ES2642938T3 - Colector para su uso en un distribuidor de medicamentos - Google Patents

Description

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DESCRIPCION

Colector para su uso en un distribuidor de medicamentos Campo tecnico

La presente invencion versa acerca de un colector para su uso en un distribuidor de medicamentos para distribuir medicamento en polvo seco de un portador de medicamentos en forma de envase blister. El colector ayuda a la liberacion eficaz de polvo medicamentoso de un receptaculo del blister abierto a una boquilla del distribuidor y, de atn, para su inhalacion por un paciente.

Antecedentes de la invencion

El uso de dispositivos de inhalacion en la administracion de medicamentos, por ejemplo en una terapia de broncodilatacion, es muy conocido. Tales dispositivos comprenden, en general, un cuerpo o alojamiento en el que se ubica un portador de medicamento. Los dispositivos conocidos de inhalacion incluyen aquellos en los que el portador de medicamento es un envase blister que contiene un numero de receptaculos de blister para la contencion de medicamento en forma de polvo seco. Normalmente, tales dispositivos contienen un mecanismo para acceder a una dosis de medicamento abriendo uno o mas receptaculos de blister. El mecanismo comprende, por ejemplo, bien medios de perforacion o bien medios de desprendimiento para desprender una lamina superior de una lamina base del envase blister. Entonces, se libera el medicamento en polvo del o de los receptaculos abiertos del blister para una administracion inhalada al paciente.

Los dispositivos de inhalacion del tipo descrito anteriormente comprenden un elemento, denominado generalmente colector, para guiar el flujo de aire hacia uno o mas receptaculos abiertos del blister para liberar el polvo contenido en su interior; y guiar subsiguientemente ese polvo liberado a una boquilla para la inhalacion por parte de un paciente. Se debe apreciar que las caractensticas del colector son importantes tanto para garantizar una liberacion eficaz de polvo como un guiado subsiguiente de ese polvo liberado a la boquilla.

El solicitante ha apreciado ahora que la forma del colector puede afectar a las caractensticas del tamano de las partfculas del polvo liberado de medicamento, caractensticas que es sabido que son farmaceuticamente importantes. En particular, el solicitante ha apreciado que se puede influir sobre la fraccion fina de partfculas mediante la forma del colector. Como es conocido en la tecnica, “fraccion fina de partfculas” o fraccion FP hace referencia, en general, al porcentaje de partfculas en una dosis dada de medicamento aerosolizado que tiene un tamano “respirable”. Es deseable que la forma del colector actue de forma que aumente la fraccion Fp del polvo liberado que se pone a disposicion en la boquilla para la inhalacion por parte del paciente.

En un aspecto, el solicitante ha encontrado ahora que el rendimiento del colector, y potencialmente el rendimiento de la fraccion FP, aumenta si el colector esta dispuesto de forma que se retrase el vaciado del polvo medicamentoso del receptaculo del blister. De forma adecuada, se retrasa el vaciado del polvo medicamentoso del receptaculo del blister hasta que se establezcan una o mas regiones de fuerza diferencial (por ejemplo, cizalladura elevada) en una camara del colector a traves de la que se transporta (por ejemplo, arrastrado en un flujo de aire) subsiguientemente el polvo medicamentoso. Se conocen otros colectores para su uso en un dispositivo distribuidor de medicamento, por ejemplo, por los documentos WO 2005/037353 A1 y WO 01/26720 A1.

Sumario de la invencion

La invencion se describe en la reivindicacion independiente 1. Segun un ejemplo se proporciona un colector para su uso en un dispositivo distribuidor de medicamento para la administracion de polvo medicamentoso de un receptaculo abierto de blister de un envase blister, comprendiendo el colector un cuerpo,

definiendo dicho cuerpo una chimenea que tiene una entrada de chimenea y una salida de chimenea para dirigir un

flujo de aire desde dicha entrada de chimenea hasta dicha salida de chimenea;

definiendo el cuerpo, ademas, una camara que tiene una entrada de camara y una salida de camara,

en el que la salida de chimenea y dicha entrada de camara se encuentran una junto a otra, de forma que cuando

dicho receptaculo abierto del blister de dicho envase blister esta colocado adyacente a las mismas se puede dirigir

dicho flujo de aire desde la salida de chimenea hasta la entrada de camara a traves del receptaculo abierto del

blister para arrastrar dicho polvo medicamentoso y permitir el transporte del mismo en el flujo de aire desde la

entrada de camara hasta dicha salida de camara,

y en el que el colector esta dispuesto de forma que se retrase el vaciado del polvo medicamentoso del receptaculo del blister.

Se proporciona un colector para su uso en un dispositivo distribuidor de medicamento para la administracion de polvo medicamentoso de un receptaculo abierto del blister de un envase blister.

El colector comprende un cuerpo que esta dimensionado y conformado, en general, para la recepcion por parte de un dispositivo distribuidor de medicamento, del cual comprende, normalmente, una parte componente. El propio

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colector puede estar comprendido bien como un unico componente integral o bien como un subconjunto o parte de un componente adyacente, y normalmente esta formado como una pieza moldeada.

En aspectos, el colector es bien integral con los otros componentes, o bien separable de los mismos, del dispositivo distribuidor de medicamento. En un aspecto, se proporciona el colector como un componente de encaje a presion al dispositivo distribuidor de medicamento, y el colector y/o el dispositivo distribuidor de medicamento esta dotado de caractensticas de encaje a presion para permitir este modo de encaje.

De forma adecuada, el cuerpo del colector esta dispuesto para la recepcion por parte de un dispositivo distribuidor de medicamento en una ubicacion que es intermedia entre una boquilla para la administracion del medicamento de forma inhalada por un paciente; y una estacion de apertura, en la que se presenta un receptaculo abierto de blister del envase blister al colector (es decir, en la que se puede acceder al contenido medicamentoso, y arrastrar el mismo).

El cuerpo del colector define una chimenea que tiene una entrada de chimenea y una salida de chimenea. Se puede aspirar aire a traves de la entrada de chimenea (por ejemplo, como resultado de la inhalacion del paciente) para crear un flujo de aire en la misma. La chimenea dirige ese flujo de aire desde la entrada de chimenea hasta la salida de chimenea.

El cuerpo del colector tambien define una camara que tiene una entrada de camara y una salida de camara. El aire y las partfculas arrastradas en el mismo (vease mas abajo) pueden ser aspirados a traves de la entrada de camara hasta la salida de camara. En general, una boquilla se ubica adyacente a la salida de la camara y en un aspecto, la parte del cuerpo que define la salida de la camara y la boquilla comprende un componente comun.

La salida de chimenea y la entrada de camara se encuentran una junto a otra (es decir, adyacentes o cerca), de forma que cuando dicho receptaculo abierto de blister de dicho envase blister esta colocado adyacente a las mismas se pueda dirigir el flujo de aire desde la salida de chimenea hasta la entrada de camara por medio del receptaculo abierto de blister para arrastrar el contenido del polvo medicamentoso del mismo. De ese modo, se permite el transporte de las partfculas de medicamento arrastradas de esta manera en el flujo de aire desde la entrada de camara hasta la salida de camara.

En algunos aspectos, la geometna del colector esta dispuesta de forma que solo se dirija una proporcion del flujo de aire a traves del colector hacia el receptaculo abierto del blister. De forma adecuada, se dirige desde el 3 hasta el 50%, preferentemente desde el 5 hasta el 15% del flujo de aire (por ejemplo, aproximadamente un 10%) hacia el receptaculo abierto del blister.

El colector de la presente memoria es adecuado para ser utilizado en un dispositivo distribuidor de medicamento en el que el paciente inspira para crear el flujo de aire a traves del colector. El colector y el dispositivo distribuidor de medicamento de la presente memoria estan disenados para ser adecuados para su uso por un paciente (por ejemplo, asmatico) con una capacidad respiratoria relativamente deficiente. Un paciente asmatico tfpico podna conseguir un caudal de aproximadamente 30 hasta 100 litros/min a traves de un dispositivo distribuidor de medicamento.

Normalmente, el colector proporciona una resistencia al flujo de aire de 1 a 5 kPa ( p.e. 2-3 kPa) para un flujo de aire tfpico de 60 litros/minuto, caudal al que se dirige aproximadamente un 10% del flujo de aire a traves del receptaculo abierto. El flujo de aire tambien puede variar, siendo normalmente desde 30 hasta 100 litros/minuto.

Se apreciara que, en uso, la cafda de presion y el caudal lograble por un paciente dependen tanto del nivel de resistencia al flujo de aire del colector y/o del dispositivo distribuidor de medicamento como de la capacidad respiratoria (esfuerzo respiratorio) del paciente. Segun se apreciara a partir de la siguiente descripcion, se pueden utilizar agujeros de purga en particular para controlar la resistencia al flujo de aire del colector.

Se puede hallar la resistividad al flujo de aire de un colector y/o de un dispositivo distribuidor de medicamento particulares al dividir la rafz cuadrada de la cafda de presion (en kPa) por el caudal (en litros/min). En general, es preferible una resistividad baja al flujo de aire del colector y/o del dispositivo distribuidor de medicamento debido a que permite que el paciente realice una respiracion profunda y transporte, de ese modo, las partfculas de medicamento (administradas desde el dispositivo distribuidor) a los pulmones.

Se apreciara que se determinara la orientacion exacta de la salida de la chimenea y de la entrada de la camara, hasta cierto punto, por la forma del receptaculo del blister, y la funcion deseada de arrastre de las partfculas de medicamento en el flujo de aire. En un aspecto, el receptaculo abierto del blister tiene un perfil ovalado generalmente alargado y la salida de la chimenea y la entrada de la chimenea se encuentran una junto a otra y, en uso, estan colocadas por encima de los extremos opuestos del perfil ovalado alargado del receptaculo abierto.

Tambien se apreciara que se pueden determinar la forma y las dimensiones de la salida de la chimenea y de la entrada de la camara, hasta cierto punto, por la forma del receptaculo del blister, y la funcion deseada de arrastre de las partfculas de medicamento en el flujo de aire. Se ha encontrado que al reducir el area en seccion transversal de

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la salida de chimenea y de la entrada de camara se puede mejorar el rendimiento de la fraccion FP a expensas de la mayor resistencia al flujo de aire y, potencialmente, una reduccion en el rendimiento de vaciado del receptaculo. En un aspecto, la salida de chimenea y la entrada de camara definen un perfil esencialmente circular y tienen un diametro de 2-7 mm, en particular 3-5 mm.

Cada una de la salida de la chimenea y de la entrada de la camara puede comprender una o mas aberturas sencillas (es decir, orificios) o, de forma alternativa, en algunos aspectos, se pueden proporcionar caractensticas a las mismas, incluyendo una “cruceta” (por ejemplo, cruciforme) proporcionado en la o las aberturas de una o ambas de las mismas.

La chimenea de la presente memoria esta dispuesta de forma adecuada para crear turbulencia en el flujo de aire en el receptaculo abierto del blister. Es decir, se dispone la chimenea de forma que, en uso, se presente un flujo de aire turbulento en el receptaculo abierto del blister. Se ha encontrado que tal flujo de aire turbulento ayuda en el arrastre del contenido del polvo medicamentoso del receptaculo abierto del blister y, de ese modo, ayuda en el vaciado del receptaculo de su contenido de polvo medicamentoso.

En un aspecto, la turbulencia surge como resultado de la creacion del esfuerzo de cizalladura, lo que ayuda en el arrastre del polvo medicamentoso por medio del flujo de aire. En general, se da al esfuerzo de cizalladura el significado de un gradiente de velocidad normal con respecto a la direccion del flujo de aire. Por lo tanto, una region de esfuerzo elevado de cizalladura (“cizalladura elevada”) es una en la que hay un gradiente relativamente grande de velocidad en una distancia relativamente corta.

El solicitante ha encontrado que la presencia de tal turbulencia puede ser particularmente beneficiosa cuando el polvo medicamentoso comprende componentes no cohesivos de polvo (por ejemplo, uno que es no pegajoso o solo asociado con poca compacidad, por ejemplo, no aglomerado). Se puede utilizar el mdice de Carr bien conocido para cuantificar la cohesion de un polvo particular para su administracion por el colector y el dispositivo distribuidor de medicamento de la presente memoria. En las siguientes referencias se describen procedimientos para medir el mdice de Carr, R L (1965) Chem Eng 72(1) pagina 162; Carr, R L (1965) Chem Eng 72(2) pagina 69; y Pharmaceutics: The Science of Dosage Form (1988) Ed. Aulton, M E, Churchill Livingstone, Nueva York, EE. UU.

En un aspecto de la presente memoria, se crea un flujo turbulento en el receptaculo abierto del blister proporcionando a la chimenea multiples salidas de chimenea, cada una de las cuales dirige un flujo de aire al receptaculo abierto del blister. En un aspecto particular, las multiples salidas de chimenea estan colocadas de tal forma que, en uso, se dirigen multiples chorros de flujo de aire uno hacia otro para producir una interaccion turbulenta (por ejemplo, una cizalladura elevada). Las multiples salidas de chimenea (y, por lo tanto, multiples chorros de flujo de aire) estan colocadas de forma adecuada con un angulo mutuo (0), siendo 0 normalmente desde 150° hasta 30°, preferentemente desde 120° hasta 60°.

En otro aspecto de la presente memoria, se crea un flujo turbulento en el receptaculo abierto del blister conformando la chimenea y/o las salidas de chimenea para producir un flujo no lineal de aire. En un aspecto particular, la chimenea y/o las salidas de chimenea estan conformadas para producir un flujo de aire helicoidal (por ejemplo, de tipo vorticial) que es inherentemente turbulento.

En un aspecto adicional de la presente memoria, se coloca un obstaculo en la chimenea y/o en la salida de chimenea para crear de forma disruptiva un flujo no lineal de aire. En un aspecto particular, se proporciona una cruceta o separador (por ejemplo, con forma de borde de cuchilla) en la chimenea y/o en la salida de la chimenea para alterar el flujo de aire y para producir regiones turbulentas de esfuerzo elevado de cizalladura.

La chimenea de la presente memoria esta dispuesta para crear regiones de aceleracion o de desaceleracion en el flujo de aire en el receptaculo abierto del blister. Es decir, la chimenea esta dispuesta de tal forma que, en uso, se presente el flujo de aire acelerante o desacelerante en el receptaculo abierto del blister. Se ha encontrado que tal flujo de aire acelerante o desacelerante (ya sea turbulento o no) ayuda en el arrastre del contenido de polvo medicamentoso del receptaculo abierto del blister y, de ese modo, ayuda a vaciar el receptaculo de su contenido de polvo medicamentoso.

El colector de la presente memoria permite que se transporte polvo medicamentoso arrastrado a traves de la camara por medio del flujo de aire desde la entrada de la camara hasta la salida de la camara. Se ha encontrado que la forma y la disposicion de esa camara afectan potencialmente al rendimiento general (por ejemplo, rendimiento de la fraccion FP) del colector.

En particular, el solicitante ha encontrado que es beneficioso que la camara este dispuesta para fomentar el fraccionamiento (por ejemplo, para desagregar o desaglomerar) del polvo arrastrado que es transportado a traves de la misma. En particular, se ha encontrado que la exposicion del polvo arrastrado a regiones de fuerza diferencial durante su paso a traves de la camara ayuda a fomentar el fraccionamiento deseado del polvo.

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Se ha encontrado que el fomento de tal fraccionamiento puede ser particularmente beneficioso cuando el polvo medicamentoso comprende componentes cohesivos de polvo (por ejemplo, uno que comprende partfculas que tienden a asociarse entre sf o uno en el que se aglomeran las partfculas).

En un aspecto, se ha encontrado que se puede fomentar el fraccionamiento del polvo en la camara si la camara esta dispuesta de forma que se creen en la misma regiones de fuerza diferencial elevada (por ejemplo, una cizalladura elevada) que actua sobre las partfculas arrastradas. Es decir, se fomenta el fraccionamiento del polvo si el flujo de aire/polvo arrastrado experimenta una o mas regiones de fuerza diferencial elevada al fluir a traves de la camara. Preferentemente, la geometna general de la camara esta dispuesta de forma que dirija el flujo de aire/polvo arrastrado hacia estas regiones de fuerza diferencial elevada.

Se pueden crear regiones adecuadas de cizalladura elevada si el diametro y/o la forma vanan a lo largo de su longitud (es decir, a lo largo del recorrido del flujo de aire que define), de forma que el flujo de aire y el polvo arrastrado que fluye a traves de las mismas tiendan a encontrar las paredes de la camara. Tales encuentros con las paredes son siempre regiones de cizalladura elevada (es decir, una velocidad elevada del flujo de aire junto a una velocidad reducida del flujo de aire) debido a que, en la propia pared, la velocidad del flujo de aire es efectivamente nula.

En otro aspecto, se ha encontrado que se puede fomentar el fraccionamiento del polvo en la camara si la camara esta dispuesta de forma que se creen en la misma regiones de flujo de aire acelerante o desacelerante. Es decir, se fomenta el fraccionamiento del polvo si una via aerea y el polvo arrastrado experimentan una region de flujo de aire acelerante o desacelerante al fluir a traves de la camara. Preferentemente, la geometna general de la camara esta dispuesta de forma que dirija el flujo de aire que transporta las partfculas arrastradas a estas regiones de flujo de aire acelerante.

Se apreciara que, en uso, por lo demas, la presencia de flujo de aire acelerante o desacelerante en el colector de la presente memoria puede depender bien del perfil de inhalacion del paciente o bien de la geometna del colector. Por lo tanto, un perfil de inhalacion del paciente que implica un cambio desde una inhalacion lenta hasta una inhalacion rapida tendra como resultado una region “creada por el paciente” de flujo de aire acelerante. Por otra parte, una geometna del colector que (para cualquier perfil de inhalacion del paciente) tiene como resultado que se creen regiones de flujo de aire de movimiento lento adyacentes a regiones de un flujo de aire de movimiento rapido tiene como resultado una region deseada de flujo de aire acelerante. De forma alternativa, el colector puede estar dotado de caractensticas tales como solapas o valvulas que se abren en respuesta a una presion particular del flujo de aire, creando, de ese modo, una “aceleracion” desde un flujo nulo (es decir, la charnela o valvula cerrada) hasta un flujo permitido (es decir, la charnela o valvula abierta).

De forma adecuada, en uso, el colector esta dispuesto para modificar el efecto del perfil de inhalacion de un usuario para aumentar la aceleracion experimentada por el polvo cuando es aerosolizado en el receptaculo del blister.

De forma adecuada, en uso, el colector esta dispuesto para modificar el efecto del perfil de inhalacion de un usuario para aumentar la aceleracion experimentada por el polvo segun se desplaza a traves de la camara desde el receptaculo del blister hasta el paciente.

Se puede crear una mayor propension hacia un perfil dado de inhalacion del paciente para dar lugar a regiones de flujo de aire acelerante si se reduce el area en seccion transversal (por ejemplo, el diametro) de la camara en la direccion de flujo. Se apreciara que un area menor en seccion transversal significara que el aire tiene una mayor velocidad para un caudal dado. Por lo tanto, la aceleracion para un perfil dado de inhalacion sera proporcionalmente mayor.

Tambien se pueden crear regiones adecuadas de flujo de aire acelerante o desacelerante en el colector si el area en seccion transversal (por ejemplo, el diametro) de la camara esta dispuesta para variar en diametro, por ejemplo, para estrecharse a lo largo de su longitud (es decir, a lo largo del recorrido del flujo de aire que define), de forma que el flujo de aire y el polvo arrastrado que fluye a traves del mismo encuentra una seccion transversal mas estrecha o, de forma alternativa, para ensancharse a lo largo de su longitud (es decir, a lo largo del recorrido del flujo de aire que define), de forma que el flujo de aire y el polvo arrastrado que fluye a traves del mismo encuentra una seccion transversal mas ancha.

Se apreciara que cualquier reduccion tal del area en seccion transversal de la camara tambien tendra como resultado una mayor resistencia al flujo de aire y, por lo tanto, puede tener un impacto potencialmente en la eficacia del vaciado del receptaculo abierto del blister de su contenido medicamentoso. Por lo tanto, se debe alcanzar una solucion de compromiso entre crear regiones de flujo de aire acelerante al reducir el area en seccion transversal de la camara (bueno para el fraccionamiento del polvo) y aumentar la resistencia al flujo de aire (y tener un impacto potencialmente en el vaciado del receptaculo).

En un aspecto, el diametro de una camara de perfil circular se estrecha desde aproximadamente 14-16 mm en el extremo de entrada de la camara hasta aproximadamente 5-8 mm en el extremo de salida de la camara.

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En otro aspecto, el diametro de una camara de perfil circular es de aproximadamente 5-7 mm en toda su longitud (a diferencia de un diametro convencional de aproximadamente 14-16 mm).

En un aspecto adicional, se ha encontrado que se puede fomentar el fraccionamiento del polvo en la camara si la camara esta dispuesta de forma que se creen en la misma obstaculos mecanicos. Es decir, se fomenta el fraccionamiento del polvo si el flujo de aire/polvo arrastrado encuentra obstaculos mecanicos al fluir a traves de la camara.

Los obstaculos mecanicos adecuados que pueden proporcionarse a la camara comprenden o consisten en formas de placas divisorias, helices, palas, alabes y tubos venturi. De forma alternativa, la propia camara puede estar conformada con caractensticas (por ejemplo, con hendiduras o proyecciones superficiales definidos) que proporcionan obstaculos mecanicos.

En un aspecto adicional mas, se ha encontrado que se puede fomentar el fraccionamiento del polvo en la camara si la camara esta dotada de uno o mas agujeros de purga en la misma que dirigen chorros de flujo de aire de purga, de tal forma que se produzca un impacto de forma disruptiva en el flujo de aire que transporta las partfculas arrastradas. Es decir, se fomenta el fraccionamiento del polvo si se proporcionan a la camara uno o mas agujeros de purga dirigidos de una forma particular. El fin de los agujeros de purga es permitir purgar el aire que ha de ser aspirado al interior de la camara, aire purgado que es dirigido para crear regiones de cizalladura elevada y/o aire acelerante que interactua de forma disruptiva con el flujo de aire en el que se arrastra el polvo.

Normalmente, los agujeros de purga tienen un area en seccion transversal desde 1-20 mm2, preferentemente desde 2-8 mm2. Los agujeros de purga pueden definir cualquier perfil adecuado incluyendo ovalado y circular. En un aspecto, los agujeros de purga son circulares y tienen un diametro desde 1-5 mm, preferentemente desde 1,5-3 mm.

En un aspecto, el o los agujeros de purga estan dispuestos de forma que dirijan chorros de aire purgado en regiones particulares en la camara, creando, de ese modo, regiones de cizalladura/turbulencia elevada en la misma.

De forma adecuada, el o los agujeros de purga estan dirigidos hacia una pared de la camara, creando, de ese modo, una region de cizalladura elevada cerca de esa pared y provocando que las partfculas colisionen con dicha pared. Preferentemente, la geometna general de la camara esta dispuesta de forma que dirija el flujo de aire a estas regiones de cizalladura elevada y/o provocar colisiones con la pared. Una ventaja adicional de dirigir aire purgado a las paredes del colector es evitar la deposicion de partfculas de medicamento en las mismas.

De forma adecuada, los uno o mas agujeros de purga estan dirigidos uno hacia el otro, de forma que los chorros de purga resultantes interactuen entre sf para crear regiones de cizalladura elevada. Preferentemente, la geometna general de la camara esta dispuesta de forma que dirija el flujo de aire a estas regiones de cizalladura elevada.

De forma adecuada, en uso, el o los agujeros de purga dirigen uno o mas chorros de aire para que tengan un impacto sobre al menos una superficie interna de la camara para crear al menos una zona de cizalladura elevada en la misma, superior a 3 Pa con un caudal de aire de 60 litros/minuto.

De forma adecuada, en uso, el polvo medicamentoso del receptaculo es dirigido a dicha al menos una zona de cizalladura elevada para fraccionar cualquier componente aglomerado de partfculas del mismo.

De forma adecuada, en uso, la al menos una zona de cizalladura elevada actua de forma que se reduzca la deposicion de polvo sobre dicha al menos una superficie interna de la camara.

Se apreciara que la provision de tales uno o mas agujeros de purga tambien tiene como resultado una resistencia reducida al flujo de aire debido a que no se aspira una proporcion del flujo de aire a traves del receptaculo abierto del blister. Por lo tanto, la provision de agujeros de purga puede tener un impacto potencialmente en la eficacia del vaciado del receptaculo abierto del blister de su contenido medicamentoso. Por lo tanto, se debe alcanzar una solucion de compromiso entre la creacion de regiones de flujo de aire acelerante proporcionando agujeros de purga (bueno para el fraccionamiento del polvo) y la reduccion de la resistencia al flujo de aire (y tener un impacto, potencialmente, en el vaciado del receptaculo). Como norma general, no se debena reducir la resistencia al flujo de aire del colector hasta por debajo de un nivel en el que se ponga en peligro el vaciado del receptaculo a un caudal mmimo de 30 litros/min.

Normalmente, el colector de la presente memoria esta dispuesto de tal forma que se dirige desde el 5 hasta el 50% (por ejemplo, 10%) del flujo de aire hacia el receptaculo abierto del blister. Por lo tanto, no se dirige el resto del flujo de aire hacia el receptaculo abierto del blister y, por ejemplo, es aspirado a traves de los agujeros de purga. En terminos generales, para un polvo debilmente cohesivo es deseable que se dirija menos flujo de aire a traves del receptaculo que para un polvo intensamente cohesivo.

En aspectos de la presente memoria, se ponen a punto el tamano y/o la ubicacion de cualquier entrada, salida y/o agujero o agujeros de purga del colector para conseguir el nivel deseado de flujo de aire a traves del receptaculo y/o la resistencia al flujo de aire y/o la cizalladura en el colector, en uso. Se apreciara que tal puesta a punto puede tener en cuenta la cohesion u otros factores del polvo medicamentoso que ha de ser administrado a traves del colector.

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El solicitante tambien ha encontrado que el rendimiento del colector de la presente memoria mejora si se dispone el colector de tal forma que retrase el vaciado del contenido de polvo medicamentoso del receptaculo del bister.

En un aspecto, se consigue tal retraso reduciendo la cantidad de flujo de aire a traves del receptaculo abierto del blister. Sin embargo, tal reduccion no debe ser demasiado pronunciada dado que un flujo insuficiente de aire a traves del receptaculo puede evitar un vaciado completo del contenido medicamentoso del receptaculo abierto del blister. Se puede conseguir tal reduccion del flujo de aire a traves del receptaculo abierto del blister dotando al colector de uno o mas agujeros de purga colocados de tal forma que “se desvfe” el flujo de aire del receptaculo abierto.

El solicitante ha encontrado, en particular, que se mejora el rendimiento del colector si el colector esta dispuesto de tal forma que retrase el vaciado del contenido de polvo medicamentoso del receptaculo del blister hasta que se creen en la camara regiones de fuerza diferencial (por ejemplo, cizalladura elevada/aire acelerante) capaz de provocar el fraccionamiento del polvo. Si el receptaculo se vacfa demasiado pronto, el polvo que ha de ser fraccionado habra atravesado las zonas de fuerza diferencial elevada antes de que se establezcan completamente, de forma que el vaciado del receptaculo mejorara el rendimiento del colector garantizando que una parte mayor del polvo experimente una region de cizalladura elevada.

De forma adecuada, el colector de la presente memoria esta dispuesto de forma que se retrase el vaciado del contenido de polvo medicamentoso del receptaculo del blister hasta que el paciente que inhala consiga un caudal predeterminado a traves de la camara del colector (es decir, no solo a traves del receptaculo del blister). Aunque se puede afinar el valor del caudal predeterminado, en general, es deseable que tenga un valor desde 5 hasta 45 litros/minuto, preferentemente desde 20 hasta 30 litros/minuto.

De forma deseable, el colector de la presente memoria actua, en general, de forma que mejore la uniformidad de la dosis de medicamento administrada por el mismo.

De forma deseable, el colector de la presente memoria actua, en general, de forma que aumente la dosis emitida (ED) del polvo medicamentoso que se pone a disposicion en la salida de la camara/boquilla para la inhalacion por parte del paciente. La ED se mide, en general, recogiendo la cantidad total de polvo medicamentoso emitida desde el dispositivo distribuidor; por ejemplo, utilizando un aparato de muestreo de la dosis, tal como un aparato de muestreo de uniformidad de la dosis (DUSA). La ED tambien puede expresarse como un porcentaje (% ED) de la dosis medida (MD) contenida en el o los blfsteres particulares de los que se libera el polvo medicamentoso. Por lo tanto, en este caso, se calcula el % ED como (ED/MD) x 100 %. Es deseable que el % ED sea de al menos un 95% en peso, preferentemente mas de un 98% en peso.

De forma deseable, el colector de la presente memoria tambien actua de forma que aumente la fraccion FP del polvo medicamentoso que se pone a disposicion en la salida de la camara/boquilla para la inhalacion por parte del paciente.

La expresion “fraccion fina de partfculas de la dosis emitida” o fraccion FP (ED) hace referencia al porcentaje de partfculas en una dosis emitida dada de medicamento aerosolizado que tiene un tamano “respirable”, en comparacion con la dosis emitida total. En general, se considera que un intervalo de tamano de partfcula de 1-6 mm es de un tamano “respirable”. Por lo tanto, se puede calcular la fraccion FP (ED) como un porcentaje de la dosis emitida (ED). Por lo tanto, en este caso, se calcula la fraccion FR (ED) como (FPF/ED) x 100 %. Se desea que la fraccion FP (ED) sea de al menos un 25% en peso, preferentemente mas de un 30% en peso de la dosis emitida de partfculas puestas a disposicion en la salida de la camara/boquilla.

La fraccion FP tambien puede definirse como un porcentaje de la dosis medida (MD) contenida en el o los blfsteres particulares desde los que se libera el polvo medicamentoso. Por lo tanto, en este caso, se calcula la fraccion FP (MD) como (FPF/MD) x 100 %. Se desea que la fraccion FP (MD) sea de al menos un 25% en peso, preferentemente mas de un 30% en peso.

El colector de la presente memoria comprende, normalmente, una parte componente de un dispositivo distribuidor de medicamento que esta dispuesta para recibir un envase blister que tiene uno o mas receptaculos de blister que contienen medicamento en forma de polvo seco.

En un aspecto, el envase blister comprende multiples blfsteres para la contencion de producto medicamentoso en forma de polvo seco. Los blfsteres estan dispuestos, normalmente, de forma regular para facilitar la liberacion del medicamento de los mismos. Los blfsteres pueden tener cualquier forma adecuada, incluyendo las que tienen un perfil cuadrado, circular, ovalado o rectangular.

El solicitante ha apreciado que la forma particular, incluyendo la forma y el area en seccion transversal del receptaculo del blister, afecta a las propiedades del flujo de aire y, en particular, a la resistencia al flujo de aire y a la cafda de presion experimentadas en el receptaculo abierto cuando un paciente inhala a traves del colector de la presente memoria.

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A modo de ejemplo: una dosis tfpica de polvo medicamentoso en un receptaculo de bister es de 17 pl. Si el receptaculo adopto la forma de una esfera, acomodar esta dosis tendna un radio de 1,7 mm y un area en seccion transversal de 8,0 mm2.

Un flujo de 60 l/min a traves de un area de 8 mm2 equivale a una velocidad media de 125 m/s. La cafda de presion debida a este flujo sera aproximadamente igual a:

ap=^

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(en la que p = densidad del aire = 1,3 kg/m3, V = velocidad media = 125 m/s y K = un factor geometrico).

Para una contraccion repentina desde una seccion transversal grande hasta 8,0 mm2, K = 0,5 (aprox.), de forma que la cafda de presion sea de 5,1 kPa. Para una expansion repentina desde 8,0 mm2 hasta un area en seccion transversal grande, K = 1 (aprox.), de forma que la cafda de presion sea de 10,2 kPa.

Por lo tanto, una geometna del receptaculo con una entrada de 8,0 mm2 y una salida de 8,0 mm2 tendna una resistencia de 15,3 kPa a 60 litros/minuto.

La resistividad del receptaculo es = V(15,3)/60 = 0,065 (kPa)05 min/l, por lo que, para una cafda de presion de 2 kPa, el flujo sena = V(2)/0,065 = 22 l/min, esto es aproximadamente 1/3 del flujo total.

En el caso de un receptaculo de blister adecuado para su uso con el dispositivo Diskus (marca registrada) bien conocido comercializado por GlaxoSmithKline Plc. y descrito con mas detalle de aqu en adelante, el polvo medicamentoso esta mas esparcido (no en una esfera). La seccion transversal en el receptaculo se encuentra en la region de 4 mm2, por lo que la velocidad media a 60 litros/minuto sena de 250 m/s.

Para un sistema sencillo de entrada-salida (como en lo que antecede), la cafda de presion a 60 litros/minuto sena de 61,2 kPa, la resistividad sena de 0,130 (kPa)0 5 minutos/litro y el flujo para una cafda de presion de 2 kPa sena de 11 litros/minuto (18% del flujo). Para un receptaculo de blister adecuado para su uso con el dispositivo Diskus (marca registrada) bien conocido, la resistividad sena de aproximadamente 0,15 (kPa)05 minutos/litro y el flujo para una cafda de presion de 2 kPa sena de 9,4 litros/minuto (16% del flujo de 60 litros/minuto).

En un aspecto, el envase blister multidosis comprende multiples blfsteres dispuestos de forma generalmente circular en un envase blister con forma de disco. Un ejemplo de un dispositivo distribuidor de medicamento adecuado para distribuir polvo medicamentoso de tal envase blister con forma de disco es el dispositivo Diskhaler (marca registrada) bien conocido comercializado por GlaxoSmithKline Plc.

En otro aspecto, el envase blister tiene forma alargada, que comprende, por ejemplo, una banda o una cinta. Preferentemente, el envase blister esta definido entre dos miembros fijados entre sf de forma desprendible. Las patentes US nos 5.860.419, 5.873.360 y 5.590.645 en nombre de Glaxo Group Ltd describen envases de medicamento de este tipo general. En este aspecto, el dispositivo esta dotado normalmente de una estacion de apertura que comprende medios de desprendimiento para desprender los miembros para tener acceso a cada dosis de medicamento.

De forma adecuada, el dispositivo distribuidor de medicamento esta adaptado para su uso cuando los miembros desprendibles son laminas alargadas que definen una pluralidad de recipientes de medicamento separados a lo largo de la longitud del mismo, estando dotado el dispositivo de medios de indexacion para, a su vez, indexar cada recipiente. Mas preferentemente, el dispositivo distribuidor de medicamento esta adaptado para su uso cuando una de las laminas es una lamina base que tiene una pluralidad de receptaculos en la misma, y la otra de las laminas es una lamina superior, definiendo cada receptaculo y la parte adyacente de la lamina superior uno respectivo de los recipientes, comprendiendo el dispositivo distribuidor de medicamento medios de division para traccionar separandolas la lamina superior y la lamina base en la estacion de apertura. Un ejemplo de dispositivo distribuidor de medicamento de este tipo es el dispositivo Diskus (marga registrada) bien conocido comercializado por GlaxoSmithKline Plc.

En un aspecto, el envase de medicamento con forma de blister comprende

(a) una lamina base en la que se forman blfsteres para definir receptaculos en la misma que contienen una formulacion inhalable de medicamento en polvo seco;

(b) una lamina superior que es sellable a la lamina base excepto en la region de los blfsteres y desprendible mecanicamente de la lamina base para permitir la liberacion de dicha formulacion inhalable de medicamento en polvo seco,

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en el que dicha lamina base y/o dicha lamina superior tienen una estructura laminar que comprende (a) una primera capa de papel de aluminio; y (b) una segunda capa de material polimerico con un grosor desde 10 hasta 60 micrometros.

Normalmente, las laminas base y superior estan selladas entre sf en toda su anchura excepto en las porciones extremas delanteras en las que normalmente no estan selladas entre sf en absoluto. Por lo tanto, se presentan las porciones extremas delanteras separadas de las laminas base y superior en el extremo de la banda.

De forma adecuada, el material polimerico tiene una permeabilidad a la humedad atmosferica inferior a 0,093 g/(100 cm2) (24 horas) (mil) a 25°C. La permeabilidad a la humedad atmosferica se mide de forma adecuada mediante el procedimiento de ensayo ASTM n° ASTM E96-635 (E).

De forma adecuada, el material polimerico comprende un material seleccionado del grupo constituido por polipropileno (por ejemplo, de forma orientada o fundida; estandar o metaloceno); polietileno (por ejemplo, en forma de densidad alta, baja o intermedia); cloruro de polivinilo (PVC); cloruro de polivinilideno (PVDC); policlorotrifluoroetileno (PCTFE); copolfmero dclico de olefina (COC); y polfmero dclico de olefina (COP).

De forma adecuada, la lamina superior comprende al menos las siguientes capas sucesivas: (a) papel; unida con (b) pelfcula plastica; unida con (c) papel de aluminio.

El papel de aluminio esta recubierto normalmente de una capa (por ejemplo, de laca termosellable; recubrimiento de pelfcula o de extrusion) para unirse con el material de la lamina base.

El grosor de cada una de las capas de la lamina superior puede seleccionarse segun las propiedades deseadas, pero tiene, normalmente, del orden desde 5 hasta 200 micrometros, en particular desde 10 hasta 50 micrometros.

En un aspecto, la capa de plastico esta seleccionada de forma adecuada de poliester (no orientado, orientado de forma monoaxial o biaxial), poliamida, polipropileno o PVC. En otro aspecto, la pelfcula de plastico es una pelfcula de plastico orientado, seleccionada de forma adecuada entre poliamida orientada (OPA); poliester orientado (OPET); y polipropileno orientado (OPP). El grosor de la capa de plastico es, normalmente, desde 5 hasta 40 |im, en particular desde 10 hasta 30 |im.

El grosor de la capa de aluminio es, normalmente, desde 10 hasta 60 |im, en particular desde 15 hasta 50 |im, tal como desde 20 hasta 30 |im.

En algunos aspectos, la capa de papel comprende una capa de papel/extrusion, laminada de forma optima sobre aluminio.

En un aspecto particular, la lamina superior comprende al menos las siguientes capas sucesivas: (a) papel; unida con (b) poliester; unida con (c) papel de aluminio; que esta recubierto de una laca termosellable para unirse con la lamina base. Se puede seleccionar el grosor de cada capa segun las propiedades deseadas, pero, normalmente, es del orden desde 5 hasta 200 micrometros, en particular desde 10 hasta 50 micrometros.

En algunos aspectos, la union puede proporcionarse como una union adhesiva (por ejemplo, un adhesivo a base de disolvente en el que el disolvente es organico o a base de agua); una union adhesiva libre de disolvente; una union laminada por extrusion; o un calandrado termico.

De forma adecuada, la lamina base comprende al menos las siguientes capas sucesivas: (a) poliamida orientada (OPA); unida de forma adhesiva con (b) papel de aluminio; unida de forma adhesiva con (c) una tercera capa con un grosor desde 10 hasta 60 micrometros que comprende un material polimerico. Preferentemente, el material polimerico tiene una permeabilidad a la humedad atmosferica inferior a 0,093 g/(100 cm2) (24 horas) (24 horas) (mil) a 25°C. La tercera capa se unira con la lamina superior, que es tratada, en general, con una laca termosellable.

Se puede seleccionar el grosor de cada capa no polimerica de la lamina base segun las propiedades deseadas, pero, normalmente, es del orden desde 5 hasta 200 micrometros, en particular desde 20 hasta 60 micrometros. Segun la invencion, se selecciona el grosor de la capa polimerica para reducir la entrada de humedad, y es desde 10 hasta 60 micrometros, en particular desde 25 hasta 45 micrometros, preferentemente desde 30 hasta 40 micrometros.

De forma adecuada, se selecciona el material polimerico del grupo constituido por polipropileno (en forma orientada o fundida; estandar o metaloceno); cloruro de polivinilo (PVC); polietileno (en forma de densidad alta, baja o intermedia); cloruro de polivinilideno (PVDC); policlorotrifluoroetileno (PCTFE); copolfmero dclico de olefina (COC); y polfmero dclico de olefina (COP). Opcionalmente, tambien hay presentes otras capas de material.

Se pueden emplear diversas tecnicas conocidas para unir las laminas base y superior y, por lo tanto, para sellar los blfsteres. Tales procedimientos incluyen una union adhesiva, una soldadura por radiofrecuencia, una soldadura ultrasonica y soldadura con elementos calefactores.

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La lamina base de la presente memoria es particularmente adecuada para ser conformada mediante procedimientos “de conformacion en fno”, que se llevan a cabo a menores temperaturas que los procedimientos convencionales (por ejemplo, cercanas a una temperatura ambiente). Tales procedimientos “de conformacion en fno” son de utilidad particular cuando el medicamento o formulacion de medicamento para una contencion en el blister es sensible al calor (por ejemplo, se degrada o desnaturaliza tras ser calentado).

El envase blister es recibible de forma adecuada por un distribuidor de medicamento que comprende el colector de la presente memoria que tambien comprende un alojamiento para la recepcion del envase. En un aspecto, el distribuidor de medicamento tiene una forma unitaria y el alojamiento es integral con el mismo. En otro aspecto, el distribuidor de medicamento esta configurado para recibir un casete de recarga y el alojamiento forma parte de ese casete de recarga.

De forma adecuada, el interior del alojamiento esta conformado o dotado, de forma alternativa, de caractensticas espedficas de guiado, para guiar el envase de medicamento con forma de blister de manera apropiada en el interior del alojamiento. En particular, el guiado debena garantizar que el envase blister esta ubicado de forma adecuada para interactuar con mecanismos internos (por ejemplo, mecanismos de indexacion y de apertura) del alojamiento.

De forma adecuada, el dispositivo distribuidor de medicamento tiene un mecanismo interno para distribuir las dosis diferenciadas de medicamento en polvo seco contenido por los blfsteres del envase blister para su administracion al paciente (por ejemplo, mediante inhalacion). De forma adecuada, el mecanismo comprende,

a) un medio de recepcion para recibir el envase blister;

b) un medio de liberacion para liberar una dosis diferenciada de medicamento de un blister del envase blister tras la recepcion del mismo por dicho medio de recepcion;

c) un colector de la presente memoria, colocado para encontrarse en comunicacion con la dosis de medicamento liberable por dicho medio de liberacion;

d) un medio de indexacion para indexar individualmente las dosis diferenciadas de medicamento del envase blister.

El mecanismo comprende un medio (por ejemplo, una estacion de recepcion) de recepcion para recibir el envase blister.

El mecanismo comprende, ademas, un medio de liberacion para liberar una dosis diferenciada de medicamento de un blister del envase blister tras su recepcion por la estacion de recepcion. El medio de liberacion comprende, normalmente, un medio para desprender mecanicamente la banda del blister.

Un colector de la presente memoria esta colocado para encontrarse en comunicacion con las dosis diferenciadas de polvo medicamentoso liberables por dicho medio de liberacion. La administracion del medicamento liberado de esta manera al paciente para su inhalacion con ella es, preferentemente, a traves de una unica salida que se comunica con el colector, o forma una parte integral del mismo. La salida puede tener cualquier forma adecuada. En un aspecto, tiene la forma de una boquilla para su insercion en la boca de un paciente; y en otro, tiene la forma de una boquilla para su insercion en la cavidad nasal de un paciente.

El mecanismo tambien comprende un medio de indexacion para indexar individualmente los blfsteres que contienen una dosis diferenciada de medicamento del envase de medicamento en forma de blister. Dicha indexacion se produce normalmente de forma secuencial; por ejemplo, accediendo a porciones de dosis dispuestas secuencialmente a lo largo de la longitud del envase de medicamento en forma de blister.

Opcionalmente, el distribuidor de medicamento tambien incluye un medio de recuento para contar cada vez que se gradue una dosis diferenciada de medicamento del envase de medicamento en forma de blister mediante dicho medio de indexacion.

En un aspecto, el medio de recuento esta dispuesto para contar cada vez que se gradue mediante dicho medio de indexacion una dosis diferenciada de medicamento del portador de medicamento. De forma adecuada, el medio de indexacion y el medio de recuento se acoplan de forma directa o indirecta (por ejemplo, mediante un acoplamiento) entre sf para permitir el recuento de cada indexacion.

De forma adecuada, el medio de recuento esta dotado de (o se comunica con) un medio de visualizacion para representar visualmente al paciente el numero de dosis diferenciadas que le quedan por tomar o el numero de dosis tomadas.

En un aspecto preferente, el distribuidor de medicamento adopta la forma de un distribuidor para su uso con un envase de la presente memoria de medicamento con forma de blister que tiene multiples receptaculos diferenciados para contener dosis inhalables de medicamento, en el que dichos receptaculos estan separados a lo largo de la longitud de dos laminas desprendibles fijadas entre sf, y definida por las mismas, teniendo dicho distribuidor un mecanismo interno para distribuir las dosis de medicamento contenidas en dicho envase de medicamento, comprendiendo dicho mecanismo,

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a) una estacion de apertura para recibir un receptaculo del envase de medicamento;

b) un medio de desprendimiento colocado para acoplarse con una lamina base y con una lamina superior de un receptaculo que ha sido recibido en dicha estacion de apertura para desprender tales lamina base y lamina superior, para abrir un receptaculo, incluyendo dicho medio de desprendimiento un medio de movimiento de la lamina superior para traccionar, separandolas, una lamina superior y una lamina base de un receptaculo que ha sido recibido en dicha estacion de apertura;

c) un colector de la presente memoria, colocado para encontrarse en comunicacion con un receptaculo abierto a traves del cual se puede administrar la dosis de medicamento desde tal receptaculo abierto;

d) un medio de indexacion para indexar individualmente los receptaculos diferenciados del envase de medicamento.

De forma adecuada, el medio de indexacion comprende una rueda con indexaciones giratoria que tiene rebajes en la misma, siendo acoplable dicha rueda con indexaciones con un envase de medicamento, en uso, con dicho distribuidor de medicamento, de forma que cada uno de dichos rebajes reciba un receptaculo respectivo de la lamina base de una banda de blister en uso con dicho distribuidor de medicamento.

Segun otro aspecto de la presente invencion, se proporciona un distribuidor de medicamento que comprende (por ejemplo, cargado de) al menos un envase blister de la presente memoria que contiene medicamento en polvo seco.

En lo que antecede se ha descrito el colector de la presente memoria en terminos de su uso con un dispositivo distribuidor de medicamento adecuado para distribuir medicamento del receptaculo abierto de un envase blister. Se apreciara que el colector tambien puede emplearse para su uso con cualquier dispositivo distribuidor de medicamento adecuado para distribuir medicamento de una cavidad abierta, pudiendo proporcionarse esa cavidad, por ejemplo, por una capsula abierta de un envase con forma de capsula.

Por lo tanto, segun un aspecto adicional de la invencion se proporciona un colector para su uso en un dispositivo distribuidor de medicamento para la administracion de polvo medicamentoso de una cavidad abierta de un envase de medicamento, comprendiendo el colector un cuerpo,

definiendo dicho cuerpo una chimenea que tiene una entrada de chimenea y una salida de chimenea para dirigir un flujo de aire de dicha entrada de chimenea a dicha salida de chimenea;

definiendo el cuerpo, ademas, una camara que tiene una entrada de camara y una salida de camara, en el que la salida de chimenea y dicha entrada de camara se encuentran una junto a otra, de forma que cuando dicha cavidad abierta de dicho envase de medicamento se encuentra colocada adyacente a las mismas se puede dirigir dicho flujo de aire desde la salida de chimenea a la entrada de camara a traves de la cavidad abierta para arrastrar dicho polvo medicamentoso y permitir el transporte del mismo en el flujo de aire desde la entrada de camara hasta dicha salida de camara,

y en el que el colector esta dispuesto de forma que se ralentice y/o retrase el vaciado del polvo medicamentoso desde la cavidad abierta.

De forma adecuada, el distribuidor de medicamento de la presente memoria esta embalado en un embalaje (es decir, un embalaje externo; por ejemplo, en forma de un sobreembalaje) que comprende un material de embalaje que esta disenado para reducir la entrada de humedad medioambiental al distribuidor (y el envase de medicamento del mismo) embalado con el mismo.

El embalaje esta formado de manera adecuada por cualquier material que sea impermeable o sustancialmente impermeable a la humedad. El material de embalaje es preferentemente permeable a sustancias volatiles que pueden escaparse de los plasticos que forman el cuerpo del inhalador y/o del envase de medicamento en forma de blister, mediante difusion o de otra forma, evitando, de ese modo, una acumulacion de la presion.

Breve descripcion de los dibujos

Se describira ahora la invencion con referencia a los dibujos adjuntos en los que:

La Figura 1 muestra una vista en perspectiva de la forma de un portador de medicamento de una forma de banda alargada adecuada para su uso segun la presente invencion;

la Figura 2 muestra una vista en planta en seccion de un dispositivo distribuidor de medicamento que comprende un portador de medicamento y adecuado para su uso segun la presente invencion;

la Figura 3a muestra una vista en planta en seccion de un segundo dispositivo distribuidor de medicamento que comprende un portador de medicamento y adecuado para su uso segun la presente invencion; la Figura 3b muestra una vista en perspectiva de un detalle del dispositivo distribuidor de medicamento de la Figura 3a;

la Figura 4 muestra una vista lateral en seccion de un colector de la tecnica anterior;

las Figuras 5a y 5b muestran vistas laterales en seccion de mecanismos de la tecnica anterior para arrastrar polvo medicamentoso de un receptaculo abierto de blister;

las Figuras 5c y 5d muestran vistas laterales en seccion de mecanismos para arrastrar polvo medicamentoso de un receptaculo abierto de blister de la presente memoria;

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la Figura 6a muestra una vista en seccion en perspectiva de un colector de la presente memoria;

la Figura 6b muestra una vista en seccion en perspectiva de la parte central del colector de la Figura 6a;

la Figura 7 muestra una vista en seccion en perspectiva de una parte central alternativa del colector para su uso con el colector de la Figura 6a;

la Figura 8 muestra un grafico del perfil del flujo de aire al inhalar a traves del colector de la Figura 6a;

la Figura 9 muestra un grafico del perfil del flujo de aire al inhalar a traves del colector de la Figura 6a cuando se

utiliza con la parte central alternativa del colector de la Figura 7;

la Figura 10 muestra una vista en seccion en perspectiva de otro colector de la presente memoria;

la Figura 11 muestra una vista en seccion en perspectiva de un colector adicional de la presente memoria;

las Figuras 12a y 12b son vistas esquematicas en seccion de la parte inicial de un colector de la presente memoria segun la presente invencion.

La Figura 13 muestra una vista esquematica en seccion de la parte inicial de otro colector de la presente memoria;

las Figuras 14a y 14b muestran vistas esquematicas en seccion de la parte inicial de un colector adicional de la presente memoria segun la presente invencion.

Las Figuras 15a y 15b muestran vistas esquematicas en seccion de la parte inicial de un colector adicional de la presente memoria segun la presente invencion.

Las Figuras 16a y 16b muestran vistas esquematicas en seccion de la parte inicial de un colector adicional de la presente memoria segun la presente invencion; y

la Figura 17 muestra una vista en seccion de un dispositivo distribuidor de medicamento que incorpora un colector de la presente memoria.

Descripcion detallada de los dibujos

La Figura 1 muestra un portador 100 de medicamento que tiene forma de banda alargada de blister para ser utilizado segun el colector para un distribuidor de medicamento descrito en la presente memoria. El portador de medicamento comprende una banda flexible 102 que define una pluralidad de receptaculos 104, 106, 108, cada uno de los cuales contendna una porcion de una dosis de medicamento que puede ser inhalada, en forma de polvo.

La banda comprende una lamina base 110 en la que se forman blfsteres para definir los receptaculos 104, 106, 108 y una lamina superior 112 que esta sellada hermeticamente en la lamina base excepto en la region de los blfsteres, de tal forma que se puedan desprender la lamina superior 112 y la lamina base 110. Las laminas 110, 112 estan selladas entre sf en toda su anchura excepto las porciones extremas delanteras 114, 116 cuando preferentemente no estan selladas entre sf en absoluto. Las laminas superior 112 y base 110 estan formadas de un material laminar y estan adheridas entre sf, preferentemente, mediante termosellado.

Se muestra que la banda 102 tiene receptaculos alargados 104, 104 y 108 que discurren transversalmente con respecto a la longitud de la banda 102. Esto es conveniente porque permite que se proporcione un gran numero de receptaculos 104, 106, 108 en una longitud dada de banda 102. La banda 102 puede estar dotada, por ejemplo, de sesenta o cien receptaculos, pero se comprendera que la banda 102 puede tener cualquier numero de receptaculos.

La Figura 2 muestra un distribuidor de medicamento en forma de un distribuidor de medicamento en forma de un inhalador de polvo seco que puede adaptarse para comprender el colector descrito en la presente memoria. El inhalador 220 es del tipo general comercializado por GlaxoSmithKline Plc con la marca registrada Diskus®.

Con mas detalle, el inhalador 220 esta dispuesto para distribuir dosis unitarias de polvo medicamentoso desde receptaculos 204 de un portador de medicamento en forma de una banda alargada 202 de blister. El inhalador comprende una carcasa externa 221 que rodea una banda 202 de medicamento en el interior del cuerpo 222. De forma adecuada, la banda alargada 202 de blister tiene la forma mostrada en la Figura 1. El paciente utiliza el inhalador sujetando el dispositivo 220 contra su boca, pulsando la palanca 224 e inhalando a traves de la boquilla 226. La pulsacion de la palanca 224 activa el mecanismo interno del inhalador, de forma que se separen las laminas superior 212 y base 210 de la banda enrollada 202 de medicamento del blister desprendiendose en la rueda 228 de indexacion como resultado de la accion de traccion de la rueda 230 de bobinado de la lamina superior. Se apreciara que una vez desprendida, se enrolla la lamina 212 superior en torno a la rueda 230 de bobinado. A su vez, la lamina base separada 210 se enrolla en torno a la rueda 232 de bobinado de la lamina base. Se libera una dosis unitaria de medicamento en polvo en el interior del receptaculo abierto 206 del blister en la estacion 238 de apertura y puede ser inhalada por el paciente a traves del colector 240 y, finalmente, de la boquilla 226. La forma exacta del colector 240 no es visible en la Figura 2, pero tendra forma segun la presente invencion y segun se muestra en figuras posteriores en la presente memoria.

La Figura 3a ilustra la unidad base 320 de un distribuidor de medicamento para ser utilizado segun el colector de la presente memoria. En uso, se proporcionana una cubierta (no mostrada) a la unidad base 320. Se colocan bandas primera y segunda 302a, 302b de blister que contienen medicamento en las camaras izquierda y derecha respectivas 328a, 328b, y se grnan, de ese modo, receptaculos sucesivos hacia una estacion 338 de apertura ubicada comunmente. La rotacion de las ruedas 328a, 328b de indexacion esta acoplada. En la estacion 338 de apertura, las partes de papel metalizado superior 312a, 312b y de papel metalizado base 310a, 310b de cada banda

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302a, 302b son separables por desprendimiento en torno a un pico 336a, 336b. El papel metalizado base vado resultante 310a, 310b se enrolla en camaras respectivas 332a, 332b de bobinado de base. Se alimenta el papel metalizado superior utilizado 312a, 312b sobre su pico respectivo 336a, 336b y se enrolla en torno a un husillo 330a, 330b de bobinado de la lamina superior en la camara 331 a, 331 b de bobinado de la lamina superior.

El medicamento liberado en forma de polvo de los receptaculos abiertos 306a, 306b de las bandas tanto primera 302a como segunda 302b son accesibles a traves del colector 340 a la boquilla 326 para la inhalacion por parte del paciente. El colector 340 define una geometna particular a traves de la cual se desplazan los polvos liberados para el mezclado de los mismos antes de su administracion en la boquilla 326. La forma exacta del colector 340 no es visible en la Figura 3 pero tendra una forma segun la presente invencion y segun se muestra en figuras posteriores en la presente memoria. El distribuidor de la Figura 3 permite que se almacenen distintos tipos de medicamento por separado en cada una de las bandas 302a, 302b, pero la liberacion y la administracion de los mismos al paciente se realiza como un producto inhalado combinado multiactivo “mezclado”.

La Figura 3b muestra la liberacion de medicamento de los receptaculos abiertos con mas detalle. El paciente inspira a traves de la boquilla 326, lo que tiene como resultado que se transmite una presion negativa a traves del colector 340 a los receptaculos abiertos (no visibles) de las bandas 302a, 302b en la estacion 338 de apertura. Esto tiene como resultado, normalmente, la creacion de un efecto Venturi, lo que tiene como resultado que se aspira el polvo contenido en cada uno de los receptaculos abiertos 302a, 302b a traves del colector comun 340 y, de ad, a la boquilla 326 para su inhalacion por parte del paciente.

La Figura 4 ilustra un diseno de colector de la tecnica anterior adecuado para ser utilizado en una variacion de un dispositivo distribuidor de medicamento del tipo mostrado en las Figuras 3a y 3b.

Los componentes primero y segundo de medicamento del producto medicamentoso combinado para su administracion estan contenidos en el interior de los receptaculos abiertos 406a, 406b del blister de dos bandas alargadas 402a, 402b de blister. En la estacion comun 438 de apertura, se exponen los receptaculos abiertos 406a, 406b a un flujo 442 de aire hacia dentro (creado en respuesta a la inspiracion de un paciente), que fluye a traves de la chimenea 450 desde la entrada 452 de chimenea hasta la salida 454 de chimenea, que se encuentra adyacente a los receptaculos abiertos 406a, 406b. Entonces, se canaliza el flujo de aire a traves de los receptaculos abiertos 406a, 406b para arrastrar los productos de medicamento en polvo contenidos respectivamente en su interior y, de ad, para transportar el producto arrastrado 364 en polvo a traves de la camara 460 desde la entrada 462 de camara hasta la salida 464 de camara para la inhalacion del mismo por parte del paciente. Se apreciara que el flujo 442 de aire a los receptaculos abiertos 406a, 406b del blister es esencialmente laminar y no turbulento.

Las Figuras 5a y 5b muestran ejemplos de la tecnica anterior de mecanismos ilustrativos de arrastre de polvo en un receptaculo abierto 506 del blister.

En la Figura 5a, se dirige un flujo 542a de aire esencialmente laminar y no turbulento hacia un receptaculo abierto 506 del blister que contiene el polvo medicamentoso 503a a granel que tiene un caracter esencialmente no cohesivo. Puede verse que el mecanismo para el arrastre de polvo es un procedimiento de “saltacion” en el que se levantan padculas pequenas individuales 505a de medicamento de la superficie del polvo 503a a granel y se las lleva en el flujo 544a de aire de salida.

En la Figura 5b, se dirige un flujo 542a de aire esencialmente laminar y no turbulento hacia un receptaculo abierto 506 del blister que contiene el polvo medicamentoso 503b a granel que tiene un caracter esencialmente no cohesivo (por ejemplo, un producto pegajoso o aglomerado). Puede verse que el mecanismo para el arrastre de polvo es un procedimiento en el que trozos de padculas asociadas 505b (por ejemplo, agregadas o aglomeradas) de medicamento se levantan de la superficie del polvo 503b a granel y son llevadas en el flujo 544a de aire de salida. Las Figuras 5c y 5d muestran ejemplos de mecanismos ilustrativos de arrastre de polvo en un receptaculo abierto 506 del blister. En la Figura 5c, se dirige un flujo 542c de aire turbulento similar a un vortice hacia un receptaculo abierto 506 de blister que contiene polvo medicamentoso 503c a granel que tiene un caracter esencialmente no cohesivo. Puede verse que el mecanismo para el arrastre de polvo es un procedimiento disruptivo en el que se levantan padculas pequenas individuales 505c de medicamento en respuesta a la turbulencia/el esfuerzo elevado de cizalladura de la superficie del polvo 503c a granel y son llevadas en el flujo 544c de aire de salida.

En la Figura 5d, se dirigen multiples flujos laminares 542d, 542e de aire con angulos distintos y contrapuestos hacia un receptaculo abierto 506 del blister que contiene polvo medicamentoso 503d a granel que tiene un caracter esencialmente no cohesivo. Puede verse que el mecanismo para el arrastre de polvo es un procedimiento disruptivo en el que se levantan padculas pequenas individuales 505d de medicamento en respuesta a la turbulencia/el esfuerzo elevado de cizalladura de la superficie del polvo 503d a granel y son llevadas en el flujo 544d de aire de salida.

La Figura 6a ilustra un diseno de colector de la presente memoria adecuado para ser utilizado en un dispositivo distribuidor de medicamento para la administracion de polvo medicamentoso de un receptaculo abierto de blister de un envase blister. El colector de la Figura 6a es particularmente adecuado para su uso en una variacion de un dispositivo distribuidor de medicamento del tipo mostrado en la Figura 2.

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Con referencia ahora a la Figura 6a, se puede apreciar que el colector comprende una primera parte 651 de cuerpo de colector que define una chimenea 650 que tiene una entrada 652 de chimenea y una salida 654 de chimenea. En uso, la chimenea 650 dirige un flujo 642 de aire hacia dentro desde la entrada 652 de chimenea hasta la salida 654 de chimenea. Se recibe de forma roscada una segunda parte 661 de cuerpo del centro del colector (mostrada por separado en la Figura 6b) en el punto 656 de fijacion de tornillo. [En terminos generales la fijacion con tornillo no es preferente, y puede apreciarse que se pueden proporcionar, de forma alternativa, dos partes 651, 661 de colector como una unica pieza moldeada]. En combinacion, las partes 651, 661 de cuerpo del colector definen una camara 660 que define una entrada 662 de camara y una salida 664 de camara. La camara 660 tiene un diametro de 7 mm. Se debe hacer notar que el diametro de la camara 660 es mas estrecho en el extremo mas cercano a la entrada 662 de camara y mas ancho en el extremo mas cercano a la salida 664 de camara y que la inclinacion 666 marca la transicion del diametro estrecho al ancho.

Se puede apreciar que los agujeros de salida 654 de chimenea y de entrada 662 de camara estan colocados para ser adyacentes entre sf, de forma que cuando un receptaculo abierto (no mostrado) de blister se encuentre adyacente a los mismos se dirija el flujo 643 de aire a traves del receptaculo abierto desde la salida 654 de chimenea hasta la entrada 662 de camara, segun se muestra. Este flujo 643 de aire en el receptaculo abierto de blister arrastra el contenido de polvo del receptaculo y permite el transporte del mismo en el flujo 644 de aire desde la entrada 662 de camara hasta la salida 664 de camara y, de ahu, al paciente que inhala.

La camara 660 esta dotada de dos agujeros 670, 671 de purga ubicados diametralmente opuestos entre sf. Se apreciara que, en uso, los agujeros 670, 671 de purga actuan de forma que se dirijan chorros de purga al interior de la camara 660. Tambien se apreciara que, debido a la orientacion opuesta de los agujeros 670, 671 de purga, tales chorros de purga interactuaran entre sf para crear regiones de cizalladura elevada.

Se pueden comprender mejor las caractensticas del flujo de aire resultante mediante referencia a la Figura 8, que muestra un grafico del perfil de velocidad del flujo de aire cuando un paciente respira a traves de la entrada 664 de camara. Puede verse que unicamente el 9% del flujo de aire total es esa parte del flujo 642, 643 de aire que es aspirada a traves de la chimenea 650 y del receptaculo abierto. Respectivamente, se aspira un 43% y un 48% del flujo de aire a traves de cada uno de los agujeros 670, 671 de purga. Los chorros de purga interactuan en la region 646 de cizalladura elevada, que “corta transversalmente” el flujo 644 de aire a traves de la camara 660 (con un diametro de 7 mm) que, en uso, transporta las partfculas arrastradas. Los chorros de purga tambien interactuan con las paredes de la camara 660 para crear regiones adicionales de cizalladura elevada. El efecto de las partfculas arrastradas que experimentan las regiones de cizalladura elevada 646 es para provocar el fraccionamiento de las partfculas de polvo, lo que tiene como resultado una mejora de la fraccion FP para las partfculas administradas al paciente que inhala.

La Figura 7 muestra una variacion de la segunda parte del cuerpo de la parte central del colector de la Figura 6b, que tambien puede ser utilizada en combinacion con la primera parte 651 del cuerpo del colector de la Figura 6a. Se puede apreciar que el diametro de la camara 660 de la Figura 7 es significativamente mayor que el de la Figura 6a, pero todas las demas caractensticas de la misma son similares. La camara 660 de la Figura 7 tiene un diametro de 14 mm.

Se pueden comprender mejor las caractensticas del flujo de aire resultante que utiliza la variacion de la Figura 7 junto con la primera parte 650 de colector de la Figura 6a mediante referencia a la Figura 9, que muestra un grafico del perfil de velocidad del flujo de aire cuando un paciente respira a traves de la entrada 664 de camara. De forma similar al grafico de la Figura 9, solo una pequena proporcion (9%) del flujo de aire total es esa parte del flujo 642, 643 de aire que es aspirada a traves de la chimenea 650 y del receptaculo abierto. Respectivamente, se aspira el 46% y el 45% del flujo de aire a traves de cada uno de los agujeros 670, 671 de purga. Los chorros de purga interactuan en la region 646 de cizalladura elevada, que “corta transversalmente” el flujo 644 de aire a traves de la camara 660 (con un diametro de 14 mm) que transporta las partfculas arrastradas. Sin embargo, el efecto de escala y disruptivo (es decir, el fraccionamiento del polvo) de la region de cizalladura elevada es menor que el obtenido con la camara 660 de menor diametro de la parte central del colector de las Figuras 6a y 6b, debido a que los chorros de purga no interactuan con las paredes de la camara 660 de la Figura 7 para crear regiones de cizalladura elevada en la misma.

La Figura 10 ilustra un diseno de colector de la presente memoria que es una variacion del colector de la Figura 6a.

Se puede apreciar que el colector de la Figura 10 comprende una primera parte 751 de cuerpo de colector que define una chimenea 750 que tiene una entrada 752 de chimenea y una salida 754 de chimenea. En uso, la chimenea 750 dirige un flujo 742 de aire hacia dentro desde dicha entrada 752 de chimenea hasta dicha salida 754 de chimenea. Se recibe una segunda parte 761 del cuerpo de la parte central del colector de forma roscada en el punto 756 de fijacion con tornillo. [En terminos generales no se prefiere la fijacion con tornillo, y puede apreciarse que, de forma alternativa, se pueden proporcionar dos partes 751, 761 de colector como una unica pieza moldeada]. En combinacion, las partes 751, 761 de cuerpo del colector definen una camara 760 que tiene una entrada 762 de camara y una salida 764 de camara. Se debe hacer notar que el diametro de la camara 760 es mas estrecho en el

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extremo mas cercano a la entrada 762 de camara y mas ancho en el extremo mas cercano a la salida 764 de camara y que la inclinacion 766 marca la transicion desde el diametro estrecho al ancho.

Se puede apreciar que los agujeros de salida 754 de chimenea y de entrada 762 de camara estan colocados para ser adyacentes entre sf, de forma que cuando un receptaculo abierto del bister se encuentre adyacente a los mismos se dirija el flujo 743 de aire a traves del receptaculo abierto (no mostrado) desde la salida 754 de chimenea hasta la entrada 762 de camara, segun se muestra. Este flujo 743 de aire en el receptaculo abierto del blister arrastra el contenido en polvo del receptaculo y permite el transporte del mismo en el flujo 744 de aire desde la entrada 762 de camara hasta la salida 764 de camara y, de atu, al paciente que inhala.

La camara 760 esta dotada de dos canales 770, 771 de purga ubicados diametralmente opuestos entre sf y mutuamente inclinados. Se apreciara que, en uso, los agujeros 770, 771 de purga actuan de forma que dirijan chorros de purga al interior de la camara 760, y que debido a la orientacion de los agujeros 770, 771 de purga, tales chorros de purga interactuaran entre sf para crear una region 746 de cizalladura elevada, que “corta transversalmente” el flujo 744 de aire a traves de la camara 760 que transporta las partfculas arrastradas. El efecto de las partfculas arrastradas que experimentan esta region de cizalladura elevada 746 sera provocar el fraccionamiento de las partfculas de polvo, lo que tiene como resultado, de ese modo, una mejora de la fraccion FR para las partfculas administradas al paciente que inhala.

La Figura 11 ilustra un diseno de colector de la presente memoria que es una variacion adicional del colector de la Figura 6a.

Se puede apreciar que el colector de la Figura 11 comprende una primera parte 851 del cuerpo del colector que define chimeneas primera y segunda 850a, 850b, teniendo cada una de los cuales una entrada 852a, 852b de chimenea y una salida 854a, 854b de chimenea. En uso, cada chimenea 850a, 850b dirige un flujo 842a, 842b de aire hacia dentro desde su entrada 852a, 852b de chimenea hasta su salida 854a, 854b de chimenea. Se debe hacer notar que cada chimenea 850a, 850b tiene una forma interna generalmente helicoidal y que las chimeneas 850a, 850b se encuentran con un angulo relativo mutuo. Por lo tanto, el flujo 843a, 843b de aire que sale de las salidas respectivas 854a, 854b de chimenea tambien tiene un caracter helicoidal e interactua en el punto 848 de cizalladura elevada, que tambien se corresponde, en uso, con la posicion del receptaculo abierto (no mostrado).

Por lo tanto, el flujo resultante 843a, 843b de aire en el receptaculo abierto se corresponde esencialmente con el mostrado en la Figura 5d anterior, en el que se crea una region de cizalladura elevada disruptiva 848 en el receptaculo abierto para ayudar a la aerosolizacion del polvo contenido en el mismo.

La segunda parte 761 del cuerpo de la parte central del colector de la Figura 11 se corresponde exactamente con la de las Figuras 6a y 6b y, por lo tanto, no se describe adicionalmente.

Segun la presente invencion, el colector esta dispuesto de forma que se retrase el vaciado del polvo medicamentoso del receptaculo del blister. Las Figuras 12a a 16b ilustran distintos medios para conseguir tal retraso.

Con referencia ahora a las Figuras 12a y 12b, se muestra una parte inicial de un cuerpo 951 de colector que define una chimenea 950 que tiene una entrada 952 de chimenea, una primera salida 954 de chimenea y una segunda salida 955 de chimenea. Se puede apreciar que la primera salida 954 de chimenea esta dirigida hacia la estacion 938 de vaciado del receptaculo que, en uso, acomoda un receptaculo abierto (no mostrado) de blister. Se puede ver, ademas, que se dirige la segunda salida 955 de chimenea hacia la camara 960 del colector. Se apreciara que cualquier flujo de aire que prosiga a traves de la segunda salida 955 de chimenea “circunvala” la estacion 938 de apertura del receptaculo y el receptaculo abierto recibido por la misma y, en cambio, prosigue directamente a la camara 960 del colector. La propia camara 960 tiene una entrada 962 de camara (que conduce desde la estacion 938 de apertura del receptaculo) y una salida 964 de camara.

Las Figuras 12a y 12b muestran distintos aspectos de uso del colector 951. En la Figura 12a, se aspira un flujo leve 943a de aire (por ejemplo, proporcionado por el inicio de la inspiracion de un paciente que inhala) a traves de la chimenea 950 y tiende a “aferrarse” a la superficie interna 953 de la chimenea, de forma que sea dirigido hacia la segunda salida 955 de chimenea y directamente al interior de la camara 960, circunvalando, de ese modo, la estacion 938 de apertura del receptaculo. Como resultado, no se transportara hasta la camara 960 ningun contenido en polvo de un receptaculo abierto del blister en la estacion 938 de apertura. Sin desear estar limitado a la teona, se cree que el comportamiento de “aferramiento” del flujo leve 943a de aire en este modo de operacion es como resultado del efecto Coanda.

En la Figura 12b, se aspira un flujo mas intenso 943b de aire (por ejemplo, proporcionado por la parte de intensidad media y total de la inspiracion de un paciente que inhala) a traves de la chimenea 950 y no “se aferra” a la superficie interna 953 de la chimenea. El flujo 943b de aire es dirigido hacia la primera salida 954 de chimenea y, por ende, a la estacion 938 de apertura del receptaculo. Como resultado, se aerosoliza el contenido en polvo de un receptaculo abierto del blister en la estacion 938 de apertura y luego es transportado (arrastrado en el flujo de aire) a la camara 960 a traves de la entrada 962 de chimenea. Las partfculas arrastradas son administradas subsiguientemente al paciente para una administracion inhalada en la salida 964 de chimenea.

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En general, se debe hacer notar que el arrastre de las partfculas solo se produce cuando se proporciona un flujo mas intenso 943b de aire. Por lo tanto, se proporciona un retraso al vaciado del contenido del receptaculo abierto mientras que se acumula un flujo suficientemente intenso 943b de aire.

Con referencia ahora a la Figura 13, se muestra una parte inicial de un cuerpo 1051 de colector que define una chimenea 1050 que tiene una entrada 1052 de chimenea, una primera salida 1054 de chimenea y una segunda salida 1055 de chimenea. Se puede apreciar que se dirige la primera salida 1054 de chimenea hacia la estacion 1038 de vaciado del receptaculo que, en uso, acomoda un receptaculo abierto (no mostrado) del blister. El recorrido del flujo desde la salida 1054 de chimenea hasta la estacion de apertura del receptaculo comprende un canal laberintino 1057 definido por el cuerpo 1051 del colector y una pieza 1058 de guiado. Se puede ver, ademas, que se dirige la segunda salida 1055 de chimenea hacia la camara 1060 del colector. Se puede apreciar que cualquier flujo de aire que prosiga a traves de la segunda salida 1055 de chimenea “circunvala” la estacion 1038 de apertura del receptaculo y el receptaculo abierto recibido por la misma y, en cambio, prosigue directamente a la camara 1060 del colector. La propia camara 1060 tiene una entrada 1062 de camara (que conduce desde la estacion 1038 de apertura del receptaculo) y una salida 1064 de camara.

En general, la longitud del recorrido desde la primera salida 1054 de chimenea a traves del canal laberintino 1057 hasta la estacion 1038 de apertura y, de atn, hasta la camara 1060 a traves de la entrada 1062 de camara es significativamente mayor que la del recorrido desde la segunda salida 1055 de chimenea directamente a la camara 1060. Por lo tanto, se configura un retraso, en general, entre el aire que fluye al interior de la camara 1060 (a traves de la segunda salida de chimenea) y el transporte de polvo arrastrado desde un receptaculo abierto en la estacion 1038 de apertura hasta la camara 1060.

Con referencia ahora a las Figuras 14a y 14b, se muestra una parte inicial de un cuerpo 1151 del colector que define una chimenea 1150 que tiene una entrada 1152 de chimenea, una primera salida 1154 de chimenea y una segunda salida 1155 de “circunvalacion” de chimenea. Se puede apreciar que se dirige la primera salida 1154 de chimenea hacia la estacion 1138 de vaciado del receptaculo que, en uso, acomoda un receptaculo abierto (no mostrado) del blister. Se puede ver, ademas, que la segunda salida 1155 de “circunvalacion” de chimenea esta dirigida hacia la camara 1160 del colector. Se puede apreciar que cualquier flujo de aire que prosiga a traves de la segunda salida 1155 de chimenea “circunvala” la estacion 1138 de apertura del receptaculo y el receptaculo abierto recibido por la misma y, en cambio, prosigue directamente a la camara 1160 del colector. La propia camara 1160 tiene una entrada 1162 de camara (que conduce desde la estacion 1138 de apertura del receptaculo) y una salida 1164 de camara.

La primera salida 1154 de chimenea esta dotada de un cierre en forma de una solapa metalica 1180 montada de forma pivotante que interactua con un enganche magnetico 1182 de poca intensidad. La solapa 1180 es amovible de forma pivotante desde una primera posicion (segun se muestra en la Figura 14a), en la que la primera salida 1154 de chimenea esta cerrada, hasta una segunda posicion (segun se muestra en la Figura 14b) cuando la primera salida 1154 de chimenea esta abierta y la solapa 1180 se apoya contra el tope 1184. El fin del tope 1184 es garantizar que, cuando se encuentra en la segunda posicion, la solapa 1180 no obstruya completamente la segunda salida 1155 de “circunvalacion” de chimenea. En una realizacion alternativa, el tope 1184 no esta presente y, por lo tanto, en la segunda posicion la solapa 1180 cierra por completo la segunda salida 1155 de “circunvalacion” de chimenea.

Las Figuras 14a y 14b muestran distintos aspectos de uso del colector 1151. En la Figura 14a, se aspira un flujo leve 1143a de aire (por ejemplo, proporcionado por el inicio de la inspiracion de un paciente que inhala) a traves de la chimenea 1150 y es dirigido hacia la segunda salida 1155 de chimenea y directamente al interior de la camara 1160, circunvalando, de ese modo, la estacion 1138 de apertura del receptaculo. Como resultado, no se transportara a la camara 1160 ningun contenido en polvo de un receptaculo abierto del blister en la estacion 1138 de apertura.

En la Figura 14b, tambien se aspira un flujo mas intenso 1143b, 1143c de aire (por ejemplo, proporcionado por la parte de intensidad media y total de la inspiracion de un paciente que inhala) a traves de la chimenea 1150. Como resultado de esto, se acumula progresivamente una presion negativa en la superficie de la solapa 1180, que acaba siendo suficiente para separar el tope 1180 de su enganche magnetico, abriendo, de ese modo, la primera salida 1154 de chimenea. Parte del flujo 1143b de aire es dirigido, de esta manera, a traves de la primera salida abierta 1154 de chimenea y, por lo tanto, hasta la estacion 1138 de apertura del receptaculo. Como resultado, se aerosoliza el contenido en polvo de un receptaculo abierto de blister en la estacion 1138 de apertura y luego es transportado (arrastrado en el flujo de aire) hasta la camara 1160 a traves de la entrada 1162 de chimenea. Las partfculas arrastradas son administradas subsiguientemente al paciente para una administracion inhalada en la salida 1164 de chimenea. En tandem, una segunda parte del flujo 1143c de aire fluye a traves de la segunda salida 1155 de chimenea directamente al interior de la camara 1160.

En general, se debe hacer notar que el arrastre de partfculas solo se produce cuando se proporciona un flujo suficientemente intenso 1143b, 1143c de aire para mover la solapa 1180 y abrir la primera salida 1154 de chimenea. Por lo tanto, se proporciona un retraso al vaciado del contenido del receptaculo abierto mientras que se acumula un flujo suficientemente intenso 1143b, 1143b de aire.

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Con referencia ahora a las Figuras 15a y 15b, se muestra una parte inicial de un cuerpo 1251 de colector que es una variacion del mostrado en las Figuras 14a y 14b.

El cuerpo 1251 de colector define una chimenea 1250 que tiene una entrada 1252 de chimenea, una primera salida

1254 de chimenea y una segunda salida 1255 de “circunvalacion” de chimenea. Se podra apreciar que la primera salida 1254 de chimenea esta dirigida hacia la estacion 1238 de vaciado del receptaculo que, en uso, acomoda un receptaculo abierto (no mostrado) del blister. Se podra ver, ademas, que la segunda salida 1255 de “circunvalacion” de chimenea esta dirigida hacia la camara 1260 del colector. Se puede apreciar que cualquier flujo de aire que prosiga a traves de la segunda salida 1255 de chimenea “circunvala” la estacion 1238 de apertura del receptaculo y el receptaculo abierto recibido por la misma y, en cambio, prosigue directamente al interior de la camara 1260 del colector. La propia camara 1260 tiene una entrada 1262 de camara (que conduce desde la estacion 1238 de apertura del receptaculo) y una salida 1264 de camara.

La primera salida 1254 de chimenea esta dotada de un cierre en forma de una solapa metalica 1280 montada de forma pivotante que esta configurada para interactuar con el electroiman 1282. La solapa 1280 es amovible de forma pivotante desde una primera posicion (segun se muestra en la Figura 15a) hasta la que es empujada, preferentemente, y en la que la primera salida 1254 de chimenea esta cerrada hasta una segunda posicion (segun se muestra en la Figura 15b) cuando la primera salida 1254 de chimenea esta abierta y la solapa 1280 se apoya contra el electroiman 1282 que tambien actua como un tope. El fin del tope es garantizar que cuando se encuentra en la segunda posicion la solapa 1280 no obstruye completamente la segunda salida 1255 de “circunvalacion” de chimenea. En una realizacion alternativa, el tope 1282 no esta presente y, por lo tanto, en la segunda posicion, la solapa 1280 cierra completamente la segunda salida 1255 de “circunvalacion” de chimenea.

El electroiman 1282 es sensible a un transformador 1286 de presion diferencial que esta configurado para monitorizar la presion del aire en la chimenea 1250. Una vez que se supera una cierta presion umbral del aire, el transductor 1286 de presion diferencial envfa una senal para activar el electroiman 1282, atrayendo, de ese modo, la solapa 1280 hacia el mismo.

Las Figuras 15a y 15b muestran distintos aspectos del uso del colector 1251. En la Figura 15a, se aspira un flujo leve 1243a de aire (por ejemplo, proporcionado por el inicio de la inspiracion de un paciente que inhala) a traves de la chimenea 1250. El transductor 1286 de presion diferencial solo detecta una presion del aire inferior al nivel umbral y se desactiva el electroiman 1282, de forma que la solapa 1280 permanezca en la primera posicion. Por lo tanto, se dirige todo el flujo 1243a de aire hacia la segunda salida 1255 de chimenea y directamente al interior de la camara 1260, circunvalando, de ese modo, la estacion 1238 de apertura del receptaculo. Como resultado, no se transportara a la camara 1260 ningun contenido en polvo.

En la Figura 14b, tambien se aspira un flujo mas intenso 1243b, 1243c de aire (por ejemplo, proporcionado por la parte de intensidad media y total de la inspiracion de un paciente que inhala) a traves de la chimenea 1250. Como resultado de esto, el transductor 1286 de presion diferencial detecta la presion del aire por encima del nivel umbral y se activa el electroiman 1282, de forma que la solapa 1280 se mueva hasta la segunda posicion, abriendo, de ese modo, la primera salida 1254 de chimenea. De esta manera, parte del flujo 1243b de aire es dirigida a traves de la primera salida abierta 1254 de chimenea y, por ende, hasta la estacion 1238 de apertura del receptaculo. Como resultado, se aerosoliza el contenido en polvo de un receptaculo abierto del blister en la estacion 1238 de apertura y luego es transportado (arrastrado en el flujo de aire) hasta la camara 1260 a traves de la entrada 1262 de chimenea. Las partfculas arrastradas son administradas subsiguientemente al paciente para una administracion inhalada en la salida 1264 de chimenea. En tandem, una segunda parte del flujo 1243c de aire fluye a traves de la segunda salida

1255 de chimenea directamente al interior de la camara 1260.

En general, se debe hacer notar que el arrastre de partfculas solo se produce cuando se proporciona un flujo suficientemente intenso 1243b, 1243c de aire para superar la presion umbral del aire detectada por el transductor 1286b de presion diferencial y tiene como resultado la activacion del electroiman 1282 para mover la solapa 1280 y abrir la primera salida 1254 de chimenea. De esta manera, se proporciona un retraso en el vaciado del contenido del receptaculo abierto mientras que se acumula un flujo suficientemente intenso 1243b, 1243b de aire.

Con referencia ahora a las Figuras 16a y 16b, se muestra una parte inicial de un cuerpo 1351 de colector que define una chimenea 1350 que tiene una entrada 1352 de chimenea, una primera salida 1354 de chimenea y una segunda salida 1355 de chimenea. La chimenea tambien esta dotada de una camara ciclonica 1353, cuyo fin sera mas evidente a partir de la siguiente descripcion. Se puede apreciar que la primera salida 1354 de chimenea esta dirigida hacia la estacion 1338 de vaciado del receptaculo que, en uso, acomoda un receptaculo abierto (no mostrado) del blister. Se puede ver, ademas, que la segunda salida 1355 de chimenea esta dirigida hacia la camara 1360 del colector. Se puede apreciar que cualquier flujo de aire que prosiga a traves de la segunda salida 1355 de chimenea “circunvala” la estacion 1338 de apertura del receptaculo y el receptaculo abierto recibido por la misma y, en cambio, prosigue directamente al interior de la camara 1360 del colector. La propia camara 1360 tiene una entrada 1362 de camara (que conduce desde la estacion 1338 de apertura del receptaculo) y una salida 1364 de camara.

Las Figuras 16a y 16b muestran distintos aspectos de uso del colector 1351. En la Figura 16a, se aspira un flujo leve 1343a de aire (por ejemplo, proporcionado por el inicio de la inspiracion de un paciente que inhala) a traves de la

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chimenea 1350, de forma que sea dirigido directamente hacia la segunda salida 1355 de chimenea y directamente al interior de la camara 1360, circunvalando, de ese modo, la estacion 1338 de apertura del receptaculo. Como resultado, no se transportara a la camara 1360 ningun contenido en polvo de un receptaculo abierto del bister en la estacion 1338 de apertura.

En la Figura 16b, se aspira un flujo mas intenso 1343d de aire (por ejemplo, proporcionado por la parte de intensidad media y total de la inspiracion de un paciente que inhala) a traves de la chimenea 1350 y parte de este flujo mas intenso es aspirado al interior de la camara ciclonica 1353, segun se muestra, en la que forma un chorro 1343e de recirculacion que tiene un impacto sobre el flujo principal 1343d de aire, y separa el mismo, formando flujos separados y diferenciados 1343b, 1343c. La primera parte del flujo separado 1343b de aire es dirigida hacia la primera salida 1354 de chimenea y, por ende, hacia la estacion 1338 de apertura del receptaculo. Como resultado, se aerosoliza el contenido en polvo de un receptaculo abierto del blister en la estacion 1338 de apertura y luego es transportado (arrastrado en el flujo de aire) hasta la camara 1360 a traves de la entrada 1362 de chimenea. Las partfculas arrastradas son administradas subsiguientemente al paciente para una administracion inhalada en la salida 1364 de chimenea. La segunda parte del flujo separado 1343c de aire fluye a traves de la segunda salida 1355 de chimenea directamente al interior de la camara 1360.

En general, se debe hacer notar que el arrastre de partfculas solo se produce cuando se proporciona un flujo mas intenso 1343d de aire, de manera que se forme un chorro 1343e de recirculacion en la camara ciclonica 1353. Por lo tanto, se proporciona un retraso del vaciado del contenido del receptaculo abierto mientras que se acumula un flujo suficientemente intenso 1343d de aire.

La Figura 17 muestra una vista parcial recortada de la carcasa 221 del distribuidor de medicamento de la Figura 2 adaptado para incorporar un colector de la presente memoria (por ejemplo, segun se muestra en la Figura 6a).

Con mas detalle, la carcasa externa 221 esta disenada para rodear una banda (no mostrada) de medicamento en el interior del cuerpo 222. En uso, se presenta una dosis unitaria de medicamento en polvo contenida en un receptaculo abierto del blister en la estacion 238 de apertura y puede ser inhalada por el paciente a traves del colector 240 y, finalmente, la boquilla 226. Se puede apreciar que el colector 240 comprende una chimenea 250 que tiene una entrada 252 de chimenea y una salida 254 de chimenea. En uso, la chimenea 250 dirige el flujo entrante de aire desde la entrada 252 de chimenea hasta la salida 254 de chimenea. El colector 240 tambien define una camara 260 que tiene una entrada 262 de camara y una salida 264 de camara. El diametro de la camara 26 es mas estrecho en el extremo mas cercano a la entrada 262 de la camara y mas ancho en el extremo mas cercano a la salida 264 de la camara y la inclinacion 266 marca la transicion del diametro mas estrecho al mas ancho.

Los agujeros de salida 254 de chimenea y de entrada 262 de chimenea estan colocados para ser adyacentes entre sf, de forma que cuando un receptaculo abierto (no mostrado) del blister se encuentra adyacente a los mismos en la estacion 238 de apertura, se dirija el flujo entrante de aire a traves del receptaculo abierto desde la salida 254 de chimenea hasta la entrada 262 de camara. Este flujo de aire en el receptaculo abierto del blister arrastra el contenido en polvo del receptaculo y permite el transporte del mismo en el flujo de aire desde la entrada 262 de camara hasta la salida 264 de camara y, de atu, al paciente que inhala.

La camara 260 esta dotada de dos agujeros 270, 271 de purga ubicados diametralmente opuestos entre sr En uso, los agujeros 270, 271 de purga actuan de forma que dirijan chorros de purga al interior de la camara 260 y debido a la orientacion opuesta de los agujeros 270, 271 de purga, tales chorros de purga interactuan entre sf para crear regiones de cizalladura elevada.

Se puede apreciar que cualquiera de las partes del dispositivo o cualquier componente del mismo que haga contacto con el medicamento puede estar recubierto con materiales tales como materiales de fluoropolfmero (por ejemplo, PTFE o FEP) que reducen la tendencia del medicamento a adherirse a las mismas. Tambien se pueden aplicar recubrimientos a cualquier parte amovible, lo que aumenta sus caractensticas deseadas de movimiento. Por lo tanto, se pueden aplicar recubrimientos antifriccion para mejorar el contacto de rozamiento y utilizar lubricantes (por ejemplo, aceite de silicona) para reducir el contacto de rozamiento, segun sea necesario.

El colector de la presente memoria es adecuado para su uso en un dispositivo distribuidor de medicamento para distribuir formulaciones de medicamento en polvo, en particular para el tratamiento de trastornos respiratorios, tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), bronquitis e infecciones del pecho.

Por lo tanto, se pueden seleccionar los medicamentos apropiados, por ejemplo, entre analgesicos, por ejemplo, codema, dihidromorfina,ergotamina, fentanilo o morfina; preparaciones anginales, por ejemplo, diltiazem, antialergicos, por ejemplo, cromoglicato (por ejemplo, como la sal sodica), ketotifeno o nedocromilo (por ejemplo, como la sal sodica); antiinfectivos, por ejemplo, cefalosporinas, penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas, tetraciclinas y pentamidina; antihistaminas, por ejemplo, metapirileno; antiinflamatorios, por ejemplo, beclometasona (por ejemplo, como el ester de dipropionato), fluticasona (por ejemplo, como el ester de propionato), flunisolida, budesonida, rofleponida, mometasona (por ejemplo, como el ester de furoato), ciclesonida, triamcinolona (por ejemplo, como la acetonida) o ester S-(2-oxo-tetrahidro-furan-34lico) de acido 6a, 9a-difluoro-11p-hidroxi-16a-metil- 3-oxo-17a-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17p-carbotioico; antitusivos, por ejemplo, noscapina; broncodilatadores,

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e.g., albuterol (por ejemplo, como base libre o sulfato), salmeterol (por ejemplo, como xinafoate), efedrina, adrenalina, fenoterol (por ejemplo, como bromhidrato), formoterol (por ejemplo, como fumarato), isoprenalina, metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol (por ejemplo, como acetato), reproterol (por ejemplo, como clorhidrato), rimiterol, terbutalina (por ejemplo, como sulfato), isoetarina, tulobuterol o 4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2- feniletoxi) propil]sulfonil]etil]amino]etil-2(3H)-benzotiazolona; agonistas de adenosina 2a, por ejemplo 2R,3R,4S,5R)- 2-[6-amino-2-(1S-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (por

ejemplo, como maleato); inhibidores de integrina a4, por ejemplo acido (2S)-3-[4-({[4-(aminocarbonil)-1- piperidinil]carbonil}oxi)fenil]-2-[((2S)-4-metil-2-{[2-(2-metilfenoxi)acetil]amino}pentanoil)amino]propanoico (por

ejemplo, como acido libre o sal de potasio), diureticos, por ejemplo, amilorida; anticolinergicos, por ejemplo, ipratropio (por ejemplo, como bromuro), tiotropio, atropina o oxitropio; hormonas, por ejemplo, cortisona, hidrocortisona o prednisolona; xantinas, por ejemplo, aminofilina, teofilinato de colina, teofilinato de lisina o teofilina; protemas y peptidos terapeuticos, por ejemplo, insulina o glucagon; vacunas, diagnosticos, y terapias genicas. Sera evidente para un experto en la tecnica que, cuando resulte apropriado, se pueden utilizar los medicamentos en forma de sales (por ejemplo, como sales metalicas alcalinas o aminas o como sales de adicion de acido) o como esteres (por ejemplo, esteres alqmlicos inferiores) o como solvatos (por ejemplo, hidratos) para optimizar la actividad y/o la estabilidad del medicamento.

En algunos aspectos, el producto formulado de medicamento puede ser un producto de monoterapia (es decir, contiene un unico medicamento activo) o puede ser un producto de terapia combinada (es decir, contiene multiples medicamentos activos).

Normalmente, se seleccionan los medicamentos o componentes medicamentosos adecuados de un producto de terapia combinada del grupo constituido por agentes antiinflamatorios (por ejemplo, un corticosteroide o un AINES), agentes anticolinergicos (por ejemplo, un receptor antagonista M1, M2, M1/M2 o M3), otros agonistas p2- adrenorreceptores, agentes antiinfectivos (por ejemplo, un antibiotico o un antiviral) y antihistaminas. Se conciben todas las combinaciones adecuadas.

Los agentes antiinflamatorios adecuados incluyen corticosteroides y AINES. Los corticosteroides adecuados que pueden ser utilizados en combinacion con los compuestos de la invencion son los corticosteroides orales e inhalados y sus profarmacos que tienen una actividad antiinflamatoria. Los ejemplos incluyen metil prednisolona, prednisolona, dexametasona, propionato de fluticasona, ester S-fluorometilico de acido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]- 11p3-hidroxi-16a-metil- 3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p-carbotioico, ester S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S4lico) de acido 6a,9a-difluoro-11p-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17p-carbotioico, esteres de beclometasona (por ejemplo, el ester de 17-propionato o el ester de 17,21-dipropionato), budesonida, flunisolida, esteres de mometasona (por ejemplo, el ester de furoato), acetonida de triamcinolona, rofleponida, ciclesonida, propionato de butixocort, RPR-106541, y ST-126. Los corticosteroides preferentes incluyen propionato de fluticasona, ester S-fluorometflico de acido 6a,9a-difluoro-11p-hidroxi-16a-metil-17a-[(4-metil-1,3-tiazol-5- carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p-carbotioico y ester S-fluorometflico de acido 6a,9a-difluoro-17a-[(2- furanilcarbonil)oxi]-11p-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p-carbotioico, mas preferentemente ester S- fluorometflico de acido 6a,9a-difluoro-17a-[(2- furanilcarbonil)oxi]-11p-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno- 17p-carbotioico.

Los AINES incluyen cromoglicato sodico, nedocromil sodico, inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) (por ejemplo, teofilina, inhibidores de PDE4 o inhibidores PDE3/PDE4 mixtos), antagonistas de leucotrieno, inhibidores de la smtesis de leucotrieno, inhibidores de iNOS, inhibidores de triptasa y elastasa, antagonistas de integrina beta-2 y agonistas o antagonistas del receptor de adenosina (por ejemplo, agonistas de adenosina 2a), antagonistas de citocinas (por ejemplo, antagonistas de quimiocinas) o inhibidores de la smtesis de citocinas. Otros agonistas adecuados de adrenorreceptores p2- incluyen salmeterol (por ejemplo, como el xinafoato), salbutamol (por ejemplo, como el sulfato o la base libre), formoterol (por ejemplo, como el fumarato), fenoterol o terbutalina y sales de los mismos.

Los inhibidores adecuados de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) incluyen compuestos que se sabe que inhiben la enzima PDE4 o que se ha encontrado que actuan como un inhibidor de la PDE4, y que solo son inhibidores de la PDE4, no compuestos que inhiben otros miembros de la familia PDE al igual que PDE4. En general, es preferible el uso de un inhibidor de la PDE4 que tenga una relacion CI50 de aproximadamente 0,1 o mas en cuanto a la CI50 para la forma catalftica de PDE4 que se une al rolipram con una afinidad elevada dividida por la CI50 para la forma que binds rolipram con una afinidad reducida. Para los fines de la presente divulgacion, el sitio catalftico cAMP que se une a R y S rolipram con una afinidad reducida es denominado sitio de union “de baja afinidad” (LPDE 4) y la otra forma de este sitio catalftico que se une a rolipram con una alta afinidad es denominado sitio de union “de alta afinidad” (HPDE 4). No se debena confundir este termino “HPDE4” con el termino “hPDE4” que se utiliza para denotar la PDE4 humana.

En la patente US 5.998.428 se define un procedimiento para determinar las relaciones CI50. Vease tambien la solicitud PCT WO 00/51599 para otra descripcion de dicho analisis.

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Los inhibidores adecuados de PDE4 incluyen los compuestos que tienen una relacion terapeutica beneficiosa, es decir, compuestos que inhiben, preferentemente, la actividad catalftica cAMP en la que la enzima tiene la forma que se une al rolipram con una baja afinidad, reduciendo, de ese modo, los efectos secundarios que estan ligados, al parecer, con la inhibicion de la forma que se une al rolipram con una alta afinidad. Otra forma de decir esto es que los compuestos preferentes tendran una relacion CI50 de aproximadamente 0,1 o mas en lo referente a la CI50 para la forma catalftica de PDE4 que se une al rolipram con una alta afinidad dividida por la CI50 para la forma que se une al rolipram con una baja afinidad.

Una mejora adicional de este estandar es aquella en la que el inhibidor de PDE4 tiene una relacion CI50 de aproximadamente 0,1 o mas; dicha relacion es la relacion del valor CI50 para competir con la union de 1 nM de [3H]R-rolipram con una forma de PDE4 que se une al rolipram con una alta afinidad con respecto al valor CI50 para inhibir la actividad catalftica de PDE4 de una forma que se une al rolipram con una baja afinidad utilizando 1 |iM[3H]- cAMP como sustrato.

Los mas adecuados son los inhibidores de PDE4 que tienen una relacion CI50 superior a 0,5 y, en particular, los compuestos que tienen una relacion superior a 1,0. Los compuestos preferentes son acido cis 4-ciano-4-(3- ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxflico, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-

difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona y cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol]; estos son ejemplos de compuestos que se unen, preferentemente, al sitio de union de baja afinidad y que tienen una relacion CI50 de 0,1 o superior.

Otros compuestos adecuados de medicamento incluyen: acido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil] ciclohexan-i-carboxflico (tambien conocido como cilomilast) divulgado en la patente U.S. 5.552.438 y sus sales, esteres, profarmacos o formas ffsicas; AWD-12-281, de Elbion (Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem (610 de septiembre, Edimburgo) 1998, Abst P.98; referencia CAS n° 247584020-9); un derivado de 9-benciladenina designado NCS-613 (INSERM); D-4418 de Chiroscience and Schering-Plough; una benzodiacepina inhibidora de PDE4 identificada como CI-1018 (PD-168787) y atribuida a Pfizer; un derivado de benzodioxol divulgado por Kyowa Hakko en el documento WO99/16766; K-34 de Kyowa Hakko; V- 11294A de Napp (Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (19-23 de septiembre, Ginebra) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393); roflumilast (referencia CAS n° 162401-32-3) y ftalacinona (WO99/47505) de Byk-Gulden; pumafentrina, (-)-p-[(4aR*,10bS*)-9- etoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-8-metoxi-2-metilbenzo[c][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida, que es un inhibidor mixto de PDE3/PDE4 que ha sido preparado y publicado por Byk-Gulden, ahora Altana; arofilina bajo desarrollo por Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 de Vernalis; o T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1): 162) y T2585.

Los agentes anticolinergicos adecuados son los compuestos que actuan como antagonistas en el receptor muscarmico, en particular los compuestos que son antagonistas de los receptores M1 y M2. Los compuestos ejemplares incluyen los alcaloides de las plantas belladona segun se ilustra por compuestos como atropina, escopolamina, homatropina, hiosciamina; normalmente, se administran estos compuestos como una sal, siendo aminas terciarias.

Los anticolinergicos particularmente adecuados incluyen ipratropio (por ejemplo, como el bromuro), comercializado con el nombre Atrovent, oxitropio (por ejemplo, como el bromuro) y tiotropio (por ejemplo, como el bromuro) (CAS- 139404-48-1). Tambien son de interes: metantelina (CAS-53-46-3), broumuro de propantelina (CAS-50-34-9), metilbromuro de anisotropina o Valpin 50 (CAS- 80-50-2), broumuro de clidinio (Quarzan, CAS-3485-62-9), copirrolato (Robinul), yoduro de isopropamida (CAS-71-81-8), broumuro de mepenzolato (patente U.S. 2.918.408), cloruro de tridihexetilo (Pathilone, cAs-4310-35-4), y metilsulfato de hexociclio (Tral, CAS-115-63-9). Veanse tambien clorhidrato de ciclopentolato (CAS- 5870-29-1), tropicamida (CAS-1508-75-4), clorhidrato de trihexifenidilo (CAS-144-11-6), pirenzepina (CAS- 29868-97-1), telenzepina (CAS-80880-90-9), AF-Dx 116, o metoctramina, y los compuestos divulgados en el documento WO001/04118.

Las antihistaminas adecuadas (tambien denominadas antagonistas de receptores H1) incluyen uno cualquiera o mas de los numerosos antagonistas conocidos que inhiben los receptores H1, y son seguros para un uso humano. Todos son inhibidores competitivos reversibles de la interaccion de histamina con receptores H1. Los ejemplos incluyen etanolaminas, etilendiaminas y alquilaminas. Ademas, otras antihistaminas de primera generacion incluyen las que pueden caracterizarse por estar basadas en pipericina y fenotiacinas. Los antagonistas de segunda generacion, que son no sedantes, tienen una relacion similar de estructura-actividad, porque retienen el nucleo del grupo etileno (las alquilaminas) o imitan el grupo de aminas terciarias con pipericina o piperidina. Los antagonistas ejemplares son los siguientes:

Etanoloaminas: maleato de carbinoxamina, fumarato de clemastina, clorhidrato de difenilhidramina y

dimenhidrinato.

Etilendiaminas: maleato de pirilamina, clorhidrato de tripelenamina y citrato de tripelenamina.

Alquilaminas: clorfeniramina y sus sales, tales como la sal maleato, y acrivastina.

Piperacinas: clorhidrato de hidroxicina, pamoato de hidroxicina, clorhidrato de ciclicina, lactato de ciclicina,

clorhidrato de meclicina y clorhidrato de cetiricina.

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Piperidinas: Astemizol, clorhidrato de levocabastina, loratadina o su analogo descarboetoxi, y terfenadina y clorhidrato de fexofenadina u otra sal farmaceuticamente aceptable.

El clorhidrato de acelastina es otro antagonista de receptores Hi mas que puede ser utilizado en combinacion con un inhibidor de PDE4.

Los antihistaminas particularmente adecuados incluyen metapirileno y loratadina.

Con respecto a productos combinados, generalmente se determina la compatibilidad de la formulacion conjunta de forma experimental mediante procedimientos conocidos y pueden depender del tipo escogido de accion de distribucion del medicamento.

Los componentes de medicamento de un producto combinado se seleccionan de forma adecuada del grupo constituido por agentes antiinflamatorios (por ejemplo, un corticosteroide o un AINES), agentes anticolinergicos (por ejemplo, un antagonista de receptores Mi, M2, M1/M2 o M3), otros agonistas P2-adrenorreceptores, agentes antiinfectivos (por ejemplo, un antibiotico o un antiviral) y antihistaminas. Se conciben todas las combinaciones adecuadas.

De forma adecuada, los componentes compatibles de formulacion conjunta comprenden un agonista P2- adrenorreceptor y un corticosteroide; y el componente incompatible de formulacion conjunta comprende un inhibidor de PDE-4, un anticolinergico o una mezcla de los mismos. Los agonistas P2-adrenorreceptores pueden ser, por ejemplo, salbutamol (por ejemplo, como la base libre o la sal sulfato) o salmeterol (por ejemplo, como la sal xinafoato) o formoterol (por ejemplo, como la sal fumarato). El corticosteroide puede ser, por ejemplo, un ester de beclometasona (por ejemplo, el dipropionato) o un ester de fluticasona (por ejemplo, el propionato) o budesonida.

En un ejemplo, los componentes compatibles de formulacion conjunta comprenden propionato de fluticasona y salmeterol, o una sal de los mismos (en particular, la sal xinafoato) y el componente incompatible de formulacion conjunta comprende un inhibidor de PDE-4, un anticolinergico (por ejemplo, bromuro de ipratropio o bromuro de tiotropio) o una mezcla de los mismos.

En otro ejemplo, los componentes compatibles de formulacion conjunta comprenden budesonida y formoterol (por ejemplo, como la sal fumarato) y el componente incompatible de formulacion conjunta comprende un inhibidor de PDE-4, un anticolinergico (por ejemplo, bromuro de ipratropio o bromuro de tiotropio) o una mezcla de los mismos.

En general, las partfculas de medicamento en polvo adecuadas para ser administradas a la region bronquial o alveolar de los pulmones tienen un diametro aerodinamico inferior a 10 micrometros, preferentemente desde 1-6 micrometros. Se pueden utilizar partfculas de otros tamanos si se desea una administracion a otras porciones del tracto respiratorio, tal como la cavidad nasal, boca o garganta. El medicamento puede ser administrado como farmaco puro, pero de forma mas apropiada, es preferente que los medicamentos sean administrados junto con excipientes (vehnculos) que sean adecuados para su inhalacion. Los excipientes adecuados incluyen excipientes organicos tales como polisacaridos (es decir, almidon, celulosa y similares), lactosa, glucosa, manitol, aminoacidos y maltodextrinas, y excipientes inorganicos tales como carbonato calcico o cloruro sodico. La lactosa es un excipiente preferente.

Las partfculas de medicamento en polvo y/o de excipiente pueden ser producidas mediante tecnicas convencionales, por ejemplo mediante micronizacion, trituracion o tamizado. Ademas, se pueden disenar el medicamento y/o los polvos excipientes con densidades, intervalos de tamano o caractensticas particulares. Las partfculas pueden comprender agentes activos, tensioactivos, materiales formadores de paredes u otros componentes considerados deseables por las personas con un nivel normal de dominio de la tecnica.

El excipiente puede incluirse con el medicamento mediante procedimientos muy conocidos, tales como mediante adicion, coprecipitacion y similares. Las mezclas de excipientes y farmacos se formulan, normalmente, para permitir la dosificacion y la dispersion precisas de la mezcla en dosis. Una mezcla estandar, por ejemplo, contiene 13000 microgramos de lactosa mezclados con 50 microgramos de farmaco, produciendo una relacion de excipiente a farmaco de 260:1. Se pueden utilizar mezclas de dosificacion con relaciones de excipiente a farmaco desde 100:1 hasta 1:1. Sin embargo, a relaciones muy bajas de excipiente a farmaco, la reproducibilidad de la dosis del farmaco puede volverse mas variable. El dispositivo distribuidor de medicamento descrito en la presente memoria es adecuado, en un aspecto, para distribuir medicamento para el tratamiento de trastornos respiratorios tales como trastornos de los pulmones y tractos bronquiales, incluyendo el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC). En otro aspecto, el dispositivo es adecuado para distribuir medicamento para el tratamiento de una afeccion que requiere un tratamiento mediante la circulacion sistemica de medicamento, por ejemplo migrana, diabetes, analgesia, por ejemplo morfina inhalada.

En consecuencia, se proporciona el uso del dispositivo distribuidor de medicamento de la presente memoria para el tratamiento de un trastorno respiratorio, tal como asma y EPOC. De forma alternativa, el presente dispositivo puede ser utilizado en el tratamiento de trastornos respiratorios tales como, por ejemplo, el asma y la EPOC, que

comprende la administracion mediante inhalacion de una cantidad eficaz de producto medicamentoso, segun se describe en la presente memoria de un dispositivo distribuidor de medicamento de la presente memoria.

La cantidad de cualquier compuesto particular de medicamento o una sal, disolvente o derivado fisiologicamente funcional farmaceuticamente aceptable que se requiere para conseguir un efecto terapeutico variara, por supuesto, 5 con el compuesto particular, la via de administracion, el sujeto que esta siendo tratado, y el trastorno particular o la enfermedad que esta siendo tratada. Los medicamentos para el tratamiento de trastornos respiratorios de la presente memoria pueden ser administrados, por ejemplo, mediante inhalacion con una dosis desde 0,0005 mg hasta 10 mg, preferentemente desde 0,005 mg hasta 0,5 mg. En general, el intervalo de dosis para seres humanos adultos es desde 0,0005 mg hasta 100 mg por dfa y, preferentemente, desde 0,01 mg hasta 1 mg por dfa.

10 Se comprendera que la presente divulgacion es unicamente para un fin ilustrativo y la invencion se extiende a modificaciones, variaciones y mejoras a la misma.

Se puede utilizar la solicitud de la que forman parte la presente descripcion y las reivindicaciones como base para la prioridad con respecto a cualquier solicitud subsiguiente. Las reivindicaciones de tal solicitud subsiguiente pueden estar dirigidas a cualquier caractenstica o combinacion de caractensticas descrita en las mismas. Pueden adoptar la 15 forma de producto, procedimiento o utilizar reivindicaciones y pueden incluir, a modo de ejemplo y sin limitacion, una o mas de las siguientes reivindicaciones.

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   REIVINDICACIONES

   1. Un colector para ser utilizado en un dispositivo distribuidor de medicamento para la administracion de polvo medicamentoso de un receptaculo de blister abierto de un envase blister, comprendiendo el colector un cuerpo (951), definiendo dicho cuerpo una chimenea (950) que tiene una entrada (952) de chimenea, una primera salida (954) de chimenea, que se dirige hacia una estacion (938) de vaciado del receptaculo que acomoda el receptaculo abierto del blister, y una segunda salida (955) de chimenea, para dirigir un flujo de aire desde dicha entrada de chimenea hasta dicha primera salida de chimenea y dicha segunda salida de chimenea; definiendo el cuerpo, ademas, una camara (960) que tiene una entrada (962) de camara y una salida (964) de camara, encontrandose la primera salida de chimenea y dicha entrada de camara una junto a otra, de forma que cuando dicho receptaculo abierto del blister de dicho envase blister esta colocado adyacente a los mismos se pueda dirigir dicho flujo de aire desde la primera salida de chimenea hasta la entrada de camara a traves del receptaculo abierto del blister para arrastrar dicho polvo medicamentoso y permitir el transporte del mismo en el flujo de aire desde la entrada de camara hasta dicha salida de camara,

   en el que la segunda salida de chimenea entra en la camara entre la entrada de camara y la salida de camara, y caracterizado porque el colector esta dispuesto para reducir la cantidad de flujo de aire a traves del receptaculo abierto para retrasar el vaciado del polvo medicamentoso del receptaculo del blister hasta que se consiga un caudal predeterminado a traves de la camara del colector al inhalar el paciente, al dirigir un flujo de aire a traves de la segunda salida de chimenea directamente al interior de la camara, circunvalando, de ese modo, el receptaculo del blister cuando el flujo de aire se encuentra por debajo de un caudal predeterminado, y al dirigir al menos parte del flujo de aire a traves de la primera salida de chimenea hasta el receptaculo abierto cuando el flujo de aire a traves de la chimenea se encuentra por encima del caudal predeterminado.
2. 2. Un colector segun la reivindicacion 1, en el que dicho caudal predeterminado tiene un valor desde 5 hasta 45 litros/minuto, preferentemente desde 20 hasta 30 litros/minuto.
3. 3. Un colector segun ya sea la reivindicacion 1 o la 2, en el que el colector esta dotado de uno o mas agujeros de purga colocados de forma que se desvfe el flujo de aire desde el receptaculo abierto.
4. 4. Un colector segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el colector esta dispuesto de tal forma que se retrase el vaciado del polvo medicamentoso del receptaculo del blister hasta que se creen en la camara una o mas regiones de fuerza diferencial.
5. 5. Un colector segun la reivindicacion 4, en el que dichas una o mas regiones de fuerza diferencial comprenden una o mas regiones de fuerza elevada de cizalladura.
6. 6. Un colector segun la reivindicacion 4, en el que dichas una o mas regiones de fuerza diferencial comprenden una o mas regiones de flujo de aire acelerante o desacelerante.
7. 7. Un colector segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que, en uso, el colector esta dispuesto para

   modificar el efecto del perfil de inhalacion de un usuario para aumentar la aceleracion experimentada por el

   polvo cuando es aerosolizado en el receptaculo del blister.
8. 8. Un colector segun las reivindicaciones 1 a 7, en el que, en uso, el colector esta dispuesto para modificar el

   efecto del perfil de inhalacion de un usuario para aumentar la aceleracion experimentada por el polvo segun se desplaza a traves de la camara desde el receptaculo del blister hasta el paciente.
9. 9. Un colector segun las reivindicaciones 1 a 8, en el que el colector comprende una camara ciclonica adaptada

   para dirigir una primera parte del flujo de aire hacia el receptaculo del blister cuando el flujo de aire se

   encuentra por encima del caudal predeterminado de aire.
10. 10. Un colector segun la reivindicacion 1 a 8, en el que el colector esta dotado de un cierre que es amovible desde una primera posicion, en la que la primera salida de chimenea esta cerrada, hasta una segunda posicion en la que la primera salida de chimenea esta abierta.
11. 11. Un colector segun la reivindicacion 10, en el que el cierre comprende una solapa metalica montada de forma pivotante que interactua con un enganche magnetico.
12. 12. Un colector segun la reivindicacion 11, en el que el iman es un electroiman.
13. 13. Un colector segun la reivindicacion 12, en el que se activa el electroiman mediante un transductor de presion diferencial adaptado para monitorizar la presion del aire en la chimenea.