ES2254683T3 - Utilizacion de derivados de piridoindolona para la preparacion de medicamentos anticancerigenos. - Google Patents
Utilizacion de derivados de piridoindolona para la preparacion de medicamentos anticancerigenos.Info
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Abstract
Utilización de un compuesto de fórmula: en la que: - R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o etilo; - R2 representa un grupo metilo o etilo; o bien - R1 y R2 forman juntos un grupo (CH2)3 ; - r3 representa, bien un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo metilo o metoxi, o bien un grupo tienilo ; - R4 representa un átomo de hidrógeno o de cloro o un grupo metilo o metoxi ; para la preparación de medicamentos útiles como agentes anticancerígenos.
Description
Utilización de derivados de piridoindolona para
la preparación de medicamentos anticancerígenos.
La presente invención tiene por objeto una nueva
aplicación terapéutica de derivados de piridoindolona.
El documento FR 97 08409 describe compuestos de
fórmula:
en la
que:
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo o etilo;
- R_{2} representa un grupo metilo o etilo; o
bien
- R_{1} y R_{2} forman juntos un grupo
(CH_{2})_{3};
- r_{3} representa, bien un grupo fenilo
opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo metilo
o metoxi, o bien un grupo tienilo;
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno o de
cloro o un grupo metilo o metoxi.
En la descripción de este documento, se menciona
que los compuestos de fórmula (I) que tienen afinidad por los
sitios moduladores omega asociados a los receptores GABA_{A},
pueden utilizarse en el tratamiento de afecciones asociadas a
trastornos de la transmisión gabaérgica asociados a los subtipos de
receptores GABA_{A}, tales como la ansiedad, trastornos del
sueño, epilepsia, etc...
Se ha encontrado ahora que los compuestos de
fórmula (I) son agentes anticancerígenos, que inhiben la
proliferación de células tumorales, que tienen propiedades
antimitóticas.
La invención tiene por objeto la utilización de
los compuestos de fórmula (I) tales como los definidos
anteriormente, de sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos
o solvatos, para la preparación de medicamentos, útiles como
agentes anticancerígenos.
Los compuestos preferidos según la invención son
los compuestos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo o etilo;
- R_{2} representa un grupo metilo o etilo; o
bien
- R_{1} y R_{2} forman juntos un grupo
(CH_{2})_{3};
- R_{3} representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno o un grupo metilo o metoxi.
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno o de
cloro o un grupo metilo o metoxi.
\newpage
Los compuestos particularmente preferidos según
la invención son los compuestos de fórmula:
en la
que:
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo o etilo;
- R_{2} representa un grupo metilo o etilo;
- R_{3} representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno o un grupo metilo o metoxi.
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno o de
cloro o un grupo metilo o metoxi.
Los compuestos más particularmente preferidos
según la invención son los compuestos de fórmula:
en la
que:
- R_{1} representa un grupo metilo o etilo;
- R_{2} representa un grupo metilo o etilo;
- R_{3} representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno o un grupo metilo o metoxi.
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno o de
cloro o un grupo metilo o metoxi.
A título de ejemplo, los compuestos de la
invención son los siguientes:
-
6-cloro-1,9-dimetil-3-fenil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
F = 178,5-179,5°C;
-
3-(4-metoxifenil)-1,9-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
F = 166-167°C;
-
1,6,9-trimetil-3-(3-tienil)-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
RMN (200 MHz): 2,6 ppm: s: 3H; 4,1 ppm: s: 3H;
4,2 ppm: s: 3H; 7,1 ppm: d: 1H; 7,4-7,9 ppm: m: 4H;
8,3 ppm: d: 1H; 8,7 ppm: s: 1H.
-
1,6,9-trimetil-3-fenil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
F = 198-199°C;
-
1,6-dimetil-3-fenil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
RMN (200 MH_{2}): 2,5 ppm: s: 3H; 3,8 ppm: s:
3H; 7,1 ppm: d: 1H; 7,3-7,5 ppm: m: 4H; 7,75 ppm: d:
2H; 7,8 ppm: s: 1H; 8,4 ppm: s: 1H; 11,8 ppm: s: 1H.
Los compuestos de fórmula (I) se preparan según
el procedimiento descrito en el documento FR 97 08409.
Los compuestos de fórmula (I) según la presente
invención se han ensayado in vitro sobre un línea celular
humana de cáncer de mama: la línea
MDA-MB-231 disponible dirigiéndose a
la American Type Culture Collection (referencia HTB26).
La evaluación del efecto antiproliferativo se ha
efectuado según J.M. Derocq et al., FEBS Letters, 1998,
425, 419-425: se mide el nivel de
incorporación de la [3H]timidina en el ADN de las células
tratadas, después de 96 horas de incubación de un compuesto de
fórmula (I). La concentración inhibidora 50 (CI_{50}) se define
como la concentración que inhibe la proliferación celular de
50%.
Los compuestos según la invención presentan una
CI_{50} generalmente inferior a 10 \muM sobre la línea
MDA-MB-231.
Los compuestos de fórmula (I) se han ensayado
igualmente sobre otra línea celular humana de cáncer de mama, dicha
linea multirresistente MDR, (del inglés
multi-drug-resistant) y llamada
MDA-A_{1}. Esta línea está descrita por E.
Collomb, C. Dussert y P.M. Martin en Cytometry, 1991, 12(1),
15-25.
El término "multirresistente" que califica
esta línea, significa que dicha línea es poco sensible de una manera
general a los fármacos de quimioterapia comúnmente utilizados y en
particular a los antimitóticos de origen natural tales como el
paclitaxel, la vincristina, la vinblastina.
Los compuestos según la invención presentan una
CI_{50} generalmente inferior a 10 mM sobre la línea
multirresistente MDA-A_{1}.
Así, según la presente invención, los compuestos
de fórmula (I) inhiben la proliferación de células tumorales,
incluyendo la proliferación de células que presentan una
multirresistencia.
Varios compuestos según la invención se han
evaluado in vivo sobre un modelo de xenoinjerto de tumores
humanos implantados de forma subcutánea sobre el ratón inmuno
deprimido SCID (del inglés: Severe Combined Immuno Deficiency).
El tratamiento de los animales con un compuesto
según la invención comienza 6 a 7 días después de la implantación,
cuando el tumor alcanza una masa tumoral de alrededor de 60 mg. El
compuesto, en disolución en un disolvente, se administra a
continuación por vía oral.
La actividad antitumoral se evalúa cuando la masa
tumoral media alcanza aproximadamente 1000 mg en los animales
controlados, tratados con el disolvente únicamente: se mide la
relación T/C, representando T el peso medio de los tumores en los
animales tratados y representando C el peso medio de los tumores en
los animales controlados. Una relación T/C inferior o igual a 42%
se considera como indicador de una actividad antitumoral
significativa según Stuart T et al., en J. Med. Chem., 2001,
44 (11), 1758-1776. Para una dosis diaria
acumulada, administrada, comprendida entre 50 y 300 mg/kg, algunos
compuestos según la invención han conducido a una relación T/C
inferior a
20%.
20%.
Los compuestos de fórmula (I), sus sales
farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos, son útiles para
prevenir o tratar las enfermedades causadas o agravadas por la
proliferación de las células tumorales, tales como los tumores
primarios o metastásicos, carcinomas y cánceres, en particular:
cáncer de mama; cáncer de pulmón; cáncer del intestino delgado,
cáncer de colon y de recto; cáncer de las vías respiratorias, de
orofaringe y de hipofaringe; cáncer de esófago; cáncer de hígado,
cáncer de estómago, cáncer de los canales biliares, cáncer de la
vesícula biliar, cáncer de páncreas; cánceres de las vías urinarias,
incluyendo riñón, urotelio y vejiga; cánceres del tracto genital
femenino, incluyendo cáncer de útero, del cuello del útero, de los
ovarios, coriocarcinoma y trofoblastoma; cánceres del tracto genital
masculino, incluyendo cáncer de próstata, de las vesículas
seminales, de los testículos, tumores de las células germinales;
cánceres de las glándulas endocrinas, incluyendo cáncer de
tiroides, de hipófisis, de las glándulas suprarrenales; cánceres de
la piel, incluyendo hemangiomas, melanomas, sarcomas, que incluyen
el sarcoma de Kaposi; tumores del cerebro, de los nervios, de los
ojos, de las meninges, incuyendo astrocitomas, gliomas,
glioblastomas, retinoblastomas, neurinomas, neuroblastomas,
schwanomas, meningiomas; tumores que proceden de tumores malignos
hematopoyéticos, que incluyen leucemias, cloromas, plasmacitomas,
micosis fungoide, linfoma o leucemia de las células T, linfoma no
hodgkiniano, hemopatías malignas, mielomas.
Los compuestos de fórmula (I) anterior pueden
utilizarse a dosis diarias de 0,002 a 2000 mg por kilogramo de peso
corporal del mamífero que se va a tratar, preferentemente a dosis
diarias de 0,1 a 300 mg/kg. En el ser humano, la dosis puede variar
preferentemente de 0,02 a 10000 mg por día, más particularmente de 1
a 3000 mg, según la edad del sujeto que se va a tratar o del tipo
de tratamiento (profiláctico o o curativo).
Según otro de sus aspectos, la presente invención
se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como
principio activo, una dosis eficaz de la menos un compuesto según la
invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un
solvato de dicho compuesto, así como uno o varios excipientes
farmacéuticamente aceptables.
Dichos excipientes se seleccionan según la forma
farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los
excipientes habituales que son conocidos en la técnica anterior.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden prepararse por administración oral, sublingual,
subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local,
intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, a los animales y
a los seres humanos para la prevención o el tratamiento de las
enfermedades anteriores.
Las formas de administración apropiadas
comprenden las formas orales, tales como los comprimidos, las
cápsulas blandas o duras, los polvos, los gránulos y las
disoluciones o suspensiones orales, las formas para administración
sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por
inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica,
subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de
administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica,
se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas,
geles, pomadas o lociones.
Según la práctica habitual, la dosificación
apropiada para cada paciente es determinada por el médico según el
modo de administración, la edad, el peso y la respuesta de dicho
paciente.
Claims (4)
1. Utilización de un compuesto de fórmula:
en la
que:
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo o etilo;
- R_{2} representa un grupo metilo o etilo; o
bien
- R_{1} y R_{2} forman juntos un grupo
(CH_{2})_{3};
- r_{3} representa, bien un grupo fenilo
opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo metilo
o metoxi, o bien un grupo tienilo;
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno o de
cloro o un grupo metilo o metoxi;
para la preparación de medicamentos útiles como
agentes anticancerígenos.
2. Utilización según la reivindicación 1 de un
compuesto de fórmula:
en la
que:
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo o etilo;
- R_{2} representa un grupo metilo o etilo; o
bien
- R_{1} y R_{2} forman juntos un grupo
(CH_{2})_{3};
- R_{3} representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno o un grupo metilo o metoxi;
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno o de
cloro o un grupo metilo o metoxi.
3. Utilización según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2 de un compuesto de fórmula:
\newpage
en la
que:
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo o etilo;
- R_{2} representa un grupo metilo o etilo;
- R_{3} representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno o un grupo metilo o metoxi.
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno o de
cloro o un grupo metilo o metoxi.
4. Utilización de uno de los compuestos
mencionados a continuación:
-
6-cloro-1,9-dimetil-3-fenil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
-
3-(4-metoxifenil)-1,9-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
-
1,6,9-trimetil-3-(3-tienil)-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
-
1,6,9-trimetil-3-fenil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
-
1,6-dimetil-3-fenil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
para la preparación de medicamentos útiles como
agentes anticancerígenos.
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|---|---|---|---|
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