SK13242003A3 - Kombinácia s obsahom pyridoindolónového derivátu a protinádorového činidla, farmaceutická kompozícia, ktorá ju obsahuje, a jej použitie - Google Patents

Kombinácia s obsahom pyridoindolónového derivátu a protinádorového činidla, farmaceutická kompozícia, ktorá ju obsahuje, a jej použitie Download PDF

Info

Publication number
SK13242003A3
SK13242003A3 SK1324-2003A SK13242003A SK13242003A3 SK 13242003 A3 SK13242003 A3 SK 13242003A3 SK 13242003 A SK13242003 A SK 13242003A SK 13242003 A3 SK13242003 A3 SK 13242003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
hydrogen
group
ethyl
formula
Prior art date
Application number
SK1324-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Bourrie
Pierre Casellas
Jean-Marie Derocq
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of SK13242003A3 publication Critical patent/SK13242003A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových kombinácií pyridoindolónových derivátov s protinádorovými činidlami a farmaceutických kompozícií s ich obsahom.
Doterajší stav techniky
Pyridoindolónovými derivátmi, ktoré je možné použiť v rámci predloženého vynálezu, sú zlúčeniny všeobecného vzorca I
v ktorom
R1 znamená atóm vodíka alebo metylovú alebo etylovú skupinu;
R2 znamená metylovú alebo etylovú skupinu; alebo R1 a R2 spolu tvoria skupinu (CH2)3;
r3 znamená buď fenylovú skupinu prípadne substituovanú atómom halogénu alebo metylovou skupinou alebo metoxyskupinou, alebo tienylovú skupinu;
R4 znamená atóm vodíka alebo chlóru alebo metylovú skupinu alebo metoxyskupinu, ktoré opisuje dokument FR 97/08409.
V opisnej časti uvedeného dokumentu je uvedené, že zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré vykazujú afinitu k ω modulačným miestam súvisiacim s GABAÄ receptormi, je možné použiť pri liečení ťažkostí spojených s poruchami gabaergnej transmisie súvisia2 cich so subtypmi GABAÄ receptorov, ako sú anxiozita, poruchy spánku, epilepsia, a podobne.
Teraz sa prekvapujúco zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sú protinádorovými činidlami, je možné výhodne kombinovať s ďalšími protinádorovými činidlami.
Podstata vynálezu
Výhodnými pyridoindolónovými derivátmi pódia vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca la
v ktorom
R1 znamená atóm vodíka alebo metylovú alebo etylovú skupinu;
R2 znamená metylovú alebo etylovú skupinu; alebo R1 a R2 spolu tvoria skupinu (CH2)3;
R3 znamená atóm vodíka alebo halogénu alebo metylovú skupinu alebo metoxyskupinu;
R4 znamená atóm vodíka alebo chlóru alebo metylovú skupinu alebo metoxyskupinu.
Obzvlášť výhodnými pyridoindolónovými derivátmi podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca la
v ktorom
R1 znamená atóm vodíka alebo metylovú alebo etylovú skupinu;
R2 znamená metylovú alebo etylovú skupinu;
R3 znamená atóm vodíka alebo halogénu alebo metylovú skupinu alebo metoxyskupinu;
R4 znamená atóm vodíka alebo chlóru alebo metylovú skupinu alebo metoxyskupinu.
Výhodnejšími pyridoindolónovými derivátmi podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca la
v ktorom
R1 znamená metylovú alebo etylovú skupinu;
R2 znamená metylovú alebo etylovú skupinu;
R3 znamená atóm vodíka alebo halogénu alebo metylovú skupinu alebo metoxyskupinu;
R4 znamená atóm vodíka alebo chlóru alebo metylovú skupinu alebo metoxyskupinu.
Ako príklady pyridoindolónových derivátov podía vynálezu je možné uviesť:
6-chlór-l, 9-dimetyl-3-fenyl-l, 9-dihydro-2H-pyrido [2,3-h] indol-2-όη; teplota topenia = 178,5 až 179,5°C;
3-(4-metoxyfenyl)-1,9-dimetyl-l,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-όη; teplota topenia = 166 až 167°C;
1,6,9-trimetyl-3-(3-tienyl)-1,9-dihydro-2tf-pyrido[2,3-b]indol-2-όη;
NMR (200 MHz): 2,6 ppm: s: 3H; 4,1 ppm: s: 3H; 4,2 ppm: s: 3H;
7,1 ppm: d: 1H; 7,4 až 7,9 ppm: m: 4H; 8,3 ppm: d: 1H; 8,7 ppm:
s: 1H;
1,6, 9-trimetyl-3-fenyl-1, 9-dihydro-2H-pyrido [2,3-jb] indol-2-ón; teplota topenia = 198 až 199°C;
1,6-dimetyl-3-fenyl-1,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-ón;
NMR (200 MHz): 2,5 ppm: s: 3H; 3,8 ppm: s: 3H; 7,1 ppm: d: 1H;
7,3 až 7,5 ppm: m: 4 H; 7,75 ppm: d: 2H; 7,8 ppm: s: 1H; 8,4 ppm:
s: 1H; 11,8 ppm : s: 1H.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pripravuj ú v súlade so
spôsobom opísaným v dokumente FR 97 08409.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá predloženého vynálezu sa testovali in vitro na bunkovej línii ľudského karcinómu prsníka: línii MDA-MB-231 dostupnej v American Type Culture Collection (číslo HTB26).
Hodnotenie antiprolíferatívneho účinku sa uskutočňuje podlá J.M. Derocq a kol., FEBS Letters, 1998, 425, 419 až 425: stanovuje sa stupeň inkorporácie [3H] tymidínu do DNA ošetrovaných buniek, po 96 hodinách inkubácie zlúčeniny všeobecného vzorca I. 50% inhibičná koncentrácia (IC5o) je definovaná ako koncentrácia, ktorá inhibuje bunkovú proliferáciu o 50%.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I u línie MDA-MB-231 všeobecne vykazujú hodnotu IC5o nižšiu ako 10 pmol.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa taktiež testovali na inej bunkovej línii ľudského karcinómu prsníka, označovanej ako multidrogovo rezistentná MDR línia a známej ako MDA-Αχ. Táto línia je opísaná v E. Collomb, C. Dussert a P.M. Martin, Cytometry, 1991, 12(1), 15 až 25.
Termín „multidrogovo rezistentná, ktorý označuje túto líniu znamená, že uvedená línia je všeobecne relatívne necitlivá proti bežne používaným chemoterapeutickým liečivám a najmä proti antimitotickým činidlám prírodného pôvodu, ako je paclitaxel, vincristín a vinblastín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I u multidrogovo rezistentnej línie MDA-Ai všeobecne vykazujú hodnotu IC50, ktorá je nižšia ako 10 μιηο 1.
Tak podlá predloženého vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I inhibujú proliferáciu nádorových buniek, vrátane proliferácie buniek vykazujúcich multidrogovú rezistenciu.
Niekolko zlúčenín podlá vynálezu sa hodnotilo in vivo na modeli xenotransplantácie ľudských nádorov subkutánne implantovaných SCID (silná kombinovaná imunodeficiencia) imunodeficientným myšiam.
Ošetrovanie zvierat zlúčeninou podľa vynálezu začalo 6 až 7 dní po implantácii, kedy nádor dosiahol nádorovú hmotu s hmotnosťou asi 60 mg. Potom sa podávala orálne zlúčenina v podobe roztoku v rozpúšťadle.
Protinádorové účinky sa hodnotili, keď stredná hmota nádoru dosiahla u kontrolných zvierat ošetrovaných samotným rozpúšťadlom asi 1 000: stanovil sa pomer T/C, kde T predstavuje strednú hmotnosť nádorov u ošetrovaných zvierat a C predstavuje strednú hmotnosť nádorov u kontrolných zvierat. Pomer T/C nižší ako alebo rovný 42% sa podľa Stuart T. a kol., J. Med. Chem., 2001, 44 (11), 1758 až 1776 považuje za ukazujúci významné protinádorové účinky. Pri podávaní dennej dávky pohybujúcej sa v rozsahu 50 a 300 mg/kg vykazovali určité zlúčeniny všeobecného vzorca I pomer T/C nižší ako 20%.
Antiproliferatívne účinky kombinácie zlúčeniny všeobecného vzorca I s iným protinádorovým činidlom sa stanovovali na línii MDA-Ai, to znamená na „multidrogovo rezistentnej línii uvedenej skôr, v súlade s uvedeným spôsobom (J.M. Derocq a kol.). Hodnota
IC50 získaná u protinádorového činidla samotného sa porovnávala s hodnotou získanou u kombinácie rovnakého protinádorového činidla so zlúčeninou všeobecného vzorca I. Pozorovalo sa významné zníženie hodnoty IC50. Hodnoty IC5o je možné u určitých pyridoindolónových derivátov všeobecného vzorca I kombinovaných s iným protinádorovým činidlom deliť faktorom pohybujúcim sa od 2 do 100 a dokonca vyšším ako 100.
Napríklad sa porovnávala hodnota IC5o získaná u paclitaxelu samotného s hodnotou získanou u kombinácie paclitaxelu s 1,6,9-trimetyl-3-fenyl-l, 9-dihydro-2Hr-pyrido [2,3-b] indol-2-óncm. Hodnota IC50 sa delí faktorom pohybujúcim sa od 14 do 100, v závislosti od použitých koncentrácií 1,6,9-trimetyl-3-fenyl-l,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-ónu.
Výsledky testov ukazujú synergický účinok a potenciáciu antiproliferatívnych účinkov zložiek kombinácie podľa vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa podľa predloženého vynálezu podávajú v kombinácii s jedným (alebo viacerými) prctinádorovým(i) účinným(i) činidlom(ami). Týmito účinnými činidlami môžu byť najmä protinádorové činidlá, ako sú alkylačné činidlá, alkylsulfonáty (busulfán), dacarbazín, procarbazín, dusíkové horčice (chlórmetín, melpalan alebo chlorambucil), cyklcfosfamid alebo ifosfamid; nitrózomočoviny, ako sú carmustín, lomustín, semustín alebo streptozocín; antineoplastické alkaloidy, ako je vincristín alebo vinblastín; taxány, ako je paclitaxel; antineoplastické antibiotiká, ako je actinomycín; interkalačné činidlá; antineoplastické antimetabolíty, folátové antagonisty, metotrexát; inhibítory syntézy purínov; purínové analógy, ako je merkaptopurín alebo β-tioguanín; inhibítory syntézy pyrimidínov, inhibítory aromatázy, capecitabín a pyrimidínové analógy, ako je fluóruracil, gemcitabín, cytarabín a cytozínarabinozid; brequinar; protinádoroví hormonálni agonisty a antagonisty vrátane tamoxifénu; kinázové inhibítory, imatinib; inhibítory rastových faktorov; niektoré protizápalové činidlá, ktoré je možné použiť pri liečení rakoviny, ako sú pentosan, polysulfát, kortikosteroidy, prednison alebo dexametazón; antitopoizomerázy, ako etopozid, antracyklíny vrátane doxorubicínu, bleomycínu, mytomycínu a metramycínu; protinádorové komplexy kovov, komplexy platiny, cisplatina, karboplatina alebo oxaliplatina; a-interferón, trifenyltiofosforamid alebo altretamín; antiangiogénne činidlá; imunoterapeutické adjuvans.
Kombinácie podlá vynálezu sú použitelné na prevenciu alebo liečenie ochorení spôsobených alebo exacerbovaných proliferáciou nádorových buniek, ako sú primárne alebo metastatické nádory, karcinómy a rakoviny, najmä: rakovina prsníka; rakovina plúc; rakovina tenkého čreva, rakovina kólonu a rekta; rakovina dýchacích ciest, orofaryngu a hypofaryngu; rakovina pašeráka; rakovina pečene, rakovina žalúdka, rakovina žlčových ciest; rakovina žlčníka, rakovina pankreasu; rakovina močových ciest vrátane obličiek, urotelu a močového mechúra; rakovina ženského pohlavného ústrojenstva vrátane rakoviny maternice, krčka a vaječníkov, choriokarcinómu a trofcblastómu; rakovina mužského pohlavného ústrojenstva vrátane rakoviny prostaty, semenných mechúrikov a semenníkov a nádorov germinálnych buniek; rakovina endokrinných žliaz vrátane rakoviny štítnej žľazy, hypofýzy a nadobličiek; rakovina kože vrátane hemangiómov, melanómov a sarkómov, vrátane Kaposiho sarkómu; nádory mozgu, nervov, oči, mozgových blán, vrátane astrocytómov, gliómov, glioblastómov, retinoblastómov, neurinómov, neuroblastómov, schwannómov a meningeómov; nádory pochádzajúce z hematopoetických malígnych nádorov vrátane leukémií, chlorómov, plazmocytómov, fungoidnej mykózy, lymfómu alebo T-bunkovej leukémie, non-Hodgkinovho lymfómu, malígnych hemopatií a myelómov.
Predmetom predloženého vynálezu sú tiež farmaceutické kompozície obsahujúce, ako účinnú(é) látku(y), terapeuticky účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo farmaceutický prijateľnej soli, hydrátu alebo solvátu uvedenej zlúčeniny a terapeuticky účinné množstvo jedného (alebo viacerých) protinádorového(ých) účinného(ých) činidla(diel), a tiež jedno alebo viac farmaceutický prijateľných vehikúl.
Uvedené vehikulá sa vyberú podľa farmaceutickej formy a požadovaného spôsobu podávania z obvyklých pomocných látok, ktoré sú známe z doterajšieho stavu techniky.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu je možné pripraviť na orálne, sublinguálne, subkutánne, intramuskuiárne, intravenózne, topické, lokálne, intratracheálne, intranazálne, transdermálne alebo rektálne podávanie, alebo na podávanie akoukoľvek inou cestou, človeku a zvieratám s cielom prevencie alebo liečenia skôr uvedených ochorení.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I uvedené skôr je možné používať v denných dávkach pohybujúcich sa od 0,002 do 2000 mg na kilogram telesnej hmotnosti liečeného cicavca, výhodne v denných dávkach pohybujúcich sa od 0,1 do 300 mg/kg. U človeka sa môže dávka výhodne pohybovať v rozsahu od 0,02 do 10000 mg denne a výhodnejšie od 1 dc 3000 mg, v závislostí od veku liečeného jedinca alebo typu ošetrovania (profylaktické alebo kuratívne).
Protinádorové účinné činidlá, s ktorými sa kombinujú zlúčeniny všeobecného vzorca I, sa používajú v obvyklých dávkach.
Vhodné aplikačné formy zahŕňajú orálne formy, ako sú tablety, mäkké alebo tvrdé želatínové kapsuly, prášky, granuly a orálne roztoky alebo suspenzie, formy na sublinguálne, bukálne, intratracheálne, intraokulárne, intranazálne alebo inhalačné aplikačné formy, topické, transdermálne, subkutánne, intramuskulárne alebo intravenózne aplikačné formy, rektálne aplikačné formy a implantáty. Pri. topickej aplikácii je možné zlúčeniny podlá vynálezu použiť v krémoch, géloch, mastiach alebo lotionoch.
V súlade s obvyklou praxou stanovuje dávku, ktorá je vhodná pre daného pacienta, ošetrujúci lekár podľa spôsobu podávania, veku, hmotnosti a odpovede daného pacienta.
Podľa iného uskutočnenia predloženého vynálezu je možné zlúčeninu(y) všeobecného vzorca I a jedno (alebo viac) ďalšie (ich) protinádorové(ých) účinné(ých) činidlo(diel) podávať súbežne, postupne alebo oddelene v priebehu času, na liečenie ochorení spôsobených alebo exacerbovaných proliferáciou nádorových buniek.
Kombinácie podľa vynálezu môžu byť vo forme súpravy obsahujúcej, po prvé, aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I, a po druhé, jedno (alebo viac) ďalšie(ich) protinádorové(ých) účinné (ých) činidlo(diel).
Podľa iného z jeho uskutočnenia sa predložený vynález týka tiež spôsobu liečenia ochorení spôsobených alebo exacerbovaných proliferáciou nádorových buniek, ktoré spočíva v podávaní terapeuticky účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I v kombinácii s jedným (alebo viacerými) ďalším(i) protinádorovým(i) účinným(i) činidiom(ami).

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kombinácia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I
    R1 R2 v ktorom
    R1 znamená atóm vodíka alebo metylovú alebo etylovú skupinu;
    R2 znamená metylovú alebo etylovú skupinu; alebo R1 a R2 spolu tvoria skupinu (CH2)3;
    r3 znamená buď fenylovú skupinu prípadne substituovanú atómom halogénu alebo metylovou skupinou alebo metoxyskupinou alebo tienylovú skupinu;
    R4 znamená atóm vodíka alebo chlóru alebo metylovú skupinu alebo metoxyskupinu;
    s jedným alebo viacerými protinádorovým(i) účinným(i) činidlom (ami).
  2. 2. Kombinácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca ľa v ktorom
    R1 znamená atóm vodíka alebo metylovú alebo etylovú skupinu;
    R2 znamená metylovú alebo etylovú skupinu; alebo
    R1 a R2 spolu tvoria skupinu (CH2)3;
    R3 znamená atóm vodíka alebo halogénu alebo metylovú skupinu alebo metoxyskupinu;
    R4 znamená atóm vodíka alebo chlóru alebo metylovú skupinu alebo metoxyskupinu.
  3. 3. Kombinácia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca la v ktorom
    R1 znamená atóm vodíka alebo metylovú alebo etylovú skupinu;
    R znamená metylovú alebo etylovú skupinu;
    R3 znamená atóm vodíka alebo halogénu alebo metylovú skupinu alebo metoxyskupinu;
    R4 znamená atóm vodíka alebo chlóru alebo metylovú skupinu alebo metoxyskupinu.
  4. 4. Kombinácia podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že zlúčeninou všeobecného vzorca I je jedna z ďalej uvedených zlúčenín:
    6-chlór-l, 9-dimetyl-3-fenyl-1,9-dihydro-2/í-pyrido [2,3-b] indol-2-όη;
    3-(4-metoxyfenyl)-1,9-dimetyl-1,9-dihydro-2tf-pyrido[2,3-b]indol-2-όη;
    1,6,9-trimetyl-3-(3-tienyl)-1,9-dihydro-2tf-pyrido[2,3-b]indol-2-όη;
    1,6, 9-trimetyl-3-f enyl-1,9-dihydro-2íí-pyrido [2,3-b] indol-2-ón; 1,6-dimetyl-3-fenyl-1,9-díhydro-2H-pyrido [2,3-b] indol-2-ón.
  5. 5. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I v ktorom
    R1 znamená atóm vodíka alebo metylovú alebo etylovú skupinu;
    R2 znamená metylovú alebo etylovú skupinu; alebo R1 a R2 spolu tvoria skupinu (CH2)3;
    r3 znamená buď fenylovú skupinu prípadne substituovanú atómom halogénu alebo metylovou skupinou alebo metoxyskupinou, alebo tienylovú skupinu;
    R4 znamená atóm vodíka alebo chlóru alebo metylovú skupinu alebo metoxyskupinu;
    v kombinácii s jedným alebo viacerými protinádorovým(i) účinným(i) činidlom(ami) a jedno alebo viac farmaceuticky prijateľných vehikúl.
  6. 6. Súprava na ošetrovanie proliferácie nádorových buniek, vyznačujúca sa tým, že obsahuje, po prvé, aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I v ktorom
    R1 znamená atóm vodíka alebo metylovú alebo etylovú skupinu;
    R2 znamená metylovú alebo etylovú skupinu; alebo R1 a R2 spolu tvoria skupinu (CH2)3;
    r3 znamená buď fenylovú skupinu prípadne substituovanú atómom halogénu alebo metylovou skupinou alebo metoxyskupinou, alebo tienylovú skupinu;
    R4 znamená atóm vodíka alebo chlóru alebo metylovú skupinu alebo metoxyskupinu;
    a, po druhé, jedno alebo viac protinádorové(ých) účinné(ých) činidlo (diel);
    pričom sú tieto zlúčeniny v samostatných oddieloch a sú určené na súbežné, postupné alebo oddelené podávanie v čase.
SK1324-2003A 2001-04-27 2002-04-26 Kombinácia s obsahom pyridoindolónového derivátu a protinádorového činidla, farmaceutická kompozícia, ktorá ju obsahuje, a jej použitie SK13242003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0105843A FR2823975B1 (fr) 2001-04-27 2001-04-27 Nouvelle utilisation de pyridoindolone
PCT/FR2002/001450 WO2002087575A1 (fr) 2001-04-27 2002-04-26 Associations pharmaceutiques a base de derives de pyridoindolone et d'agents anticancereux

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK13242003A3 true SK13242003A3 (sk) 2004-03-02

Family

ID=8862882

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1324-2003A SK13242003A3 (sk) 2001-04-27 2002-04-26 Kombinácia s obsahom pyridoindolónového derivátu a protinádorového činidla, farmaceutická kompozícia, ktorá ju obsahuje, a jej použitie
SK1325-2003A SK13252003A3 (sk) 2001-04-27 2002-04-26 Použitie derivátov pyridoindolónu na prípravu protinádorových liečiv

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1325-2003A SK13252003A3 (sk) 2001-04-27 2002-04-26 Použitie derivátov pyridoindolónu na prípravu protinádorových liečiv

Country Status (34)

Country Link
US (3) US7524857B2 (sk)
EP (2) EP1385512B1 (sk)
JP (2) JP2004531538A (sk)
KR (1) KR100847413B1 (sk)
CN (2) CN1240382C (sk)
AR (1) AR034313A1 (sk)
AT (2) ATE338548T1 (sk)
BG (2) BG108260A (sk)
BR (1) BR0209138A (sk)
CA (2) CA2444334A1 (sk)
CY (1) CY1105813T1 (sk)
CZ (2) CZ295224B6 (sk)
DE (2) DE60214533T2 (sk)
DK (2) DK1385512T3 (sk)
EA (1) EA005930B1 (sk)
EE (2) EE200300465A (sk)
ES (2) ES2271264T3 (sk)
FR (1) FR2823975B1 (sk)
HK (2) HK1059895A1 (sk)
HU (2) HUP0400744A2 (sk)
IL (4) IL158312A0 (sk)
IS (1) IS2441B (sk)
MX (1) MXPA03009639A (sk)
NO (2) NO20034787L (sk)
NZ (1) NZ528671A (sk)
PL (2) PL366910A1 (sk)
PT (2) PT1385512E (sk)
RS (2) RS50791B (sk)
RU (1) RU2292888C9 (sk)
SK (2) SK13242003A3 (sk)
TW (1) TWI252104B (sk)
UA (1) UA74876C2 (sk)
WO (2) WO2002087574A2 (sk)
ZA (1) ZA200307785B (sk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2823975B1 (fr) * 2001-04-27 2003-05-30 Sanofi Synthelabo Nouvelle utilisation de pyridoindolone
FR2846329B1 (fr) * 2002-10-23 2004-12-03 Sanofi Synthelabo Derives de pyridoindolone substitues en -3 par un phenyle, leur preparation et leur application en therapeutique
US7456193B2 (en) 2002-10-23 2008-11-25 Sanofi-Aventis Pyridoindolone derivatives substituted in the 3-position by a heterocyclic group, their preparation and their application in therapeutics
FR2869316B1 (fr) * 2004-04-21 2006-06-02 Sanofi Synthelabo Derives de pyridoindolone substitues en -6, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2892416B1 (fr) 2005-10-20 2008-06-27 Sanofi Aventis Sa Derives de 6-heteroarylpyridoindolone, leur preparation et leur application en therapeutique

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1268772A (en) * 1968-03-15 1972-03-29 Glaxo Lab Ltd NOVEL alpha-CARBOLINE DERIVATIVES, THE PREPARATION THEREOF AND COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
US4263304A (en) * 1978-06-05 1981-04-21 Sumitomo Chemical Company, Limited 7 H-indolo[2,3-c]isoquinolines
SU833971A1 (ru) * 1979-07-10 1981-05-30 Ленинградский Химико-Фармацевтическийинститут Способ получени 3-фенил-2-оксо- - КАРбОлиНОВ
SU833972A1 (ru) 1979-10-26 1981-05-30 Институт Физико-Органической Химиии Углехимии Ah Украинской Ccp Имидазо(4,5-с)пиридиний иодиды вКАчЕСТВЕ пРОМЕжуТОчНыХ пРОдуКТОВ дл СиНТЕзА фуНгицидОВ
FR2595701B1 (fr) * 1986-03-17 1988-07-01 Sanofi Sa Derives du pyrido-indole, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
US5035252A (en) * 1990-12-14 1991-07-30 Mondre Steven J Nicotine-containing dental floss
EP0755454B1 (en) * 1994-04-13 2008-02-13 The Rockefeller University Aav-mediated delivery of dna to cells of the nervous system
DE19502753A1 (de) * 1995-01-23 1996-07-25 Schering Ag Neue 9H-Pyrido[3,4-b]indol-Derivate
US6486177B2 (en) * 1995-12-04 2002-11-26 Celgene Corporation Methods for treatment of cognitive and menopausal disorders with D-threo methylphenidate
FR2765581B1 (fr) * 1997-07-03 1999-08-06 Synthelabo Derives de 3-aryl-1,9-dihydro-2h-pyrido[2,3-b]indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2765582B1 (fr) * 1997-07-03 1999-08-06 Synthelabo Derives de 3-alkyl-1,9-dihydro-2h-pyrido[2,3-b]indol-2-one leur preparation et leur application en therapeutique
WO1999051597A1 (en) * 1998-04-02 1999-10-14 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9h pyrimidino[2,3-b]indole and 5,6,7,8-tetrahydro-9h-pyrimidino[4,5-b]indole derivatives: crf1 specific ligands
IT1313592B1 (it) 1999-08-03 2002-09-09 Novuspharma Spa Derivati di 1h-pirido 3,4-b indol-1-one.
US20020156016A1 (en) * 2001-03-30 2002-10-24 Gerald Minuk Control of cell growth by altering cell membrane potentials
FR2823975B1 (fr) * 2001-04-27 2003-05-30 Sanofi Synthelabo Nouvelle utilisation de pyridoindolone
FR2846330B1 (fr) 2002-10-23 2004-12-03 Sanofi Synthelabo Derives de pyridoindolone substitues en -3 par groupe heterocyclique, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2846329B1 (fr) 2002-10-23 2004-12-03 Sanofi Synthelabo Derives de pyridoindolone substitues en -3 par un phenyle, leur preparation et leur application en therapeutique
US6958347B2 (en) 2002-12-18 2005-10-25 Pfizer Inc. Aminophenanthridinone and aminophenanthridine as NPY-5 antagonists
FR2869316B1 (fr) * 2004-04-21 2006-06-02 Sanofi Synthelabo Derives de pyridoindolone substitues en -6, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2892416B1 (fr) 2005-10-20 2008-06-27 Sanofi Aventis Sa Derives de 6-heteroarylpyridoindolone, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20032909A3 (en) 2004-06-16
WO2002087575A1 (fr) 2002-11-07
DE60214533D1 (de) 2006-10-19
RS50791B (sr) 2010-08-31
EP1385513B1 (fr) 2006-09-06
DE60214533T2 (de) 2007-06-21
WO2002087574A3 (fr) 2003-02-13
CA2443012A1 (en) 2002-11-07
KR20040015138A (ko) 2004-02-18
NO20034787L (no) 2003-12-23
AR034313A1 (es) 2004-02-18
CZ299465B6 (cs) 2008-08-06
IL158266A0 (en) 2004-05-12
IS6984A (is) 2003-10-09
JP2004531538A (ja) 2004-10-14
FR2823975B1 (fr) 2003-05-30
EA005930B1 (ru) 2005-08-25
CZ20032910A3 (en) 2004-07-14
FR2823975A1 (fr) 2002-10-31
US6967203B2 (en) 2005-11-22
DE60208365T2 (de) 2006-09-07
UA74876C2 (en) 2006-02-15
IS2441B (is) 2008-11-15
IL158312A (en) 2009-09-01
DK1385513T3 (da) 2007-01-15
YU83903A (sh) 2006-08-17
CN1240382C (zh) 2006-02-08
US7524857B2 (en) 2009-04-28
NO20034785L (no) 2003-12-23
RU2292888C9 (ru) 2007-06-20
NZ528671A (en) 2004-06-25
IL158312A0 (en) 2004-05-12
EP1385513A1 (fr) 2004-02-04
EP1385512B1 (fr) 2005-12-28
HUP0400744A2 (hu) 2004-06-28
CA2444334A1 (fr) 2002-11-07
PT1385513E (pt) 2007-01-31
IL158266A (en) 2009-09-01
YU83403A (sh) 2006-08-17
JP2004528343A (ja) 2004-09-16
RU2003130376A (ru) 2005-04-10
ES2254683T3 (es) 2006-06-16
RS50790B (sr) 2010-08-31
HK1059895A1 (en) 2004-07-23
US20050272760A1 (en) 2005-12-08
KR100847413B1 (ko) 2008-07-18
PL366916A1 (en) 2005-02-07
EA200301062A1 (ru) 2004-04-29
NO20034785D0 (no) 2003-10-24
DK1385512T3 (da) 2006-05-22
ZA200307785B (en) 2004-10-06
ATE338548T1 (de) 2006-09-15
BG108261A (bg) 2004-12-30
US20040122027A1 (en) 2004-06-24
HK1060066A1 (en) 2004-07-30
ATE314070T1 (de) 2006-01-15
CY1105813T1 (el) 2011-02-02
CN1505510A (zh) 2004-06-16
EP1385512A2 (fr) 2004-02-04
DE60208365D1 (de) 2006-02-02
PT1385512E (pt) 2006-05-31
US20040122036A1 (en) 2004-06-24
BG108260A (bg) 2004-12-30
CN1505511A (zh) 2004-06-16
HUP0400745A2 (hu) 2004-08-30
CA2443012C (fr) 2009-07-28
TWI252104B (en) 2006-04-01
WO2002087574A2 (fr) 2002-11-07
CZ295224B6 (cs) 2005-06-15
SK13252003A3 (sk) 2004-03-02
US7160895B2 (en) 2007-01-09
PL366910A1 (en) 2005-02-07
ES2271264T3 (es) 2007-04-16
EE200300465A (et) 2003-12-15
EE200300466A (et) 2003-12-15
RU2292888C2 (ru) 2007-02-10
MXPA03009639A (es) 2004-06-30
NO20034787D0 (no) 2003-10-24
BR0209138A (pt) 2004-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7044375B2 (ja) Ｐｔｐｎ１１の複素環式阻害剤
CN102574866B (zh) 喜树碱衍生物
CA3138197A1 (en) Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
EP2979700B1 (en) Antitumor agent including low dose irinotecan hydrochloride hydrate
CN117295747A (zh) 抗癌核激素受体靶向化合物
US7160895B2 (en) Use of pyridoindolone derivatives for the preparation of medicinal products
TW201343169A (zh) 使用奧諾拉（ａｕｒｏｒａ）激酶抑制劑治療癌症的方法
NZ740252B2 (en) Antitumor agent including low-dose irinotecan hydrochloride hydrate
NZ740252A (en) Antitumor agent including low-dose irinotecan hydrochloride hydrate

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Suspended procedure due to non-payment of fee