JP6042929B2 - 薬剤ブリスタ - Google Patents

Description

本発明は、粉末吸入器用の薬剤ブリスタに関する。本発明のブリスタは、薬剤を含む吸入可能な粉末調合物を収容する。ブリスタは、水蒸気に対する透過度が低いという特徴を有している。

有効成分が吸入（吸息）により肺中に吸収されるようにする医学的エアゾール（噴霧）療法は、多くの肺疾患の治療に重要な役割を果たす。投与のために、薬剤ネブライザ、計量型エアゾール又は乾燥粉末噴霧器が用いられる場合が多い。

粉末吸入器の分野では、一回投与分型器具及び多数回投与分型器具が知られている。特に興味があるのは、薬剤調合物の個別的投与分が、特にブリスタパックの形態をした包装ユニット内に存在している器具である。

粉末調合物を器具内に包装する方法及び手段は、製品の品質、及び、かくして、吸入用途の合目的性にとって決め手となる。

独国特許第３，３４８，３７０号明細書及び同第３，３３６，４８６号明細書は、ディスク形ブリスタパックを有する吸入器を開示している。ブリスタは、複数の円の状態に配置されたキャビティを有するフロアフィルム又はフロアシートから成っている。キャビティは、２つ又は３つ以上の互いに反対側に向いた側が開口している場合がある。したがって、開口部は全て、同一の前側又は両方の前側に位置している。個々のキャビティは、それぞれ、吸入のための一回分の指定された薬剤粉末を収容している。キャビティの開口部は、シールフィルムによって閉鎖されている。キャビティは、薬剤粉末を放出するよう開かれる。空気チャネルが、開かれたキャビティを吸入器のマウスピースに結合する。独国特許第３，３３６，４８６号明細書の吸入器を例示として詳細に説明する。この吸入器は、空気入口を備えたチャンバ（貯蔵チャンバ）が設けられたハウジングを有し、このチャンバ内には、包装薬剤ポケットを備えたディスク形の丸いブリスタが配置されている。ブリスタは、前側又はフロア側を介して丸い回転可能なディスクの前側にルーズに連結されている。穴がディスクの周方向に形成されていて、ブリスタの薬剤ポケットを回転ディスクの穴の上に配置できるようになっている。吸入器は、ピストンを有し、このピストンは、薬剤ポケットに侵入して、これを開くことができるように配置されており、その結果、薬剤がチャンバ内に放出されてユーザにより空気チャネルを介してマウスピースを通って吸入できるようになっている。本願の図面及び米国特許明細書を参照されたい。

独国特許第４，１０６，３７９号明細書は、粉末状薬剤調合物を収容した１列の複数の直線状に配置されたキャビティを有するブリスタストリップが組み込まれた吸入器具を記載している。ブリスタストリップは、互いに剥がすことができる２つの材料ストリップから成る。ブリスタストリップは、キャビティを有するベースフィルムを有し、全てのキャビティの開口部は、ベースフィルムの同一側に位置している。開口部は、この上に位置するシールフィルムによって閉鎖される。この器具は、容器を開けるために２つの材料ストリップを開きステーションのところで互いに剥がすことができる装置を備えている。ユーザは、開かれた容器から、これに連結されている出口部品、例えばマウスピースを介して粉末状薬剤を吸入することができる。キャリヤストリップとカバーストリップを互いに剥がす駆動装置を開きステーションのところに設けるのが良い。この駆動装置は、例えば、カバーストリップを駆動係合状態に保持する２つの駆動ホイール（例えば、歯車）から成る。この場合も又、各個別的ブリスタキャビティは、吸入器中の一種の貯蔵チャンバを構成し、この貯蔵チャンバは、空気チャネルを介してマウスピースに結合される。

ブリスタの機能の１つは、吸入調合物を化学的又は物理的変化に対して保護することにある。物理的変化としては、本発明の関連においては、特に、所定の微粒子投与分の放出に悪影響を及ぼす場合のある変化が挙げられる。微粒子投与分という用語は、本発明の関連においては、患者の肺に達する投与分を意味するものと理解されたい。これは、微粉化有効成分粒子の相互作用並びに微粉化有効成分粒子と補助物質との相互作用により影響を受ける。特に包装材の内部の水分率の変化に起因して、これら相互作用は、微粒子投与分が著しく減少するような程度まで増強する場合のあることが判明している。かかる変化としては、本発明の関連においては、包装材への水の侵入、並びに、包装材の内部からの水の抜け出しが挙げられる。

したがって、ブリスタ包装材の主要な機能のうちの１つは、有効成分調合物の物理的又は化学的変化を回避するために包装材の内部の噴霧器の化学的組成を一定に保つと共に吸入調合物を安定に維持することにある。これに関連して、吸入調合物がたとえ包装手段により十分には保護されていない場合でも、それ自体備えなければならない短時間安定性（「使用時安定性」）と長期間安定性、即ち、吸入調合物が開けられていない包装手段内に収容されている限り、保証されなければならない安定性との区別がなされる。

したがって、包装材は、主として、吸入調合物が長期間にわたって安定したままであるように保証しなければならない。主要包装手段の材料及び構造的形態が、これを保証することができない場合、補助包装手段が、これを行う必要がある。主要包装手段に関する適当な材料の選択は、２つの要因、即ち、一方において、材料が上述した保護機能を満足させることができなければならないという要因と、材料が主要包装材に粉末吸入器に用いるのに必要な形状を与えることができ、しかも、主要包装手段が、その意図した機能を実行できるようなものでなければならないという要因によって決定される。

独国特許第３，３４８，３７０号明細書 独国特許第３，３３６，４８６号明細書 独国特許第４，１０６，３７９号明細書

ブリスタの水蒸気透過度を減少させるため、先行技術においては、特にブリスタを構成するフィルム材料に関心が寄せられていた。関心を引く本発明のブリスタは、プラスチック、及び（又は）、アルミニウムのフロアフィルム、及び、アルミニウムのシールフィルムを備えたブリスタを含む。これに関連して、シールフィルムは、シールラッカーを介してフロアフィルムに結合され、このシールラッカーは、シールフィルムの表面全体に塗布される。

いまや、驚くべきことに、上述したブリスタの場合、外部からブリスタ内への水蒸気の透過の原因となるものは、フィルム材料だけでなく、予期せぬこととして、シールフィルムをフロアフィルムに固定するシールラッカー層が、大きな貢献をなしているということが判明した。この結果は、シールラッカー層の高さが数ミクロンに過ぎず、かくして、ブリスタの表面上に存在し難いので、なおさら驚くべきことである。

本発明は、１回投与分、又は、多数回投与分型粉末吸入器用の薬剤ブリスタに関する。吸入調合物の複数回の個別的投与分がブリスタストリップ、又は、ブリスタディスク内に包装された状態で存在するブリスタが好ましい。ブリスタは、これに関連して、シールラッカー層の高さについて、又は、密閉ブリスタの場合、シールラッカー層の外方に視認できる表面の高さについて新規な特徴を有する。

本発明によれば、ブリスタ内に吸入調合物は直接包装された状態で存在しているかどうか（ブリスタは、主要包装材であるかどうか）、又は、吸入調合物が別の容器内に包装された状態で存在しているかどうか（ブリスタが、保護補助包装材であるかどうか）は、重要度の低いことである。

本発明によれば、主要包装材として設計されると共に、すぐ使用できる粉末吸入器の構成要素であるブリスタが好ましい。

「構成要素」、又は、「使用できる又はすぐに使用できる吸入器の一体形構成要素」という特徴は、ブリスタが、これなくしては吸入器への薬剤調合物（吸入調合物）のチャージ（装填又は導入）ができないというような、又は、吸入目的に想定されていない吸入器内の要素であることを意味している。この要素は、すぐに使用できる状態（使用可能な状態）で、吸入器にしっかりと連結でき、したがって、この要素を非破壊的な仕方で又は吸入器を損傷させることなしには取り外すことができず、又は、非破壊的にルーズに、又は、取り外し可能に吸入器に連結されるようになっている。

「使用可能」という用語は、本発明のブリスタが吸入器内に挿入状態で存在していることを意味している。

本発明のブリスタは、感水性の吸入粉末を包装するのに特に適している。

ブリスタ包装材の目的は、包装材の内部と周囲との間の物質交換を最小限に抑えることにある。本発明の別の目的は、感水性薬剤を含む吸入調合物を調合物への水分の侵入を先行技術で知られている容器と比較して遅らせるような仕方であらかじめ投与分が定められた個別的投与分を有する多数回分型粉末吸入器内に包装することにある。

さらに別の目的は、先行技術で知られているシステムと比較して、シールラッカー層を通る水蒸気の透過を減少させることにある。

本発明は、個別的ブリスタポケット、若しくは、キャビティ、又は、列状に配置されたポケット、若しくは、キャビティを備えたブリスタに関し、特に、ブリスタストリップ、又は、ブリスタディスクに関する。ブリスタは、キャビティを備えたフロアフィルムと、少なくとも１つのシールフィルムとから成っている。これら２つのフィルムは、シールラッカー層を介して互いに接合されている。シールラッカー層は、一般に、被覆状態でシールフィルムの２つのオモテ（表）の面のうちの一方に塗布される。シールフィルムのこのオモテ面を、熱、及び（又は）、圧力下で被覆状態で、キャビティの開口部が形成されているフロアフィルムの面に連結する。必要な場合、フロアフィルムの両面をこのように密封する。

本発明のブリスタの形態は、必要ならば、使用されるべき粉末吸入器によってあらかじめ決定される。

したがって、本発明によれば、ブリスタは、
（ａ）少なくとも一方の側に開口した少なくとも１つのキャビティを備えたベース要素と、
（ｂ）少なくとも１つのキャビティが薬剤調合物が入れられる中空空間を形成した状態で密封されるようベース要素に溶接された少なくとも１つのシールフィルムと、
（ｃ）ベース要素とシールフィルムを互いに接合する中間に配置されたシールラッカー層とから成る複合フィルム又はラミネートである。

したがって、最も単純な場合、ブリスタは、３つの層から成り、即ち、上方に開口したキャビティを有するベース要素が一番下に位置し、この上にシールラッカー層が設けられ、そして、このシールラッカー層の上にシールフィルムが設けられる。別の層を、このラミネートの両面に形成しても良い。用いられる材料の種類、及び、層の数は、外部からキャビティ内への水蒸気の透過度、及び、キャビティから外部への水蒸気の透過度、並びに、ブリスタの機械的安定性に影響を及ぼす。

材料：
ベース要素は、金属フィルム、ポリマーフィルム、金属本体、及び（又は）、ポリマー本体で作られる。アルミニウム、アルミニウムフィルム、又は、アルミニウム、及び、例えば、プラスチックのアルミニウム複合フィルムが、金属、又は、金属フィルムとして好ましい。プラスチックフィルムの材料としては、ＰＶＣ（ポリ塩化ビニル）、ＣＯＣ（シクロオレフィンコポリマー、例えば、Ｔｏｐａｓ（登録商標））、コシクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）、ポリクロロトリフルオロエチレン（例えば、ＡＣＬＡＲ（登録商標））、ポリエチレン（例えば、高密度ポリエチレン又は低密度ポリエチレン）、ポリプロピレン、ポリ（塩化ビニリデン）（ＰＶＤＣ）、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリアクリレート、ポリアミド、又は、別のプラスチックを用いるのが良い。

ベース要素は、キャビティが形成された熱成形シートである場合が多い。かかる熱成形シートは、薬剤調合物を収容するトラフ、又は、カップがフィルムに形成される場合、本発明の関連において、トラフシートとも呼ばれている。

変形例として、ベース要素は、強固なプラスチック、若しくは、金属ディスク又は金属表面であっても良い。

別の実施形態では、ベース要素は、プラスチック、又は、プラスチックフィルムから成り、ベース要素は、全体が又は部分的に金属フィルムで内張りされ、例えば、幾つかの実施形態では、少なくとも１つののキャビティ、又は、複数のキャビティが全体を金属フィルムで内張りされる。壁の内側部分は、これに関連して、薬剤調合物に接触する場合のある薬剤ポケットの壁の一部である。

好ましくは、ベース要素は、アルミニウムフィルムから成るのが良く、このアルミニウムフィルムは、必要ならば、製品の方へ向いた面（キャビティを有する面）にプラスチック被膜を有するのが良い。この場合、プラスチック被膜は、できるだけ薄手であり、その高さは、好ましくは、５０μｍ以下であり、より好ましくは、４０μｍ以下であり、特に好ましくは、３０μｍ以下である。

シールフィルムは、金属、及び（又は）、ポリマーフィルムである。このシールフィルムは、ベース要素と同一の材料で作られるのが良い。

ホットラッカーをシール（密封）ラッカーとして用いるのが良い。ポリアクリレート、及び（又は）、ポリエチレン（例えば、高密度ポリエチレン、及び（又は）、低密度ポリエチレン）を主成分とするホットシールラッカーが適している。水に対する透過係数が低い材料が好ましい。混合物の場合、本発明によれば、透過係数が高い成分の割合をできるだけ減少させる。ポリ（メチルアクリレート）とポリ（エチルアクリレート）の混合物が用いられる場合が多い。ポリ（エチルアクリレート）に対するポリ（メチルアクリレート）の割合が５０から１００重量％であるポリ（メチルアクリレート）とポリ（エチルアクリレート）の混合物を含むシールラッカーが好ましい。

補足的な層は、上述した材料又は紙から成るのが良い。

好ましいブリスタは、アルミニウムフィルム、又は、アルミニウム複合フィルムのベース要素と、アルミニウムフィルム、又は、アルミニウム複合フィルムのシールフィルムとから成る。この場合、本発明のホットシールラッカー層が、ベース要素とシールフィルムとの間に配置される。

ベース要素の形態：
ベース要素は、キャビティが形成された表面を構成する。表面の２つの側は、キャビティを無視した場合、好ましくは、平らである。

複数のキャビティを備えたベース要素の場合、これらキャビティは、列状に、平行に、円形、若しくは、螺旋構造で、又は、複数の列をなして配置される。これに関連して、キャビティの開口部は、好ましくは、ベース要素の同一の側に設けられる。

いずれも２つの開口部を備えた複数のキャビティを有するベース要素の場合、２つの開口部は、好ましくは、互いに反対側に（ｅｎ ｆａｃｅ）形成される。

キャビティの寸法は、本発明によれば重要度は低いが、例示の目的でキャビティの寸法について説明する。

主要包装材として形成された好ましいブリスタの場合、ベース要素のキャビティの長さは、最高１０ｍｍまでであり、幅は、最高１０ｍｍまでであり、高さは、最高５ｍｍまで、好ましくは、最高３ｍｍまでである。粉末吸入器用のブリスタの場合では、キャビティの寸法は、上述した寸法よりも小さい場合が多く、例えば、６．４ｍｍ×３．７ｍｍ×１．６ｍｍ（長さ×幅×高さ）であり、又は、４ｍｍ×２．６５ｍｍ×０．９ｍｍである。

補助包装材の場合、寸法は、これに対して、上述したものよりも大きい場合があり、例えば、４０ｍｍ×２５ｍｍ×１５ｍｍ（長さ×幅×高さ）である。

キャビティの各開口部は、開口部に対して垂直に差し向けられた実質的に平らなウェブ（ブリッジ）によって包囲される。このウェブの幅は、少なくとも０．５ｍｍであり、好ましくは、１ｍｍであり、より好ましくは、２ｍｍであり、特に最も好ましくは、４ｍｍである。

有効成分調合物は、直接キャビティ内に存在するのが良く、或いは、キャビティは、活性成分調合物を収容するトラフ（カップ）を更に有するのが良い。必要ならば、有効成分は、包装形態で、例えば、カプセルに入れて、キャビティ内に存在しても良い。

ベース要素及び完成状態のブリスタは、ストリップ、又は、ディスクとしての形態を有していても良い。

シールフィルム及びベース要素の固定：
シールフィルムは、各キャビティの開口部が完全に閉鎖され、即ち、閉鎖密封シームがキャビティの開口部を包囲するようにベース要素に連結される。この目的で、２つの層は、少なくともブリスタの縁部のところで互いに溶接され、又は、結合され、好ましくは、更に、キャビティの周りに直接溶接され、又は、結合される。シールフィルムは、好ましくは、これがベース要素にしっかりと固定されたホットラッカー層を介してベース要素に接触するところではどこでも用いられる（シールラッカーの均一分布）。理想的な場合では、シールフィルムは、キャビティの開口部の上方に位置したシールフィルムの領域を除き、その表面領域全体がベース要素に結合される。

シールフィルムをベース要素に接合するため、シールラッカー層（接合層）が、好ましくは均一に、例えば、ホットシールラッカー層の形態でシールフィルム又はベース要素に塗布する。次に、シールフィルム及びベース要素を互いに接触させて接合層がこれら２つの層相互間に存在するようにする。すると、圧力、及び、熱の作用下で、接合層は、これら２つの層を互いに固定する。それと同時に、接合層は、溶ける場合がある。密封手順後におけるシールラッカー層の表面構造は、とりわけ、密封ツールによっても決定される。これに関連して、２つの隣り合う箇所相互間のシールラッカー層の層厚さは、様々な場合がある。例えば、シールラッカー層は、断面が点状のネットワークを形成する場合がある。したがって、本発明の説明の前後関係における「層厚さ」という用語は、均一の層厚さ及び材料分布を備えた実施形態だけでなく、先行技術で知られているような不均一な層厚さ及び材料分布を含む。この場合、層厚さという用語は、対応の平均値を表す。ラッカーの分布が均一なシールラッカー層が好ましい。

表面のキャビティの開口部が少なくとも０．５ｍｍであり、好ましくは、１ｍｍであり、より好ましくは、２ｍｍであり、特に最も好ましくは、４ｍｍである幅にわたり、或いは、開口部の周囲全体にわたって密封されたブリスタが好ましい。

本発明の目的を達成するため、即ち、シールラッカー層の水蒸気透過度を減少させるため、溶接、及び（又は）、結合手順後におけるシールラッカー層の高さが最高５μｍまでであるブリスタが提案される。平均高さが１μｍから４．５μｍであり、特に２μｍから４．５μｍであるのが特に好ましい。平均高さが２μｍから４μｍであるのが特に最も好ましい。比較の目的で説明すると、平均ブリスタの場合、ベース要素及びシールフィルムの高さから成る全高は、８０μｍのオーダのものである。高さは、ベース要素、及び、シールフィルムの平面に垂直なシームの寸法である。

完成状態のブリスタのこの平均高さを達成するためには、密封手順前におけるシールラッカーの量は、最高１０ｇ／ｍ²までであるのが良い。１ｇ／ｍ²から７ｇ／ｍ²であり、特に好ましくは、２ｇ／ｍ²から５．５ｇ／ｍ²の量であるのが好ましい。

シールラッカー層の絶対高さではなく、シールラッカー層の相対的表面を固有の特徴として近似により用いても良い。相対的表面は、外方に差し向けられた表面であり、かくして、水蒸気がシステムに侵入する場合に通ることができる断面表面である。相対的表面は、本発明によれば、ブリスタの全表面の最高０．０３５％までである。好ましくは、その値は、最高０．０３％までであり、より好ましくは、最高０．０２５％までであり、更により好ましくは、最高０．０２％までであり、特に最も好ましくは、最高０．０１５％までである。
「外方に視認できる表面」という用語は、シームの外方に差し向けられた表面であると理解されるべきである。これは、ブリスタの環境、即ち、空気、水蒸気に直接接触するシームの表面の部分であり、透過面である。

「相対的表面」という用語は、外方に視認できる表面（又は表面積）と、薬剤ポケットからなるそれぞれのブリスタユニットに関する、シールラッカー層のシーム平面の縁長さを、シールラッカー層のシームの実際の長さで除算して得られる商との積として定義される。

シールラッカー層のシームの実際の長さは、シールフィルム、又は、ベース要素に平行な外方に視認できる表面の一成分である。

シーム平面は、シームにより張られ、シールフィルムをベース要素から分離する想像上の表面である。この想像上のシーム平面は、シールフィルムで終端すべきである。その縁部は、当然のことながら、この平面内に位置する。個々の薬剤ポケットが並んで配置されているブリスタの場合、シーム平面の縁部は、主としてシールフィルムの終端によっては画定されず、薬剤ポケット、即ちキャビティ相互間の想像上の中央境界部によって画定される。シールフィルムの縁部と薬剤ポケットとの間に位置する薬剤ポケットが、それ以上存在しない場合、この場合、シールフィルムの縁部が認められるべきであり、又は、原理的には、想像上の中央境界部によって切断されたものと見なされる。この手順により、シーム平面は、個々の各キャビティ（薬剤ポケット）に関して標準化され、又は、各ブリスタは、あたかも、これがたった１つの薬剤ポケットを有するものとして取り扱われる。同一の原理を用いてシールラッカー層のシームの長さを求める。

いま正方形シールフィルム、及び、これに寸法的に正確に適合したベース要素から成る正方向ブリスタを想像した場合、次の結果が得られ、即ち、シールラッカー層のシームの長さは、正方形の縁長さの４倍に等しい。

かくして、シールラッカー層の外方に視認できる相対的表面（又は、表面積）は、シールラッカー層の外方に視認できる絶対的表面（又は、表面積）と同一である。

次にブリスタを、ベース要素、及び、シールフィルムが同一のフィルムから成り、まず最初に中間が折り畳まれた正方形ブリスタとして想像した場合、２つの部品要素は、互いの頂部が折り畳まれ、又は、折り曲げられ、その結果、正方形ブリスタは、３つの縁の側部に密封表面を有し、第４の側部は、折り畳み側部である。

この場合、シールラッカー層のシームの長さは、正方形の縁長さの３倍に等しく、これに対し、シーム平面の縁長さは、正方形の縁長さの４倍に等しい。したがって、外方に視認できる相対的な表面は、絶対的表面の４／３倍であると算出される。

縁部により互いに連結された２つの個々の正方形ブリスタで形成されたブリスタの場合、状況は、上述した３つの密封縁部を備えたブリスタに類似している。

表面の相対的形態は、表面に関する基準点が常に、シーム平面の縁長さ全体が密封面として形成されたブリスタについて結果的に得られた表面であると理解される。

別の説明の仕方では、本発明は又、シールラッカー層を通る水蒸気透過によって説明できる。理想的には、静的平衡状態（「定常状態」）における透過率は、キャビティ内の大気湿度が約１６％、ブリスタの外部環境の大気湿度が７５％、温度が４０℃の状態で６箇月にわたって測定した場合、３２０μｇ／ｍｍ²以下のシールラッカー層であり、好ましくは、６０μｇ／ｍｍ²から２８０μｇ／ｍｍ²のシールラッカー層であり、より好ましくは、１２０μｇ／ｍｍ²から２８０μｇ／ｍｍ²のシールラッカー層であり、特により好ましくは、１２０μｇ／ｍｍ²から２５０μｇ／ｍｍ²のシールラッカー層以下である。

定常状態は、シールラッカー層が水・水蒸気で飽和された状態であると理解される。

特定の形態及び実施例：
本発明のブリスタの一実施形態は、ブリスタディスクに関する。これは、高さが、好ましくは、最高５ｍｍまでであり、直径が最高１５ｃｍまでである円筒形ディスク、又は、ベースプレートから成る。ウェル、又は、穴（又はキャビティ）が、ディスクの平面に垂直にディスクに形成される。ウェル、又は、穴は、好ましくは、ディスクの外縁部に形成され、１つ又は２つ以上のシールフィルムにより閉鎖されるのが良い。吸入調合物が、ウェル又は穴内に入れられる。ディスク形本体は、これに関連して、本発明に従って用いられる材料から成る。かかるディスクは、例えば、独国特許第３，３４８，３７０号明細書又は独国特許第３，３３６，４８６号明細書に記載された吸入器に使用できる。かかる吸入器は、薬剤ポケットがぎっしりと設けられたディスク形の丸いブリスタを収容するハウジングを有する。吸入器は、とりわけ、ピンを有し、このピンは、薬剤がチャンバ内に放出されてマウスピースを介して吸入できるようにするために、ピンが薬剤ポケットを開くことができるように配置されている。

別の実施形態では、容器は、独国特許第４，１０６，３７９号明細書に記載されているように、列をなした数個の直線状に配置された薬剤ポケットを備えたストリップ形の可撓性ブリスタである。ブリスタは、互いに剥がすことができ、薬剤を収容する少なくとも１つの容器を構成する少なくとも２つの材料ストリップから成る。

関連の吸入器は、ブリスタを開けるために、２つの材料ストリップを開きステーションのところで互いに剥がす装置を備えている。ユーザは、開かれた容器から、これに連結されている出口部品、例えば、マウスピースを介して粉末状薬剤を吸入することができる。これに関連して、材料ストリップのうちの一方は、複数のポケットを備えたキャリヤストリップでもあり、他方の材料ストリップは、カバーストリップである。この場合、各ポケット及びカバーストリップの隣接領域は、容器を形成する。キャリヤストリップとカバーストリップを互いに剥がす駆動装置を開きステーションのところに設けるのが良い。この駆動装置は、例えば、カバーストリップを駆動係合状態に保持する２つの駆動ホイール（例えば歯車）から成る。この場合も又、各々の個別的ブリスタキャビティは、吸入器中の一種の貯蔵チャンバを構成し、この貯蔵チャンバは、空気チャネルを介してマウスピースに結合される。

本発明のブリスタの特に好ましい改造例では、ブリスタの外方に差し向けられた縁部は、折り重ねられ、又は、折り曲げられ、オプションとして、折り曲げ縁部は、ブリスタの内方に向いた領域に結合され、又は、溶接される。好ましくは、折り畳み縁部は、ベース要素又はシールフィルムまで完全に折り返される。折り曲げ縁部は、縁部から最高４ｍｍまでであり、好ましくは、最高２ｍｍまでであり、特に好ましくは、最高１ｍｍまでである位置するのが良い。折り畳みは、２重の効果、即ち、一方においては、キャビティと縁部との間の距離を長くすることができるので水蒸気の透過経路が長くなるという効果を有し、及び、他方において、折り畳み縁部それ自体が、絞り部、及び、かくして、もう１つの透過バリヤを構成するという効果を有する。キャビティの縁部と、この最も近くに位置する縁部との間の好ましい距離は、少なくとも１ｍｍであり、好ましくは、少なくとも２ｍｍであり、特により好ましくは、少なくとも３ｍｍである。上述したように、かかる距離は、必要ならば、折り畳み方式により長くすることができる。

上記に対して代替的に、又は、追加的に、各々の外縁部の表面を更に別のシールフィルム（ラミネート層に垂直である）で更に覆うのが良い。この別のシールフィルムは、たとえ、これがブリスタの最も上側の層、及び、最も下側の層とオーバーラップする場合があるにもかかわらず、外縁部に制限されるのが良く、又は、折り畳み縁部の場合、外縁部を覆うのが良い。別のシールフィルムは、第１のシールフィルムと同種の材料のものであるのが良く、例えば、アルミニウムフィルムであるのが良い。

好ましい実施形態では、ベース要素は、アルミニウムフィルムから成り、同様に、シールフィルムは、アルミニウムフィルムから成る。シールラッカー層が、ベース要素とシールフィルムとの間に介在して設けられる。

別の好ましい実施形態では、ベース要素は、プラスチック層で覆われたアルミニウムフィルムから成る。この上にはシールラッカー層が位置し、このシールラッカー層の上にはアルミニウムのシールフィルムが位置する。この場合、又は、これに類似した場合、プラスチック層は、同様に、できるだけ薄く保たれる。プラスチック層は、接着剤層を介してベース要素のアルミニウムフィルムに接合され、接着剤層は、理想的には、シールラッカー層よりも薄く、好ましくは、シールラッカー層の厚さの半分未満であり、少なくとも２．５μｍ未満である。プラスチック層は、好ましくは、５０μｍ以下であり、より好ましくは、４０μｍ以下であり、特に好ましくは、３０μｍ以下である厚さを有する。ベース要素と関連して上述したプラスチックのうちの１つは、プラスチック、即ち、ＰＶＣ（ポリ塩化ビニル）、ＣＯＣ（シクロオレフィンコポリマー、例えば、Ｔｏｐａｓ（登録商標））、コシクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）、ポリクロロトリフルオロエチレン（例えば、ＡＣＬＡＲ（登録商標））、ポリエチレン（例えば、高密度ポリエチレン又は低密度ポリエチレン）、ポリプロピレン、ポリ（塩化ビニリデン）（ＰＶＤＣ）、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリアクリレート、ポリアミド、又は、他のプラスチックとして用いられるのが良い。ＰＶＣが好ましい。

特に好ましいアルミニウム複合ブリスタの層構造は、次のようなものであり、即ち、フロアフィルムの外側に位置する層は、ポリアミドから成り、この層は、例えば、二軸延伸される。以下のアルミニウム層は、水蒸気バリヤとして働き、例えば、接着剤・結合剤によりポリアミド層に接合される。用いられるアルミニウムは、良好な常温加工性を示す合金、例えば、合金ＡＡ８０２１Ｂである。製品の方に向いたプラスチック層は、接着剤によってアルミニウム層に結合される。ＰＶＣのプラスチック層は、先の段落に記載されているような厚さを有する。カバーフィルムは、ホットシールラッカーの層（例えば、厚さ４μｍから９μｍの層）が被着されたアルミニウム層から成る。この層をローラ塗り法によって塗布するのが良い。カバーフィルムを熱及び圧力の作用下で成形ベースフィルムに封着した場合、ホットシールラッカーが溶けてフロアフィルムのプラスチック層に結合する。一般に、印刷プレラッカー（prelacquer）が、アルミニウム層の外側に被着され、この外側上には、製品の詳細、例えば、名称、製造業者、不定の日付等を印刷することができる。この印刷を摩耗しないよう保護するために、保護ラッカーを更に塗布するのが良い。

別の実施形態では、上述した実施形態の各々を、少なくとも最も外側のシームが２つのアルミニウムフィルム及びシールラッカー層により形成されるような仕方で一段と改良することができる。別の層、例えばプラスチック層を、これらアルミニウム層（包囲された層）相互間に形成するのが良い。しかしながら、この場合、包囲層の寸法（長さ及び幅）は、２つの上述のアルミニウム層の寸法よりも幾分小さく保たれる。このようにすると、ブリスタの外縁部は、包囲層のうちの一方が外縁部を直接密封しない状態で、シールラッカー層により互いに結合された２つのアルミニウムフィルムからそれ自体形成されるウェブによって構成されるようにすることが保証される。また、水蒸気の透過のための最小限の表面が、このようにして形成される。例えば、プラスチックのトラフフィルムをこのようにしてフロア側アルミニウムフィルム及びカバー側アルミニウムフィルムにより完全に包囲することができ、その結果、プラスチックトラフの縁部も又、アルミニウムフィルムによって包囲されるようになる。

好ましい薬剤調合物：
粉末吸入器に関して本発明に従って受け器内に存在する吸入調合物に利用される好ましい等級の有効成分は、抗コリン作動薬、抗ムスカリン作用薬（antimuscarinic(s) ）、ステロイド、ＰＤＥ−ＩＶ阻害薬、ＬＴＤ４拮抗薬及びＥＧＦＲキナーゼ阻害薬である。抗コリン作動薬、特にチオトロピウムが特に好ましい。チオトロピウムは、特に最も好ましくは、トロピウムブロミドモノヒドレートの形態で存在する。したがって、本発明の一観点は、トロピウムブロミドモノヒドレートを収容した本発明のブリスタに関する。

本発明のブリスタに用いられる吸入粉末は、有効成分とは別に、好ましくは、少なくとも１つの補助物質を更に含む。これは、補助物質粒子の平均粒径（例えば、１５μｍから８０μｍ）に関して均一である補助物質フラクションから成り、又は、オプションとして、平均粒径が１５μｍから８０μｍの粗い補助物質と平均粒径が１μｍから９μｍの細かい補助物質の混合物であっても良い。粗い補助物質フラクションと細かい補助物質フラクションの補助物質混合物を採用する場合、補助物質の総量に対する細かい補助物質の割合は、好ましくは、１％から２０％である。

生理学的に適合性のある補助物質として、例えば、単糖類（例えば、グリコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マルトース）、少糖類及び多糖類（例えば、デキストラン）、ポリアルコール（例えば、ソルビトール、マニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）、又は、これら補助物質の相互の混合物を挙げることができる。好ましくは、単糖類又は二糖類が用いられ、具体的には、ラクトース、又は、グルコースが、これらの水和物の形態で（これには限定されない）用いられる。本発明の範囲内において、ラクトースが、特に好ましく用いられ、ラクトースモノヒドレートが、特に最も好ましく用いられる。

本発明によれば、包装材の内部と周囲との間の物質交換を最小限に抑えることができる。

水蒸気に関して平均密封シーム（継ぎ目）長さＵを定める密封シーム寸法を備えたブリスタポケットの一例を示す図である。 透過経路及び透過表面を示す図である。 複数のカップ・キャビティを備えた本発明の代表的なブリスタの平面図である。 ズリスタの断面図であり、カップが１つだけ示されている図である。 図５ａは、カバー側シールフィルムと、フロア側アルミニウムフィルムと、これらフィルム相互間に位置するプラスチックフィルムとから成るブリスタ形態を示す平面図である。 図５ｂは、カバー側シールフィルムと、フロア側アルミニウムフィルムと、これらフィルム相互間に位置するプラスチックフィルムとから成るブリスタ形態において、図５ａにおける直線Ｄに沿う断面を示す図である。 図５ｃは、カバー側シールフィルムと、フロア側アルミニウムフィルムと、これらフィルム相互間に位置するプラスチックフィルムとから成るブリスタ形態において、図５ａにおける直線Ｅに沿う断面を示す図である。

代表的なブリスタの形態が図１から図４に例示として示されている。

図１は、水蒸気に関して平均密封シーム（継ぎ目）長さＵを定める密封シーム寸法を備えたブリスタポケットの一例を示している。ブリスタは、平面図で示している。ブリスタポケットの外側長さＬ（外側の端から外側の端まで）は、例えば、３６．５ｍｍであり、キャビティの長さｌは、２８．５ｍｍであり、外側幅は、２５．５ｍｍであり、キャビティの幅は、１７．５ｍｍである。他の実施形態では、ブリスタキャビティの容積は、表面積が２２．５ｍｍ2の場合２１ｍｍ3であり、即ち、ブリスタの長さＬ（外側の端から外側の端まで）は、約１３ｍｍであり、キャビティの長さｌ（スモール・エル）は、４ｍｍであり、外側幅は、７．５ｍｍであり、キャビティの幅は、２．６５ｍｍである。

図２は、透過経路ｄ、及び、透過表面（シールラッカー層の外方に差し向けられた表面）Ｄを示している。

図３では、複数のカップ・キャビティ（６）を備えた本発明の代表的なブリスタ（１）が、平面図で示されている。

図４は、ブリスタを断面で示しており、カップ（６）が１つだけ示されている。ブリスタは、医薬製品を収容する互いに接合されていない複数のカップ（３）を備えた熱成形フィルム上に位置するシールフィルム（２）と、下側トラフ層（４）と、トラフ層（４）の下に位置する保護層（５）とから成っている。

矢印Ａは、カバー層（２）に向いており、カバー層（２）を通る水分の拡散経路を示すようになっている。

矢印Ｂは、フロア側層（３，４，５）に向いており、フロア層を通る水分の拡散経路を示すようになっている。

矢印Ｃは、カバー層とフロア層との間の連結部、及び、水分が、ブリスタのこの領域を通る際に取ることができる経路に向いている。

図５ａ、図５ｂ、図５ｃは、カバー側シールフィルム（７）と、フロア側アルミニウムフィルム（９）と、これらフィルム相互間に位置するプラスチックフィルム（８）とから成る形態を示しており、プラスチックフィルムは、アルミニウムフィルム（７），（９）によって完全に包囲されている。図５ａは、平面図であり、カバーフィルム（７）は、フロアフィルム（９）と丁度同じ広さのものであり、このフロアフィルムの上に位置している（図示せず）。図５ｂは、図５ａにおける直線Ｄに沿う断面を示し、図５ｃは、図５ａにおける直線Ｅに沿う断面を示している。シールラッカー層は、図示されていない。

本発明の範囲内で、以下の順序の層を有するブリスタが好ましい。

シールフィルムが、ペーパー（２０ｇ／ｍ²から１００ｇ／ｍ²）、又はｍラッカー（０．５から３ｇ／ｍ²）の第１の層（即ち、最も外側の層）と、その下に位置する厚さが、好ましくは、５μｍから２０μｍであり、より好ましくは、１０μｍから１５μｍであるポリエチレンテレフタレートの第２の層（２）と、厚さが、好ましくは、１０μｍから６０μｍ、より好ましくは、１０μｍから５０μｍであり、特に最も好ましくは、１５μｍから４０μｍであるアルミニウムフィルムの層とから成っている。

医薬製品（３）を収容するベース要素は、かかるシールフィルムの下に配置されており、このベース要素は、例えば、厚さが、好ましくは、３０μｍから５００μｍであり、特に好ましくは、６０μｍから３００μｍである三層フィルム（４）で形成されている。このフィルムは、まず、最初に、医薬製品に当たる側に、厚さが、好ましくは、１０μｍから２００μｍであり、特に好ましくは、２０μｍから７０μｍであるＰＶＣ層を有すると共に次に厚さが、好ましくは、３０μｍから６０μｍであり、特に好ましくは、３５μｍから５０μｍであるアルミニウム層を有している。このアルミニウム層は、厚さが、好ましくは、１０μｍから４０μｍであり、特に好ましくは、２０μｍから３０μｍであるポリアミドの層で覆われている。

これに関連して、個別的な層、例えば、ペーパー層を省いても良い。本発明のホットシールラッカー層は、説明を分かりやすくするために、ここでは考慮されていないが、それにもかかわらず、ベース要素とシールフィルムとの間に位置している。

ブリスタの別の実施形態は、次の順序の層（上から下へ）、即ち、ほぼラッカー層、印刷インキ層、保護ラッカー層、３８μｍのシールフィルム（アルミニウムフィルム）、ホットシールラッカー層、キャビティを備えた３０μｍのフロア層（ＰＶＣフィルム）、接着剤層、４５μｍのアルミニウムフィルム、接着剤層、ｏＰＡ（配向ポリアミド）の２５μｍのフィルムを有している。

別の実施形態は、３つのフィルム、即ち、第１に、厚さ３８μｍのアルミニウムのカバー層のカバーフィルム、次に、医薬製品を収容する厚さ２５０μｍのＰＶＣのトラフフィルム、最後に、かかるトラフフィルムの下に位置していて、厚さ４５μｍのアルミニウム層及び厚さ２５μｍのポリアミドのフロア側閉塞層から成るフィルムで形成されたブリスタである。本発明のシールラッカー層は、ベース要素（この場合、トラフフィルム）とその上に位置するアルミニウムのシールフィルムとの間に位置している。

１ ブリスタ
２ シートフィルム
３ カップ
４ トラフ層
５ 保護層
６ カップ
７ カバー側シートフィルム
８ プラスチックフィルム
９ フロア側アルミニウムフィルム

Claims (24)

1. 薬剤調合物の１回又は２回以上の個別的な投与分を収容するブリスタであって、前記個別的な投与分の各々は、完全に密閉されたキャビティ内に存在し、
   前記ブリスタは、
   少なくとも一方の側が開いた少なくとも１つのキャビティを備えるベース要素と、
   前記少なくとも１つのキャビティの前記少なくとも１つの開口部を閉鎖して前記薬剤調合物が入れられた中空空間を形成するためのシールフィルムと、
   前記ベース要素と前記シールフィルムとの間に位置するシールラッカー層と、を備え、
   静的平衡状態で前記シールラッカー層を通る水蒸気の透過度は、キャビティ内の相対的大気湿度が１６％、ブリスタの外部環境の大気湿度が７５％、温度が４０℃の状態で６箇月にわたって測定して３２０μｇ／ｍｍ² 以下のシールラッカー層であり、
   前記ブリスタの外方に差し向けられた縁部は、折り曲げられている、または、折り重ねられている、
   ことを特徴とするブリスタ。
2. 折り曲げ縁部は、ブリスタの内方に向いた領域に結合され、又は、溶接されている、請求項１に記載のブリスタ。
3. 折り曲げ縁部は、前記ブリスタの縁部から最高４ｍｍまでである、請求項１又は２に記載のブリスタ。
4. 前記キャビティは、最大１０ｍｍまでの長さ、及び、最大１０ｍｍまでの幅を有する、請求項１に記載のブリスタ。
5. 前記キャビティの前記開口部は、前記開口部の周囲全体にわたり幅が少なくとも０．５ｍｍである表面で密封されていることを特徴とする、請求項１に記載のブリスタ。
6. 前記ベース要素は、アルミニウムフィルムであり、前記シールフィルムは、アルミニウムフィルムであることを特徴とする、請求項１に記載のブリスタ。
7. 前記シールラッカー層は、ポリアクリレート、及び／又は、ポリエチレンである、請求項１に記載のブリスタ。
8. 密封手順の実施前に塗布されるシールラッカーの量は、１平方メートル当たり最高１０ｇまでである、請求項１に記載のブリスタ。
9. 密封手順の実施前に塗布されるシールラッカーの量は、１平方メートル当たり１ｇから７ｇである、請求項８に記載のブリスタ。
10. 密封手順の実施前に塗布されるシールラッカーの量は、１平方メートル当たり２ｇから５．５ｇである、請求項９に記載のブリスタ。
11. 前記ブリスタは、１回の個別的投与分を収容する単一のキャビティ、複数の別々に詰め込まれた個別的投与分を収容する単一のキャビティ、少なくとも１列の直線状に配置されたキャビティを備えたストリップ、又は、ブリスタディスクである、請求項１に記載のブリスタ。
12. 前記ベース要素は、アルミニウム及びプラスチックのアルミニウム複合フィルムから形成され、
    前記プラスチックは、ＰＶＣ（ポリ塩化ビニル）、ＣＯＣ（シクロオレフィンコポリマー、コシクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）、ポリクロロトリフルオロエチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリアクリレート、ポリアミドから成る群から選択される、請求項１に記載のブリスタ。
13. 前記ブリスタは、アルミニウム、プラスチック、シールラッカー、アルミニウムの順序の層を有する、請求項１２に記載のブリスタ。
14. 前記プラスチックの高さは、５０μｍ、４０μｍ、３０μｍｍのいずれか一つ以下である、請求項１３に記載のブリスタ。
15. 前記シールラッカー層の高さは、最高５μｍまでである、請求項１３又は１４に記載のブリスタ。
16. 前記シールラッカー層の高さは、１μｍから４．５μｍである、請求項１５に記載のブリスタ。
17. 前記シールラッカー層の高さは、２μｍから４．５μｍである、請求項１６に記載のブリスタ。
18. 前記シールラッカー層の高さは、２μｍから４μｍである、請求項１７に記載のブリスタ。
19. 前記シールラッカー層は、前記シールフィルム上に均一に分布している、請求項１３、１４、又は１５に記載のブリスタ。
20. 前記シールフィルムは、閉鎖密封シームが各キャビティを包囲するように、前記ベース要素に結合され、又は、溶接されている、請求項１に記載のブリスタ。
21. 前記静的平衡状態で前記シールラッカー層を通る水蒸気の透過度は６０〜２８０μｇ／ｍｍ²以上のシールラッカー層である、
    請求項１記載のブリスタ。
22. 前記静的平衡状態で前記シールラッカー層を通る水蒸気の透過度は１２０〜２８０μｇ／ｍｍ²以上のシールラッカー層である、
    請求項１記載のブリスタ。
23. 前記静的平衡状態で前記シールラッカー層を通る水蒸気の透過度は１２０〜２５０μｇ／ｍｍ²以上のシールラッカー層である、
    請求項１記載のブリスタ。
24. 前記ベース要素及び前記シールフィルムは、アルミニウムから形成され、かつ、前記シールラッカー層により前記ブリスタの外縁において結合され、前記外縁において前記ベース要素と前記シールフィルムの間にさらなるプラスチック層を備えていない、請求項１記載のブリスタ。

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