PT1385513E - Associações farmacêuticas à base de derivados de piridoindolona e agentes anticancerígenos - Google Patents

Associações farmacêuticas à base de derivados de piridoindolona e agentes anticancerígenos Download PDF

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Pierre Casellas
Jean-Marie Derocq
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Description

DESCRIÇÃO
"ASSOCIAÇÕES FARMACÊUTICAS À BASE DE DERIVADOS DE PIRIDOINDOLONA E AGENTES ΑΝΤΙCANCERÍGENOS" A presente invenção tem como objecto novas associações de derivados de piridoindolona com agentes anticancerigenos e as composições farmacêuticas que as contêm. 0 documento US-A-5880126 descreve derivados de piridoindolona de estrutura diferente que podem ser utilizados como anti-inflamatórios e para o tratamento da leucemia.
Os derivados de piridoindolona que podem ser utilizados na presente invenção são compostos de fórmula:
em que:
Rl representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo; R2 representa um grupo metilo ou etilo; ou então
Rl e R2 formam conjuntamente um grupo (CH2)3; r3 representa, ou um grupo fenilo opcionalmente substituído 1 por um átomo de halogéneo ou um grupo metilo ou metoxilo, ou um grupo tienilo; R4 representa um átomo de hidrogénio ou de cloro ou um grupo metilo ou metoxilo.
Verificou-se que os compostos de fórmula (I), agentes anticancerigenos, podem com vantagem ser associados a outros agentes anticancerigenos. Derivados de piridoindolona preferidos são os compostos de fórmula:
em que:
Rl representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo; R2 representa um grupo metilo ou etilo; ou então
Rl e R2 formam conjuntamente um grupo (CH2)3; R3 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo metilo ou metoxilo; R4 representa um átomo de hidrogénio ou de cloro ou um grupo metilo ou metoxilo.
Os derivados de piridoindolona particularmente preferidos 2 são os compostos de fórmula:
em que:
Rl representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo; R2 representa um grupo metilo ou etilo; R3 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo metilo ou metoxilo; R4 representa um átomo de hidrogénio ou de cloro ou um grupo metilo ou metoxilo.
Os derivados de piridoindolona mais particularmente preferidos são os compostos de fórmula:
em que: 3
Rl representa um grupo metilo ou etilo; R2 representa um grupo metilo ou etilo; R3 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo metilo ou metoxilo; R4 representa um átomo de hidrogénio ou de cloro ou um grupo metilo ou metoxilo. A titulo de exemplo, derivados de piridoindolona de acordo com a invenção são: 6-cloro-l,9-dimetil-3-fenil-l,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona; P.f. = 178,5-179-5 °C; 3-(4-metoxifenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona; P.f.= 166-167 °C; 1.6.9- trimetil-3-(3-tienil)-1,9-di-hidro-2H-pirido[2,3— b]indol-2-ona; RMN (200 MHz): 2,6 ppm: s: 3H; 4,1 ppm: s: 3H; 4,2 ppm: s: 3H; 7,1 ppm: d: 1H; 7,4-7,9 ppm: m: 4H; 8,3 ppm: d: 1H; 8,7 ppm: s: 1H. 1.6.9- trimetil-3-fenil-l,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona; P.f. = 198-199 °C; 1,6-dimetil-3-fenil-l,9-di hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona; RMN (200 MHz): 2,5 ppm: s: 3H; 3,8 ppm: s: 3H; 7,1 ppm: d: 4 1Η; 7,3-7,5 ppm: m: 4 Η; 7,75 ppm: d: 2 H; 7,8 ppm: s: 1H; 8,4 ppm: s: 1H; 11,8 ppm: s: 1H.
Os compostos de fórmula (I) são preparados segundo o processo descrito no documento FR 9708409.
Os compostos de fórmula (I) foram testados in vitro numa linha celular humana de cancro da mama: a linha MDA-MB-231 disponível de American Type Culture Collection (referência HTB26). A avaliação do efeito antiproliferativo é efectuada segundo J.M. Derocq et al., FEBS Letters, 1998, 425, 419-425: determina- se a taxa de incorporação de [^HJtimidina no ADN das células tratadas, após 96 horas de incubação de um composto de fórmula (I) . A concentração inibidora a 50% (IC50) é definida como a concentração que inibe a proliferação celular em 50%.
Os compostos de fórmula (I) apresentam uma IC50 geralmente inferior a 10 μΜ para a linha MDA-MB-231.
Os compostos de fórmula (I) também foram testados noutra linha celular humana de cancro da mama, designada linha multi-resistente MDR (do inglês "multi-drug-resistant") e conhecida como MDA-Ai. Esta linha está descrita por E. Collomb, C. Dussert e P.M. Martin em Cytometry, 1991, 12(1), 15-25. O termo "multi-resistente" que qualifica esta linha significa que a referida linha é, de um modo geral pouco sensível aos fármacos de quimioterapia correntemente utilizados e, em especial, aos agentes antimitóticos de origem natural, tais como paclitaxel, vincristina e vinblastina. 5
Os compostos de fórmula (I) apresentam uma IC50 geralmente inferior a 10 μΜ para a linha multi-resistente MDA-Ai.
Assim, os compostos de fórmula (I) inibem a proliferação de células tumorais, incluindo a proliferação de células que apresentam uma multi-resistência. Vários compostos de fórmula (I) também foram avaliados in vivo num modelo de xenoenxerto de tumores humanos implantados subcutaneamente em murganhos imunodeprimidos SCID (do inglês: "Severe Combined Immuno Deficiency"). O tratamento dos animais com um composto de fórmula (I) começa 6 a 7 dias após a implantação, quando o tumor atinge uma massa tumoral de cerca de 60 mg. O composto, em solução num solvente, é então administrado por via oral. A actividade antitumoral é avaliada quando a massa tumoral média atinge cerca de 1000 mg nos animais de controlo, tratados só com o solvente: determina-se a razão T/C, em que T representa o peso médio dos tumores nos animais tratados e C representa o peso médio dos tumores nos animais de controlo. Uma razão T/C inferior ou igual a 42% é considerada como indicadora de actividade antitumoral significativa segundo Stuart T. et al., em J. Med. Chem., 2001, 44(11), 1758-1776. Para uma dose diária administrada compreendida entre 50 e 300 mg/kg, certos compostos de fórmula (I) conduziram a uma razão T/C inferior a 20%.
Os efeitos antiproliferativos da associação de um composto de fórmula (I) com um outro agente anticancerígeno foram determinados com a linha MDA-Ai, a chamada linha multi-resistente referida acima, de acordo com a técnica descrita (J. M. Derocq et al.). A IC50 obtida para o agente anticancerígeno só foi 6 comparada com a obtida para a associação do mesmo agente anticancerigeno com um composto de fórmula (I) . Observou-se uma clara diminuição da IC50. As IC50 podem estar divididas por um factor que vai de 2 a 100 e mesmo para além de 100 para certos derivados de piridoindolona de fórmula (I) associados a um outro agente anticancerigeno. A titulo de exemplo, a IC50 obtida para o paclitaxel só foi comparada com a obtida para a associação de paclitaxel com 1,6,9-trimetil-3-fenil-l,9-di-hidro-2ff-pirido[2,3-b]indol-2-ona. A IC50 é dividida por um factor que vai de 14 a 100 dependendo das concentrações de 1,6,9-trimetil-3-fenil-l,9-di-hidro-2H-pirido-[2,3-b]indol-2-ona utilizadas.
Os resultados dos ensaios demonstram um efeito sinérgico e uma potenciação dos efeitos antiproliferativos dos componentes das associações da invenção.
De acordo com a presente invenção, o ou os compostos de fórmula (I) são administrados em associação com uma (ou mais) principio(s) activo(s) anticancerigenos. Estes princípios activos podem ser nomeadamente compostos antitumorais, tais como agentes alquilantes, alquilsulfonatos (busulfan), dacarbazina, procarbazina, mostardas de azoto (clormetino, melfalan, clorambucil), ciclofosfamida, ifosfamida; nitrosoureias tais, como carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina; alcaloides antineoplásicos tais como vincristina, vinblastina; taxanos, tal como paclitaxel; antibióticos antineoplásicos, tal como actinomicina; agentes intercalantes, antimetabolitos antineoplásicos, antagonistas dos folatos, metotrexato; inibidores da síntese de purinas; análogos da purina, tais como mercaptopurina, 6-tioguanina; inibidores da síntese de pirimidinas, inibidores de aromatase, capecitabina, análogos da pirimidina, tais como fluorouracilo, gemcitabina, citarabina e 7 citosina arabinosido; brequinar; agonistas e antagonistas hormonais anticancerigenos incluindo tamoxifeno; inibidores de quinase, imatinib; inibidores de factores de crescimento; certos anti-inflamatórios que actuam no dominio da cancerologia tais como polissulfato de pentosano, corticosteróides, prednisona, dexametasona; antitopoisomerases, tal como etoposido, antraciclinas incluindo doxorrubicina, bleomicina, mitomicina e metramicina; complexos metálicos anticancerigenos, complexos de platina, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina; interferão alfa, trifeniltiofosforamida, altretamina; agentes antiangiogénicos; adjuvantes de imunoterapia.
As associações da invenção são úteis para a prevenção e o tratamento de doenças causadas ou exacerbadas pela proliferação de células tumorais, tais como os tumores primários ou metastásicos, carcinomas e cancros, em especial: cancro da mama; cancro do pulmão; cancro do intestino delgado, cancro do cólon e do recto; cancro das vias respiratórias, da orofaringe e da hipofaringe; cancro do esófago; cancro do figado, cancro do estômago, cancro dos canais biliares, cancro da vesicula biliar, cancro do pâncreas; cancros das vias urinárias incluindo rim e urotélio, cancro da bexiga; cancros do tracto genital feminino incluindo cancro do útero, do colo do útero, dos ovários, cloriocarcinoma e trofoblastoma; cancros do tracto genital masculino incluindo cancro da próstata, das vesículas seminais, dos testículos, tumores das células germinais; cancros das glândulas endócrinas incluindo cancro da tiróide, da hipófise, das glândulas suprarrenais; cancros da pele incluindo hemangiomas, melanomas, sarcomas, incluindo o sarcoma de Kaposi; tumores do cérebro, nervos, olhos, meninges, incluindo astrocitomas, gliomas, glioblastomas, retinoblastomas, neurinomas, neuroblastomas, schwannomas, meningiomas; tumores provenientes de tumores malignos hematopoiéticos incluindo leucemias, cloromas, plasmacitomas, micose fungóide, linfoma ou leucemia das células T, linfoma não Hodgkin, hemopatias malignas e mielomas. A presente invenção também tem como objecto composições farmacêuticas contendo, como princípios (s) activo(s), uma quantidade terapeuticamente eficaz de, pelo menos, um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ou um solvato do referido composto, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um (ou mais) outro(s) princípio(s) activo(s) anticancerígeno(s) , bem como um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Os referidos excipientes são seleccionados, segundo a forma farmacêutica e o modo de administração desejado, entre os excipientes habituais que são conhecidos do estado da técnica.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas para administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou rectal, ou qualquer outra via adequada, a animais e a seres humanos para a prevenção ou tratamento das doenças acima referidas.
Os compostos de fórmula (I) acima referidos podem ser utilizados em doses diárias de 0,002 a 2000 mg por quilograma de peso corporal do mamífero a tratar, de um modo preferido em doses diárias de 0,1 a 300 mg/kg. No ser humano, a dose pode variar de um modo preferido de 0,02 a 10000 mg por dia, mais particularmente de 1 a 3000 mg, de acordo com a idade do indivíduo a tratar ou o tipo de tratamento (profiláctico ou curativo) • Os princípios activos anticancerígenos, com as quais os compostos de fórmula (I) são associados, são utilizados nas doses 9 habituais .
As formas de administração apropriadas compreendem as formas orais, tais como comprimidos, cápsulas de gelatina moles ou duras, pós, grânulos e soluções ou suspensões orais, formas para administração sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inalação, formas para administração tópica, transdérmica, subcutânea, intramuscular ou intravenosa, formas para administração rectal e implantes. Para aplicação tópica, pode utilizar-se as associações de acordo com a invenção em cremes, geles, pomadas ou loções.
Segundo a prática habitual, a dosagem apropriada para cada doente é determinada pelo médico em função do modo de administração, idade, peso e resposta do referido doente.
De acordo com outro aspecto da invenção, o ou os compostos de fórmula (I) e um (ou mais) outro(s) princípios(s) activo(s) anticancerigenos podem ser administrados de modo simultâneo, sequencial ou separada no tempo, para o tratamento das doenças causadas ou exacerbadas pela proliferação de células tumorais.
As associações da invenção podem ser apresentadas na forma de kit contendo, pelo menos, um composto de fórmula (I), por um lado, e um (ou mais) outro (s) princípios (s) activo(s) anticancerígeno (s), por outro lado.
De acordo com outro dos seus aspectos, a invenção refere-se também com um método de tratamento das doenças causadas ou exacerbadas pela proliferação de células tumorais que consiste em administrar a um indivíduo dela necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de, pelo menos, um composto de fórmula (I) em associação com um (ou mais) outro(s) princípios(s) activo(s) anticancerígeno(s). 10
Lisboa, 16 de Novembro de 2006 11

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Associação de, pelo menos, um composto de fórmula:
    em que: Rl representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo; R2 representa um grupo metilo ou etilo; ou então Rl e R2 formam conjuntamente um grupo (CH2)3; r3 representa, ou um grupo fenilo opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo ou um grupo metilo ou metoxilo, ou um grupo tienilo; R4 representa um átomo de hidrogénio ou de cloro ou um grupo metilo ou metoxilo; com um (ou mais) principio(s) activo(s) anticancerígeno(s).
  2. 2. Associação de acordo com a reivindicação 1 de, pelo menos, um composto de fórmula: 1
    em que: Rl representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo; R2 representa um grupo metilo ou etilo; ou então Rl e R2 formam conjuntamente um grupo (CH2)3; R3 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo metilo ou metoxilo; R4 representa um átomo de hidrogénio ou de cloro ou um grupo metilo ou metoxilo.
  3. 3. Associação de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2 de, pelo menos, um composto de fórmula:
    em que: Rl representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo; 2 R2 representa um grupo metilo ou etilo; R3 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo metilo ou metoxilo; R4 representa um átomo de hidrogénio ou de cloro ou um grupo metilo ou metoxilo.
  4. 4. Associação de acordo com a reivindicação 1 em que o composto de fórmula (I) é um dos compostos referidos a seguir: 6-cloro-l,9-dimetil-3-fenil-l,9-di-hidro-2H-pirido-[2,3-b]indol-2-ona; 3-(4-metoxifenil)-1,9-dimetil-l,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona; 1.6.9- trimetil-3-(3-tienil)-1,9-di-hidro-2H-pirido-[2,3-b]indol-2-ona; 1.6.9- trimetil-3-fenil-l,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b]-indol-2-ona; 1,6-dimetil-3-fenil-l,9-di-hidro-2H-pirido[2,3-b]-indol-2-ona.
  5. 5. Composição farmacêutica compreendendo, pelo menos, um composto de fórmula: 3
    Ν
    R, em que: Rl representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo; R2 representa um grupo metilo ou etilo; ou então Rl e R2 formam conjuntamente um grupo (CH2)3; r3 representa, ou um grupo fenilo opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo ou um grupo metilo ou metoxilo, ou um grupo tienilo; R4 representa um átomo de hidrogénio ou de cloro ou um grupo metilo ou metoxilo; em associação com um (ou mais) principio (s) activo(s) anticancerigeno(s) e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
  6. 6. Kit para o tratamento da proliferação de células tumorais contendo por um lado, pelo menos, um composto de fórmula:
    4 em que: Rl representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo; R2 representa um grupo metilo ou etilo; ou então Rl e R2 formam conjuntamente um grupo (CH2)3; r3 representa, ou um grupo fenilo opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo ou um grupo metilo ou metoxilo, ou um grupo tienilo; R4 representa um átomo de hidrogénio ou de cloro ou um grupo metilo ou metoxilo; e por outro lado um (ou mais) principio(s) activo(s) anticancerigeno(s); estando estes compostos em compartimentos distintos e sendo destinados a ser administrados de forma simultânea, sequencial ou separadamente no tempo. Lisboa, 16 de Novembro de 2006 5
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