DE60208365T2

DE60208365T2 - Verwendung von pyridoindolonderivaten zur herstellung von antikrebsmitteln

Info

Publication number: DE60208365T2
Application number: DE60208365T
Authority: DE
Inventors: Bernard Bourrie; Pierre Casellas; Jean-Marie Derocq
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2001-04-27
Filing date: 2002-04-26
Publication date: 2006-09-07
Anticipated expiration: 2022-04-27
Also published as: CZ20032909A3; WO2002087575A1; DE60214533D1; RS50791B; EP1385513B1; DE60214533T2; WO2002087574A3; CA2443012A1; KR20040015138A; NO20034787L; AR034313A1; CZ299465B6; IL158266A0; IS6984A; JP2004531538A; FR2823975B1; EA005930B1; CZ20032910A3; FR2823975A1; US6967203B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue therapeutische Anwendung von Pyridoindolonderivaten.
In der Schrift FR 97/08409 wurden Verbindungen der Formel
beschrieben, worin:
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt;
R₂ eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt; oder aber R₁ und R₂ zusammen eine (CH₂)₃-Gruppe bilden;
r₃ entweder eine gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder einer Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe oder eine Thienylgruppe darstellt;
R₄ ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe darstellt.
In der Beschreibung dieser Schrift wird erwähnt, daß die Verbindungen der Formel (I), die eine Affinität für die mit den GABA_A-Rezeptoren assoziierten Omega-Modulatorstellen aufweisen, bei der Behandlung von Leiden, die mit Störungen der gabaergen Übertragung, die mit Subtypen von GABA_A-Rezeptoren assoziiert sind, im Zusammenhang stehen, wie Angstzustände, Schlafstörungen, Epilepsie usw. verwendet werden können.
Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der Formel (I) Antikrebsmittel, die die Proliferation von Tumor zellen hemmen, darstellen und die über antimitotische Eigenschaften verfügen.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) wie oben definiert, ihren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, ihren Hydraten oder Solvaten zur Herstellung von Arzneimitteln, die sich als Antikrebs-Mittel eignen.
Erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel:
worin:
R₁ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt;
R₂ eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt; oder aber
R₁ und R₂ zusammen eine (CH₂)₃-Gruppe bilden;
R₃ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe darstellt;
R₄ ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe darstellt.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel:
worin:
R₁ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt;
R₂ eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt;
R₃ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe darstellt;
R₄ ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe darstellt.
Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel:
worin:
R₁ eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt;
R₂ eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt;
R₃ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe darstellt;
R₄ ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe darstellt.
Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind:
6-Chlor-1,9-dimethyl-3-phenyl-1,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-on; Mp. = 178,5–179,5°C;
3-(4-Methoxyphenyl)-1,9-dimethyl-1,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-on; Mp. = 166–167°C;
1,6,9-Trimethyl-3-(3-thienyl)-1,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-on; NMR (200 MHz): 2,6 ppm: s: 3H; 4,1 ppm: s: 3H; 4,2 ppm: s: 3H; 7,1 ppm: d: 1H; 7,4–7,9 ppm: m: 4H; 8,3 ppm: d: 1H; 8,7 ppm: s: 1H;
1,6,9-Trimethyl-3-phenyl-1,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-on; Mp. = 198–199°C;
1,6-Dimethyl-3-phenyl-1,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-on; NMR (200 MH₂): 2,5 ppm: s: 3H; 3,8 ppm: s: 3H; 7,1 ppm: d: 1H; 7,3–7,5 ppm: m: 4H; 7,75 ppm: d: 2H; 7,8 ppm: s: 1H; 8,4 ppm: s: 1H; 11,8 ppm: s: 1H.
Die Verbindungen der Formel (I) werden nach dem in der Schrift FR 97/08409 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) wurden in vitro an einer Human-Brustkrebszellinie, nämlich der Linie MDA-MB-231, die von der American Type Culture Collection (Referenz HTB26) verfügbar ist, geprüft.
Die Auswertung der antiproliferativen Wirkung wird gemäß J. M. Derocq et al., FEBS Letters, 1998, 425, 419–425 durchgeführt; man mißt die eingebaute Menge an [3H]Thymidin in der DNA der behandelten Zellen nach 96stündiger Inkubation mit einer Verbindung der Formel (I). Die Hemmkonzentration 50(IC₅₀) wird als diejenige Konzentration, die die Zellproliferation um 50% hemmt, definiert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen an der Linie MDA-MB-231 einen IC₅₀-Wert auf, der im allgemeinen unter 10 μm liegt.
Die Verbindungen der Formel (I) wurden auch an einer anderen Human-Brutkrebszellinie, nämlich der MDA-A₁ genannten multiresistenten MDR-Linie (MDR kommt vom englischen multi-drug resistant) geprüft. Diese Linie wurde von E. Collomb, C. Dussert und P. M. Martin in Cytometry, 1991, 12(1), 15–25 beschrieben.
Der Begriff "multi-resistant", der bei dieser Linie verwendet wird, bedeutet, daß die Linie allgemein wenig auf häufig verwendete Chemotherapie-Arzneistoffe, insbesondere auf Antimitotika natürlichen Ursprungs wie Paclitaxel, Vincristin und Vinblastin, anspricht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen an der multiresistenten Linie MDA-A₁ einen IC₅₀-Wert auf, der im allgemeinen unter 10 μm liegt.
Außerdem hemmen die Verbindungen der Formel (I) erfindungsgemäß die Proliferation von Tumorzellen, darunter auch die Proliferation von Zellen mit Multiresistenz.
Es wurden mehrere erfindungsgemäße Verbindungen in vivo am Fremdtransplantationsmodell von Human-Tumoren, die SCID-Immunmangelmäusen (vom englischen "severe combined immunodeficiency") subkutan implantiert worden waren, ausgewertet.
Die Behandlung der Tiere mit einer erfindungsgemäßen Verbindung beginnt sechs bis sieben Tage nach der Implantation, wenn der Tumor eine Tumormasse von ungefähr 60 mg erreicht hat. Die Verbindung, die als Lösung in einem Lösungsmittel vorliegt, wird nun oral verabreicht.
Wenn die mittlere Tumormassen bei den Kontrolltieren, die nur mit dem Lösungsmittel behandelt wurden, ungefähr 1000 mg erreicht hat, wird die Antitumorwirkung ausgewertet: man mißt das B/K-Verhältnis, wobei B das mittlere Gewicht der Tumore bei den behandelten Tieren und K das mittlere Gewicht der Tumore bei den Kontrolltieren bedeutet. Ein B/K-Verhältnis von 42% oder darunter wird als Hinweis auf eine signifikante Antitumorwirkung gemäß T. Stuart et al., in J. Med. Chem., 2001, 44 (11), 1758–1776, aufgefaßt. Für eine verabreichte kumulative Tagesdosis zwischen 50 und 300 mg/kg haben gewisse erfindungsgemäße Verbindungen zu einem B/K-Verhältnis von unter 20% geführt.
Die Verbindungen der Formel (I), ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und Hydrate oder Solvate eignen sich für die Vorbeugung oder Behandlung von Krankheiten, die durch die Proliferation von Tumorzellen verursacht oder gefördert werden, wie primäre Tumore oder Metastasen, Krebs und Karzinomen, insbesondere Brustkarzinom; Lungenkarzinom; Dünndarmkarzinom, Colon- und Rektalkarzinom; Karzinom der Atemwege, des Oropharynx und des Hypopharynx; Oesophaguskarzinom; Leberkarzinom, Magenkarzinom, Gallengangskarzinom, Gallenblasenkarzinom, Pankreaskarzinom; Karzinome der Harnwege, darunter auch der Niere, des Urothels und der Blase; Karzinome des weiblichen Genitaltrakts, darunter Gebärmutter- und Gebärmutterhalskarzinom, Eierstockkarzinom, Chloriokarzinom und Trophoblastom; Karzinome des männlichen Genitaltrakts, darunter Prostatakarzinom, Samenbläschenkarzinom, Hodenkrebs, Tumore der Keimzellen; Karzinome der Hormondrüsen, darunter Schilddrüsenkrebs, Hypophysenkrebs, Nebennierenkrebs; Karzinome der Haut, darunter Hämangiome, Melanome, Sarkome, darunter auch Kaposi-Sarkome; Tumore des Hirns, der Nerven der Augen, der Hirnhaut, darunter Astrocytome, Gliome, Glioblastome, Retinoblastome, Neurinome, Neuroblastome, Schwanno me, Meningiome; Tumore, die sich von bösartigen Tumoren der Blutbildung ableiten, darunter Leukämien, Chlorome, Plasmacytome, Pilzmykosen, Lymphom oder T-Zellen-Leukämie, Non-Hodgkin-Lymphom, bösartige Hämopathien, Myelome.
Die Verbindungen der Formel (I) oben können in Tagesdosen von 0,002 bis 2000 mg pro Kilogramm Körpergewicht des zu behandelnden Säugetiers, vorzugsweise in Tagesdosen von 0,1 bis 300 mg/kg angewandt werden. Beim Menschen kann die Dosis je nach dem Alter des zu behandelnden Subjekts oder der Art der Behandlung (prophylaktisch oder kurativ), vorzugsweise von 0,02 bis 10 000 mg pro Tag, insbesondere von 1 bis 3000 mg schwanken.
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine wirksame Dosis von mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz oder einem Hydrat oder Solvat dieser Verbindung, sowie einen oder mehrere pharmazeutisch unbedenkliche Grundstoffe enthält.
Diese Grundstoffe werden je nach der gewünschten Darreichungsform und dem gewünschten Verabreichungsweg aus der Reihe der üblichen Grundstoffe, die vorbekannt sind, gewählt.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können für die orale, sublinguale, subkutane, intramuskuläre, intravenöse, topische, lokale, intratracheale, intranasale, transdermale oder rektale Verabreichung an Tiere oder den Menschen für die Vorbeugung oder Behandlung der oben genannten Krankheiten zubereitet werden.
Zu den geeigneten Darreichungsformen zählen die oralen Formen wie Tabletten, Hart- oder Weichgelatinekapseln, Pulver, Oralgranulate sowie Orallösungen oder -suspensionen, Formen für die sublinguale, bukale, intratracheale intraokuläre, intranasale Verabreichung oder für die Verabreichung auf dem Inhalationsweg, Formen für die topische, transdermale, subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung, Formen für die rektale Verabreichung sowie Implantate. Für die topische Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Cremes, Gelen, Pomaden oder Lotionen verwendet werden.
Gemäß der üblichen Praxis wird die für jeden Patienten geeignete Dosis vom Arzt in Abhängigkeit vom Verabreichungsweg sowie dem Alter, Gewicht und dem Ansprechen des Patienten bestimmt.

Claims

Verwendung einer Verbindung der Formel:
worin: R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt; R₂ eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt; oder aber R₁ und R₂ zusammen eine (CH₂)₃-Gruppe bilden; r₃ entweder eine gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder einer Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe oder eine Thienylgruppe darstellt; R₄ ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe darstellt; zur Herstellung von Arzneimitteln, die sich als Antikrebs-Mittel eignen.
Verwendung gemäß Anspruch 1 einer Verbindung der Formel:
worin: R₁ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt; R₂ eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt; oder aber R₁ und R₂ zusammen eine (CH₂)₃-Gruppe bilden; R₃ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe darstellt; R₄ ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe darstellt.
Verwendung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 einer Verbindung der Formel:
worin: R₁ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt; R₂ eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt; R₃ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe darstellt; R₄ ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe darstellt.
Verwendung einer der im Folgenden angeführten Verbindungen: 6-Chlor-1,9-dimethyl-3-phenyl-1,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-on; 3-(4-Methoxyphenyl)-1,9-dimethyl-1,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-on; 1,6,9-Trimethyl-3-(3-thienyl)-1,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-on; 1,6,9-Trimethyl-3-phenyl-1,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-on; 1,6-Dimethyl-3-phenyl-1,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-on; zur Herstellung von Arzneimitteln, die sich als Antikrebs-Mittel eignen.