DE60208044T2 - Acylaminothiazolderivate, deren herstellung und deren therapeutische verwendung - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft Acylaminothiazolderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie.
  • Ein erster Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen, die der allgemeinen Formel (I) entsprechen:
    Figure 00010001
    in der
    n gleich 0, 1, 2 oder 3 ist;
    X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt;
    R1, unabhängig voneinander, wenn n = 2 oder 3 ist, ein Halogenatom, ein Hydroxy, ein C1-3-Alkyl, C1-3Alkoxy, ein Trifluormethyl, ein Trifluormethyloxy oder ein Methylendioxid darstellt;
    R2 eine Gruppe C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch eine Gruppe C3-7-Cycloalkyl, ein Phenyl, eine Gruppe C1-3-Alkoxy, ein Hydroxy oder ein Halogenatom; eine Gruppe C3-7-Cycloalkyl, Piperidinyl oder Phenyl darstellt;
    wobei die Gruppen C3-7-Cycloalkyl, Piperidinyl und Phenyl gegebenenfalls substituiert sind durch eine oder mehrere Gruppen C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, ein Hydroxy oder ein Halogenatom;
    R3 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe C1-6-Alkyl darstellt, gegebenenfalls substituiert durch eine Gruppe C3-7-Cycloalkyl;
    R4 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe C1-4-Alkyl darstellt;
    R5 und R5', unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom, ein Hydroxy, ein Halogenatom, eine Gruppe C1-3-Alkyl darstellen; oder R5 und R5' zusammen eine Gruppe Oxo bilden; und
    R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein C1-3-Alkyl, ein C1-3-Alkoxy, ein Trifluormethyl oder ein Trifluormethoxy darstellt.
  • Die bisherige Technik gibt keine Auskunft über Verbindungen, die eine Thiazolgruppe umfassen, die mit einer Gruppe Phenyl-C1-4-alkylen-S-R2 substituiert ist, wie nachstehend ausführlich dargelegt.
  • WO 98 128 268 (D1) beschreibt Verbindungen der Formel:
    Figure 00020001
    wobei
    R1 eine Gruppe Aryl ist und insbesondere ein substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl ist;
    R2 eine Gruppe Alkyl ist; und
    W mit -C(H)pC(=X) ein Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe und insbesondere eine Gruppe Cycloalkyl, eine cyclische Gruppe, wie eine Lacton-, Lactam- Benzazepinon-, Dibenzazepinon- oder Benzodiazepingruppe (S. 87 I. 1 bis 3 von D1) ist.
  • WO 98 22 433 (D2) beschreibt Verbindungen der Formel:
    Figure 00020002
    wobei
    Z eine Bindung ist;
    X und X' Wasserstoffatome sind;
    R1 eine Gruppe Aryl und insbesondere ein substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl ist;
    R2 ein Alkyl ist, das 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfasst; und
    R3 und R3', unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -(R7)n(W)p sind, wobei n gleich 0 sein kann; p gleich 1 sein kann und W eine heterocyclische Gruppe ist.
  • In D2 können R3 oder R3' eine Thiazolgruppe (S. 20, I. 20) darstellen, die mit einer Arylgruppe wie einer Phenylgruppe (S. 18, I. 8) substituiert sein kann (S. 19, I. 21).
  • WO 00 124 392 (D3) beschreibt Verbindungen der Formel:
    Figure 00030001
    wobei
    R1 ein Aryl, ein Heterocyclus oder ein Alkyl ist, wobei diese Gruppen gegebenenfalls substituiert sind;
    R2 ein Amino, ein Alkoxy oder ein Hydroxy ist, wobei diese Gruppen gegebenenfalls substituiert sind;
    R5 ein Aryl oder ein Heterocyclus ist, wobei diese Gruppen gegebenenfalls substituiert sind;
    m gleich 0, 1 oder 2 ist; und
    R6 ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl ist.
  • R2 kann eine Gruppe N(R7)(R8) sein, wobei eine der Gruppen R7 oder R8 ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl ist und die andere Gruppe ein Heterocyclus ist, der gegebenenfalls substituiert ist, wie ein 2-Thiazolyl.
  • Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die bevorzugten Verbindungen diejenigen, für die:
    • • X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt; und/oder
    • • R1, unabhängig voneinander, wenn n = 2 oder 3 ist, ein Halogenatom, ein Methylendioxy, eine Gruppe C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy oder ein Trifluormethyloxy darstellt, insbesondere ein Halogenatom darstellt; und/oder
    • • R2 eine Gruppe C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer Gruppe C4-7-Cycloalkyl oder Phenyl, eine Gruppe C4-7-Cycloalkyl, Piperidinyl oder Phenyl darstellt; die Gruppen C4-7-Cycloalkyl, Piperidinyl oder Phenyl gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen, vorzugsweise mit 1 oder 2 Gruppen C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy substituiert sind; und/oder
    • • R3 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe C1-4-Alkyl darstellt, insbesondere eine Methyl-, Ethyl-, Propylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer Gruppe C4-7-Cycloalkyl, darstellt; und/oder
    • • R4 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe C1-3-Alkyl, insbesondere Methyl, darstellt; und/oder
    • • R5 und R5', unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom, Halogenatom und insbesondere ein Fluoratom, ein Hydroxy oder eine Gruppe C1-3-Alkyl und insbesondere ein Methyl darstellen; oder R5 und R5' zusammen eine Gruppe Oxo bilden; und/oder
    • • R6 ein Wasserstoffatom oder ein C1-3-Alkoxy und insbesondere ein Methoxy ist.
  • Die Verbindungen, wobei X, R1, R2, R3, R4, R5, R5' und R6 gleichzeitig wie zuvor in den Untergruppen der bevorzugten Verbindungen definiert sind, sind besonders bevorzugt und insbesondere unter ihnen die Verbindungen, für die:
    X ein Sauerstoffatom darstellt; und/oder
    R1 ein Fluoratom in Position 3 und ein anderes Fluoratom in Position 5 (n = 2) darstellt.
  • Als Beispiel für die bevorzugten Verbindungen können die folgenden Verbindungen zitiert werden:
    • 1: (2S)-2-{[2-(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-{5-[2-(isopropoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl}propanamid
    • 2: N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
    • 3: 2-{[2-(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-{5-[2-(ethoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl}propanamid
    • 4: 2-{[2-(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-{5-2-[(isobutoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl}propanamid
    • 5: 2-{[2-(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-{5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl}propanamid
    • 6: N-(5-{2-[(Benzyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
    • 7: N-(5-{2-Cyclopentyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
    • 8: N-(5-{2-[(Cyclohexylmethoxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
    • 9: N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}butanamid
    • 10: N-(5-(2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl)-1,3-thiazol-2-yl)-2-([2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}-3-methylbutanamid
    • 11: N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-[(2-phenylacetyl)amino]propanamid
    • 12: N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-{(2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
    • 13: 2-{[2-(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-{5-[2{methoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl}propanamid
    • 14: N-(5-{2-[(Cyclopentyloxy)methyl]phenyl}-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
    • 15: N-{2-[(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-2-(3,5-difluorphenyl)acetamid
    • 16: (2S)-N-(5-(2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl)-1,3-thiazol-2-yl)-2-([2-(3-methylphenyl)acetyl]amino}propanamid
    • 17: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl)-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(4-methylphenyl)acetyl]amino}propanamid
    • 18: (2S)-2-{[2-(3-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)propanamid
    • 19: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3-fluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
    • 20: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(4-fluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
    • 21: (2S)-2-{[2-(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-{5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl}propanamid
    • 22: (2S)-2-{[2-(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-{5-[2-(isopropoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl}propanamid
    • 23: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
    • 24: (2S)-N-(5-{3-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
    • 25: (2R)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
    • 26: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
    • 27: (2S)-2-{[2-(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-{5-[2-(isopropoxymethyl)phenyl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl}propanamid
    • 28: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclopentyloxy)methyl]phenyl}-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
    • 29: (2S)-2-{[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)acetyl]amino}-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)propanamid
    • 30: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,4-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
    • 31: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}3-methylbutanamid
    • 32: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}butanamid
    • 33: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(4-methoxyphenyl)acetyl]amino}propanamid
    • 34: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3-methoxyphenyl)acetyl]amino}propanamid
    • 35: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl)-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-dimethoxyphenyl)acetyl]amino}propanamid
    • 36: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}-4-methylpentanamid
    • 37: (2R)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl)-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}-3,3-dimethylbutanamid
    • 38: (2S)-2-{[2-(4-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-ylpropanamid
    • 39: (2S)-N-(5-{4-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
    • 40: (2S)-2-{[2-(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-{5-[2-isobutoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl}propanamid
    • 41: (2S)-2-{[2-(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-(5-[2-(ethoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl}propanamid
    • 42: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl)-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}pentanamid
    • 43: (2S)-N-(5-{3-[(Cyclohexylmethoxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
    • 44: (2S)-3-Cyclohexyl-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
    • 45: (2S)-2-{[2-(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino-N-(5-(3-(isopropoxymethyl)phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)propanamid
    • 46: (2S)-N-(5-{4-[(Cyclohexylmethoxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
    • 47: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}hexanamid
    • 48: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3-trifluormethoxyphenyl)acetyl]amino}propanamid
    • 49: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclopentyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
    • 50: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[(2R)-2-(3,5-difluorphenyl)-2-hydroxyacetyl]amino}propanamid
    • 51: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2-(3,5-difluorphenyl)-2-hydroxyacetyl]amino}propanamid
    • 52: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}pentanamid
    • 53: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[(2R)-2-(3,5-difluorphenyl)-2-hydroxyacetyl]amino}pentanamid
    • 54: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexylsulfanyl)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
    • 55: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2-(3,5-difluorphenyl)-2-hydroxyacetyl]amino}pentanamid
    • 56: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[(2R)-2-(3,5-difluorphenyl)-2-hydroxyacetyl]amino}pentanamid
    • 57: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2-(3,5-difluorphenyl)-2-hydroxyacetyl]amino}pentanamid
    • 58: (2S)-N-(5-(2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl)-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)propanoyl]amino}pentanamid
    • 59: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}pentanamid
    • 60: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)-2-oxoacetyl]amino}pentanamid
    • 61: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)-2-oxoacetyl]amino}propanamid
    • 62: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
    • 63: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}pentanamid
    • 64: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)-2-fluoracetyl]amino}pentanamid
    • 65: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[(2R)-2-(3,5-difluorphenyl)-2-fluoroacetyl]amino}propanamid
    • 66: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2-(3,5-difluorphenyl)-2-fluoracetyl]amino}propanamid
    • 67: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)-2-fluoracetyl]amino}pentanamid
    • 68: (2S)-N-(5-{2-[(N-Methylpiperidin-4-yloxy)methyl]phenyl}-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}pentanamid
    • 69: (2S)-2-{[2-(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-{5-[2-(isopropoxymethyl)phenyl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl}butanamid 70: (2S)-2-{[2-(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-{5-[2-(isopropoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl}butanamid
    • 71: (2S)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}-N-{5-[2-(isopropoxymethyl)phenyl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl}pentanamid
    • 72: (2S)-2-{[2-(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-{5-[2-(isopropoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl}pentanamid
    • 73: (2S)-2-{[2-(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-[5-(2-{[(4-methoxycyclohexyl)oxy]methyl}phenyl]-1,3-thiazol-2-yl}propanamid
    • 74: (2S)-N-(5-{2-(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)-2,2-difluoracetyl]amino}pentanamid
    • 75: (2S)-2-{[2-(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-(5-{2-(isopropoxymethyl)-4-methoxyphenyl}-1,3-thiazol-2-yl)pentanamid
  • Im Rahmen der Erfindung wird verstanden unter:
    • – C1-3: eine Kohlenstoffkette, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen kann, C3-6 eine Kohlenstoffkette, die 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen kann;
    • – Alkyl: eine aliphatische gesättigte lineare oder verzweigte Gruppe; beispielsweise stellt eine Gruppe C1-6-Alkyl eine lineare oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar, insbesondere ein Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, vorzugsweise ein Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl;
    • – Alkylen: eine zweiwertige Alkylgruppe;
    • – Cycloalkyl: eine cyclische Alkylgruppe, beispielsweise stellt eine C3-7-Cycloalkylgruppe eine cyclische Kohlenstoffkette von 3 bis 7 Kohlenstoffatomen dar, insbesondere ein Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohepyl, vorzugsweise ein Cyclopentyl oder Cyclohexyl;
    • – Alkoxy: eine Alkyloxygruppe mit aliphatischer gesättigter linearer oder verzweigter Kette;
    • – Halogenatom: ein Fluor, Chlor, Brom oder Iod; und
    • – "R5 und R5' bilden zusammen eine Gruppe Oxo": die folgende Gruppe:
  • Figure 00090001
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffe umfassen. Sie können demnach in enantiomeren oder diastereoisomeren Formen existie ren. Diese Enantiomere, Diastereoisomere sowie ihre Gemische, einschließlich der racemischen Gemische sind Teil der Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können im Zustand von Basen oder von Additionssalzen mit Säuren existieren. Solche Additionssalze sind Teil der Erfindung.
  • Diese Salze werden vorteilhafterweise mit pharmazeutisch verträglichen Säuren hergestellt, jedoch sind Salze von anderen Säuren geeignet, beispielsweise zur Reinigung oder Isolierung der Verbindungen der Formel (I), und sind ebenfalls Teil der Erfindung.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Form von Hydraten oder Solvaten vorliegen, nämlich in Form von Assoziationen oder Kombinationen mit einem oder mehreren Wassermolekülen oder mit einem Lösungsmittel. Solche Hydrate und Solvate sind ebenfalls Teil der Erfindung.
  • Im Folgenden wird unter Abgangsgruppe eine Gruppe verstanden, die leicht von einem Molekül unter Abgabe eines Elektronenpaares durch Spalten einer heterocyclischen Bindung abgespalten werden kann. Diese Gruppe kann somit leicht durch eine andere Gruppe ersetzt werden, beispielsweise bei einer Substitutionsreaktion. Solche Abgangsgruppen sind beispielsweise Halogene oder eine Hydroxygruppe, die aktiviert ist, wie ein Mesylat, Tosylat, Triflat, Acetyl etc. Beispiele für Abgangsgruppen sowie Literaturhinweise bezüglich ihrer Herstellung sind in "Advanced Organic Chemistry", J. March, 3. Ausgabe, Wiley Interscience, S. 310–316 angegeben.
  • Unter Schutzgruppe wird eine Gruppe verstanden, durch die sich die Reaktivität einer Funktion oder Position während einer chemischen Reaktion, die sie beeinflussen kann, verhindern lässt und die das Molekül nach Abspaltung durch dem Fachmann bekannte Verfahren wiederherstellt. Beispiele für Schutzgruppen sowie für die Verfahren zum Schutz und zur Entschützung sind unter anderem angegeben in Protective Groups in Organic Synthesis, Greene et al., 2. Ausgabe (John Wiley & Sons, Inc., New York).
  • Zweiter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).
  • Somit können diese Verbindungen durch Verfahren hergestellt werden, die in den folgenden Schemata erläutert sind, deren Durchführungsbedingungen für den Fachmann von klassischer Art sind.
  • Nach Schema 1 kann die Verbindung der Formel (I) durch peptidische Kopplung von 2-Aminothiazol der Formel (VII) mit Acylaminosäure der Formel (VIII) nach dem Fachmann bekannten Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart von Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (BOP) und N-Ethylmorpholin oder N-Methylmorpholin in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Acetonitril oder Dichlormethan, hergestellt werden, wobei die Temperatur von 0°C bis Umgebungstemperatur reichen kann.
  • Die Verbindung der Formel (VIII) wird durch vorherige Verseifung der Verbindung der Formel (IX) nach dem Fachmann bekannten Verfahren erhalten.
  • Schema I
    Figure 00110001
  • Die Verbindung der Formel (VII) kann nach Schema II hergestellt werden.
  • Nach diesem Schema werden die Aralkyle der Formel (X), wobei Y eine Abgangsgruppe, vorzugsweise ein Halogenatom, wie Brom, und Z ein Halogenatom, wie Brom, darstellt, mit Alkoholaten oder alkalischen Thiolaten, beispielsweise der Formel R2XNa+, wobei X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, kondensiert. Die Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur durchgeführt, die von 0°C bis 50°C reichen kann, um zu den Verbindungen der Formel (II) zu führen. Das Aryl der Formel (II) wird nach einer Übernahme des von Schoevaars, J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, S. 9550–9561, beschriebenen Verfahrens in Borsäure der Formel (III) umgewandelt. Die Umwandlung kann beispielsweise durch vorherige Bildung des Anions der Verbindung der Formel (II), beispielsweise durch Einwirkung einer starken Base, wie Butyllithium, in einem Ether-Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturen, die von –50°C bis –80°C reichen können, durchgeführt werden. Anschließend wird dieses Anion mit einem Borat, wie Trimethylborat, umgesetzt, um nach Hydrolyse die Borsäure der Formel (III) zu ergeben.
  • Die Kopplung der Borsäure (III) mit dem Thiazol der Formel (V), wobei Pg eine Schutzgruppe, wie ein Imino, beispielsweise insbesondere ein Diphenylketonimin darstellt, kann nach der Reaktion von Suzuki, beispielsweise durch Übernahme des von Wolfe, J. Org. Chem, 1997, 62, S. 4943–4948, beschriebenen Verfahrens, durchgeführt werden, um zu 5-Phenylthiazol der Formel (VI) zu führen. Die Kopplung wird beispielsweise in einem Ether-Lösungsmittel, wie Dioxan, in Gegenwart von Trikaliumphosphattrihydrat und einem Katalysator, wie Palladium(0)-tetrakis(triphenylphosphin) bei einer Temperatur, die von Umgebungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels reichen kann, durchgeführt. Das so hergestellte 5-Phenylthiazol der Formel (VI) wird anschließend nach dem Fachmann bekannten Verfahren entschützt, um das 5-Phenyl-2-aminothiazol der Formel (VII) zu erzeugen.
  • Schema 2
    Figure 00130001
  • Das 5-Bromthiazol der Formel (V) wird durch Schutz der Aminofunktion der entsprechenden Verbindung der Formel (IV) hergestellt. Vorzugsweise wird sie in Form von Diphenylketonimin unter dem Fachmann bekannten Bedingungen geschützt.
  • Alternativ können die optisch aktiven Verbindungen der Formel (1), wobei R3 kein Wasserstoff ist, nach Schema 3 durch stereospezifische Synthese erhalten werden.
  • Nach diesem Schema kann die Verbindung der Formel (1) durch peptidische Kopplung des Amins der Formel (XIII) mit der Säure der Formel (XIV) unter dem Fachmann bekannten Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart von Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (BOP) und N-Ethylmorpholin oder N-Methylmorpholin in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Acetonitril oder Dichlormethan, bei einer Temperatur, die von 0°C bis Umgebungstemperatur reichen kann, erhalten werden.
  • Das Amin der Formel (XIII) wird durch peptidische Kopplung des Amins der Formel (VII) mit der Aminosäure der Formel (XI), wobei Pg eine Schutzgruppe darstellt, unter Bedingungen, wie zuvor beschrieben, um die Verbindung der Formel (XII) zu ergeben, erhalten. Die Aminosäure der Formel (XI) wird beispielsweise mit N-tert.-Butyloxycarbonyl (Boc) geschützt. Sodann wird die Verbindung (XII) nach dem Fachmann bekannten Verfahren entschützt. Wenn beispielsweise die verwendete Schutzgruppe Boc ist, kann diese durch saure Hydrolyse in Gegenwart von gasförmiger wasserfreier Chlorwasserstoffsäure abgespalten werden.
  • Die Ausgangsverbindungen, insbesondere die Verbindungen der Formeln (IV), (IX), (X), (XI) und (XIV), sind im Handel erhältlich oder in der Literatur beschrieben oder können durch hier beschriebene Verfahren oder dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Beispielsweise kann 5-Brom-2-aminothiazol (IV) durch Bromierung des entsprechenden 2-Aminothiazols nach Übernahme des von Kaye, J. Chem. Soc. Perkins I, 1991, S. 2335–2339, beschriebenen Verfahrens erhalten werden. Schema 3
    Figure 00150001
    • *: asymmetrischer Kohlenstoff
  • Beispielsweise kann die Verbindung der Formel (IX) nach den Verfahren erhalten werden, die in den Patentschriften WO 98/22430 und WO 98/22441 beschrieben sind.
  • Beispielsweise kann die Verbindung der Formel (XIV) durch Übernahme der von Middleton et al., J. Org. Chem., 45, 14, 1980, S. 2883–3887, und von Miyamoto et al., J. Amer. Chem. Soc., 114, 15, 1992, S. 6256–6257, beschriebenen Verfahren erhalten werden.
  • Wenn eine Funktion einer Verbindung reaktiviert wird, beispielsweise wenn R1 Hydroxy darstellt, kann sie einen Schutz vor der Reaktion benötigen. Der Fachmann kann leicht die Notwendigkeit eines vorherigen Schutzes bestimmen.
  • Die Bedeutungen von n, X, R1, R2, R3, R4, R5, R5' und R6 in den Verbindungen der Formel (II) bis (XIV) sind wie für die Verbindungen der Formel (I) definiert.
  • Die Verbindungen der Formel (VI), wobei -NPg ein Diphenylimin darstellt, der Formel (VII) und der Formel (XIII) sind neu und ebenfalls Teil der Erfindung. Sie werden als Synthese-Zwischenstufen zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet.
  • Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung von bestimmten erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Die Nummern der beispielhaft aufgeführten Verbindungen entsprechen denjenigen, die in der Tabelle nachstehend angegeben sind. Die Mikroelementaranalysen und NMR-, IR- oder Massenspektren bestätigen die Strukturen der erhaltenen Verbindungen.
  • Beispiel 1:
  • (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid (Verbindung Nr. 26).
  • Beispiel 1.1:
  • 1-Brom-2-[(cyclohexyloxy)methyl]benzol
  • Zu 5 g Cyclohexanol in Lösung in 150 ml Dimethylformamid werden bei 5°C portionsweise 1,2 g Natriumhydrid, 50% in Suspension in Öl, zugesetzt. Es wird 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt, und bei 5°C werden 12,5 g 2-Brombenzylbromid in Lösung in 15 ml Dimethylformamid zugesetzt. Nach 2 h bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsmedium auf Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um 13,3 g Öl zu erhalten.
    1H-NMR, δ in ppm (DMSO-d6): 1,2–1,95 (massiv, 10H); 3,45 (m, 1H); 4,53 (s, 2H); 7,25 (t, 1H); 7,38 (t, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,62 (d, 1H).
  • Beispiel 1.2:
  • 2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenylboronsäure
  • Zu 13,45 g 1-Brom-2-[(cyclohexyloxy)methyl]benzol, erhalten in Schritt 1.1, in Lösung in 150 ml Tetrahydrofuran werden bei –70°C 31,2 ml n-Butyllithium (1,6 M) in Lösung in n-Hexan zugetropft. Nach 2 h bei –70°C werden 10,2 ml Trimethylborat zugetropft, und die Temperatur des Reaktionsmediums wird auf –30°C ansteigen gelassen. Mit einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid wird hydrolysiert, anschließend mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen werden 11,7 g eines gelben Öls erhalten.
    1H-NMR, δ in ppm (DMSO-d6): 1,15–1,95 (massiv, 10H); 3,35 (m, 1H); 4,61 (s, 2H); 7,20–7,35 (massiv, 3H); 7,52 (d, 1H); 8,00 (s, 2H).
  • Beispiel 1.3:
  • 5-Brom-N-(diphenylmethylen)-1,3-thiazol-2-amin
  • Zu 34 g 5-Brom-1,3-thiazol-2-aminbromhydrat in Suspension in 300 ml 1,2-Dichlorethan werden 26 g Benzophenonimin zugesetzt. Es wird 18 h unter Rückfluss erhitzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, und das Filtrat wird konzentriert, um 37,2 g Feststoff zu erhalten. Fp. = 109°C.
    1H-NMR, δ in ppm (DMSO-d6): 7,34 (m, 2H); 7,50–7,76 (massiv, 9H).
  • Beispiel 1.4:
  • 5-{2-[(Cyclohexyloxy)methylphenyl}-N-(diphenylmethylen)-1,3-thiazol-2-amin
  • Zu 17 g 5-Brom-N-(diphenylmethylen)-1,3-thiazol-2-amin, erhalten in Schritt 1.3, in Suspension in 250 ml 1,4-Dioxan werden nacheinander 24 g Trikaliumphosphattrihydrat, 16,7 g 2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenylboronsäure, erhalten in Schritt 1.2, 2 g Palladium(0)-tetrakis(triphenylphosphin) zugesetzt und 18 h bei 60°C gehalten. Das Reaktionsmedium wird zur Trockne eingedampft, mit Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule unter Elution mit Dichlormethan chromatographiert, um 37,2 g eines gelben Öls zu erhalten.
    1H-NMR, δ in ppm (DMSO-d6): 1,30–1,95 (massiv, 10H); 3,40 (m, 1H); 4,64 (s, 2H); 7,20–7,85 (massiv, 15H).
  • Beispiel 1.5:
  • 5-{-2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-amin
  • Zu 11 g 5-{-2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-N-(diphenylmethylen)-1,3-thiazol-2-amin, erhalten in Schritt 1.4, in Lösung in 150 ml Methanol werden 75 ml einer wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (1 M) gegeben und 18 h bei 20°C gerührt. Es wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird in Diethylether aufgenommen und mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxid (0,5 M) gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule unter Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan/Methanol 98/2 (Vol./Vol.) chromatographiert, um 5,3 g eines beigefarbenen Feststoffs zu erhalten. Fp. = 102°C
    1H-NMR, δ in ppm (DMSO-d6): 1,15–1,95 (massiv, 10H); 3,40 (m, 1H); 4,51 (s, 2H); 7,05 (s, 2H); 7,08 (s, 1H); 7,25–7,40 (massiv, 4H).
  • Beispiel 1.6:
  • tert.-Butyl (1S)-2-[(5-{2-[(cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethylcarbamat
  • Zu 4 g (2S)-2-[(tert.-Butyloxycarbonyl)amino]propionsäure in Lösung in 35 ml Dimethylformamid werden bei 0°C 9 g Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat zugesetzt und anschließend 5,5 ml N-Ethylmorpholin zugetropft. Nach 15 min bei dieser Temperatur werden 3,7 g 5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-amin, erhalten in Schritt 1.5, in Lösung in 10 ml Dimethylformamid zugesetzt und 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Medium wird in Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule unter Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan/Methanol 96/4 (Vol./Vol.) chromatographiert, um 5,4 g farbloses Öl zu erhalten.
    1H-NMR, δ in ppm (DMSO-d6): 1,16–1,49 (massiv, 18H); 1,68–1,88 (massiv, 4H); 3,36 (m, 1H); 4,27 (m, 1H); 4,49 (s, 2H); 7,25 (d, 1H), 7,37–7,61 (massiv, 5H); 12,19 (s, 1H).
    [α]20 D = –56,7 (c = 1/CH3OH).
  • Beispiel 1.7:
  • (2S)-2-Amino-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)propionamidchlorhydrat
  • Zu 4 g tert.-Butyl(1S)-2-[(5-{2-[(cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethylcarbamat, erhalten in Schritt 1.6, in Lösung in 60 ml Ethylacetat werden bei 0°C 25 ml einer Lösung von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure (4,5 N) in Diethylether zugetropft. Es wird 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, zweimal mit Diethylether gespült und getrocknet, um 2,9 g eines weißen Feststoffs zu erhalten. Fp. = 140°C.
    1H-NMR, δ in ppm (DMSO-d6): 1,19–1,48 (massiv, 9H); 1,66–1,90 (massiv, 4H); 3,37 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,50 (s, 2H); 7,37–7,57 (massiv, 4H), 7,65 (s, 1H); 8,52 (s, 3H); 12,80 (s, 1H).
    [α]20 D = +4,3 (c = 1/CH3OH).
  • Beispiel 1.8:
  • (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
  • Zu 0,344 g 3,5-Difluorphenylessigsäure in Lösung in 10 ml Dimethylformamid werden bei 0°C 0,884 g Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamin)phosphoniumhexafluorphosphat, 0,5 ml N-Ethylmorpholin zugesetzt und 15 min bei dieser Temperatur gerührt. Portionsweise werden 0,65 g (2S)-2-Amino-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)propionamidchlorhydrat, erhalten in Schritt 1.7, zugesetzt und 18 h bei 20°C gerührt. Das Medium wird in Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule unter Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan/Methanol 98/2 (Vol./Vol.) chromatographiert, um nach Fällung aus Wasser 0,73 g eines weißen Feststoffs zu erhalten. Fp. = 140°C.
    1H-NMR, δ in ppm (DMSO-d6): 1,15–1,36 (massiv, 8H); 1,46 (m, 1H); 1,64–1,86 (massiv, 4H); 3,35 (m, 1H); 3,56 (s, 2H); 4,47 (s, 2H); 4,52 (m, 1H); 6,98–7,11 (massiv, 3H); 7,36–7,53 (massiv, 4H); 7,56 (s, 1H); 8,58 (d, 1H); 12,27 (s, 1H).
    [α]20 D = –138,6 (c = 1/CH3OH).
  • Beispiel 2:
  • (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl)phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[(2R)-2-[3,5-difluorphenyl)-2-fluorethanoyl]amino}propionamid (Verbindung Nr. 65) und (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl)phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2-[3,5-difluorphenyl)-2-fluorethanoyl]amino}propionamid (Verbindung Nr. 66)
  • Beispiel 2.1:
  • 3,5-Difluormethylmandelat
  • Zu 2 g 3,5-Difluormandelsäure in Lösung in 25 ml Methanol werden 2 ml Schwefelsäure, 95 Masse-%, zugesetzt und 6 h unter Rückfluss gehalten. Das Medium wird konzentriert, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit einer Lösung von Natriumhydroxid (0,1 N) gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und es werden 2 g Öl erhalten.
    1H-NMR, δ in ppm (DMSO-d6): 3,70 (s, 3H); 5,10 (s, 1H); 6,51 (s, 1H); 7,11–7,44 (massiv, 3H).
  • Beispiel 2.2:
  • (3,5-Difluorphenyl)fluormethylacetat
  • Zu 2 g 3,5-Difluormethylmandelat, erhalten in Schritt 2.1, in Lösung in 25 ml Dichlormethan werden bei 20°C 2,3 g N-Ethyl-N-(trifluor-λ4-sulfanyl)-1-ethanamin zugetropft und 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsmedium wird in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser, mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat und anschließend mit einer Lösung (0,5 N) von Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um 1,9 g Öl zu erhalten.
    1H-NMR, δ in ppm (DMSO-d6): 3,72 (s, 3H); 6,28 (d, 1H); 7,21–7,42 (massiv, 3H).
  • Beispiel 2.3:
  • (3,5-Difluorphenyl)fluoressigsäure
  • Zu 1,9 g (3,5-Difluorphenyl)fluormethylacetat, erhalten in Schritt 2.2, in 60 ml Methanol werden 15 ml einer (1 N) Natriumhydroxidlösung zugesetzt und 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Medium wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit einer wässrigen Lösung (0,5 M) Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um 1,6 g orangefarbenes Öl zu erhalten.
    1H-NMR, δ in ppm (DMSO-d6): 6,10 (d, 1H); 7,12–7,39 (massiv, 3H).
  • Beispiel 2.4:
  • (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[(2R)-2-(3,5-difluorphenyl)-2-fluorethanoyl]amino}propionamid und (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl)phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2-(3,5-difluorphenyl)-2-fluorethanoyl]amino}propionamid
  • Es wird auf die gleiche Weise wie in Schritt 1.8 von Beispiel 1 gearbeitet, wobei 3,5-Difluorphenylmethylessigsäure durch (3,5-Difluorphenyl)fluoressigsäure, erhalten in Schritt 2.3., ersetzt wird. Es werden 0,5 g des (SR)-Diastereoisomers und 0,5 g des (SS)-Diastereoisomers erhalten.
  • Verbindung Nr. 65 (SR):
    • Fp. = 78°C
    • 1H-NMR, δ in ppm (DMSO-d6): 1,19–1,88 (massiv, 13H); 3,38 (m, 1H); 4,48 (s, 2H); 4,57 (q, 1H); 6,07 (d, 1H); 7,21–7,59 (massiv, 8H); 8,96 (d, 1H); 12,36 (s, 1H).
    • [α]20 D = –115,4 (c = 1/CH3OH).
  • Verbindung Nr. 66 (SS):
    • Fp. = 158°C
    • 1H-NMR, δ in ppm (DMSO-d6): 1,19–1,88 (massiv, 13H); 3,34 (m, 1H); 4,49 (s, 2H); 4,57 (q, 1H); 6,09 (d, 1H); 7,21–7,62 (massiv, 8H); 8,91 (d, 1H); 12,35 (s, 1H).
    • [α]20 D = –92 (c = 1/CH3OH).
  • Beispiel 3:
  • (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl)phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[(2R)-2-[3,5-difluorphenyl)-2-hydroxyethanoyl]amino}propionamid (Verbindung Nr. 50) und (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl)phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2-[3,5-difluorphenyl)-2-hydroxyethanoyl]amino}propionamid (Verbindung Nr. 51)
  • Zu 0,5 g 3,5-Difluormandelsäure in Lösung in 25 ml Dimethylformamid werden bei 0°C 1,8 g Benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat und 0,45 ml N-Methylmorpholin zugesetzt. Nach 20 min bei 0°C werden 0,9 g (2S)-2-Amino-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)propionamidchlorhydrat, erhalten in Schritt 1.7 von Beispiel 1, zugesetzt und 18 h bei 20°C gerührt. Das Reaktionsmedium wird auf eine wässrige Natriumhydroxidlösung (0,5 M) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule unter Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan/Methanol 99,5/0,5 (Vol./Vol.) chromatographiert, um 0,22 g (SS)-Diastereoisomer und 0,20 g (SR)-Diastereoisomer zu erhalten.
  • Verbindung Nr. 50 (SR):
    • Fp. = 169°C
    • 1H-NMR, δ in ppm (DMSO-d6): 1,18–1,47 (massiv, 9H); 1,64 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 3,35 (m, 1H); 4,47 (s, 2H); 4,53 (m, 1H); 5,09 (m, 1H); 6,50 (d, 1H); 7,12–7,57 (massiv, 8H); 8,35 (d, 1H); 12,28 (s, 1H).
    • [α]20 D = –106 (c = 1/CH3OH).
  • Verbindung Nr. 51 (SS):
    • Fp. = 159°C
    • 1H-NMR, δ in ppm (DMSO-d6): 1,19–1,48 (massiv, 9H); 1,65 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 3,37 (m, 1H); 4,48 (s, 2H); 4,58 (m, 1H); 5,07 (m, 1H); 6,54 (d, 1H); 7,09–7,60 (massiv, 8H); 8,59 (d, 1H); 12,25 (s, 1H).
    • [α]20 D = –95 (c = 1/CH3OH).
  • Beispiel 4:
  • (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl)phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)-2-oxoacetyl]amino}propionamid (Verbindung Nr. 61)
  • Es wird auf die gleiche Weise wie in Schritt 1.8 von Beispiel 1 gearbeitet, wobei 3,5-Difluorphenylessigsäure durch (3,5-Difluorphenyl)oxoessigsäure ersetzt wird. Es werden 0,54 g der Verbindung erhalten. Fp. = 78°C.
    1H-NMR, δ in ppm (DMSO-d6): 1,17–1,48 (massiv, 9H); 1,63 (m, 2H); 1,82–1,86 (m, 2H); 3,36 (m, 1H); 4,48 (s, 2H); 4,71 (m, 1H); 7,34–7,74 (massiv, 8H); 9,46 (d, 1H); 12,48 (s, 1H).
    [α]20 D = –122,9 (c = 1/CH3OH).
  • Beispiel 5:
  • (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)propanoyl]-amino}pentanamid (Verbindung Nr. 58)
  • Es wird auf die gleiche Weise wie in Schritt 1.8 von Beispiel 1 gearbeitet, wobei (2S)-2-Amino-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)pentanamidchlorhydrat, erhalten durch ein Verfahren entsprechend demjenigen, das zur Herstellung von (2S)-2-Amino-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)propionamidchlorhydrat beschrieben wurde (Schritte 1.1 bis 1.7 von Beispiel 1), mit 2-(3,5-Difluorphenyl)propionsäure reagieren gelassen wird. Es werden 0,52 g der Verbindung erhalten. Fp. = 88°C.
    1H-NMR, δ in ppm (DMSO-d6): 0,82 (t, 3H); 1,18–1,91 (massiv, 17H); 2,51 (m, 1H); 3,82 (q, 1H); 4,45 (s, 2H); 4,49 (m, 1H); 7,01–7,09 (massiv, 3H); 7,36–7,64 (massiv, 5H); 8,44 (d, 1H); 12,30 (s, 1H).
    [α]20 D = –78 (c = 1/CH3OH).
  • Beispiel 6:
  • (2S)-2-{[2-(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-(5-{2-(isopropoxymethyl)-4-methoxyphenyl}-1,3-thiazol-2-yl)pentanamid (Verbindung Nr. 75)
  • Beispiel 6.1:
  • 2-Brom-5-methoxybenzol
  • Das 2-Brom-5-methoxybenzol wird ausgehend von 2-Brom-5-methoxymethylbenzoate, das im Handel erhältlich ist, nach einem von Stara, Irena G. et al., Tetrahedron, 54, 37, 1998, S. 11209–11234, beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Beispiel 6.2:
  • 2-Bromo-5-methoxybenzylbromid
  • Das 2-Bromo-5-methoxybenzylbromid wird aus dem in Schritt 6.1 erhaltenen 2-Bromo-5-methoxybenzol nach einem von Fukuyama, Yoshiyasu et al., Heterocycles, 54, 1, 2001, S. 259–274, beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Beispiel 6.3:
  • (2S)-2-{[2-(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-(5-{2-(isopropoxymethyl)-4-methoxyphenyl}-1,3-thiazol-2-yl)pentanamid
  • Das (2S)-2-{[2-(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-(5-{2-(isopropoxymethyl)-4-methoxyphenyl}-1,3-thiazol-2-yl)pentanamid wird aus dem in Schritt 6.2 erhaltenen 2-Brom-5-methoxybenzylbromid nach einem Verfahren hergestellt, das demjenigen entspricht, das in den Schritten 1.1 bis 1.8 von Beispiel 1 beschrieben ist.
    Fp. 73,9°C
    1H-NMR, δ in ppm (DMSO-d6): 0,87 (t, 3H); 1,12 (d, 6H); 1,26–1,40 (m, 2H); 1,60–1,72 (m, 2H); 3,52 (s, 2H); 3,58 (m, 1H); 3,72 (s, 3H); 4,41 (s, 2H); 4,51 (m, 1H); 6,92–7,34 (massiv, 6H); 7,46 (s, 1H); 8,52 (d, 1H); 12,26 (s, 1H).
    [α]20 D = –121 (c = 1/CH3OH).
  • Die folgenden Tabellen erläutern die chemischen Strukturen und physikalischen Eigenschaften von einigen erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • In diesen Tabellen gilt:
    • – F (°C) stellt den Schmelzpunkt der Verbindungen in Grad Celsius dar;
    • – [αD] (c = 1, CH3OH) stellt die optische Rotation der Verbindung in einer Konzentration von 1 g/l Methanol dar;
    • – (S) oder (R) in den Spalten "R3" und "R5, R5'" geben in der Formel (I) die Stereochemie der asymmetrischen Kohlenstoffatome an, die R3 bzw. R5 tragen. Für den Kohlenstoff, der R5 trägt, trifft die Bezeichnung (S) oder (R) nicht auf den Fall zu, wobei R5 und R5' zusammen eine Oxogruppe bilden.
  • Die in dieser Tabelle beschriebenen Verbindungen liegen als Basen vor, mit Ausnahme der Verbindung Nr. 68, die in Form des Hexafluorphosphatsalzes vorliegt. Sie werden nach den zuvor beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Tabelle 1
    Figure 00260001
  • Figure 00270001
  • Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • Figure 00350001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren Gegenstand von pharmakologischen Tests, die ihren Nutzen als therapeutisch wirksame Substanzen gezeigt haben.
  • Insbesondere wurden sie hinsichtlich ihrer Wirkungen zur Hemmung der Produktion des Peptids β-Amyloid (β-A4) getestet.
  • Das Peptid β-Amyloid (β-A4) ist ein Fragment eines viel bedeutenderen Vorläuferproteins, das APP (Amyloid Precursor Protein) genannt wird. Dieses Letztgenannte wird produziert und ist in verschiedenen Zellen von tierischem oder menschlichem Gewebe vorhanden. Im Gehirn führt seine Spaltung durch Enzyme vom Protease-Typ zur Bildung des Peptids β-A4, das sich in Form von Amyloidplaque ansammelt. Die beiden für die Produktion des Amyloidpeptids verantwortlichen Proteasen sind unter dem Namen beta- und gamma-Sekretasen (Wolfe MS, Secretase targets for Alzheimer's disease: identification and therapeutic potential, J. Med. Chem., 21. Juni 2001; 44 (13), S. 2039–2060) bekannt.
  • Es wurde zudem gezeigt, dass diese progressive Ablagerung des Peptids β-A4 neurotoxisch ist und bei Alzheimer-Erkrankung eine bedeutende Rolle spielen könnte.
  • Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen auf Grund der Hemmung der gamma-Protease als Inhibitor der Produktion des Peptids β-Amyloid (β-A4) bei der Behandlung von Pathologien, wie senile Demenz, Alzheimer-Erkrankung, Down-Syndrom, Parkinson-Erkrankung, amyloide Angiopathie und/oder cerebrovaskuläre Störungen, verwendet werden.
  • Die Tests wurden nach dem nachstehend beschriebenen Protokoll durchgeführt.
  • Für den β-Amyloid-Zelltest wird die Zelllinie CHO-K1 verwendet, die das CT100-Fragment aus APP und PS1 M146L Klon 30-12 koexprimiert. Die Linie ist auf die Hemmung der gamma-Sekretase ausgerichtet. Die Präsenilität ist mit der gamma-Sekretase-Aktivität verbunden (Wolfe MS, Haass C., The Role of presenilins in gamma-secretase activity, J. Biol. Chem., 23. Februar 2001, 276 (8), S. 5413–5416), und ihre Koexpression mit dem Amyloidprotein oder seinem N-terminalen Fragment führt zu einem Anstieg der Sekretion des Peptids A1–42 (β-A4), wobei so ein pharmakologisches Werkzeug geschaffen wird, das die Evaluierung der Hemmung der Produktion des Peptids β-A4 durch die Verbindungen der Formel (I) zulässt. Das Ansäen der 96-Well-Kulturplatten erfolgt mit 1 × 105 Zellen pro Vertiefung in 150 μl Inkubationsmedium. Die Gegenwart eines möglichst geringen Prozentgehalts (am Schluss 1,3%) von Serum gestattet die Zell-Adhäsion am Kunststoff nach 2 bis 3 h Inkubation bei 37°C in Gegenwart von 5% CO2. Die Produkte (15 μl) werden mit 10 μM DMSO, Endkonzentration 1%, getestet und werden 24 bis 25 h bei 37°C in Gegenwart von 5% CO2 und 100% Feuchtigkeit inkubiert. Nach dieser Inkubation von 24 bis 25 h werden die Zellüberstände (100 μl) auf ELISA-Platten überführt, mit Fänger-Antikörper 6E10 (6E10, Epitop: aa1-17, INTERCHIM/SENETEK 320-10) behandelt, um den Gehalt an Amyloidpeptiden zu bestimmen, der von den Zellen in Gegenwart von erfindungsgemäßen Verbindungen sezerniert wird. Eine Kontrollpeptid-Abschnitt "Peptid 1–40", synthetisch, bei 5 und 10 ng/ml, wird gleichermaßen behandelt. Die ELISA-Platten werden über Nacht bei 4°C inkubiert.
  • Die fixierte Menge von Peptid wird indirekt in Gegenwart eines Konkurrenten nachgewiesen, der dem Rumpfpeptid, Peptid 1–28, entspricht, das an Biotin gekoppelt ist, und das anschließend durch Streptavidin, gekoppelt an alkalische Phosphatase, nachgewiesen wird. Das Substrat p-Nitrophenylphosphat (pNPP FAST p Nitrophenylphosphat, Sigma N2770) ergibt ein lösliches gelbes, bei 405 nm lesbares Reaktionsprodukt. Die Reaktion wird mit einer EDTA-Lösung, 0,1 M, gestoppt. Hierfür werden nach Fixierung des Amyloidpeptids in der ELISA-Platte 50 μl biotinyliertes Peptid 1–28 zu 100 μl Zellüberstand gegeben und 30 min bei Umgebungstemperatur inkubiert. Anschließend werden die ELISA-Platten dreimal gewaschen. Nach dem Trocknen durch Umdrehen auf absorbierendes Papier werden 100 μl Streptavidin-Alkalische Phosphatase (Interchim/Jackson ImmunoResearch Laboratories 016-050-084) pro Vertiefung zugesetzt und 1 h bei Umgebungstemperatur inkubiert. Die Platten werden wiederum gewaschen, anschließend wird das Substrat der Alkalischen Phosphatase (pNPP 1 mg/ml) mit 100 μl pro Vertiefung zugesetzt. Nach einer Inkubation von 30 min bei Umgebungstemperatur wird die Reaktion durch Zu gabe von 100 μl pro Vertiefung EDTA, 0,1 M, gestoppt, und das Lesen wird bei 405 nm durchgeführt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine IC50 (50% inhibitorische Konzentration) von weniger als 500 nM, insbesondere von weniger als 100 nM gezeigt.
  • Die Ergebnisse der biologischen Tests zeigen, dass die Verbindungen Inhibitoren der Bildung des β-Amyloid-(β-A4)-peptids sind.
  • Somit können diese Verbindungen bei der Behandlung der Pathologien eingesetzt werden, wobei ein Inhibitor der Bildung des β-Amyloids-(β-A4)-peptids zu einem therapeutischen Vorteil führt. Insbesondere sind solche Pathologien senile Demenz, Alzheimer-Erkrankung, Down-Syndrom, Parkinson-Erkrankung, amyloide Angiopathie und die cerebrovaskulären Störungen.
  • Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung der vorstehend erwähnten Pathologien geeignet ist, ist integraler Bestandteil der Erfindung.
  • Die Erfindung betrifft auch Medikamente, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein Additionssalz von letzterer mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure oder auch ein Hydrat oder ein Solvat der Verbindung der Formel (I) umfassen. Diese Medikamente finden ihre Anwendung in der Therapie, insbesondere bei der Behandlung der vorstehend erwähnten Pathologien.
  • Nach einem weiteren ihrer Aspekte betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung einschließen. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten eine wirksame Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, eines Hydrats oder eines Solvats der Verbindung und gegebenenfalls ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Exzipientien.
  • Die Exzipientien werden, je nach gewünschter Darreichungsform und Verabreichungsweise, unter den üblichen dem Fachmann bekannten Exzipientien ausgewählt.
  • In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen, sublingualen, subkutanen, intramuskulären, intravenösen, topischen, lokalen, intratrachealen, intranasalen, transdermalen oder rektalen Verabreichung kann der Wirkstoff der Formel (I), vorstehend, oder sein mögliches Salz, Solvat oder Hydrat in Form einer Verabreichungseinheit im Gemisch mit den klassischen pharmazeutischen Exzipientien an Tiere und an andere menschliche Wesen zur Prophylaxe oder zur Behandlung der vorstehenden Störungen oder Erkrankungen verabreicht werden.
  • Die entsprechenden Verabreichungseinheitsformen umfassen die oralen Formen, wie Tabletten, weiche oder harte Kapseln, Pulver, Granulatkörner, Kaugummis und orale Lösungen oder Suspensionen, die sublingualen, bukkalen, intratrachealen, intraokularen, intranasalen, inhalativen Verabreichungsformen, die subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Verabreichungsformen und die rektalen oder vaginalen Verabreichungsformen. Zur topischen Anwendung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Cremes, Salben oder Lotionen verwendet werden.
  • Wenn beispielsweise eine feste Zusammensetzung in Form von Tabletten hergestellt wird, wird der Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Exzipiens, wie Gelatine, Amidon, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Gummi arabicum o. ä. vermischt. Die Tabletten können mit Saccharose, einem cellulosischen Derivat oder mit anderen Stoffen überzogen werden. Die Tabletten können durch verschiedene Techniken, direkte Verdichtung, Trockengranulation, Nassgranulation oder Warmverschmelzen hergestellt werden.
  • Um die prophylaktische gewünschte oder therapeutische Wirkung zu erhalten, kann die Dosis des Wirkstoffes zwischen 0,1 und 200 mg pro kg Körpergewicht pro Tag variieren. Obwohl diese Dosierungen Beispiele für durchschnittliche Situationen sind, kann es Spezialfälle geben, wobei höhere oder niedrigere Dosierungen angemessen sind, wobei solche Dosierungen ebenfalls erfindungsgemäß sind. Nach der üblichen Praxis wird die für jeden Patienten geeignete Dosis durch den Arzt je nach Verabreichungsweise, Gewicht und Reaktion des Patienten bestimmt.
  • Jede Dosierungseinheit kann 0,1 bis 1000 mg, vorzugsweise 0,1 bis 500 mg, Wirkstoff in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutischen Exzipienzien enthalten. Diese Dosierungseinheit kann ein- bis fünfmal täglich so verabreicht werden, dass eine Tagesdosis von 0,5 bis 5000 mg, vorzugsweise von 0,5 bis 2500 mg, verabreicht wird.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft nach einem ihrer Aspekte auch ein Verfahren zur Behandlung der vorstehend angegebenen Pathologien, das die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung, eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, eines Solvats oder eines Hydrats der Verbindung umfasst.

Claims (12)

  1. Verbindung, entsprechend der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00400001
    in der n gleich 0, 1, 2 oder 3 ist; X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt; R1, unabhängig voneinander, wenn n = 2 oder 3 ist, ein Halogenatom, ein Hydroxy, ein C1-3-Alkyl, ein C1-3-Alkoxy, ein Trifluormethyl, ein Trifluormethoxy oder ein Methylendioxy darstellt; R2 eine Gruppe C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch eine Gruppe C3-7-Cycloalkyl, ein Phenyl, eine Gruppe C1-3-Alkoxy, ein Hydroxy oder ein Halogenatom; eine Gruppe C3-7-Cycloalkyl, Piperidinyl oder Phenyl darstellt; wobei die Gruppen C3-7-Cycloalkyl, Piperidinyl und Phenyl gegebenenfalls substituiert sind durch eine oder mehrere Gruppen C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, ein Hydroxy oder ein Halogenatom; R3 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe C1-6-Alkyl darstellt, gegebenenfalls substituiert durch eine Gruppe C3-7-Cycloalkyl; R4 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe C1-4-Alkyl darstellt; R5 und R5', unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom, ein Hydroxy, ein Halogenatom, eine Gruppe C1-3-Alkyl darstellen; oder R5 und R5' zusammen eine Gruppe Oxo bilden; und R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein C1-3-Alkyl, ein C1-3Alkoxy, ein Trifluormethyl oder ein Trifluormethoxy darstellt; im Zustand von Base, Additionssalz mit einer Säure, Hydrat oder Solvat.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt; R1, unabhängig voneinander, wenn n = 2 oder 3 ist, ein Halogenatom, ein Methylendioxy, eine Gruppe C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy oder ein Trifluormethoxy darstellt; R2 eine Gruppe C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch eine Gruppe C4-7-Cycloalkyl oder Phenyl; eine Gruppe C4-7-Cycloalkyl, Piperidinyl oder Phenyl darstellt; wobei die Gruppen C4-7-Cycloalkyl, Piperidinyl und Phenyl gegebenenfalls substituiert sind durch eine oder mehrere Gruppen C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy; R3 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe C1-4-Alkyl darstellt, gegebenenfalls substituiert durch eine Gruppe C4-7-Cycloalkyl; R4 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe C1-3-Alkyl darstellt; R5 und R5', unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein Hydroxy oder eine Gruppe C1-3-Alkyl darstellen; oder R5 und R5' zusammen eine Gruppe Oxo bilden; und R6 ein Wasserstoffatom oder ein C1-3-Alkoxy darstellt; im Zustand von Base, Additionssalz mit einer Säure, Hydrat oder Solvat.
  3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Sauerstoffatom darstellt; R1, unabhängig voneinander, wenn n = 2 oder 3 ist, ein Halogenatom darstellt; R2 eine Gruppe C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch eine Gruppe C4-7-Cycloalkyl oder Phenyl; eine Gruppe C4-7-Cycloalkyl, Piperidinyl oder Phenyl darstellt; wobei die Gruppen C4-7-Cycloalkyl, Piperidinyl und Phenyl gegebenenfalls substituiert sind durch ein oder zwei Gruppen C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy; R3 ein Methyl, Ethyl oder Propyl darstellt; R4 ein Wasserstoffatom oder ein Methyl darstellt; R5 und R5', unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Hydroxy oder ein Methyl darstellen; oder R5 und R5' zusammen eine Gruppe Oxo bilden; und R6 ein Wasserstoffatom oder ein Methoxy darstellt; im Zustand von Base, Additionssalz mit einer Säure, Hydrat oder Solvat.
  4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine peptidische Kopplung der Verbindung der Formel (VII)
    Figure 00420001
    mit der Aminosäure der Formel (VIII)
    Figure 00420002
    durchführt, in denen n, X, R1, R2, R3, R4, R5 und R5' wie in der Formel (I) nach Anspruch 1 definiert sind.
  5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, worin R3 kein Wasserstoffatom darstellt, durch peptidische Kopplung eines Amins der Formel (XIII)
    Figure 00420003
    mit einer Säure der Formel (XIV)
    Figure 00430001
    in denen n, X, R1, R2, R3, R4, R5 und R5' wie in der Formel (I) nach Anspruch 1 definiert sind.
  6. Verbindung der Formel (VI)
    Figure 00430002
    in der X, R2 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind und Pg ein Diphenylketonimin darstellt.
  7. Verbindung der Formel (VII)
    Figure 00430003
    in der X, R2 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  8. Verbindung der Formel (XIII)
    Figure 00430004
    in der X, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, im Zustand von pharmazeutisch akzeptabler Base, Salz, Hydrat oder Solvat und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Trägerstoffe.
  10. Verbindung der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 im Zustand von pharmazeutisch akzeptabler Base, Salz, Hydrat oder Solvat für ihre Anwendung als Arzneimittel.
  11. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 im Zustand von pharmazeutisch akzeptabler Base, Salz, Hydrat oder Solvat zur Herstellung eines Arzneimittels, vorgesehen für die Behandlung einer Pathologie, bei der ein Inhibitor der Bildung des Peptides β-Amyloid β-A4 einen therapeutischen Nutzen einbringt.
  12. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 im Zustand von pharmazeutisch akzeptabler Base, Salz, Hydrat oder Solvat zur Herstellung eines Arzneimittels, vorgesehen für die Behandlung der senilen Demenz, der Alzheimer-Erkrankung, des Down-Syndroms, der Parkinson-Erkrankung, der amyloiden Angiopathie und/oder von cerebro-vasculären Störungen.
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20030968A1 (es) * 2002-02-28 2004-01-12 Novartis Ag Derivados de 5-feniltiazol como inhibidores de cinasas
CA2501803A1 (en) * 2002-10-09 2004-04-22 Pfizer Products Inc. Thiazole compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
FR2850380B1 (fr) * 2003-01-23 2006-07-07 Sanofi Synthelabo Derives d'acylaminothiazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
CA2524511A1 (en) 2003-05-12 2004-11-18 Pfizer Products Inc. Isoxazole and isothiazole compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
MXPA06001480A (es) * 2003-08-06 2006-05-15 Pfizer Prod Inc Compuestos de oxazol para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos.
FR2865207B1 (fr) * 2004-01-16 2008-10-17 Sanofi Synthelabo Derives d'acylaminothiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2873374B1 (fr) * 2004-07-22 2006-10-20 Sanofi Synthelabo Derives d'acylaminothiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2005073226A1 (fr) * 2004-01-16 2005-08-11 Sanofi-Aventis Derives d’acylaminothiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2865206B1 (fr) * 2004-01-16 2009-02-06 Sanofi Synthelabo Derives d'acylaminothiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
SI1709018T1 (sl) * 2004-01-16 2011-11-30 Sanofi Sa Acilaminotiazolni derivati in njihova uporaba kotbeta-amiloidni inhibitorji
US7232820B2 (en) * 2004-04-01 2007-06-19 Pfizer Inc Thiadiazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
US7220865B2 (en) * 2004-04-01 2007-05-22 Pfizer Inc Isoxazole-and isothiazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
KR20080091369A (ko) * 2006-01-18 2008-10-10 암젠 인크 단백질 키나제 b (pkb) 억제제로서 티아졸 화합물
JP2010533715A (ja) 2007-07-17 2010-10-28 アムジエン・インコーポレーテツド 複素環系pkb調節剤
US7919504B2 (en) 2007-07-17 2011-04-05 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of PKB
US20170283425A1 (en) * 2016-03-31 2017-10-05 Merck Patent Gmbh Compounds for the inhibition of cyclophilins and uses thereof
US11530211B2 (en) 2018-01-18 2022-12-20 Daiichi Sankyo Company, Limited Dihydroindolizinone derivative
AU2020309946A1 (en) 2019-07-08 2022-03-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for producing insulin-producing cell using dihydroindolizinone derivatives

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR016751A1 (es) 1996-11-22 2001-08-01 Athena Neurosciences Inc Metodo para inhibir la liberacion del peptido beta-amiloide en una celula, composicion farmaceutica y compuestos utiles en dicho metodo
NZ335280A (en) * 1996-11-22 2001-05-25 Lilly Co Eli D-penicillamine derivatives for treating beta-amyloid type diseases such as Alzheimer's disease
CN1616432A (zh) * 1996-12-23 2005-05-18 伊兰药品公司 化合物、其用途以及含有所述化合物的药物组合物
HRP980093A2 (en) * 1997-02-28 1998-12-31 Lilly Co Eli Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting "beta"-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6486350B1 (en) * 1998-09-30 2002-11-26 Elan Pharmaceuticals Inc. Biological reagents and methods for determining the mechanism in the generation of β-amyloid peptide
AU6229699A (en) 1998-10-26 2000-05-15 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Beta-amyloid formation inhibitors

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