EA013776B1

EA013776B1 - Блистерная упаковка для применения в ингаляторах

Info

Publication number: EA013776B1
Application number: EA200700778A
Authority: EA
Inventors: Михаэль Крюгер; Буркхард Метцгер; Михаэль Трунк; Йёрг Шиве
Original assignee: Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date: 2004-10-21
Filing date: 2005-10-17
Publication date: 2010-06-30
Also published as: CA2583995A1; ECSP077408A; CN101043912B; WO2006045715A1; IL182648A0; JP5566576B2; NO20071734L; HK1107786A1; BRPI0517282A; NZ554930A; US20110061652A1; CN101043912A; KR20070072603A; MX2007004768A; AU2005298780A1; EP1827541B1; JP2008516715A; ZA200702580B; US20060134007A1; IL182648A

Abstract

В изобретении описана блистерная упаковка с помещаемым в ингалятор фармацевтическим составом, отличающаяся тем, что она, по меньшей мере, частично выполнена из обезвоживающей пластмассы. Объектом изобретения являются также сами предлагаемые в нем блистерные упаковки с фармацевтическим составом.

Description

Настоящее изобретение относится к первичной упаковке для ингаляционных составов, являющейся интегральным компонентом готового к применению порошкового ингалятора и предназначенной прежде всего для хранения лекарственных препаратов или составов, содержащих моногидрат тиотропийбромида.

Уровень техники

В лечении многочисленных заболеваний легких важную роль играет аэрозольтерапия, основанная на ингаляционном введении лекарственных препаратов в дыхательные пути и легкие с помощью аэрозольных распылителей (небулайзеров), дозирующих аэрозольных ингаляторов или ингаляторов сухих порошков.

В настоящее время известны однодозовые и многодозовые порошковые ингаляторы. В однодозовых порошковых ингаляторах используются, например, отдельные капсулы, каждая из которых содержит порошковый состав в разовой дозе. Порошковый состав содержит действующее вещество в микронизированном виде (с размером частиц примерно от 1 до 5 мкм) и обычно одно или несколько вспомогательных веществ. После помещения используемой в качестве расходной емкости капсулы в порошковый ингалятор она непосредственно перед ингаляцией вскрывается путем ее прокалывания, сдавливания или надрезания, после чего пациенту необходимо сделать вдох, при котором порошок захватывается потоком воздуха из вскрытой капсулы и превращается в переносимый воздухом аэрозоль, вдыхаемый пациентом. Порошковые ингаляторы подразделяются на многодозовые порошковые ингаляторы, содержащие определенный запас порошкового состава, отбираемого при каждой ингаляции в разовой дозе с помощью встроенного дозатора, и однодозовые порошковые ингаляторы, предназначенные для ингаляции порошкового состава, уже предварительно расфасованного в соответствующую упаковку в разовых дозах, которые либо совместно предварительно помещаются в ингалятор и хранятся в нем, либо по отдельности помещаются в ингалятор перед каждым его использованием.

Согласно настоящему изобретению особый интерес представляют многодозовые порошковые ингаляторы, предназначенные для ингаляции порошковых составов, предварительно расфасованных в разовых дозах в блистерную упаковку в виде ленты (блистерную ленту) или диска (блистерный диск). В каждом случае решающее значение для качества продукта и тем самым его пригодности для ингаляционного применения часто имеют условия, в которых порошковый состав присутствует в ингаляторе в упакованном виде.

Примеры ингаляторов, работа которых основана на двух вышеуказанных принципах, известны из уровня техники. Так, в частности, в ΌΕ 3348370 и ΌΕ 3336486 описаны ингаляторы, содержащие дисковидную блистерную упаковку с несколькими расположенными по окружности полостями. Каждая отдельная полость содержит по одной дозе предназначенного для ингаляции лекарственного порошка. С обеих сторон полости закрыты, например, термически приваренной пленкой. Для ингаляции лекарственного порошка содержащую его полость вскрывают. Вскрытая полость воздушным каналом соединяется с мундштуком ингалятора. Ниже в качестве примера более подробно рассмотрен ингалятор, описанный в ΌΕ 3336486. Такой ингалятор имеет корпус с расположенной в нем камерой (расходной камерой), которая имеет впускное отверстие для воздуха и в которой находится дисковидная, круглая блистерная упаковка с заполненными лекарственным порошком углублениями (карманами). Блистерная упаковка подвижно соединена с круглым, вращаемым диском. По окружности диска выполнены отверстия, которые в осевом направлении совмещены с заполненными лекарственным порошком углублениями, т.е. заполненные лекарственным порошком углубления и отверстия в диске располагаются друг над, соответственно под другом. Камера в корпусе ингалятора имеет также выпускное отверстие для воздуха. Сам ингалятор снабжен, кроме того, пробойником, расположенным таким образом, что он позволяет вскрывать каждое из заполненных лекарственным порошком углублений путем пробивания его стенки, через образовавшееся в которой отверстие лекарственный порошок высвобождается в камеру в корпусе ингалятора, из которой его затем можно вдыхать через мундштук. В этом отношении можно сослаться на чертежи указанной патентной заявки, соответственно патента США.

В ΌΕ 4106379 описан ингалятор, в который можно поместить блистерную или аналогичную упаковку с лекарственным порошком. Используемая в таком ингаляторе блистерная упаковка состоит из двух отделяемых друг от друга лент, образующих между собой по меньшей мере одну емкость (полость), заполненную лекарственным порошком. Ингалятор снабжен специальным механизмом, который для вскрытия заполненной лекарственным порошком емкости отделяет друг от друга обе ленты на соответствующей позиции вскрытия. Вскрытая емкость оказывается соединена с выпускным элементом, например, мундштуком, через который пользователь может вдыхать из вскрытой емкости содержащийся в ней лекарственный порошок. Одна из образующих подобную блистерную упаковку лент может служить при этом несущей лентой с несколькими углублениями, а другая лента - закрывающей лентой. В этом случае каждое из углублений в несущей ленте и примыкающая к нему часть закрывающей ленты образуют между собой по емкости. На позиции вскрытия может быть предусмотрен приводной механизм, отделяющий друг от друга несущую и закрывающую ленты. Такой приводной механизм состоит, например, из двух приводных колес (в частности, зубчатых колес), между которыми при их приведении во вращение удерживается закрывающая лента. Каждое отдельное углубление блистерной упаковки и в этом случае

- 1 013776 образует в ингаляторе своего рода расходную камеру, сообщающуюся через воздушный канал с мундштуком.

Упаковку лекарственных порошков подразделяют на первичную и вторичную. Характерная особенность первичной упаковки состоит в том, что она непосредственно контактирует с ингаляционным составом. В некоторых случаях первичная упаковка может быть заключена во вторую, наружную защитную упаковку, так называемую вторичную упаковку. Первичная упаковка может представлять собой при этом, например, капсулу, жесткую или гибкую блистерную упаковку с полостями или диск с полостями. Однако согласно настоящему изобретению капсулы исключены из его объема.

Вторичная упаковка может представлять собой блистерную упаковку, кожух, пакет или иную емкость. Вторичная упаковка при этом обычно полностью охватывает первичную упаковку. Вторичные упаковки используют главным образом в тех случаях, когда первичная упаковка не обеспечивает достаточную защиту лекарственного порошка от воздействия влаги.

Первичные упаковки могут изготавливаться из синтетических полимеров, таких как полиэтилен, поликарбонат, сложный полиэфир, полипропилен, полиэтилентерефталат и другие материалы. Для изготовления первичных упаковок пригодны также, например, комбинированные материалы из полимера и алюминия или только алюминий.

Функция первичной упаковки и используемой в некоторых случаях вторичной упаковки заключается в защите действующего вещества, а также всего ингаляционного состава от химического или физического изменения. К физическим изменениям при этом относятся прежде всего изменения, которые могут привести к отклонению вдыхаемой дозы высокодисперсных частиц от заданной. Под дозой высокодисперсных частиц при этом подразумевается количество высокодисперсных частиц, попадающих в легкие пациента. На дозу высокодисперсных частиц влияют взаимодействия частиц микронизированного действующего вещества между собой, а также со вспомогательными веществами. Подобные взаимодействия, как было установлено, могут изменяться, особенно в результате изменения уровня влажности внутри упаковки, в столь значительной степени, при которой доза высокодисперсных частиц заметно изменяется, прежде всего уменьшается. Подобные изменения при этом равным образом могут быть обусловлены и проникновением влаги внутрь упаковки, и удалением влаги из упаковки.

Поэтому основная задача упаковки состоит в поддержании постоянного химического состава преобладающей внутри нее атмосферы для предотвращения физических или химических изменений действующего вещества, соответственно для обеспечения стабильности ингаляционного состава. В этом отношении различают кратковременную стабильность, которой должен обладать сам ингаляционный состав, даже когда он не достаточно защищен материалом упаковки (так называемая стабильность при применении), и долговременную стабильность, т.е. стабильность, которая должна обеспечиваться, пока ингаляционный состав находится в невскрытой упаковке.

Упаковка ингаляционного состава должна, таким образом, обеспечивать его долговременную стабильность. Первичную упаковку, материал и конструктивное исполнение которой не способны обеспечить долговременную стабильность расфасованного в нее ингаляционного состава, необходимо заключать во вторичную упаковку. Выбор пригодного для изготовления первичной упаковки материала определяется двумя факторами. Во-первых, такой материал должен быть способен выполнять рассмотренную выше защитную функцию. Во-вторых, подобный материал должен обладать свойствами, которые позволяют придавать изготавливаемой из него первичной упаковке необходимую для ее применения в порошковом ингаляторе форму и которые обеспечивают возможность выполнения изготовленной из него первичной упаковкой предусмотренной для нее функции. В качестве материалов для изготовления первичной упаковки преимущественно используют полимеры из группы термопластичных полимеров (термопластов), например, полистиролы, полиолефины, полиамиды, поливинилхлориды или полиуретаны. Такие материалы обладают необходимой для выполнения механических функций первичной упаковки жесткостью, соответственно подвижностью. Недостаток же этих материалов состоит в их двусторонней проницаемости для содержащейся в воздухе влаги. Тем самым в данной области существует необходимость в повышении способности упаковок сохранять стабильным упакованный в них ингаляционный порошок.

По наблюдениям неожиданно было установлено, что фармацевтические составы или композиции, которые в качестве действующего вещества содержат моногидрат тиотропийбромида, реагируют на изменение степени влажности изменением своих физико-химических свойств. Одно из решений этой проблемы могло бы состоять в применении в качестве первичной упаковки материалов с введенным в них обезвоживающим средством в виде тел, контактирующих с ингаляционным составом.

Краткое описание изобретения

С учетом сказанного выше в настоящем изобретении предлагаются блистерные упаковки в виде ленты (блистерной ленты) или диска (блистерного диска), которые предназначены для хранения ингаляционных порошков, содержащих чувствительное к воздействию влаги лекарственное вещество или представляющих собой чувствительный к воздействию влаги состав, и для применения в качестве интегрального компонента готового к применению порошкового ингалятора и которые обеспечивают эффективную защиту лекарственного вещества или состава от поглощения им влаги (например, от поглощения

- 2 013776 воды). Подобные упаковки должны, кроме того, сводить к минимуму обмен материей между их внутренней частью и окружающей средой.

Предлагаемая в изобретении блистерная упаковка имеет основной элемент с по меньшей мере двумя открытыми по меньшей мере с одной стороны отделенными друг от друга перемычкой полостями, которые содержат чувствительный к воздействию влаги ингаляционный состав и по меньшей мере одно отверстие которых герметично закрыто или запечатано. Для решения поставленной задачи и надежного предотвращения попадания тел из обезвоживающего материала в дыхательные пути вместе с ингаляционным составом в каждой полости находится по меньшей мере одно тело из обезвоживающего материала, которое примешано к ингаляционному составу и имеет размер, превышающий размер наиболее крупных частиц ингаляционного состава, или несколько тел, прочно соединенных с образующей полость стенкой основного элемента.

В предпочтительном варианте блистерную упаковку выполняют из пластмассы, в которую введен обезвоживающий материал, наличие которого позволяет существенно улучшить химическую и физическую стабильность находящегося в блистерной упаковке фармацевтического состава.

Еще одна задача изобретения состояла в том, чтобы предложить такую упаковку предварительно разделяемых на разовые дозы содержащих чувствительное к воздействию влаги лекарственное вещество ингаляционных составов, которая при ее нахождении в многодозовом порошковом ингаляторе замедляла бы по сравнению с известными из уровня техники емкостями проникновение влаги в ингаляционный состав.

Подробное описание изобретения

В настоящем изобретении предлагается блистерная упаковка в виде блистерных лент или блистерных дисков, которая предназначена для упаковки ингаляционных составов, содержащих чувствительное к воздействию влаги лекарственное вещество или представляющих собой чувствительный к воздействию влаги лекарственный состав, и которая прежде всего имеет основной элемент, выполненный из термопластичной пластмассы и имеющий по меньшей мере две отделенные друг от друга перемычкой полости. Эти полости открыты по меньшей мере с одной стороны, но могут быть также открыты и с двух противоположных сторон. У готовой к применению блистерной упаковки отверстия ее полостей закрыты, например, прочно соединенной с основным элементом термосвариванием закрывающей пленкой.

Предпочтительными блистерными упаковками являются блистерные диски.

В полостях блистерной упаковки находится ингаляционный порошок. Блистерная упаковка с расфасованным в ее полости ингаляционным порошком и закрытыми или запечатанными полостями является интегральным компонентом готового к применению порошкового ингалятора.

Предлагаемая в изобретении блистерная упаковка отличается тем, что по меньшей мере часть стенки ее основного элемента выполнена из обезвоживающего материала.

Форма предлагаемой в изобретении блистерной упаковки определяется порошковым ингалятором, для применения в котором она предназначена. Основной элемент предлагаемой в изобретении блистерной упаковки может непосредственно или опосредованно контактировать с фармацевтическим составом.

Предлагаемая в изобретении блистерная упаковка обеспечивает лучшую по сравнению с известными из уровня техники, сопоставимыми с ней блистерными упаковками защиту упакованного в нее ингаляционного состава, который содержит чувствительное к воздействию влаги антихолинергическое средство, которое в некоторых случаях может находиться в аморфном состоянии, и который до момента его применения (ингаляции) должен в течение сравнительно длительного промежутка времени храниться в порошковом ингаляторе, от проникновения влаги извне, т.е. из внешней окружающей среды.

Благодаря сниженному проникновению влаги внутрь блистерной упаковки улучшается долговременная стабильность ингаляционного состава и его стабильность во вскрытом состоянии.

Долговременную стабильность ингаляционного состава измеряют при его нахождении в герметично запечатанной блистерной упаковке или в упакованном и запечатанном порошковом ингаляторе путем длительного хранения, определяя увеличение срока, в течение которого блистерная упаковка обеспечивает защиту ингаляционного состава от воздействия влаги, в зависимости от количества просачивающейся в блистерную упаковку, соответственно упакованный порошковый ингалятор влаги, выраженной в мг/г., и от массовой доли молекулярного сита.

Стабильность ингаляционного состава во вскрытом состоянии измеряют на уже более не упакованном и не запечатанном (т. е. вскрытом) порошковом ингаляторе или на извлеченной из блистерной упаковки капсуле. В этом случае измеряют те же параметры, что и при определении долговременной стабильности при хранении.

Долговременную стабильность и стабильность во вскрытом состоянии измеряют, например, при 3040°С и 75%-ной влажности на заполненных ингаляционным порошком и на не заполненных им блистерных упаковках, соответственно на порошковых ингаляторах с заполненными ингаляционным порошком и не заполненными им блистерными упаковками.

Согласно изобретению все стенки полости не обязательно, но предпочтительно выполнять из одного и того же материала. В предлагаемой в изобретении блистерной упаковке, по меньшей мере, закрывающая отверстие ее полости стенка может быть выполнена из материала, отличного от материала, из

- 3 013776 которого выполнены остальные стенки полости.

Под ингаляционным составом предпочтительно подразумевается фармацевтический (лекарственный) порошковый состав, который в качестве активного ингредиента содержит антихолинергическое средство и частицы которого имеют размер менее 100 мкм.

Выражение интегральный компонент готового к применению ингалятора означает, что блистерная упаковка представляет собой расположенный внутри ингалятора элемент, без которого помещение в ингалятор лекарственного состава (ингаляционного состава) для его ингаляции невозможно, соответственно не предусмотрено. Этот элемент в готовом к применению состоянии может быть неразъемно и прочно соединен с ингалятором и тем самым не может быть без своего разрушения или без повреждения ингалятора извлечен из него, либо он может быть подвижно, соответственно разъемно соединен с ингалятором и может быть без своего разрушения извлечен из него.

Выражение готовый к применению означает, что предлагаемая в изобретении емкость (блистерная упаковка) вставлена в ингалятор. При необходимости такая емкость механически вскрывается соответствующими деталями ингалятора и/или перемещается в ингаляторе к месту высвобождения из нее ингаляционного состава. Обе эти стадии могут выполняться и в обратной последовательности.

В качестве материала для изготовления основного элемента предлагаемой в изобретении блистерной упаковки предпочтительно использовать полимерные составы, содержащие по меньшей мере один термопластичный полимер, по меньшей мере одно обезвоживающее средство и необязательно по меньшей мере один эластомер и/или при необходимости пластификатор и/или другие волокна. В состав подобного материала, из которого изготавливается основной элемент предлагаемой в изобретении блистерной упаковки, не входят при этом ни желатин, ни целлюлоза или крахмал либо их производные.

Предпочтительные полимерные составы содержат, например, один или несколько термопластичных полимеров в количестве от 50 до 80 мас.%, одно или несколько обезвоживающих средств в количестве от 20 до 50 мас.%, один или несколько эластомеров в количестве от 2 до 8 мас.% и необязательно синтетические, и/или растительные, и/или животные волокна длиной от 0,5 до 4 мм в количестве от 1 до 4 мас.%.

Обезвоживающее средство предпочтительно использовать в количестве не более 30 мас.%, наиболее предпочтительно в количестве вплоть до 25 мас.%.

В качестве полимерного компонента пластмассы используют прежде всего термопластичные полимеры, такие, например, как полистиролы, полиолефины, полиамиды, поливинилхлориды или полиуретаны. В качестве полимерного компонента особенно предпочтительно использовать полиэтилен, прежде всего полиэтилен с плотностью в пределах от 900 до 1000 кг/м³, предпочтительно от 940 до 980 кг/м³, наиболее предпочтительно с плотностью 960 кг/м³ (полиэтилен высокой плотности), поликарбонат, сложный полиэфир, полипропилен или полиэтилентерефталат.

В качестве примера обезвоживающих средств можно назвать силикагели, активированный уголь, цеолиты, оксид алюминия, сульфат магния, молекулярные сита и аналогичные материалы.

В качестве эластомеров полимерные составы могут содержать, например, одно или несколько веществ из группы, включающей бутадиенстирольные каучуки (СКС), сополимеры стирола, этилена, бутилена и стирола (СЭБС), бутилкаучуки, этиленпропиленовые каучуки (СКЭП), сополимеры этилена, пропилена и диена (СКЭПТ), сополимеры этилена и винилацетата (ЭВА), сополимеры этилена и акрилата, сополимеры акрилонитрила и бутадиена, полинорборнены, полиизопрены, полихлоропрены и полибутадиены.

Помимо этого полимерный состав может также содержать и другие неорганические или органические добавки, которые могут выполняют функцию пластификатора, стабилизатора, красителя, пигмента или иную аналогичную функцию.

Предпочтительно использовать обезвоживающие пластмассы, т.е. пластмассы, содержащие обезвоживающее средство, которые можно перерабатывать литьем под давлением или выдувным формованием. Предпочтительны, кроме того, пластмассы, для переработки которых не требуется использовать антиадгезионную смазку для извлечения из формы, которая (смазка) могла бы привести к прилипанию содержимого полости блистерной упаковки к стенке полости. Обусловленное отсутствием антиадгезионной смазки преимущество состоит в том, что внутренность емкости, т. е. полости блистерной упаковки, не требует ее очистки от антиадгезионной смазки, например, для соблюдения официальных предписаний (в частности, указанных в немецкой фармакопее), которые ограничивают применение антиадгезионных смазок при изготовлении первичных упаковок.

В одном из предпочтительных вариантов обезвоживающая пластмасса не обладает ярко выраженными адгезионными свойствами, что исключает прилипание к ней фармацевтически-химических веществ, прежде всего мелких частиц, способных благодаря своим размерам проникать в легкие, и обеспечивает возможность полного опорожнения полости блистерной упаковки при ее применении в ингаляторе. Благодаря этому повышается точность дозирования прежде всего проникающей в легкие высокодисперсной фракции частиц фармацевтического порошкового состава.

Более подробную информацию касательно состава или переработки обезвоживающих пластмасс можно найти в уровне техники, прежде всего в ЕР 599690, ЕР 432438 или ЕР 400460.

- 4 013776

В одном из вариантов стенка блистерной упаковки может иметь зоны с различными количественными соотношениями между полимером и обезвоживающим средством. В соответствии с этим вариантом те участки емкости (блистерной упаковки), к которым прикладывается усилие предусмотренных в самом ингаляторе средств для вскрытия полости, можно выполнять из материала, отличного от материала остальной стенки полости. Равным образом в соответствии с этим вариантом обезвоживающие средства можно предусматривать только на тех участках блистерной упаковки, которые не соприкасаются непосредственно с ингаляционным составом.

В других вариантах стенку полости выполняют по меньшей мере двухслойной с внутренним слоем и по меньшей мере одним расположенным поверх него наружным слоем. При этом внутренний слой непосредственно образует стенку полости и тем самым контактирует с ингаляционным составом. В этом случае внутренний слой предпочтительно выполнять из полимерного состава, не содержащего обезвоживающее средство. Окружающий этот внутренний слой второй слой, который не контактирует непосредственно с ингаляционным составом, выполняют из полимерного состава, содержащего обезвоживающее средство. При этом полимеры для выполнения внутреннего и по меньшей мере одного второго слоев можно выбирать таким образом, чтобы их можно было соединять друг с другом без использования присадочного материала или с помощью него.

В еще одном варианте основной элемент блистерной упаковки предлагается выполнять из материала без обезвоживающего средства и наносить на него после заполнения полостей ингаляционным составом и их запечатывания закрывающей пленкой слой из полимерного состава, содержащего обезвоживающее средство.

Преимущества предлагаемой в изобретении блистерной упаковки наиболее ярко проявляются прежде всего при необходимости защиты действующих веществ, вспомогательных веществ или составов главным образом от поглощения ими воды. Сказанное относится, например, к ингаляционным порошкам, полученным распылительной сушкой, и/или к действующим веществам, вспомогательным веществам и составам, находящимся в аморфном состоянии.

Предлагаемую в изобретении блистерную упаковку предпочтительно использовать для защиты от воздействия влаги действующих веществ, эффективных при их введении в организм путем ингаляции.

В этом отношении особенно предпочтительно применение лекарственных веществ, выбранных из группы, включающей антихолинергические средства, бетамиметики, стероиды, ингибиторы фосфодиэстеразы IV (ΡΌΕ IV), антагонисты ЬТЭ4. ингибиторы ЕОЕВ-киназы, триптаны, СОКР-антагонисты, ингибиторы фосфодиэстеразы V (ΡΌΕ V), а также комбинации из двух или более таких действующих веществ, например комбинацию из бетамиметика и антихолинергического средства или комбинацию из двух или более лекарственных средств из одной и той же группы, например комбинацию из двух или более антихолинергических средств.

Ниже приведены конкретные примеры биологически активных компонентов или их солей.

Применяемые антихолинергические средства предпочтительно выбирать из группы, включающей тиотропий, соответственно тиотропийбромид, окситропийбромид, флутропийбромид, ипратропийбромид, соли гликопиррония, троспийхлорид, толтеродин, метобромид тропенолового эфира 2,2дифенилпропионовой кислоты, метобромид скопинового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты, метобромид скопинового эфира 2-фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты, метобромид тропенолового эфира 2фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты, метобромид тропенолового эфира 3,3',4,4'-тетрафторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 3,3',4,4'-тетрафторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 3,3'-дифторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 3,3'-дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-гидроксифлуорен-9карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-фторфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-гидроксифлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9фторфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира бензиловой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 2,2дифенилпропионовой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-гидроксиксантен-9карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-метилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-гидроксифлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира метилового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-гидроксиксантен-9карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-метилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-метилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9этилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-дифторметилксантен-9карбоновой кислоты и метобромид скопинового эфира 9-гидроксиметилксантен-9-карбоновой кислоты, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их кислотно-аддитивных солей, сольватов и/или гидратов.

- 5 013776

Применяемые бетамиметики предпочтительно выбирать из группы, включающей албутерол, бамбутерол, битолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибутерол, индакатерол, изоэтарин, изопреналин, левосалбутамол, мабутерол, мелуадрин, метапротеренол, оркипреналин, пирбутерол, прокатерол, репротерол, римитерол, ритодрин, салметерол, салмефамол, сотеренот, сульфонтерол, тиарамид, тербуталин, толубутерол, СНЕ-1035, НОКи-81, КиЬ-1248, 3-(4-{6-[2гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилокси}бутил)бензолсульфонамид, 5-[2(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он, 4-гидрокси-7-[2-{[2-{[3-(2фенилэтокси)пропил]сульфонил}этил]амино}этил]-2(3Н)бензотиазолон, 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2[4-( 1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1 -[3 -(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2[4-( 1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1 -[2Н-5-гидрокси-3 -оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8ил]-2-[3-(4-Ы,№диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино}этанол, 5-гидрокси-8-(1-гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2Н-1,4-бензоксазин-3 -(4Н)-он, 1 -(4-амино-3 хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино)этанол и 1 -(4-этоксикарбониламино-3 -циано-5фторофенил)-2-(трет-бутиламино)этанол, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов и/или гидратов.

Применяемые стероиды предпочтительно выбирать из группы, включающей преднизолон, преднизон, бутиксокортпропионат, ΚΡΚ.-106541, флунисолид, беклометазон, триамцинолон, будесонид, флутиказон, мометазон, циклесонид, рофлепонид, 8Т-126, дексаметазон, (8)-фторметиловый эфир 6α,9αдифтор-17а-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11 в-гидрокси-16а-метил-3 -оксоандроста-1,4-диен-17вкарботионовой кислоты, (8)-(2-оксотетрагидрофуран-38-иловый) эфир 6а,9а-дифтор-11в-гидрокси-16аметил-3-оксо-17а-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17в-карботионовой кислоты и этипреднолдихлорацетат (ΒΝΡ-166), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их солей и производных, их сольватов и/или гидратов.

Применяемые ингибиторы ΡΠΕ IV предпочтительно выбирать из группы, включающей энпрофиллин, теофиллин, рофлумиласт, арифло (циломиласт), СР-325,366, ΒΥ343, Ό-4396 (8ей-351591), Ά№Ό-12281 (С№-842470), №(3,5-дихлор-1-оксопиридин-4-ил)-4-дифторметокси-3-циклопропилметоксибензамид, NС8-613, пумафентин, (-)и-[(4аК*,10Ь8*)-9-этокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидро-8-метокси-2метилбензо[8][1,6]нафтиридин-6-ил]-Ы,№диизопропилбензамид, (В)-(+)-1-(4-бромбензил)-4-[(3циклопентилокси)-4-метоксифенил]-2-пирролидон, 3-(циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(4-Ы'-Ы-2циано-8-метилизотиоуреидо]бензил)-2-пирролидон, цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1 -карбоновую кислоту], 2-карбометокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4дифторметоксифенил)циклогексан-1-он, цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол], (К.)-(+)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат, (8)-(-)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат, СПР840, Вау-198004, Ό-4418, ΡΌ-168787, Т-440, Т-2585, арофиллин, атизорам, V-11294А, С1-1018, СПС-801, СПС-3052, Ώ-22888, ΥΜ-58997, Ζ-15370, 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-тиенил)-9Нпиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин и 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(трет-бутил)-9Нпиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов и/или гидратов.

Применяемые антагонисты ЬТЛ4 предпочтительно выбирать из группы, включающей монтелукаст, 1-(((В)-(3-(2-(6,7-дифтор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-(2-(2-гидрокси-2-пропил)фенил)тио)метилциклопропануксусную кислоту, 1 -(((1 (В)-3 -(3 -(2-(2,3 -дихлортиено [3,2-Ь]пиридин-5-ил)-(Е)-этенил)фенил)-3(2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропануксусную кислоту, пранлукаст, зафирлукаст, [2-[[2-(4-трет-бутил-2-тиазолил)-5-бензофуранил]оксиметил]фенил]уксусную кислоту, МСС847 (ΖΏ-3523), ΜΝ-001, ΜΕΝ-91507 (ЬМ-1507), νϋΤ-5078, νϋΕ-Κ-8707 и Ь-733321, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, а также необязательно в виде их солей и производных, их сольватов и/или гидратов.

Применяемые ингибиторы ЕСЕВ-киназы предпочтительно выбирать из группы, включающей цетуксимаб, трастузумаб, АВХ-ЕСЕ, МаЬ 1СВ-62, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(В)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-циклопентилоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((В)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(8)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4ил)этокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы-(2-метоксиэтил)-Мметиламино]-1 -оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(В)-(1 -фенилэтил)ами- 6 013776 но]-6-({4-[Ы-(тетрагидропиран-4-ил)-Н-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ы-(2-метоксиэтил)-Ы-метиламино]-1-оксо-2бутен-1-ил}амино)-7-циклопентилоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,Мдиметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-[(К)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3 этинилфенил)амино]-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(К)-( 1 -фенилэтил)амино]-6-(4-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин, 3-циано-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(Ы,М-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино }-7-этоксихинолин, 4-[(К)-( 1 -фенилэтил)амино]-6-{[4-((К)-6-метил-2оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1 -ил] амино }-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3этинилфенил)амино]-6-{[4-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2-[4-(2-оксоморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]этокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-аминоциклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-3-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(пиперидин-3-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-[1-(2-ацетиламиноэтил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-этоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6{транс-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-{1-[(пиперидин-1-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{М-[(морфолин-4-ил)карбонил]-Ы-метиламино}циклогексан-1илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-этансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1 -(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси]-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{Ы-[(пиперидин-1 ил)карбонил]-Ы-метиламино }циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-{цис-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин, 4[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3этинилфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -этинилфенил)амино]-6(1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1метилпиперидин-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-{1-[(морфолин4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(Ыметил-Ы-2-метоксиэтиламино)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-(1-этилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]6-[цис-4-(М-метансульфонил-Ы-метиламино)циклогексан-1 -илокси]-7 -метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4фторфенил)амино]-6-[цис-4-(М-ацетил-Ы-метиламино)циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3хлор-4-фторфенил)амино]-6-[транс-4-(М-метансульфонил-Ы-метиламино)циклогексан-1-илокси]-7метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-диметиламиноциклогексан-1 -илокси)-7метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-{М-[(морфолин-4-ил)карбонил]-Ыметиламино }циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(8)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-цианопиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин и 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1[(2-метоксиэтил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, их сольватов и/или гидратов.

Для ингаляции используются лекарственные средства, содержащие перечисленные выше действующие вещества, а также их соли, сложные эфиры и комбинации этих действующих веществ, солей и сложных эфиров.

Ингаляционные порошки получают известными из уровня техники методами, но прежде всего методом распылительной сушки.

Упаковываемые, соответственно расфасовываемые в предлагаемые в изобретении блистерные упаковки ингаляционные порошки наряду с действующим веществом предпочтительно содержат также по меньшей мере одно вспомогательное вещество. Такое вспомогательное вещество может состоять из однородной с точки зрения среднего размера его частиц фракции (например, из частиц размером от 15 до 80 мкм) либо при необходимости представлять собой смесь из фракций частиц с большим средним размером, составляющим от 15 до 80 мкм, и фракции частиц с меньшим средним размером, составляющим от 1 до 9 мкм. При использовании вспомогательного вещества в виде смеси из фракции частиц с большим размером и фракции частиц с меньшим размером на долю фракции частиц вспомогательного веще

- 7 013776 ства с меньшим размером должно приходиться от 1 до 20% от всего количества вспомогательного вещества.

В качестве примера физиологически безвредных вспомогательных веществ можно назвать моносахариды (например, глюкозу или арабинозу), дисахариды (например, лактозу, сахарозу, мальтозу), олигои полисахариды (например, декстраны), полиспирты (например, сорбит, маннит, ксилит), соли (например, хлорид натрия, карбонат кальция) либо смеси этих вспомогательных веществ между собой. Предпочтительно использовать моно- или дисахариды, при этом особенно предпочтительно применение лактозы или глюкозы, прежде всего, но не исключительно, в виде их гидратов. Особенно предпочтительным согласно изобретению является применение в качестве вспомогательного вещества лактозы, наиболее предпочтительно моногидрата лактозы.

Описанные выше блистерные упаковки обычно представляют собой первичные упаковки, которые могут иметь форму цилиндрического диска или эластичной полосы (ленты). Предлагаемые в изобретении блистерные упаковки для высвобождения из их полостей содержащегося в них ингаляционного состава можно вскрывать, как более подробно описано ниже, либо прокалыванием стенок полостей соответствующим прокалывающим элементом (пробойником), либо отделением лент материала одна от другой. Предлагаемые в изобретении блистерные упаковки могут быть рассчитаны на упаковку в них одной или нескольких разовых доз ингаляционного состава. Предлагаемые в изобретении блистерные упаковки можно также дополнительно снабжать полимерным и/или алюминиевым слоем. Готовый к применению ингалятор можно также хранить в запечатанном сваркой пакете или мешке из полимера или алюминиевой фольги. Применение вторичной упаковки связано с различными преимуществами. Во-первых, благодаря вторичной упаковке предлагаемые в изобретении первичные упаковки и прежде всего обезвоживающие средства дольше сохраняют свои функциональные свойства, поскольку первичная упаковка начинает проявлять свое барьерное действие, которое направлено на защиту ее содержимого от проникновения влаги и которое ограничено во времени, лишь после вскрытия вторичной упаковки, что позволяет дополнительно продлить сохранение продуктом своего качества. Во-вторых, вторичная упаковка в своем не вскрытом состоянии позволяет увеличить срок защиты содержащегося в первичной упаковке продукта от воздействия влаги при длительном хранении и открытом хранении благодаря поглощению проникающей во вторичную упаковку влаги обезвоживающей пластмассой.

Предлагаемый в изобретении блистерный диск может представлять собой цилиндрический диск высотой до 5 мм и диаметром до 15 см. В диске перпендикулярно его плоскости выполнены углубления или отверстия (полости). Такие углубления или отверстия предпочтительно выполнять у наружного края диска и их можно закрывать одной или несколькими пленками. В углублениях или отверстиях находится ингаляционный состав. Корпус диска выполнен при этом из применяемого согласно изобретению материала. Подобный диск можно использовать, например, в ингаляторе, описанном в ΌΕ 3348370 или ΌΕ 3336486. Такой ингалятор имеет корпус, в котором находится дисковидная, круглая блистерная упаковка с расфасованным в ее углубления (карманы) лекарственным порошком. Ингалятор снабжен, в частности, пробойником, расположенным таким образом, что он позволяет вскрывать каждое из заполненных лекарственным порошком углублений путем пробивания его стенки, через образовавшееся в которой отверстие лекарственный порошок высвобождается в камеру в корпусе ингалятора, из которой его затем можно вдыхать через мундштук.

В другом варианте предлагаемая в изобретении блистерная упаковка представляет собой блистерную упаковку в виде эластичной полосы или ленты с расфасованным в ее углубления (карманы) лекарственным препаратом типа той, которая описана в ΌΕ 4106379. Такая блистерная упаковка состоит из по меньшей мере двух отделяемых друг от друга лент, образующих между собой по меньшей мере две емкости (полости), каждая из которых заполнена лекарственным порошком. Образующие подобную блистерную упаковку ленты можно при этом изготавливать из применяемого согласно изобретению материала, который описан выше. В различных модификациях этого варианта осуществления изобретения под первичной упаковкой подразумевается сравнимая с известной блистерная упаковка, у которой изготовленная из предлагаемого в изобретении материала полимерная пленка покрыта с одной стороны слоем алюминиевой фольги. При этом к ингаляционному составу может быть обращена и контактировать с ним либо покрытая, либо не покрытая алюминиевой фольгой сторона снабженной обезвоживающим средством полимерной пленки. В других вариантах полимерная пленка с обезвоживающим средством может быть с обеих своих сторон покрыта алюминиевой фольгой с образованием многослойной структуры со следующим расположением слоев: алюминий/полимер/алюминий. Ингалятор, для применения в котором предназначена подобная блистерная упаковка, снабжен специальным механизмом, который для вскрытия блистерной упаковки отделяет друг от друга обе образующие ее ленты на соответствующей позиции вскрытия. Вскрытая полость блистерной упаковки оказывается соединена с выпускным элементом, например мундштуком, через который пользователь может вдыхать из этой вскрытой полости содержащийся в ней лекарственный порошок. Одна из образующих подобную блистерную упаковку лент может служить при этом несущей лентой с несколькими углублениями, а другая лента - закрывающей лентой. В этом случае каждое из углублений в несущей ленте и примыкающая к нему часть закрывающей ленты образуют между собой по емкости. На позиции вскрытия может быть предусмотрен привод

- 8 013776 ной механизм, отделяющий друг от друга несущую и закрывающую ее ленты. Такой приводной механизм состоит, например, из двух приводных колес (в частности, зубчатых колес), между которыми при их приведении во вращение удерживается закрывающая лента. Каждое отдельное углубление блистерной упаковки и в этом случае образует в ингаляторе своего рода расходную камеру, сообщающуюся через воздушный канал с мундштуком.

В другом варианте осуществления изобретения к ингаляционным составам предлагается примешивать твердые тела из описанного выше полимерного материала с обезвоживающими свойствами. Размер таких твердых тел должен при этом превышать размер наиболее крупных частиц лекарственного порошкового состава, чтобы эти твердые тела можно было путем просеивания отделить от частиц лекарственного порошкового состава. Необходимость отсеивания подобных твердых тел во время ингаляции обусловлена необходимостью избежать их вдыхания вместе с частицами лекарственного порошкового состава. Для этого мундштуки или иные части ингаляторов можно снабжать соответствующей сеткой или соответствующим фильтром. В других вариантах твердые тела можно прочно соединять внутри полостей блистерной упаковки с по меньшей мере одной стенкой каждой из этих полостей. В еще одном варианте твердые тела можно выполнять достаточно тяжелыми, соответственно достаточно большой массы, чтобы в процессе ингаляции исключить всякую возможность их захвата потоком вдыхаемого воздуха вместе с частицами лекарственного порошкового состава. Обезвоживающую пластмассу можно также в виде одного сравнительно крупного твердого тела или в виде нескольких более мелких твердых тел помещать в капсулу. При использовании более одного твердого тела в одну капсулу можно помещать твердые тела одинаковой или различной формы. Предпочтительно использовать твердые тела сферической или вращательно-эллипсоидной формы. В этом случае основной элемент или основную часть блистерной упаковки нет необходимости изготавливать из содержащего обезвоживающее средство полимера. В одном из вариантов со свободно подвижным твердым телом из содержащего обезвоживающее средство материала лекарственный порошковый состав и твердое тело можно помещать в состоящую из двух телескопически вставляемых одна в другую частей капсулу, которая может использоваться в соответствующих ингаляторах. Подобные капсулы описаны, например, в публикации ЕР 1100474, которая тем самым в полном объеме включена в настоящее описание в качестве ссылки. Предпочтительно при этом использовать капсулы размера 3. В качестве примера ингалятора, пригодного для использования в нем таких капсул, можно назвать ингалятор марки Напб1На1ет®, описанный, в частности, в ЕР 1342483. В этом аспекте в предпочтительном варианте осуществления изобретения в нем предлагается комбинация или набор из ингалятора, предназначенного для ингаляции порошковых лекарственных препаратов, и состоящей из двух частей капсулы, содержащей твердое тело из предлагаемого в изобретении материала. Такой ингалятор отличается наличием: а) открытой кверху стаканообразной нижней корпусной детали, в боковой стенке которой имеется два расположенных друг против друга окошка и на верхнем крае отверстия которой имеется первый шарнирный элемент, б) пластины, которая закрывает отверстие нижней корпусной детали и имеет второй шарнирный элемент, в) камеры, которая предназначена для помещения в нее капсулы с ингаляционным составом и которая выполнена с обращенной к нижней корпусной детали стороны пластины перпендикулярно ее плоскости и снабжена подвижной против усилия пружины нажимной кнопкой с двумя заточенными иглами, г) верхней корпусной детали с выполненным за одно целое с ней мундштуком и с третьим шарнирным элементом, а также д) крышки, снабженной четвертым шарнирным элементом, при этом нижняя корпусная деталь, пластина, верхняя корпусная деталь и крышка соединены между собой соответствующими, имеющимися у них шарнирными элементами.

Пример.

В этом примере приведены данные об увеличении срока защиты содержимого блистерных упаковок от проникновения в них влаги при длительном и открытом хранении при 40°С и 75%-ной относительной влажности (полости блистерных упаковок заполнены ингаляционным порошком, представляющим собой смесь из тиотропия и лактозы).

По результатам соответствующих измерений было установлено, что количество проникающей в блистерные упаковки воды при длительном и открытом хранении при 40°С и 75%-ной относительной влажности составляет от 0,1 до 100 мг в год. Количество поглощенной или впитанной воды при этом существенно зависит от материалов, используемых для изготовления блистерных упаковок, и герметичности их запечатывания путем термосваривания. В приведенной ниже таблице представлены данные об увеличении срока защиты содержимого блистерных упаковок от воздействия влаги в зависимости от количества просачивающейся в блистерные упаковки влаги, выраженного в мг/г., и от массовой доли молекулярного сита (МС), выраженной в мас.%.

- 9 013776

Общая масса МС в блистерной упаковке	Влагоемкость МС	Количество просачивающейся в блистерную упаковку влаги в год	Увеличение срока защиты содержимого блистерной упаковки от воздействия влаги
10 мг	1,5 мг	0,1 мг	+ 15,0 лет
39 мг	5,9 мг	1 мг	+ 5,9 года
65 мг	9,8 мг	5 мг	+ 2,0 года
117 мг	17,6 мг	10 мг	+ 1,8 года
78 мг	11,7 мг	10 мг	+ 1,2 года
130 мг	19,5 мг	20 мг	+ 1,0 год
260 мг	30,0 мг	50 мг	+ 0,8 года
195 мг	29,3 мг	50 мг	+ 0,6 года
390 мг	58,5 мг	100 мг	+ 0,6 года

Значения, приведенные в столбце Увеличение срока защиты содержимого блистерной упаковки от воздействия влаги, свидетельствуют о том, что при малом количестве просачивающейся в блистерную упаковку влаги, составляющем 1 мг/г. или менее, срок защиты содержимого блистерной упаковки от воздействия влаги при хранении в окружающих условиях с температурой 40°С и с 75%-ной относительной влажностью удается продлить на 6 лет или более. При просачивании в блистерную упаковку влаги в большом количестве, составляющем 100 мг/г., срок защиты содержимого блистерной упаковки от воздействия влаги при хранении в тех же окружающих условиях увеличивается на 7 месяцев. Этот пример можно непосредственно распространить и на определение стабильности содержимого блистерной упаковки во вскрытом состоянии, когда описанная выше блистерная упаковка помещена для длительного хранения в герметично запечатанную наружную (вторичную) упаковку.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Блистерная упаковка, которая является интегральным компонентом готового к применению порошкового ингалятора и выбрана из группы, включающей блистерные ленты и блистерные диски, и которая имеет основной элемент по меньшей мере с двумя открытыми по меньшей мере с одной стороны отделенными друг от друга перемычкой полостями, которые содержат чувствительный к воздействию влаги ингаляционный состав и по меньшей мере одно отверстие которых герметично закрыто или запечатано, отличающаяся тем, что в каждой полости находится по меньшей мере одно тело из обезвоживающего материала, которое примешано к ингаляционному составу и имеет размер, превышающий размер наиболее крупных частиц ингаляционного состава, или несколько тел, прочно соединенных с образующей полость стенкой основного элемента.
2. Блистерная упаковка по п.1, отличающаяся тем, что по меньшей мере часть стенки основного элемента выполнена из обезвоживающего материала.
3. Блистерная упаковка по п.1 или 2, отличающаяся тем, что обезвоживающий материал представляет собой полимерный состав, содержащий один полимер или несколько разнотипных полимеров и/или одно обезвоживающее средство или несколько разнотипных обезвоживающих средств.
4. Блистерная упаковка по одному из пп.1-3, отличающаяся тем, что обезвоживающий материал содержит силикагели, активированный уголь, цеолиты, оксид алюминия, сульфат магния, молекулярные сита.
5. Блистерная упаковка по п.3 или 4, отличающаяся тем, что применяемые полимеры представляют собой термопластичные полимеры, такие, например, как полистиролы, полиолефины, полиамиды, поливинилхлориды, полиуретаны, полиэтилен, поликарбонат, сложный полиэфир, полипропилен или полиэтилентерефталат.
6. Блистерная упаковка по одному из пп.3-5, отличающаяся тем, что полимерный состав содержит также один или несколько эластомеров, предпочтительно выбранных из группы, включающей бутадиенстирольные каучуки, сополимеры стирола, этилена, бутилена и стирола, бутилкаучуки, этиленпропиленовые каучуки, сополимеры этилена, пропилена и диена, сополимеры этилена и винилацетата, сополимеры этилена и акрилата, сополимеры акрилонитрила и бутадиена, полинорборнены, полиизопрены, полихлоропрены и полибутадиены.
7. Блистерная упаковка по одному из пп.3-6, отличающаяся тем, что полимерный состав содержит пластификаторы, стабилизаторы, красители или пигменты.
8. Блистерная упаковка по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что ингаляционный состав содержит моногидрат тиотропийбромида.
9. Блистерная упаковка по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что представляет собой блистерный диск.
10. Блистерная упаковка по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что представляет собой дисковидную блистерную упаковку высотой до 5 мм и диаметром до 15 см, у наружного края которой перпендикулярно ее плоскости выполнены углубления или отверстия, которые закрыты одной или

- 10 013776 несколькими пленками.
11. Блистерная упаковка по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что представляет собой прокалываемую блистерную упаковку.
12. Блистерная упаковка по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что представляет собой блистерную упаковку в виде эластичной полосы с заполненными лекарственным препаратом углублениями или полостями, состоящей из по меньшей мере двух отделяемых друг от друга лент.
13. Блистерная упаковка по п.12, отличающаяся тем, что ленты имеют многослойную структуру из алюминия и материала по одному из пп.1-7.
14. Система для ингаляции, содержащая ингалятор с блистерной упаковкой по одному из пп.1-13, в которой имеется одна или несколько разовых доз.
15. Система по п.14, отличающаяся тем, что разовая доза или дозы содержится(атся) в соответствующей(их) полости(ях) блистерной упаковки, причем указанная полость или по меньшей мере одна из полостей содержит по меньшей мере одно подвижное в ней твердое тело из одного или нескольких материалов по одному из пп.3-7.
16. Система по п.14, отличающаяся тем, что полость блистерной упаковки содержит в качестве дополнительного элемента твердое тело из обезвоживающего материала.
17. Система по п.16, отличающаяся тем, что обезвоживающий материал дополнительного элемента представляет собой материал по п.3.