TWI252104B - Pharmaceutical compositions based on pyridoindolone derivatives - Google Patents

Description

1252104 A7 B7 五、發明説明（〖） 本發明係關於吡症并σί卜朵酮衍生物與抗癌劑之新穎結合 物及含彼之醫藥組合物。 可在本發明使用的吡啶幷吲哚酮衍生物係式⑴化合物：

汊i Ri 其中： •Ri代表氫原子或甲基或乙基； -R2代表甲基或乙基；或 -Ri與R2 —起形成（CH2)3基； _Γ3代表或視需要以鹵素原子取代之苯基、或甲基或甲氧 基、或嘍嗯基； -IU代表氫或氣原子、或甲基或甲氧基。 頃發現最好可將式（I)化合物（其係抗癌劑）與其它的抗癌 劑結合。 較佳的吡啶并吲哚酮衍生物係式（Ia)化合物：

-R1代表氫原子、或甲基或乙基； 本紙張^ ㈣ 1G )---- 1252104 A 7 B7 五、發明説明（2 ) -R2代表甲基或乙基；或 -與R2 —起形成（CH2)3基； -R3代表氫或鹵素原子、或甲基或甲氧基； -R4代表氫或氣原子、或甲基或甲氧基。 特別佳的说淀并朵酮衍生物係式（la)化合物：

其中= -Ri代表氫原子、或甲基或乙基； -R2代表甲基或乙基； -R3代表氫或鹵素原子、或甲基或甲氧基； -R4代表氫或氯原子、或甲基或甲氧基。 更特別佳的批淀幷朵酮衍生物係式（la)化合物：

反1 -Ri代表甲基或乙基； -R2代表甲基或乙基； 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格( 21() X 297公釐） 1252104

AT B7 五、發明説明 代表氫或鹵素原子、或甲基或甲氧基； -R4代表氫或氣原子、或甲基或甲氧基。 以實例説明根據本發明的p比咬幷4丨嗓酮衍生物係： -6-氣基-1，9-二甲基-3-苯基十9-二氫-2H-吡啶幷[2,3-b]吲哚 -2-酮；熔點= 178.5-179.5 °C ; -3-(4-甲氧基苯基）-1，9-二甲基义％二氫-2H-吡啶幷[2,3_b] 啕哚-2-酮；熔點= 166-167 °C ; -1，6,9_三甲基-3- ( 3-嘧嗯基）-1,9二氫_2H-吡啶幷[2,3-b]吲 哚-2-酮； NMR(200MHz) ： 2.6 ppm: s:3H; 4.1 ppm； S：3H; 4.2 ppm: s:3H; 7.1 ppm: d:lH; 7.4-7.9 ppm: m:4H; 8.3 ppm: d:lH; 8.7 ppm； s:lH 〇 -1，6,9-三甲基苯基-1，9-二氫-2H-吡啶幷[2,3-b]吲哚-2-酮；熔點= 198-199 °C ; -1，6-二甲基-3-苯基-1，9-二氫-2H- p比淀并[2,3-b] θ卜朵-2-闕； NMR(200MHz) : 2.5 ppm: s:3H; 3.8 ppm: s:3H; 7·1 ppm: d:lH; 7.3-7.5 ppm: m:4H; 7.75 ppm: d:2H; 7.8 ppm: s:lH? 8.4 ppm: s:lH; 11.8 ppm: s: 1H。 根據文件FR 97 08409説明的方法製備式⑴化合物。 在活體外的人類乳癌細胞株上測試式（I)化合物··以取自 American Type Culture Collection 之株 MDA-MB-231(參考 HTB26) 〇 根據 J. Μ. Derocq 等人之 FEBS Letters，1998, 421, 419-425 進 行抗增殖效應的評定：在式（I)化合物培育96小時之後，測 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNiS) Λ4規格(2.10 X 297公楚〉 1252104 A 7 B7 五、發明説明（4 ) 量[3H]胸荅併入經處理之細胞的DNA程度。將50%抑制濃 度（IC5G)定義成抑制50%之細胞增殖的濃度。 式（I)化合物對MDA-MB-231株具有通常小於10微克分子 量之IC5Q値。 也在另一種稱爲抗多重藥物之MDR株及已知的MDA-Ai 之人類乳癌細胞株上測試式（I)化合物。在E. Collomb，C. Dussert 及 P. M. Martin在Cytometry，1991，VI (1)，15-25 中説明 該細胞株。 使該細胞株有資格的”抗多重藥物”術語表示該株對常使 用的化療法藥物通常比較不敏感，特別是對原生的抑細胞 分裂劑，如太平洋紫杉醇（paclitaxel)、長春新驗及長春 驗。 式（I)化合物對抗多重藥物之細胞株MDA-Ai具有通常小 於10微克分子量之IC5Q値。 因此，以式（I)化合物抑制腫瘤細胞的增殖作用，包括顯 示抗多重藥物性之細胞。 也在活體内的以皮下移殖在SCID (嚴重的合併型免疫不 全）免疫不全的老鼠上的異種移殖之人類腫瘤型上評定許 多式（I)化合物。 在腫瘤達到約60毫克腫瘤量時的移殖之後6至7天開始 以式（I)化合物治療動物。接著以口服投予在溶劑中成爲溶 液之化合物。 當只以溶劑治療之控制動物中的平均腫瘤量達到約1000 毫克時，以測量T/C比評定抗腫瘤活性，T代表在治療的 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公资） 1252104 A7 B7

的腫瘤平均重量及C代表在控制動物中的腫廇平均 根據 Stuart T 等人之 J. Med· Chem.，2001，M(u)，1758_ 動物中 重量。 1776， 瘤活性 將小於或等於42%之T/C比認爲代表有明顯的抗腫 。以投予日劑量介於50至300毫克/公斤之間特定的 式（I)化合物會得到小於20%之T/C比。 根據參考技術（J. M· Derocq等人），在以上稱爲，，抗多重 藥物”之細胞株的MDA-Al株上測量式（I)化合物與另一種抗 癌劑之結合物的抗增殖效應。以單獨的抗癌劑所獲得的 ICw値與相同的抗癌劑與式（1)化合物之結合物所獲得的 IC%値比較。發現ic；5〇明顯下降。可以從2至1〇〇爲範圍之 因數除以ICso値，並就與另一種抗癌劑結合之特定的式⑴ 之外t；淀幷Μ丨嗓_衍生物而言，甚至以大於1 〇〇之因數。 以實例説明以單獨的太平洋紫杉醇獲得的IC5〇値與以太 平洋紫杉醇與1，6,9_三甲基冬苯基+9·二氫-2H_吡啶并 [2,3-b]啕嗓-2-酮之結合物獲得的該値比較。以從u至ι〇〇 爲範圍之因數除以IC50値，該因數係依據所使用的1，6,9-三 甲基-3-苯基-1，9-二氫-2H-吡啶幷[2,3-b]吲哚-2-酮濃度而 定0 試驗結果顯示本發明結合物之組份的協乘效應及抗增殖 效應的潛效性。 根據本發明，將與一種（或多種）抗癌活性主成份結合之 式(I)化合物（類）投藥。這些活性主成份特別可以是抗腫瘤 化合物（如烷基化試劑、磺酸烷基酯（馬利蘭）、氮烯咪 胺、甲基+肼、鼠介（氮齐（chlormethine)、梅爾法蘭或苯丁 本紙張尺度適用中國國 <標準(CMS) A4規格（210 X 297公發） 1252104 A7 ________ B7 _ 五、發明説明（6 ) 酸氮齐）、環磷醯胺或異磷山胺（ifosfamide));亞硝基尿素 (如卡氮齐、環己亞硝脲、赛氮齐或鏈脲菌素）；抗腫瘤生 物鹼（如長春新鹼及長春鹼）；紫杉烷（如太平洋紫杉醇）； 抗腫瘤抗體（如放射菌素）；嵌入劑；抗腫瘤抗代謝物、葉 酸鹽拮抗劑、胺甲蝶呤；嘌呤合成抑制劑；嘌呤同系物 (如鏡基嘌吟或6-硫代鳥嘌呤）；哺淀合成抑制劑、芳香酶 抑制劑、卡培他賓（capecitabine)及喊淀同系物（如氟腺喃 咬、吉西他賓（gemcitabine)、阿糖胞嘗及阿糖胞痛）；布列 奎鈉（brequinar);抗癌激素激動劑及拮抗劑（包括三苯氧 胺）、激酶抑制劑、依麥替尼布（imatinib);生長因子抑制 劑；一些可用於治療癌症之抗發炎劑（如戊聚糖多磷酸 鹽、皮質類固醇、脱氫可的松或地塞米松）；抗拓樸異構 酶（如順鉑（etoposide)、小紅黴素（包括阿黴素）、博來霉 素、絲裂霉素及麥絲若霉素（methramycin));抗癌金屬複合 劑、銘複合劑、順氣胺始、卡銘（carboplatin)或益樂銷定 (oxaliplatin) ; α-干擾素、三苯基硫代磷醯胺或六甲嘧胺； 抗血管生成劑；免疫治療佐劑。 本發明的結合物有用於預防及治療以腫瘤細胞增殖引起 或惡化的疾病，如原發性或轉移性腫瘤、肉瘤及癌症，特 別是：乳癌、肺癌、小腸癌、結腸癌及直腸癌、呼吸道 癌、口咽癌及下咽腔癌、食道癌、肝癌、胃癌、膽管癌、 膽囊癌、胰臟癌、尿道癌（包括腎臟癌及尿路上皮癌）、膀 胱癌、女性生殖遒癌（包括子宮癌、子宮頸癌及卵巢癌）、 絨毛瘤及絨毛膜上皮瘤、男性生殖道癌（包括攝護腺癌、 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格X 297公釐） 1252104 A7 ______ B7 五、發明説明（7 ) 精液囊癌及睪丸癌）及胚細胞癌、内分泌腺癌（包括甲狀腺 癌、腦下垂體癌及腎上腺癌）、皮膚癌（包括海綿狀血管 瘤）、黑瘤及肉瘤（包括卡波西氏肉瘤）、腦腫瘤、神經腫 溜、眼腫瘤、腦脊骑膜腫瘤（包括星細胞瘤、神經膠瘤、 神經膠母細胞瘤、視網膜胚細胞瘤、神經纖維瘤、神經母 細胞瘤、神經鞘瘤及腦膜瘤）、以造血的惡性腫瘤引起的 腫瘤（包括血癌、綠色瘤、漿細胞瘤、蕈狀霉菌病、淋巴 瘤或T細胞血癌）、非何杰金氏淋巴瘤（n〇n_H〇dgkin)、惡性 血管病及骨骑瘤。 本發明的目的也是包括以有效的治療劑量之至少一種式 (I)化合物或該化合物在醫藥上可接受之鹽、水合物或媒合 物與有效的治療劑量之一種（或多種）其它的抗癌活性主成 份作爲活性主成份及也包括一或多種醫藥上可接受之賦形 劑的醫藥組合物。 d賦形劑係選自在先前技藝已知的一般賦形劑，其選擇 係根據投藥形式及希望的投藥模式而定。 可製備用於經口服、舌下、皮下、肌肉内、靜脈内、局 邵、區域、氣管内、鼻内、皮膚或直腸投藥，或用於經任 何其Έ：適合的路徑投予人類或動物之本發明的醫藥組合 物，以預防或治療以上疾病。 以每公斤欲治療的哺乳類體重計使用從〇 〇〇2至2〇〇〇毫 克之曰劑里的上式⑴化合物，以從〇 1至3〇〇毫克/公斤之 曰劑里較佳°人類的劑量可以每天計從0.02至10000毫克 爲範圍較佳，並以從1至3000毫克更特別，其係依據欲治 -10- 1252104 Λ 7 ____Β7 _ 五、發明説明（8 ) 療的個人的年齡或治療型式（預防或診療）而定。 使用一般劑量之與式（I)化合物結合之抗癌活性主成份。 適合的投藥形式包含口服形式（如鍵劑、軟或硬膠囊、 藥粉、藥粒及口服溶液或懸浮液）、舌下、頰内、氣管 内、眼内、鼻内或吸入投藥形式、局部、皮膚、皮下、肌 肉内或靜脈内投藥形式、直腸投藥形式及植入。可以使用 乳膏、凝膠、軟膏或乳液的本發明結合物供局部塗抹。 根據一般的實際應用，由醫師根據投藥模式、病患的年 齡、體重及反應，以決定適合於每一位病患的劑量。 根據本發明的另一個觀點，可將式⑴化合物（類）與一種 (或多種）其它的抗癌活性主成份同時、連續或以時間間隔 的方式投藥，供治療以腫瘤細胞增殖所引起及惡化的疾 病0 本發明的結合物可以具有首先包括至少一種式⑴化合物 及其次一種（或多種）其它的抗癌活性主成份之套組形式。 根據本發明的另一個觀點，本發明也關於供治療以腫瘤 細胞增殖所引起及惡化的疾病之方法，其係由與一種（或 多種）其i的抗癌活性主成份結合的至少一種式⑴化合物 以有效的治療劑量投予需要其之個人所組成的。 _____，1 卜 木紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公:^ )

Claims (1)

1. A8 B8 C8 D8 補充ί ^ :Γ 1252104ι 货〇911〇8刀6號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(93年12月） 申清專利範固 1· 一種用於預防及治：麻t 黡因腫瘤細胞增殖引起或惡化之疾 病之組合，盆句今5小 # ，、匕&至）一種下式（I )化合物··

   Γ3 (I) 其中： -Ri代表氫原子或甲基或乙基； •R2代表甲基或乙基；或 -Ri與R2 —起形成（CH2)3基； -Ο代表或視需要以鹵素原子取代之苯基、或甲基或甲 氧基、或P塞嗯基； -R4代表氳或氣原子、或甲基或甲氧基； 與一種（或多種）抗癌活性成份。 2·根據申請專利範圍第丨項之組合，其包含至少一種式 (la)化合物：

   R” (la) 其中： 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A B c D

   1252104 々、申請專利範圍 -Ri代表氫原子或曱基或乙基； -R2代表甲基或乙基；或 -K與R2 —起形成（CH2)3基； -R3代表氫或鹵素原子、或曱基或甲氧基； -R4代表氫或氣原子、或甲基或甲氧基。 3.根據申請專利範圍第1或2項之組合，其包含至少一種 式（la)化合物： da) 其中： -Rq代表氫原子或甲基或乙基； -R2代表甲基或乙基； -R3代表氫或鹵素原子、或曱基或甲氧基； -R4代表氫或氣原子、或甲基或甲氧基。 4.根據申請專利範圍第1項之組合，其中式⑴化合物係 下述化合物的其中之一： 6-氯基-1,9-二曱基-3 -苯基-1，9-二氫-2H-吡啶并[2,3-b] W嗓-2-酮； 3_(4_甲氧基苯基）-1，9·二甲基-1，9-二氫-2Η-吡啶并[2,3- b] ρ引口朵-2-酉同； 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）

   1252104 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1,6,9-三甲基-3-(3-屬嗯基）-1,9-二氫，2H-吡 口定并[2,3-b] 41哚-2 -酮； 1，6,9-三甲基-3-苯基-1,9-二氫-2H- p比口定并[2,3-b]吲哚-2-酮； 1，6-二曱基-3-苯基·1，9·二氫-2H-吡啶并[2,3-b]吲哚-2· 5. —種用於預防及治療因腫瘤細胞增殖引起或惡化之疾 病之醫藥組合物，其包含至少一種式（I)化合物：

   其中： -Ri代表氫原子或甲基或乙基； -R2代表甲基或乙基；或 -R!與R2 —起形成（CH2)3基； -r3代表或視需要以鹵素原子取代之苯基、或甲基或甲 氧基、或遠嗯基； -114代表氫或氯原子、或曱基或甲氧基； 與一種（或多種）抗癌活性成份及一或多種醫藥上可接 受之賦形劑併用。 6. —種用於治療腫瘤細胞增殖的套組，其首先包含至少 一種式（I)化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

   其中： -R1代表氫原子或甲基或乙基； -R2代表甲基或乙基；或 -Rl與R2 一起形成（CH2)3基； Γ3代表或視需要以鹵素原子取代之苯基、或甲基或甲 氧基、或嘍嗯基； R4代表氫或氯原子、或曱基或甲氧基； 及其次一種（或多種）抗癌活性成份； 這二化合物具有單獨的包裝，並係以同時、連續或以 時間間隔的方式投藥。 7 ·根據申請專利範圍第1項之組合，其中式（I)化合物為 ^6,9-三曱基苯基'9-二氫-2H-吡啶并[2,3-b]吲哚七 酉同。 8.根據申請專利範圍第5項之醫藥組合物，其中式（1)化 合物為1，6,9-三甲基-3·苯基-1，9-二氫-2H-吡啶并[2,3-b] 啕哚-2-酮。 9 .根據申請專利範圍第6項之套組，其中式（〗）化合物為 二甲基-3-苯基 _1，9-二氫-2H·哎咬并[2,3-b] 丨噪·2_ 酉同。 -4 - Ϊ紙張尺度適财_家鱗(CNS) Α4^ ⑽撕公石