverhindernde Mittel (z.B. ein Antibiotikum oder ein antiviral wirkendes Mittel) und Antihistaminika. Alle geeignete Kombinationen werden betrachtet.
- Geeignete antiinflammatorisch wirkende Mittel schließen Corticosteroide und NSAIDs ein. Geeignete Corticosteroide, die in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen benutzt werden können, sind die oralen und inhalierten Corticosteroide und deren Prodrugs, die eine antiinflammatorische Aktivität aufweisen. Beispiele schließen ein: Methylprednisolon, Prednisolon, Dexamethason, Fluticasonpropionat, 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester, 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3S-yl)ester, Beclomethasonester (z.B. der 17-Propionatester oder der 17,21-Dipropionatester), Budesonid, Flunisolid, Mometasonester (z.B. der Furoatester), Triamcinolonacetonid, Rofleponid, Ciclesonid, Butixocortpropionat, RPR-106541 und ST-126. Bevorzugte Corticosteroide schließen ein: Fluticasonpropionat, 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-17α-((4-methyl-1,3-thiazol-5-carbonyl)oxy]-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester und 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester, bevorzugter 6α,9α-Difluor-17α-((2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester.
- Geeignete NSAIDs schließen ein: Natriumcromglycat, Nedocromilnatrium, Phosphodiesterase-Inhibitoren (PDE) (z.B. Theophyllin, PDE4-Inhibitoren oder gemischte PDE3/PDE4-Inhibitoren), Leukotrien-Antagonisten, Inhibitoren der Leukotrien-Synthese, iNOS-Inhibitoren, Tryptase- und Elastase-Inhibitoren, beta-2-Integrin-Antagonisten und Adenosin-Rezeptoragonisten oder -antagonisten (z.B. Adenosin-2a-Agonisten), Cytokin-Antagonisten (z.B. Chemokin-Antagonisten) oder Inhibitoren der Cytokinsynthese. Geeignete andere β2-Adrenorezeptoragonisten schließen Salmeterol (z.B. als Xinafoat), Salbutamon (z.B. als Sulfat oder freie Base), Formoterol (z.B. als Fumarat), Fenoterol oder Terbutalin und Salze davon ein.
- Geeignete Phosphodiesterase 4-(PDE4)-Inhibitoren schließen Verbindungen ein, die bekannt sind, das PDE4-Enzym zu inhibieren, oder für die festgestellt wurde, daß sie als PDE4-Inhibitor agieren, und die allein PDE4-Inhibitoren sind, nicht jedoch Verbindungen, die andere Mitglieder der PDE4-Familie, sowie PDE4 inhibieren. Im allgemeinen wird bevorzugt, einen PDE4-Inhibitor zu verwenden, der ein IC50-Verhältnis von etwa 0,1 oder größer hat im Hinblick auf den IC50-Wert für die katalytische Form des PDE4, der Rolipram mit einer hohen Affinität bindet, geteilt durch den IC50-Wert für die Form, die Rolipram mit einer niedrigen Affinität bindet. Zum Zwecke dieser Offenbarung wird der cAMP-Katalyseort, der R- und S-Rolipram mit einer niedrigen Affinität bindet, als Bindungsort (LPDE4) mit "niedriger Affinität" bezeichnet und die andere Form dieses Katalyseortes, der Rolipram mit einer hohen Affinität bindet, wird als Bindungsort (HPDE4) mit "hoher Affinität" bezeichnet. Die Bezeichnung "HPDE4" sollte nicht mit der Bezeichnung "hPDE4", das zur Bezeichnung menschlichen PDE4s verwendet wird, verwechselt werden.
- Ein Verfahren zur Bestimmung der IC50-Verhältnisse wird in US-Patent 5,998,428 erläutert, auf das hier mit seiner Lehre vollinhaltlich Bezug genommen wird. Siehe auch PCT-Anmeldung WO 00/51599 für eine andere Beschreibung dieses Assays.
- Geeignete PDE4-Inhibitoren schließen solche Verbindungen ein, die ein heilsames therapeutisches Verhältnis aufweisen, d.h. Verbindungen, die vorzugsweise die katalytische Aktivität des cAMP inhibieren, wobei das Enzym in der Form vorliegt, die Rolipram mit einer niedrigen Affinität bindet, wodurch die Nebenwirkungen, die apparent mit der Inhibierung der Form, die Rolipram mit einer hohen Affinität bindet, verbunden sind, reduziert werden. Ein anderer Weg dies festzustellen ist, daß die bevorzugten Verbindungen ein IC50-Verhältnis von etwa 0,1 oder größer haben werden, im Vergleich zu IC50 für die katalytische PDE4-Form, die Rolipram mit einer hohen Affinität bindet, geteilt durch den IC50 für die Form, die Rolipram mit einer niedrigen Affinität bindet.
- Eine weitere Verfeinerung dieses Standards ist die, worin der PDE4-Inhibitor ein IC50-Verhältnis von etwa 0,1 oder größer hat; dieses Verhältnis ist das Verhältnis des IC50-wertes, um mit der Bindung von 1 nM [3H]R-Rolipram an eine Form des PDE4, das Rolipram mit einer hohen Affinität bindet, zu konkurrieren gegenüber dem IC50-Wert zur Inhibierung der katalytischen Aktivität der PDE4-Form, die Rolipram mit einer niedrigen Affinität unter Verwendung von 1 μM [3H]-cAMP als Substrat bindet.
- Am meisten geeignet sind solche PDE4-Inhibitoren, die ein IC50-Verhältnis von größer als 0,5 haben und besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, die ein Verhältnis von größer als 1,0 haben. Bevorzugte Verbindungen sind: cis-4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-cyclohexan-1-carbonsäure, 2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-on und cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol]; dies sind Beispiele für Verbindungen, die vorzugsweise an dem Bindungsort niedriger Affinität binden und ein IC50-Verhältnis von 0,1 oder größer haben.
- Andere geeignete Arzneimittelverbindungen schließen ein: cis-4-Cyano-4-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]cyclohexan-1-carbonsäure (auch als Cilomalast bekannt), in US-Patent 5,552,438 offenbart und dessen Salze, Ester, Prodrugs oder physikalische Formen; AWD-12-281 von Elbion (Hofgen, N., et al., 15. EFMC Int. Symp. Med. Chem. (6.–10. Sept., Edinburgh) 1998, Abstr. S. 98; CAS-Referenz-Nr. 247584020-9); ein 9-Benzyladenin-Derivat, NCS-613 (INSERM) genannt; D-4418 von Chiroscience und Schering-Plough; ein Benzodiazepin-PDE4-Inhibitor, als CI-1018 (PD-168787) identifiziert und Pfizer zugeschrieben; ein Benzodioxol-Derivat, offenbart von Kyowa Hakko in WO 99/16766; K-34 von Kyowa Kakko; V-11294A von Napp (Landells, L.J. et al., Eur. Resp. J. [Annu. Cong. Eur. Resp. Soc. (19.–23. Sept., Genf) 1998], 1998, 12 (Ergänzungsband 28): Abstr. S. 2393); Roflumilast (CAS-Referenz-Nr. 162401-32-3) und ein Pthalazinon (WO 99/47505, dessen Offenbarung wird durch Bezugnahme darauf hier eingeführt) von Byk-Gulden; Pumafentrin (-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-Ethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexyhydro-8-methoxy-2-methylbenzo[c][1,6]napthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid, das ein gemischter PDE3/PDE4-Inhibitor ist, der von Byk-Gulden, jetzt Altana, hergestellt und veröffentlicht wurde; Arofyllin aus der Entwicklung von Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 von Vernalis; oder T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 284(1): 162) und T2585.
- Geeignete anticholinerge Wirkstoffe sind solche Verbindungen, die als Antagonisten am muscarinischen Rezeptor wirken, insbesondere solche Verbindungen, die Antagonisten des M1- und M2-Rezeptors sind. Beispielhafte Verbindungen schließen die Alkaloide der Belladonna-Pflanzen ein, wie durch Atropin, Scopolamin, Homatropin, Hyoscyamin erläutert; diese Verbindungen werden normalerweise als Salz, in Form tertiärer Amine verabreicht.
- Besonders geeignete Anticholinergika schließen Ipratropium (z.B. als Bromid), das unter dem Namen Atrovent verkauft wird, Oxitropium (z.B. als Bromid) und Tiotropium (z.B. als Bromid) (CAS-139404-48-1) ein. Ebenfalls von Interesse sind: Methanthelin (CAS-53-46-3), Propanthelinbromid (CAS-50-34–9), Anisotropinmethylbromid oder Valpin 50 (CAS-80-50-2), Clidiniumbromid (Quarzan, CAS-3485-62-9), Copyrrolat (Robinul), Isopropamidiodid (CAS-71-81-8), Mepenzolatbromid (US-Patent 2,918,408), Tridihexethylchlorid (Pathilon, CAS-4310-35-4) und Hexocycliummethylsulfat (Tral, CAS-115-63-9). Siehe auch Cyclopentolathydrochlorid (CAS-5870-29-1), Tropicamid (CAS-1508-75–4), Trihexyphenidylhydrochlorid (CAS-144-11-6), Pirenzepin (CAS-29868-97–1), Telenzepin (CAS-80880-90-9), AF-DX 116 oder Methoctramin und die Verbindungen, offenbart in WO 01/04118.
- Geeignete Antihistaminika (auch als H1-Rezeptorantagonisten wiedergegeben) schließen jedweden Antagonisten allein oder mehrere der zahlreichen Antagonisten ein, die bekannt sind, H1-Rezeptoren zu inhibieren und in der menschlichen Anwendung sicher sind. Sie sind alle reversible, kompetitive Inhibitoren der Wechselwirkung von Histamin mit H1-Rezeptoren. Beispiele schließen ein: Ethanolamine, Ethylendiamine und Alkylamine. Zusätzlich schließen andere Histaminika der ersten Generation solche ein, die als auf Piperazin und Phenothazinen basierend, charakterisiert werden können. Antagonisten der zweiten Generation, die keine sedierende Wirkung haben, besitzen eine ähnliche Struktur-Wirkungsbeziehung, indem sie die Kern-Ethylen-Gruppe (die Alkylamine) beibehalten oder die tertiäre Amino-Gruppe am Piperazin oder Piperidin imitieren. Beispielhafte Antagonisten sind die folgenden:
- Ethanolamine: Carbinoxaminmaleat, Clemastinfumarat, Diphenylhydraminhydrochlorid und Dimenhydrinat.
- Ethylendiamine: Pyrilaminmaleat, Tripelennamin-HCl und Tripelennamincitrat.
- Alkylamine: Chlorpheniramin und seine Salze, wie das Maleatsalz und Acrivastin.
- Piperazine: Hydroxyzin-HCl, Hydroxyzinpamoat, Cyclizin-HCl, Cyclizin-Lactat, Meclizin-HCl und Cetirizin-HCl.
- Piperidine: Astemizol, Levocabastin-HCl, Loratadin oder dessen Descarboethoxy-Analogons und Terfenadin und Fexofenadinhydrochlorid oder ein anderes pharmazeutisch annehmbares Salz.
- Azelastinhydrochlorid ist noch ein anderer H1-Rezeptorantagonist, der in Kombination mit einem PDE4-Inhibitor verwendet werden kann.
- Besonders geeignete Antihistaminika schließen Methapyrilen und Loratadin ein.
- Im Hinblick auf Kombinationsprodukte wird die Verträglichkeit einer Koformulierung im allgemeinen auf experimenteller Basis durch bekannte Verfahren bestimmt, und sie kann von der gewählten Art der Wirkungsweise des Arzneimittelspenders abhängen.
- Die Arzneimittelbestandteile eines Kombinationsproduktes werden passenderweise aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus: antiinflammatorische Wirkstoffe (zum Beispiel ein Corticosteroid oder eine NSAID), anticholinergische Wirkstoffe (zum Beispiel ein M1-, M2-, M1/M2- oder M3-Rezeptorantagonist), andere β2-Adrenorezeptoragonisten, antiinfektive Wirkstoffe (z.B. ein Antibiotikum oder ein antivirales Mittel) und Antihistaminika. Alle geeigneten Kombinationen werden in Betracht gezogen.
- Geeignete mit der Koformulierung verträgliche Bestandteile umfassen einen β2-Adrenorezeptoragonisten und ein Corticosteroid; und der mit der Koformulierung unverträgliche Bestandteil umfaßt einen PDE-4-Inhibitor, ein Anticholinergikum oder ein Gemisch davon. Die β2-Adrenorezeptoragonisten können beispielsweise Salbutamol (z.B. als freie Base oder als Sulfatsalz) oder Salmeterol (z.B. als das Xinafoatsalz) oder Formoterol (z.B. als Fumaratsalz) sein. Das Corticosteroid kann beispielsweise ein Beclomethasonester (z.B. das Dipropionat) oder ein Fluticasonester (z.B. das Propionat) oder Budesonid sein.
- In einem Beispiel umfassen die mit der Koformulierung verträglichen Bestandteile Fluticasonpropionat und Salmeterol oder ein Salz davon (insbesondere das Xinafoatsalz) und der mit der Koformulierung unverträgliche Bestandteil umfaßt einen PDE-4-Inhibitor, ein Anticholinergikum (z.B. Ipratropiumbromid oder Tiotropiumbromid) oder eine Mischung davon.
- In einem anderen Beispiel umfassen die mit der Koformulierung verträglichen Bestandteile Budesonid und Formoterol (z.B. als Fumaratsalz) und der mit der Koformulierung nicht verträgliche Bestandteil umfaßt einen PDE-4-Inhibitor, ein Anticholinergikum (z.B. Ipratropiumbromid oder Tiotropiumbromid) oder ein Gemisch davon.
- Allgemein besitzen die Teilchen eines pulverisierten Arzneimittels, das zur Abgabe an den Bereich der Bronchien oder der Alveolen der Lunge geeignet ist, einen aerodynamischen Durchmesser von weniger als 10 μm, bevorzugt weniger als 6 μm. Teilchen in anderer Teilchengröße können verwendet werden, falls die Abgabe an andere Teile des Atemtrakts gewünscht wird, wie die Nasenhöhle, den Mund oder Hals. Das Arzneimittel kann als reiner Wirkstoff abgegeben werden, aber als geeigneter ist bevorzugt, daß die Arzneimittel zusammen mit Hilfsstoffen (Trägerstoffe), die zur Inhalation geeignet sind, abgegeben werden. Geeignete Hilfsstoffe schließen organische Hilfsstoffe, wie Polysaccharide (z.B. Stärke, Cellulose und ähnliche), Lactose, Glucose, Mannitol, Aminosäuren und Malzdextrine und anorganischen Hilfsstoffe, wie Calciumcarbonat oder Natriumchlorid ein. Lactose ist ein bevorzugter Hilfsstoff.
- Teilchen eines pulverisierten Arzneimittels und/oder eines Hilfsstoffes können mittels herkömmlicher Techniken hergestellt werden, zum Beispiel durch Mikronisation, Mahlen oder Sieben. Zusätzlich können die Arzneimittel- und/oder Hilfsstoffpulver mit besonderen Dichten, Größen bereichen oder Charakteristika künstlich erzeugt sein. Die Teilchen können Wirkstoffe, Tenside, wandbildende Materialien oder andere Bestandteile enthalten, die von einem Fachmann als wünschenswert betrachtet werden. Der Hilfsstoff kann mittels gutbekannter Verfahren, wie Zumischen, Mitfällung und ähnliche in das Arzneimittel eingeschlossen werden.
- Hilfsstoffsgemische und Wirkstoffe werden typischerweise so formuliert, um den exakten Gehalt und Verteilung des Gemisches in den Dosierungen zu ermöglichen. Beispielsweise enthält ein Standardgemisch 13 000 μg Lactose, die mit 50 μg Wirkstoff gemischt sind, was ein Verhältnis von Hilfsstoff zu Wirkstoff von 260:1 ergibt. Dosierungsgemische mit Verhältnissen von Hilfsstoff zu Wirkstoff von 100:1 bis 1:1 können verwendet werden. Bei sehr niedrigen Verhältnissen von Hilfsstoff zu Wirkstoff kann jedoch die Reproduzierbarkeit der Wirkstoffdosis variabler werden.
- Die erfindungsgemäße Arzneimittelpackung und Spendervorrichtung ist nach einem Aspekt zur Verteilung eines Medikamentes zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, wie Lungenerkrankungen und Erkrankungen des Bonchialtrakts einschließlich Asthma und chronisch obstruktiver Lungenkrankheit (COPD) geeignet. In einem anderen Aspekt ist die Erfindung zur Verteilung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustandes geeignet, der eine Behandlung durch systemische Zirkulation eines Arzneimittels, beispielsweise Migräne, Diabetes, Schmerzerleichterung, z.B. inhaliertes Morphin, erfordert.
- Dementsprechend wird hier die Verwendung einer erfindungsgemäßen Arzneimittelpackung und einer erfindungsgemäßen Spendervorrichtung zur Behandlung einer Erkrankung des Atemtraktes, wie Asthma und COPD zur Verfügung gestellt. Alternativ stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer Krankheit des Atemtraktes, wie beispielsweise Asthma und COPD zur Verfügung, die die Verabreichung einer effektiven Menge eines Arzneimittelproduktes aus einer erfindungsgemäßen Arzneimittelpackung oder einer erfindungsgemäßen Spendervorrichtung umfaßt.
- Die Menge einer jeden einzelnen Arzneimittelverbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvates oder physiologisch funktionellen Derivates davon, die zum Erreichen einer therapeutischen Wirkung notwendig ist, wird natürlich mit der besonderen Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem zu behandelnden Subjekt und der besonderen Krankheit oder der zu behandelnden Krankheit variieren. Die zur Behandlung von Atemwegserkrankungen hierin vorgesehenen Arzneimittel können beispielsweise durch Inhalation einer Dosis von 0,0005 mg bis 10 mg, bevorzugt 0,005 mg bis 0,5 mg verabreicht werden. Der Dosisbereich für Erwachsene reicht im allgemeinen von 0,0005 mg bis 100 mg pro Tag und bevorzugt 0,01 mg bis 1 mg pro Tag.
- Es ist selbstverständlich, daß die vorliegende Offenbarung nur zum Zwecke der Erläuterung erfolgt und sich die Erfindung auf Modifikationen, Abwandlungen und Verbesserungen davon erstreckt.
- Die Anmeldung, von der die Beschreibung und die Ansprüche einen Teil bilden, kann als Basis für eine Priorität im Hinblick auf jede nachfolgende Anmeldung verwendet werden. Die Ansprüche einer solchen nachfolgenden Anmeldung können auf jedes hierin beschriebene Merkmal oder eine Kombination von Merkmalen gerichtet sein. Sie können die Kategorie von Produkt-, Verfahrens- oder Verwendungsansprüchen haben und können beispielsweise und ohne Beschränkung, einen oder mehrere der folgenden Patentansprüche einschließen:
Claims (23)
- Arzneimittelpackung in Blisterform (
100 ,400 ), die umfaßt: (a) eine Basisfolie (109 ), in der Blister gebildet sind, um darin Taschen (103 ,105 ,107 ) zur Aufnahme eines inhalierbaren Arzneimittels zu definieren; (b) eine Deckfolie (111 ), die mit der Basisfolie mit Ausnahme des Bereichs der Blister versiegelbar ist und von der Basisfolie mechanisch abziehbar ist, um die Freigabe des inhalierbaren Arzneimittels zu ermöglichen, worin ein oder mehrere der Blister ein inhalierbares Arzneimittel in Trockenpulverform enthalten, und worin die Basisfolie eine Laminatstruktur hat, die wenigstens die folgenden aufeinanderfolgenden Schichten umfaßt: (a) orientiertes Polyamid (OPA)(420 ); das adhäsiv an (b) eine Aluminiumfolie (422 ) gebunden ist; die adhäsiv an (c) eine innere Schicht aus polymerem Material (424 ) mit einer Dicke von 10 bis 60 μm gebunden ist, wobei das polymere Material eine Wasserdampfdurchlässigkeit von weniger als 0,6 g/(100 Zoll2) (24 Stunden) (mil) bei 25°C hat, dadurch gekennzeichnet, daß die Deckfolie eine Laminatstruktur hat, die wenigstens die folgenden aufeinanderfolgenden Schichten umfaßt: (a) Papier (425 ); gebunden an (b) Plastikfolie (427 ); gebunden an (c) Aluminiumfolie (429 ), worin die Aluminiumfolienschicht der Deckfolie eine Deckschicht (430 ) zur Verbindung mit der Basisfolie hat, wobei die Deckschicht aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer Heißsiegellackschicht, Folie oder Filmextrusionsbeschichtung besteht. - Arzneimittelpackung in Blisterform nach Anspruch 1, worin das polymere Material aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus: Polypropylen, Polyethylen, Polyvinylidenchlorid (PVDC); Polychlortrifluorethylen (PCTFE); cyclischem Olefin-Copolymer (COC) und cyclischem Olefin-Polymer (COP).
- Arzneimittelpackung in Blisterform nach Anspruch 2, worin das polymere Material Polypropylen ist, das eine Form aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus orientierter Form oder Gießform besteht.
- Arzneimittelpackung in Blisterform nach Anspruch 3, worin das polymere Material orientiertes Polypropylen (OPP) umfaßt und die Dicke der Polymerschicht von 20 bis 30 μm ist.
- Arzneimittelpackung in Blisterform nach Anspruch 3, worin das polymere Material Gießpolypropylen umfaßt und die Dicke der Polymerschicht von 20 bis 30 μm ist.
- Arzneimittelpackung in Blisterform nach Anspruch 2, worin das polymere Material Polyethylen ist, das eine Form hat, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus einer Form mit hoher, niedriger oder mittlerer Dichte besteht.
- Arzneimittelpackung in Blisterform nach Anspruch 6, worin das polymere Material Niederdruckpolyethylen (HDPE) umfaßt und die Dicke der Polymerschicht von 35 bis 45 μm ist.
- Arzneimittelpackung in Blisterform nach Anspruch 6, worin das polymere Material Hochdruckpolyethylen (LDPE) umfaßt und die Dicke der Polymerschicht von 20 bis 30 μm ist.
- Arzneimittelpackung in Blisterform nach Anspruch 2, worin das polymere Material Polyvinylidenchlorid (PVDC) umfaßt und die Dicke der Polymerschicht von 20 bis 30 μm ist.
- Arzneimittelpackung in Blisterform nach Anspruch 2, worin das polymere Material Polychlortrifluorethylen (PCTFE) umfaßt und die Dicke der Polymerschicht 20 bis 45 μm ist.
- Arzneimittelpackung in Blisterform nach Anspruch 2, worin das polymere Material cyclisches Olefin-Copolymer (COC) umfaßt und die Dicke der Polymerschicht von 20 bis 30 μm ist.
- Arzneimittelpackung in Blisterform nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin das polymere Material eine Wasserdampfdurchlässigkeit von weniger als 0,3 g/(100 Zoll2) (24 Stunden) (mil) bei 25°C hat.
- Arzneimittelpackung in Blisterform nach Anspruch 1 oder 2, worin die Dicke der inneren Schicht des Polymermaterials von 20 bis 30 μm ist.
- Arzneimittelpackung in Blisterform nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin die Kunststoffolienschicht der Deckfolie ein Material umfaßt, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Polyester, Polyamid, Polypropylen und PVC besteht.
- Arzneimittelpackung in Blisterform nach Anspruch 14, worin die Kunststoffolie eine orientierte Kunststoffolie ist, die ein Material umfaßt, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus orientiertem Polyamid (OPA), orientiertem Polyester (OPET) und orientiertem Polypropylen (OPP) besteht.
- Arzneimittelpackung in Blisterform nach einem der Ansprüche 1 bis 15, worin die Kunststoffolienschicht der Deckfolie eine Dicke von 5 bis 40 μm hat.
- Arzneimittelpackung in Blisterform nach einem der Ansprüche 1 bis 16, worin die Aluminiumfolienschicht der Deckfolie eine Dicke von 15 bis 60 μm hat.
- Arzneimittelpackung in Blisterform nach einem der Ansprüche 1 bis 17 in Gestalt eines gestreckten abziehbaren Blisterstreifens, der mehrfache getrennte Blistereinteilungen über seine Länge aufweisend, hat.
- Arzneimittelpackung in Blisterform nach einem der Ansprüche 1 bis 18, worin das inhalierbare Arzneimittel ein oder mehrere Arzneimittelwirkstoffe umfaßt, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus antiinflammatorischen Mitteln, anticholinergen Mitteln, anderen β2-Adrenorezeptor-Agonisten, infektionsverhindernden Mitteln, Antihistaminika und jedweden Gemischen daraus.
- Arzneimittelpackung in Blisterform nach Anspruch 19, worin die antiinflammatorischen Mittel ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus Corticosteroiden, NSAIDs und jedweden Mischungen daraus besteht.
- Arzneimittelpackung in Blisterform nach Anspruch 20, worin die Cortocosteroide ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus: Methylprednisolon, Prednisolon, Dexamethason, Fluticasonpropionat, 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester, 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3S-yl)ester, Beclomethasonestern, Flunisolid, Mometasonestern, Triamcinolonacetonid, Rofleponid, Ciclesonid, Butixocortpropionat, RPR-106541 und ST-126 und jedweden Gemischen daraus.
- Arzneimittelpackung in Blisterform nach Anspruch 20, worin die NSAIDs ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus: Natriumcromoglycat, Nedocromilnatrium, Phosphodiesterase-Inhibitoren (PDE-Inhibitoren), Leukotrien-Antagonisten, Inhibitoren der Leukotrien-Synthese, iNOS-Inhibitoren, Tryptase- und Elastase-Inhibitoren, beta-2-Integrin-Antagonisten, Adenosin-Rezeptoragonisten oder -antagonisten, Cytokin- Antagonisten, Inhibitoren der Cytokinsynthese und jedweden Mischungen daraus.
- Arzneimittelspendervorrichtung, die ein Gehäuse und innerhalb des Gehäuses eine Arzneimittelpackung in Blisterform nach einem der Ansprüche 18 bis 23 umfaßt, worin die Spendervorrichtung einen innen gelegenen Mechansimus zur Abgabe des inhalierbaren Arzneimittels aus den Blistern der Arzneimittelpackung einschließt, wobei der Mechanismus umfaßt: a) eine Öffnungsstation zur Aufnahme einer Tasche der Arzneimittelpackung; b) Ablösemittel, das angeordnet ist, um in eine Basisfolie und eine Deckfolie einer Tasche einzugreifen, die in der Öffnungsstation aufgenommen wurde, um eine solche Basisfolie und eine Deckfolie voneinander abzulösen, um eine solche Tasche zu öffnen, wobei das Ablösemittel ein Deckelsteuerungsmittel einschließt, um eine Deckfolie und eine Basisfolie einer Tasche, die in der Öffnungsstation aufgenommen wurde, voneinander abzulösen; c) einen Auslaß, der angeordnet ist, daß er in Verbindung mit einer geöffneten Tasche ist, durch die ein Anwender Zugang zu einer Arzneimitteldosis aus solch einer geöffneten Tasche haben kann; d) Registrierungsmittel zum individuellen Indexieren verschiedener Taschen der Arzneimittelpackung.
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