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Die
Erfindung betrifft Acylaminothiazolderivate, ihre Herstellung und
ihre Verwendung in der Therapie.
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Ein
erster Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen, die der allgemeinen
Formel (I) entsprechen:
in der
n
gleich 0, 1, 2 oder 3 ist;
X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom
darstellt;
R
1, unabhängig voneinander,
wenn n = 2 oder 3 ist, ein Halogenatom, ein Hydroxy, ein C
1-3-Alkyl,
C
1-3Alkoxy, ein Trifluormethyl, ein Trifluormethyloxy
oder ein Methylendioxid darstellt;
R
2 eine
Gruppe C
1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert
durch eine Gruppe C
3-7-Cycloalkyl, ein Phenyl,
eine Gruppe C
1-3-Alkoxy, ein Hydroxy oder
ein Halogenatom; eine Gruppe C
3-7-Cycloalkyl, Piperidinyl
oder Phenyl darstellt;
wobei die Gruppen C
3-7-Cycloalkyl,
Piperidinyl und Phenyl gegebenenfalls substituiert sind durch eine
oder mehrere Gruppen C
1-3-Alkyl, C
1-3-Alkoxy, ein Hydroxy oder ein Halogenatom;
R
3 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe C
1-6-Alkyl darstellt, gegebenenfalls substituiert
durch eine Gruppe C
3-7-Cycloalkyl;
R
4 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe C
1-4-Alkyl darstellt;
R
5 und
R
5',
unabhängig
voneinander, ein Wasserstoffatom, ein Hydroxy, ein Halogenatom,
eine Gruppe C
1-3-Alkyl darstellen; oder
R
5 und R
5' zusammen eine
Gruppe Oxo bilden; und
R
6 ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom, ein C
1-3-Alkyl, ein C
1-3-Alkoxy, ein Trifluormethyl oder ein Trifluormethoxy
darstellt.
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Die
bisherige Technik gibt keine Auskunft über Verbindungen, die eine
Thiazolgruppe umfassen, die mit einer Gruppe Phenyl-C1-4-alkylen-S-R2 substituiert ist, wie nachstehend ausführlich dargelegt.
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WO
98 128 268 (D1) beschreibt Verbindungen der Formel:
wobei
R
1 eine
Gruppe Aryl ist und insbesondere ein substituiertes oder unsubstituiertes
Phenyl ist;
R
2 eine Gruppe Alkyl ist;
und
W mit -C(H)pC(=X) ein Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder eine
substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe und insbesondere
eine Gruppe Cycloalkyl, eine cyclische Gruppe, wie eine Lacton-,
Lactam- Benzazepinon-, Dibenzazepinon- oder Benzodiazepingruppe
(S. 87 I. 1 bis 3 von D1) ist.
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WO
98 22 433 (D2) beschreibt Verbindungen der Formel:
wobei
Z eine Bindung
ist;
X und X' Wasserstoffatome
sind;
R
1 eine Gruppe Aryl und insbesondere
ein substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl ist;
R
2 ein Alkyl ist, das 1 bis 4 Kohlenstoffatome
umfasst; und
R
3 und R
3', unabhängig voneinander,
ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -(R
7)n(W)p
sind, wobei n gleich 0 sein kann; p gleich 1 sein kann und W eine
heterocyclische Gruppe ist.
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In
D2 können
R3 oder R3' eine Thiazolgruppe
(S. 20, I. 20) darstellen, die mit einer Arylgruppe wie einer Phenylgruppe
(S. 18, I. 8) substituiert sein kann (S. 19, I. 21).
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WO
00 124 392 (D3) beschreibt Verbindungen der Formel:
wobei
R
1 ein
Aryl, ein Heterocyclus oder ein Alkyl ist, wobei diese Gruppen gegebenenfalls
substituiert sind;
R
2 ein Amino, ein
Alkoxy oder ein Hydroxy ist, wobei diese Gruppen gegebenenfalls
substituiert sind;
R
5 ein Aryl oder
ein Heterocyclus ist, wobei diese Gruppen gegebenenfalls substituiert
sind;
m gleich 0, 1 oder 2 ist; und
R
6 ein
Wasserstoffatom oder ein Alkyl ist.
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R2 kann eine Gruppe N(R7)(R8) sein, wobei eine der Gruppen R7 oder R8 ein Wasserstoffatom
oder ein Alkyl ist und die andere Gruppe ein Heterocyclus ist, der
gegebenenfalls substituiert ist, wie ein 2-Thiazolyl.
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Unter
den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die bevorzugten
Verbindungen diejenigen, für
die:
- • X
ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt; und/oder
- • R1, unabhängig
voneinander, wenn n = 2 oder 3 ist, ein Halogenatom, ein Methylendioxy,
eine Gruppe C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy
oder ein Trifluormethyloxy darstellt, insbesondere ein Halogenatom
darstellt; und/oder
- • R2 eine Gruppe C1-4-Alkyl,
gegebenenfalls substituiert mit einer Gruppe C4-7-Cycloalkyl
oder Phenyl, eine Gruppe C4-7-Cycloalkyl,
Piperidinyl oder Phenyl darstellt; die Gruppen C4-7-Cycloalkyl,
Piperidinyl oder Phenyl gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen,
vorzugsweise mit 1 oder 2 Gruppen C1-3-Alkyl
oder C1-3-Alkoxy substituiert sind; und/oder
- • R3 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe C1-4-Alkyl darstellt, insbesondere eine Methyl-,
Ethyl-, Propylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer Gruppe
C4-7-Cycloalkyl, darstellt; und/oder
- • R4 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe C1-3-Alkyl, insbesondere Methyl, darstellt;
und/oder
- • R5 und R5', unabhängig voneinander,
ein Wasserstoffatom, Halogenatom und insbesondere ein Fluoratom, ein
Hydroxy oder eine Gruppe C1-3-Alkyl und
insbesondere ein Methyl darstellen; oder R5 und
R5' zusammen eine
Gruppe Oxo bilden; und/oder
- • R6 ein Wasserstoffatom oder ein C1-3-Alkoxy
und insbesondere ein Methoxy ist.
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Die
Verbindungen, wobei X, R1, R2,
R3, R4, R5, R5' und R6 gleichzeitig
wie zuvor in den Untergruppen der bevorzugten Verbindungen definiert
sind, sind besonders bevorzugt und insbesondere unter ihnen die
Verbindungen, für
die:
X ein Sauerstoffatom darstellt; und/oder
R1 ein Fluoratom in Position 3 und ein anderes
Fluoratom in Position 5 (n = 2) darstellt.
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Als
Beispiel für
die bevorzugten Verbindungen können
die folgenden Verbindungen zitiert werden:
- 1:
(2S)-2-{[2-(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-{5-[2-(isopropoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl}propanamid
- 2: N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
- 3: 2-{[2-(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-{5-[2-(ethoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl}propanamid
- 4: 2-{[2-(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-{5-2-[(isobutoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl}propanamid
- 5: 2-{[2-(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-{5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl}propanamid
- 6: N-(5-{2-[(Benzyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
- 7: N-(5-{2-Cyclopentyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
- 8: N-(5-{2-[(Cyclohexylmethoxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
- 9: N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}butanamid
- 10: N-(5-(2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl)-1,3-thiazol-2-yl)-2-([2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}-3-methylbutanamid
- 11: N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-[(2-phenylacetyl)amino]propanamid
- 12: N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-{(2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
- 13: 2-{[2-(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-{5-[2{methoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl}propanamid
- 14: N-(5-{2-[(Cyclopentyloxy)methyl]phenyl}-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
- 15: N-{2-[(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-2-(3,5-difluorphenyl)acetamid
- 16: (2S)-N-(5-(2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl)-1,3-thiazol-2-yl)-2-([2-(3-methylphenyl)acetyl]amino}propanamid
- 17: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl)-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(4-methylphenyl)acetyl]amino}propanamid
- 18: (2S)-2-{[2-(3-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)propanamid
- 19: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3-fluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
- 20: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(4-fluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
- 21: (2S)-2-{[2-(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-{5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl}propanamid
- 22: (2S)-2-{[2-(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-{5-[2-(isopropoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl}propanamid
- 23: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
- 24: (2S)-N-(5-{3-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
- 25: (2R)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
- 26: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
- 27: (2S)-2-{[2-(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-{5-[2-(isopropoxymethyl)phenyl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl}propanamid
- 28: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclopentyloxy)methyl]phenyl}-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
- 29: (2S)-2-{[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)acetyl]amino}-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)propanamid
- 30: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,4-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
- 31: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}3-methylbutanamid
- 32: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}butanamid
- 33: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(4-methoxyphenyl)acetyl]amino}propanamid
- 34: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3-methoxyphenyl)acetyl]amino}propanamid
- 35: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl)-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-dimethoxyphenyl)acetyl]amino}propanamid
- 36: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}-4-methylpentanamid
- 37: (2R)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl)-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}-3,3-dimethylbutanamid
- 38: (2S)-2-{[2-(4-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-ylpropanamid
- 39: (2S)-N-(5-{4-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
- 40: (2S)-2-{[2-(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-{5-[2-isobutoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl}propanamid
- 41: (2S)-2-{[2-(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-(5-[2-(ethoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl}propanamid
- 42: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl)-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}pentanamid
- 43: (2S)-N-(5-{3-[(Cyclohexylmethoxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
- 44: (2S)-3-Cyclohexyl-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
- 45: (2S)-2-{[2-(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino-N-(5-(3-(isopropoxymethyl)phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)propanamid
- 46: (2S)-N-(5-{4-[(Cyclohexylmethoxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
- 47: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}hexanamid
- 48: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3-trifluormethoxyphenyl)acetyl]amino}propanamid
- 49: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclopentyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
- 50: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[(2R)-2-(3,5-difluorphenyl)-2-hydroxyacetyl]amino}propanamid
- 51: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2-(3,5-difluorphenyl)-2-hydroxyacetyl]amino}propanamid
- 52: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}pentanamid
- 53: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[(2R)-2-(3,5-difluorphenyl)-2-hydroxyacetyl]amino}pentanamid
- 54: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexylsulfanyl)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
- 55: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2-(3,5-difluorphenyl)-2-hydroxyacetyl]amino}pentanamid
- 56: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[(2R)-2-(3,5-difluorphenyl)-2-hydroxyacetyl]amino}pentanamid
- 57: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2-(3,5-difluorphenyl)-2-hydroxyacetyl]amino}pentanamid
- 58: (2S)-N-(5-(2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl)-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)propanoyl]amino}pentanamid
- 59: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}pentanamid
- 60: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)-2-oxoacetyl]amino}pentanamid
- 61: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)-2-oxoacetyl]amino}propanamid
- 62: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
- 63: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}pentanamid
- 64: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)-2-fluoracetyl]amino}pentanamid
- 65: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[(2R)-2-(3,5-difluorphenyl)-2-fluoroacetyl]amino}propanamid
- 66: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2-(3,5-difluorphenyl)-2-fluoracetyl]amino}propanamid
- 67: (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)-2-fluoracetyl]amino}pentanamid
- 68: (2S)-N-(5-{2-[(N-Methylpiperidin-4-yloxy)methyl]phenyl}-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}pentanamid
- 69: (2S)-2-{[2-(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-{5-[2-(isopropoxymethyl)phenyl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl}butanamid
70: (2S)-2-{[2-(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-{5-[2-(isopropoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl}butanamid
- 71: (2S)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}-N-{5-[2-(isopropoxymethyl)phenyl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl}pentanamid
- 72: (2S)-2-{[2-(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-{5-[2-(isopropoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl}pentanamid
- 73: (2S)-2-{[2-(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-[5-(2-{[(4-methoxycyclohexyl)oxy]methyl}phenyl]-1,3-thiazol-2-yl}propanamid
- 74: (2S)-N-(5-{2-(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)-2,2-difluoracetyl]amino}pentanamid
- 75: (2S)-2-{[2-(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-(5-{2-(isopropoxymethyl)-4-methoxyphenyl}-1,3-thiazol-2-yl)pentanamid
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Im
Rahmen der Erfindung wird verstanden unter:
- – C1-3: eine Kohlenstoffkette, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome
aufweisen kann, C3-6 eine Kohlenstoffkette,
die 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen kann;
- – Alkyl:
eine aliphatische gesättigte
lineare oder verzweigte Gruppe; beispielsweise stellt eine Gruppe C1-6-Alkyl eine lineare oder verzweigte Kohlenstoffkette
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar, insbesondere ein Methyl, Ethyl,
Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, vorzugsweise ein
Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl;
- – Alkylen:
eine zweiwertige Alkylgruppe;
- – Cycloalkyl:
eine cyclische Alkylgruppe, beispielsweise stellt eine C3-7-Cycloalkylgruppe eine cyclische Kohlenstoffkette
von 3 bis 7 Kohlenstoffatomen dar, insbesondere ein Cyclopropyl,
Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohepyl, vorzugsweise ein
Cyclopentyl oder Cyclohexyl;
- – Alkoxy:
eine Alkyloxygruppe mit aliphatischer gesättigter linearer oder verzweigter
Kette;
- – Halogenatom:
ein Fluor, Chlor, Brom oder Iod; und
- – "R5 und
R5' bilden
zusammen eine Gruppe Oxo":
die folgende Gruppe:
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Die
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können ein oder mehrere asymmetrische
Kohlenstoffe umfassen. Sie können
demnach in enantiomeren oder diastereoisomeren Formen existie ren.
Diese Enantiomere, Diastereoisomere sowie ihre Gemische, einschließlich der
racemischen Gemische sind Teil der Erfindung.
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Die
Verbindungen der Formel (I) können
im Zustand von Basen oder von Additionssalzen mit Säuren existieren.
Solche Additionssalze sind Teil der Erfindung.
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Diese
Salze werden vorteilhafterweise mit pharmazeutisch verträglichen
Säuren
hergestellt, jedoch sind Salze von anderen Säuren geeignet, beispielsweise
zur Reinigung oder Isolierung der Verbindungen der Formel (I), und
sind ebenfalls Teil der Erfindung.
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Die
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Form von Hydraten oder
Solvaten vorliegen, nämlich
in Form von Assoziationen oder Kombinationen mit einem oder mehreren
Wassermolekülen
oder mit einem Lösungsmittel.
Solche Hydrate und Solvate sind ebenfalls Teil der Erfindung.
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Im
Folgenden wird unter Abgangsgruppe eine Gruppe verstanden, die leicht
von einem Molekül
unter Abgabe eines Elektronenpaares durch Spalten einer heterocyclischen
Bindung abgespalten werden kann. Diese Gruppe kann somit leicht
durch eine andere Gruppe ersetzt werden, beispielsweise bei einer
Substitutionsreaktion. Solche Abgangsgruppen sind beispielsweise
Halogene oder eine Hydroxygruppe, die aktiviert ist, wie ein Mesylat,
Tosylat, Triflat, Acetyl etc. Beispiele für Abgangsgruppen sowie Literaturhinweise
bezüglich
ihrer Herstellung sind in "Advanced
Organic Chemistry",
J. March, 3. Ausgabe, Wiley Interscience, S. 310–316 angegeben.
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Unter
Schutzgruppe wird eine Gruppe verstanden, durch die sich die Reaktivität einer
Funktion oder Position während
einer chemischen Reaktion, die sie beeinflussen kann, verhindern
lässt und
die das Molekül nach
Abspaltung durch dem Fachmann bekannte Verfahren wiederherstellt.
Beispiele für
Schutzgruppen sowie für
die Verfahren zum Schutz und zur Entschützung sind unter anderem angegeben
in Protective Groups in Organic Synthesis, Greene et al., 2. Ausgabe
(John Wiley & Sons,
Inc., New York).
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Zweiter
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen der Formel (I).
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Somit
können
diese Verbindungen durch Verfahren hergestellt werden, die in den
folgenden Schemata erläutert
sind, deren Durchführungsbedingungen
für den
Fachmann von klassischer Art sind.
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Nach
Schema 1 kann die Verbindung der Formel (I) durch peptidische Kopplung
von 2-Aminothiazol der
Formel (VII) mit Acylaminosäure
der Formel (VIII) nach dem Fachmann bekannten Bedingungen, beispielsweise
in Gegenwart von Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat
(BOP) und N-Ethylmorpholin oder N-Methylmorpholin in einem inerten
Lösungsmittel,
wie Dimethylformamid, Acetonitril oder Dichlormethan, hergestellt
werden, wobei die Temperatur von 0°C bis Umgebungstemperatur reichen
kann.
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Die
Verbindung der Formel (VIII) wird durch vorherige Verseifung der
Verbindung der Formel (IX) nach dem Fachmann bekannten Verfahren
erhalten.
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Die
Verbindung der Formel (VII) kann nach Schema II hergestellt werden.
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Nach
diesem Schema werden die Aralkyle der Formel (X), wobei Y eine Abgangsgruppe,
vorzugsweise ein Halogenatom, wie Brom, und Z ein Halogenatom, wie
Brom, darstellt, mit Alkoholaten oder alkalischen Thiolaten, beispielsweise
der Formel R2X–Na+, wobei X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, kondensiert.
Die Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid,
bei einer Temperatur durchgeführt,
die von 0°C
bis 50°C
reichen kann, um zu den Verbindungen der Formel (II) zu führen. Das
Aryl der Formel (II) wird nach einer Übernahme des von Schoevaars,
J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, S. 9550–9561, beschriebenen Verfahrens
in Borsäure
der Formel (III) umgewandelt. Die Umwandlung kann beispielsweise durch
vorherige Bildung des Anions der Verbindung der Formel (II), beispielsweise
durch Einwirkung einer starken Base, wie Butyllithium, in einem
Ether-Lösungsmittel,
wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturen, die von –50°C bis –80°C reichen können, durchgeführt werden.
Anschließend
wird dieses Anion mit einem Borat, wie Trimethylborat, umgesetzt,
um nach Hydrolyse die Borsäure
der Formel (III) zu ergeben.
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Die
Kopplung der Borsäure
(III) mit dem Thiazol der Formel (V), wobei Pg eine Schutzgruppe,
wie ein Imino, beispielsweise insbesondere ein Diphenylketonimin
darstellt, kann nach der Reaktion von Suzuki, beispielsweise durch Übernahme
des von Wolfe, J. Org. Chem, 1997, 62, S. 4943–4948, beschriebenen Verfahrens,
durchgeführt
werden, um zu 5-Phenylthiazol der Formel (VI) zu führen. Die
Kopplung wird beispielsweise in einem Ether-Lösungsmittel, wie Dioxan, in
Gegenwart von Trikaliumphosphattrihydrat und einem Katalysator,
wie Palladium(0)-tetrakis(triphenylphosphin)
bei einer Temperatur, die von Umgebungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur
des Lösungsmittels
reichen kann, durchgeführt.
Das so hergestellte 5-Phenylthiazol
der Formel (VI) wird anschließend
nach dem Fachmann bekannten Verfahren entschützt, um das 5-Phenyl-2-aminothiazol
der Formel (VII) zu erzeugen.
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Das
5-Bromthiazol der Formel (V) wird durch Schutz der Aminofunktion
der entsprechenden Verbindung der Formel (IV) hergestellt. Vorzugsweise
wird sie in Form von Diphenylketonimin unter dem Fachmann bekannten
Bedingungen geschützt.
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Alternativ
können
die optisch aktiven Verbindungen der Formel (1), wobei R3 kein Wasserstoff ist, nach Schema 3 durch
stereospezifische Synthese erhalten werden.
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Nach
diesem Schema kann die Verbindung der Formel (1) durch peptidische
Kopplung des Amins der Formel (XIII) mit der Säure der Formel (XIV) unter
dem Fachmann bekannten Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart
von Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat
(BOP) und N-Ethylmorpholin oder N-Methylmorpholin in einem inerten
Lösungsmittel,
wie Dimethylformamid, Acetonitril oder Dichlormethan, bei einer
Temperatur, die von 0°C
bis Umgebungstemperatur reichen kann, erhalten werden.
-
Das
Amin der Formel (XIII) wird durch peptidische Kopplung des Amins
der Formel (VII) mit der Aminosäure
der Formel (XI), wobei Pg eine Schutzgruppe darstellt, unter Bedingungen,
wie zuvor beschrieben, um die Verbindung der Formel (XII) zu ergeben,
erhalten. Die Aminosäure
der Formel (XI) wird beispielsweise mit N-tert.-Butyloxycarbonyl
(Boc) geschützt.
Sodann wird die Verbindung (XII) nach dem Fachmann bekannten Verfahren
entschützt.
Wenn beispielsweise die verwendete Schutzgruppe Boc ist, kann diese
durch saure Hydrolyse in Gegenwart von gasförmiger wasserfreier Chlorwasserstoffsäure abgespalten
werden.
-
Die
Ausgangsverbindungen, insbesondere die Verbindungen der Formeln
(IV), (IX), (X), (XI) und (XIV), sind im Handel erhältlich oder
in der Literatur beschrieben oder können durch hier beschriebene
Verfahren oder dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden.
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Beispielsweise
kann 5-Brom-2-aminothiazol (IV) durch Bromierung des entsprechenden
2-Aminothiazols nach Übernahme
des von Kaye, J. Chem. Soc. Perkins I, 1991, S. 2335–2339, beschriebenen
Verfahrens erhalten werden. Schema
3
- *: asymmetrischer Kohlenstoff
-
Beispielsweise
kann die Verbindung der Formel (IX) nach den Verfahren erhalten
werden, die in den Patentschriften WO 98/22430 und WO 98/22441 beschrieben
sind.
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Beispielsweise
kann die Verbindung der Formel (XIV) durch Übernahme der von Middleton
et al., J. Org. Chem., 45, 14, 1980, S. 2883–3887, und von Miyamoto et
al., J. Amer. Chem. Soc., 114, 15, 1992, S. 6256–6257, beschriebenen Verfahren
erhalten werden.
-
Wenn
eine Funktion einer Verbindung reaktiviert wird, beispielsweise
wenn R1 Hydroxy darstellt, kann sie einen
Schutz vor der Reaktion benötigen.
Der Fachmann kann leicht die Notwendigkeit eines vorherigen Schutzes
bestimmen.
-
Die
Bedeutungen von n, X, R1, R2,
R3, R4, R5, R5' und R6 in
den Verbindungen der Formel (II) bis (XIV) sind wie für die Verbindungen
der Formel (I) definiert.
-
Die
Verbindungen der Formel (VI), wobei -NPg ein Diphenylimin darstellt,
der Formel (VII) und der Formel (XIII) sind neu und ebenfalls Teil
der Erfindung. Sie werden als Synthese-Zwischenstufen zur Herstellung der Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) verwendet.
-
Die
folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung von bestimmten erfindungsgemäßen Verbindungen.
-
Die
Nummern der beispielhaft aufgeführten
Verbindungen entsprechen denjenigen, die in der Tabelle nachstehend
angegeben sind. Die Mikroelementaranalysen und NMR-, IR- oder Massenspektren
bestätigen die
Strukturen der erhaltenen Verbindungen.
-
Beispiel 1:
-
(2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
(Verbindung Nr. 26).
-
Beispiel 1.1:
-
1-Brom-2-[(cyclohexyloxy)methyl]benzol
-
Zu
5 g Cyclohexanol in Lösung
in 150 ml Dimethylformamid werden bei 5°C portionsweise 1,2 g Natriumhydrid,
50% in Suspension in Öl,
zugesetzt. Es wird 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt, und
bei 5°C werden
12,5 g 2-Brombenzylbromid in Lösung
in 15 ml Dimethylformamid zugesetzt. Nach 2 h bei Umgebungstemperatur
wird das Reaktionsmedium auf Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat
extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft, um 13,3 g Öl zu erhalten.
1H-NMR, δ in
ppm (DMSO-d6): 1,2–1,95
(massiv, 10H); 3,45 (m, 1H); 4,53 (s, 2H); 7,25 (t, 1H); 7,38 (t,
1H); 7,55 (d, 1H); 7,62 (d, 1H).
-
Beispiel 1.2:
-
2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenylboronsäure
-
Zu
13,45 g 1-Brom-2-[(cyclohexyloxy)methyl]benzol, erhalten in Schritt
1.1, in Lösung
in 150 ml Tetrahydrofuran werden bei –70°C 31,2 ml n-Butyllithium (1,6
M) in Lösung
in n-Hexan zugetropft. Nach 2 h bei –70°C werden 10,2 ml Trimethylborat
zugetropft, und die Temperatur des Reaktionsmediums wird auf –30°C ansteigen
gelassen. Mit einer gesättigten
Lösung
von Ammoniumchlorid wird hydrolysiert, anschließend mit Ethylacetat extrahiert
und die organische Phase mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach Eindampfen werden 11,7 g eines gelben Öls erhalten.
1H-NMR, δ in ppm (DMSO-d6):
1,15–1,95
(massiv, 10H); 3,35 (m, 1H); 4,61 (s, 2H); 7,20–7,35 (massiv, 3H); 7,52 (d,
1H); 8,00 (s, 2H).
-
Beispiel 1.3:
-
5-Brom-N-(diphenylmethylen)-1,3-thiazol-2-amin
-
Zu
34 g 5-Brom-1,3-thiazol-2-aminbromhydrat in Suspension in 300 ml
1,2-Dichlorethan werden 26 g Benzophenonimin zugesetzt. Es wird
18 h unter Rückfluss
erhitzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, und das Filtrat
wird konzentriert, um 37,2 g Feststoff zu erhalten. Fp. = 109°C.
1H-NMR, δ in
ppm (DMSO-d6): 7,34 (m, 2H); 7,50–7,76 (massiv, 9H).
-
Beispiel 1.4:
-
5-{2-[(Cyclohexyloxy)methylphenyl}-N-(diphenylmethylen)-1,3-thiazol-2-amin
-
Zu
17 g 5-Brom-N-(diphenylmethylen)-1,3-thiazol-2-amin, erhalten in
Schritt 1.3, in Suspension in 250 ml 1,4-Dioxan werden nacheinander
24 g Trikaliumphosphattrihydrat, 16,7 g 2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenylboronsäure, erhalten
in Schritt 1.2, 2 g Palladium(0)-tetrakis(triphenylphosphin) zugesetzt
und 18 h bei 60°C gehalten.
Das Reaktionsmedium wird zur Trockne eingedampft, mit Ethylacetat
aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird über eine
Kieselgelsäule
unter Elution mit Dichlormethan chromatographiert, um 37,2 g eines gelben Öls zu erhalten.
1H-NMR, δ in
ppm (DMSO-d6): 1,30–1,95
(massiv, 10H); 3,40 (m, 1H); 4,64 (s, 2H); 7,20–7,85 (massiv, 15H).
-
Beispiel 1.5:
-
5-{-2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-amin
-
Zu
11 g 5-{-2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-N-(diphenylmethylen)-1,3-thiazol-2-amin,
erhalten in Schritt 1.4, in Lösung
in 150 ml Methanol werden 75 ml einer wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (1
M) gegeben und 18 h bei 20°C
gerührt.
Es wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird in Diethylether
aufgenommen und mit einer wässrigen
Lösung
von Natriumhydroxid (0,5 M) gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird über eine
Kieselgelsäule
unter Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan/Methanol 98/2
(Vol./Vol.) chromatographiert, um 5,3 g eines beigefarbenen Feststoffs
zu erhalten. Fp. = 102°C
1H-NMR, δ in
ppm (DMSO-d6): 1,15–1,95
(massiv, 10H); 3,40 (m, 1H); 4,51 (s, 2H); 7,05 (s, 2H); 7,08 (s,
1H); 7,25–7,40
(massiv, 4H).
-
Beispiel 1.6:
-
tert.-Butyl (1S)-2-[(5-{2-[(cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethylcarbamat
-
Zu
4 g (2S)-2-[(tert.-Butyloxycarbonyl)amino]propionsäure in Lösung in
35 ml Dimethylformamid werden bei 0°C 9 g Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat
zugesetzt und anschließend
5,5 ml N-Ethylmorpholin
zugetropft. Nach 15 min bei dieser Temperatur werden 3,7 g 5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-amin,
erhalten in Schritt 1.5, in Lösung
in 10 ml Dimethylformamid zugesetzt und 18 h bei Umgebungstemperatur
gerührt.
Das Medium wird in Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit Wasser
gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird über eine
Kieselgelsäule
unter Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan/Methanol 96/4
(Vol./Vol.) chromatographiert, um 5,4 g farbloses Öl zu erhalten.
1H-NMR, δ in
ppm (DMSO-d6): 1,16–1,49
(massiv, 18H); 1,68–1,88
(massiv, 4H); 3,36 (m, 1H); 4,27 (m, 1H); 4,49 (s, 2H); 7,25 (d,
1H), 7,37–7,61
(massiv, 5H); 12,19 (s, 1H).
[α]20 D = –56,7
(c = 1/CH3OH).
-
Beispiel 1.7:
-
(2S)-2-Amino-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)propionamidchlorhydrat
-
Zu
4 g tert.-Butyl(1S)-2-[(5-{2-[(cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1-methyl-2-oxoethylcarbamat,
erhalten in Schritt 1.6, in Lösung
in 60 ml Ethylacetat werden bei 0°C
25 ml einer Lösung
von gasförmiger
Chlorwasserstoffsäure
(4,5 N) in Diethylether zugetropft. Es wird 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Der
gebildete Niederschlag wird filtriert, zweimal mit Diethylether
gespült
und getrocknet, um 2,9 g eines weißen Feststoffs zu erhalten.
Fp. = 140°C.
1H-NMR, δ in
ppm (DMSO-d6): 1,19–1,48
(massiv, 9H); 1,66–1,90
(massiv, 4H); 3,37 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,50 (s, 2H); 7,37–7,57 (massiv,
4H), 7,65 (s, 1H); 8,52 (s, 3H); 12,80 (s, 1H).
[α]20 D = +4,3 (c = 1/CH3OH).
-
Beispiel 1.8:
-
(2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}propanamid
-
Zu
0,344 g 3,5-Difluorphenylessigsäure
in Lösung
in 10 ml Dimethylformamid werden bei 0°C 0,884 g Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamin)phosphoniumhexafluorphosphat,
0,5 ml N-Ethylmorpholin
zugesetzt und 15 min bei dieser Temperatur gerührt. Portionsweise werden 0,65
g (2S)-2-Amino-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)propionamidchlorhydrat,
erhalten in Schritt 1.7, zugesetzt und 18 h bei 20°C gerührt. Das
Medium wird in Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit Wasser gewaschen.
Die organische Phase wird über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand
wird über
eine Kieselgelsäule
unter Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan/Methanol 98/2
(Vol./Vol.) chromatographiert, um nach Fällung aus Wasser 0,73 g eines
weißen
Feststoffs zu erhalten. Fp. = 140°C.
1H-NMR, δ in
ppm (DMSO-d6): 1,15–1,36
(massiv, 8H); 1,46 (m, 1H); 1,64–1,86 (massiv, 4H); 3,35 (m,
1H); 3,56 (s, 2H); 4,47 (s, 2H); 4,52 (m, 1H); 6,98–7,11 (massiv,
3H); 7,36–7,53
(massiv, 4H); 7,56 (s, 1H); 8,58 (d, 1H); 12,27 (s, 1H).
[α]20 D = –138,6 (c
= 1/CH3OH).
-
Beispiel 2:
-
(2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl)phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[(2R)-2-[3,5-difluorphenyl)-2-fluorethanoyl]amino}propionamid
(Verbindung Nr. 65) und (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl)phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2-[3,5-difluorphenyl)-2-fluorethanoyl]amino}propionamid
(Verbindung Nr. 66)
-
Beispiel 2.1:
-
3,5-Difluormethylmandelat
-
Zu
2 g 3,5-Difluormandelsäure
in Lösung
in 25 ml Methanol werden 2 ml Schwefelsäure, 95 Masse-%, zugesetzt
und 6 h unter Rückfluss
gehalten. Das Medium wird konzentriert, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen
und mit einer Lösung
von Natriumhydroxid (0,1 N) gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, und es werden 2 g Öl erhalten.
1H-NMR, δ in ppm (DMSO-d6):
3,70 (s, 3H); 5,10 (s, 1H); 6,51 (s, 1H); 7,11–7,44 (massiv, 3H).
-
Beispiel 2.2:
-
(3,5-Difluorphenyl)fluormethylacetat
-
Zu
2 g 3,5-Difluormethylmandelat, erhalten in Schritt 2.1, in Lösung in
25 ml Dichlormethan werden bei 20°C
2,3 g N-Ethyl-N-(trifluor-λ4-sulfanyl)-1-ethanamin zugetropft und 18
h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das
Reaktionsmedium wird in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser, mit
einer gesättigten
Lösung
von Natriumhydrogencarbonat und anschließend mit einer Lösung (0,5
N) von Chlorwasserstoffsäure
gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und konzentriert, um 1,9 g Öl zu erhalten.
1H-NMR, δ in
ppm (DMSO-d6): 3,72 (s, 3H); 6,28 (d, 1H); 7,21–7,42 (massiv, 3H).
-
Beispiel 2.3:
-
(3,5-Difluorphenyl)fluoressigsäure
-
Zu
1,9 g (3,5-Difluorphenyl)fluormethylacetat, erhalten in Schritt
2.2, in 60 ml Methanol werden 15 ml einer (1 N) Natriumhydroxidlösung zugesetzt
und 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Medium wird unter
Vakuum konzentriert, der Rückstand
in Ethylacetat aufgenommen und mit einer wässrigen Lösung (0,5 M) Chlorwasserstoffsäure gewaschen.
Die organische Phase wird über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um 1,6 g
orangefarbenes Öl
zu erhalten.
1H-NMR, δ in ppm (DMSO-d6):
6,10 (d, 1H); 7,12–7,39
(massiv, 3H).
-
Beispiel 2.4:
-
(2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[(2R)-2-(3,5-difluorphenyl)-2-fluorethanoyl]amino}propionamid
und (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl)phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2-(3,5-difluorphenyl)-2-fluorethanoyl]amino}propionamid
-
Es
wird auf die gleiche Weise wie in Schritt 1.8 von Beispiel 1 gearbeitet,
wobei 3,5-Difluorphenylmethylessigsäure durch
(3,5-Difluorphenyl)fluoressigsäure,
erhalten in Schritt 2.3., ersetzt wird. Es werden 0,5 g des (SR)-Diastereoisomers
und 0,5 g des (SS)-Diastereoisomers erhalten.
-
Verbindung Nr. 65 (SR):
-
- Fp. = 78°C
- 1H-NMR, δ in ppm (DMSO-d6): 1,19–1,88 (massiv,
13H); 3,38 (m, 1H); 4,48 (s, 2H); 4,57 (q, 1H); 6,07 (d, 1H); 7,21–7,59 (massiv,
8H); 8,96 (d, 1H); 12,36 (s, 1H).
- [α]20 D = –115,4 (c
= 1/CH3OH).
-
Verbindung Nr. 66 (SS):
-
- Fp. = 158°C
- 1H-NMR, δ in ppm (DMSO-d6): 1,19–1,88 (massiv,
13H); 3,34 (m, 1H); 4,49 (s, 2H); 4,57 (q, 1H); 6,09 (d, 1H); 7,21–7,62 (massiv,
8H); 8,91 (d, 1H); 12,35 (s, 1H).
- [α]20 D = –92 (c =
1/CH3OH).
-
Beispiel 3:
-
(2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl)phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[(2R)-2-[3,5-difluorphenyl)-2-hydroxyethanoyl]amino}propionamid
(Verbindung Nr. 50) und (2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl)phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2-[3,5-difluorphenyl)-2-hydroxyethanoyl]amino}propionamid
(Verbindung Nr. 51)
-
Zu
0,5 g 3,5-Difluormandelsäure
in Lösung
in 25 ml Dimethylformamid werden bei 0°C 1,8 g Benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat
und 0,45 ml N-Methylmorpholin zugesetzt. Nach 20 min bei 0°C werden
0,9 g (2S)-2-Amino-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)propionamidchlorhydrat,
erhalten in Schritt 1.7 von Beispiel 1, zugesetzt und 18 h bei 20°C gerührt. Das
Reaktionsmedium wird auf eine wässrige
Natriumhydroxidlösung
(0,5 M) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase
wird über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand
wird über
eine Kieselgelsäule
unter Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan/Methanol 99,5/0,5
(Vol./Vol.) chromatographiert, um 0,22 g (SS)-Diastereoisomer und
0,20 g (SR)-Diastereoisomer
zu erhalten.
-
Verbindung Nr. 50 (SR):
-
- Fp. = 169°C
- 1H-NMR, δ in ppm (DMSO-d6): 1,18–1,47 (massiv,
9H); 1,64 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 3,35 (m, 1H); 4,47 (s, 2H); 4,53
(m, 1H); 5,09 (m, 1H); 6,50 (d, 1H); 7,12–7,57 (massiv, 8H); 8,35 (d,
1H); 12,28 (s, 1H).
- [α]20 D = –106 (c
= 1/CH3OH).
-
Verbindung Nr. 51 (SS):
-
- Fp. = 159°C
- 1H-NMR, δ in ppm (DMSO-d6): 1,19–1,48 (massiv,
9H); 1,65 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 3,37 (m, 1H); 4,48 (s, 2H); 4,58
(m, 1H); 5,07 (m, 1H); 6,54 (d, 1H); 7,09–7,60 (massiv, 8H); 8,59 (d,
1H); 12,25 (s, 1H).
- [α]20 D = –95 (c =
1/CH3OH).
-
Beispiel 4:
-
(2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl)phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)-2-oxoacetyl]amino}propionamid
(Verbindung Nr. 61)
-
Es
wird auf die gleiche Weise wie in Schritt 1.8 von Beispiel 1 gearbeitet,
wobei 3,5-Difluorphenylessigsäure durch
(3,5-Difluorphenyl)oxoessigsäure
ersetzt wird. Es werden 0,54 g der Verbindung erhalten. Fp. = 78°C.
1H-NMR, δ in
ppm (DMSO-d6): 1,17–1,48
(massiv, 9H); 1,63 (m, 2H); 1,82–1,86 (m, 2H); 3,36 (m, 1H);
4,48 (s, 2H); 4,71 (m, 1H); 7,34–7,74 (massiv, 8H); 9,46 (d,
1H); 12,48 (s, 1H).
[α]20 D = –122,9 (c
= 1/CH3OH).
-
Beispiel 5:
-
(2S)-N-(5-{2-[(Cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-{[2-(3,5-difluorphenyl)propanoyl]-amino}pentanamid
(Verbindung Nr. 58)
-
Es
wird auf die gleiche Weise wie in Schritt 1.8 von Beispiel 1 gearbeitet,
wobei (2S)-2-Amino-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)pentanamidchlorhydrat,
erhalten durch ein Verfahren entsprechend demjenigen, das zur Herstellung
von (2S)-2-Amino-N-(5-{2-[(cyclohexyloxy)methyl]phenyl}-1,3-thiazol-2-yl)propionamidchlorhydrat
beschrieben wurde (Schritte 1.1 bis 1.7 von Beispiel 1), mit 2-(3,5-Difluorphenyl)propionsäure reagieren
gelassen wird. Es werden 0,52 g der Verbindung erhalten. Fp. = 88°C.
1H-NMR, δ in
ppm (DMSO-d6): 0,82 (t, 3H); 1,18–1,91 (massiv, 17H); 2,51 (m,
1H); 3,82 (q, 1H); 4,45 (s, 2H); 4,49 (m, 1H); 7,01–7,09 (massiv,
3H); 7,36–7,64
(massiv, 5H); 8,44 (d, 1H); 12,30 (s, 1H).
[α]20 D = –78 (c =
1/CH3OH).
-
Beispiel 6:
-
(2S)-2-{[2-(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-(5-{2-(isopropoxymethyl)-4-methoxyphenyl}-1,3-thiazol-2-yl)pentanamid
(Verbindung Nr. 75)
-
Beispiel 6.1:
-
2-Brom-5-methoxybenzol
-
Das
2-Brom-5-methoxybenzol wird ausgehend von 2-Brom-5-methoxymethylbenzoate,
das im Handel erhältlich
ist, nach einem von Stara, Irena G. et al., Tetrahedron, 54, 37,
1998, S. 11209–11234,
beschriebenen Verfahren hergestellt.
-
Beispiel 6.2:
-
2-Bromo-5-methoxybenzylbromid
-
Das
2-Bromo-5-methoxybenzylbromid wird aus dem in Schritt 6.1 erhaltenen
2-Bromo-5-methoxybenzol
nach einem von Fukuyama, Yoshiyasu et al., Heterocycles, 54, 1,
2001, S. 259–274,
beschriebenen Verfahren hergestellt.
-
Beispiel 6.3:
-
(2S)-2-{[2-(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-(5-{2-(isopropoxymethyl)-4-methoxyphenyl}-1,3-thiazol-2-yl)pentanamid
-
Das
(2S)-2-{[2-(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-(5-{2-(isopropoxymethyl)-4-methoxyphenyl}-1,3-thiazol-2-yl)pentanamid
wird aus dem in Schritt 6.2 erhaltenen 2-Brom-5-methoxybenzylbromid nach einem Verfahren
hergestellt, das demjenigen entspricht, das in den Schritten 1.1
bis 1.8 von Beispiel 1 beschrieben ist.
Fp. 73,9°C
1H-NMR, δ in
ppm (DMSO-d6): 0,87 (t, 3H); 1,12 (d, 6H); 1,26–1,40 (m, 2H); 1,60–1,72 (m,
2H); 3,52 (s, 2H); 3,58 (m, 1H); 3,72 (s, 3H); 4,41 (s, 2H); 4,51
(m, 1H); 6,92–7,34
(massiv, 6H); 7,46 (s, 1H); 8,52 (d, 1H); 12,26 (s, 1H).
[α]20 D = –121 (c
= 1/CH3OH).
-
Die
folgenden Tabellen erläutern
die chemischen Strukturen und physikalischen Eigenschaften von einigen
erfindungsgemäßen Verbindungen.
-
In
diesen Tabellen gilt:
- – F (°C) stellt den Schmelzpunkt der
Verbindungen in Grad Celsius dar;
- – [αD]
(c = 1, CH3OH) stellt die optische Rotation
der Verbindung in einer Konzentration von 1 g/l Methanol dar;
- – (S)
oder (R) in den Spalten "R3" und "R5,
R5'" geben in der Formel
(I) die Stereochemie der asymmetrischen Kohlenstoffatome an, die
R3 bzw. R5 tragen.
Für den
Kohlenstoff, der R5 trägt, trifft die Bezeichnung (S)
oder (R) nicht auf den Fall zu, wobei R5 und
R5' zusammen
eine Oxogruppe bilden.
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Die
in dieser Tabelle beschriebenen Verbindungen liegen als Basen vor,
mit Ausnahme der Verbindung Nr. 68, die in Form des Hexafluorphosphatsalzes
vorliegt. Sie werden nach den zuvor beschriebenen Verfahren hergestellt.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
waren Gegenstand von pharmakologischen Tests, die ihren Nutzen als
therapeutisch wirksame Substanzen gezeigt haben.
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Insbesondere
wurden sie hinsichtlich ihrer Wirkungen zur Hemmung der Produktion
des Peptids β-Amyloid
(β-A4) getestet.
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Das
Peptid β-Amyloid
(β-A4) ist
ein Fragment eines viel bedeutenderen Vorläuferproteins, das APP (Amyloid
Precursor Protein) genannt wird. Dieses Letztgenannte wird produziert
und ist in verschiedenen Zellen von tierischem oder menschlichem
Gewebe vorhanden. Im Gehirn führt
seine Spaltung durch Enzyme vom Protease-Typ zur Bildung des Peptids β-A4, das
sich in Form von Amyloidplaque ansammelt. Die beiden für die Produktion
des Amyloidpeptids verantwortlichen Proteasen sind unter dem Namen
beta- und gamma-Sekretasen (Wolfe MS, Secretase targets for Alzheimer's disease: identification
and therapeutic potential, J. Med. Chem., 21. Juni 2001; 44 (13),
S. 2039–2060)
bekannt.
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Es
wurde zudem gezeigt, dass diese progressive Ablagerung des Peptids β-A4 neurotoxisch
ist und bei Alzheimer-Erkrankung eine bedeutende Rolle spielen könnte.
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Somit
können
die erfindungsgemäßen Verbindungen
auf Grund der Hemmung der gamma-Protease als
Inhibitor der Produktion des Peptids β-Amyloid (β-A4) bei der Behandlung von
Pathologien, wie senile Demenz, Alzheimer-Erkrankung, Down-Syndrom,
Parkinson-Erkrankung, amyloide Angiopathie und/oder cerebrovaskuläre Störungen,
verwendet werden.
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Die
Tests wurden nach dem nachstehend beschriebenen Protokoll durchgeführt.
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Für den β-Amyloid-Zelltest
wird die Zelllinie CHO-K1 verwendet, die das CT100-Fragment aus
APP und PS1 M146L Klon 30-12 koexprimiert. Die Linie ist auf die
Hemmung der gamma-Sekretase
ausgerichtet. Die Präsenilität ist mit
der gamma-Sekretase-Aktivität
verbunden (Wolfe MS, Haass C., The Role of presenilins in gamma-secretase
activity, J. Biol. Chem., 23. Februar 2001, 276 (8), S. 5413–5416),
und ihre Koexpression mit dem Amyloidprotein oder seinem N-terminalen Fragment
führt zu
einem Anstieg der Sekretion des Peptids A1–42 (β-A4), wobei so ein pharmakologisches
Werkzeug geschaffen wird, das die Evaluierung der Hemmung der Produktion
des Peptids β-A4
durch die Verbindungen der Formel (I) zulässt. Das Ansäen der 96-Well-Kulturplatten
erfolgt mit 1 × 105 Zellen pro Vertiefung in 150 μl Inkubationsmedium.
Die Gegenwart eines möglichst geringen
Prozentgehalts (am Schluss 1,3%) von Serum gestattet die Zell-Adhäsion am
Kunststoff nach 2 bis 3 h Inkubation bei 37°C in Gegenwart von 5% CO2. Die Produkte (15 μl) werden mit 10 μM DMSO, Endkonzentration
1%, getestet und werden 24 bis 25 h bei 37°C in Gegenwart von 5% CO2 und 100% Feuchtigkeit inkubiert. Nach dieser
Inkubation von 24 bis 25 h werden die Zellüberstände (100 μl) auf ELISA-Platten überführt, mit
Fänger-Antikörper 6E10
(6E10, Epitop: aa1-17, INTERCHIM/SENETEK 320-10) behandelt, um den Gehalt
an Amyloidpeptiden zu bestimmen, der von den Zellen in Gegenwart
von erfindungsgemäßen Verbindungen
sezerniert wird. Eine Kontrollpeptid-Abschnitt "Peptid 1–40", synthetisch, bei 5 und 10 ng/ml, wird
gleichermaßen
behandelt. Die ELISA-Platten werden über Nacht bei 4°C inkubiert.
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Die
fixierte Menge von Peptid wird indirekt in Gegenwart eines Konkurrenten
nachgewiesen, der dem Rumpfpeptid, Peptid 1–28, entspricht, das an Biotin
gekoppelt ist, und das anschließend
durch Streptavidin, gekoppelt an alkalische Phosphatase, nachgewiesen
wird. Das Substrat p-Nitrophenylphosphat
(pNPP FAST p Nitrophenylphosphat, Sigma N2770) ergibt ein lösliches
gelbes, bei 405 nm lesbares Reaktionsprodukt. Die Reaktion wird
mit einer EDTA-Lösung,
0,1 M, gestoppt. Hierfür
werden nach Fixierung des Amyloidpeptids in der ELISA-Platte 50 μl biotinyliertes
Peptid 1–28
zu 100 μl
Zellüberstand
gegeben und 30 min bei Umgebungstemperatur inkubiert. Anschließend werden
die ELISA-Platten dreimal gewaschen. Nach dem Trocknen durch Umdrehen
auf absorbierendes Papier werden 100 μl Streptavidin-Alkalische Phosphatase
(Interchim/Jackson ImmunoResearch Laboratories 016-050-084) pro
Vertiefung zugesetzt und 1 h bei Umgebungstemperatur inkubiert.
Die Platten werden wiederum gewaschen, anschließend wird das Substrat der
Alkalischen Phosphatase (pNPP 1 mg/ml) mit 100 μl pro Vertiefung zugesetzt.
Nach einer Inkubation von 30 min bei Umgebungstemperatur wird die
Reaktion durch Zu gabe von 100 μl
pro Vertiefung EDTA, 0,1 M, gestoppt, und das Lesen wird bei 405
nm durchgeführt.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
haben eine IC50 (50% inhibitorische Konzentration) von weniger als
500 nM, insbesondere von weniger als 100 nM gezeigt.
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Die
Ergebnisse der biologischen Tests zeigen, dass die Verbindungen
Inhibitoren der Bildung des β-Amyloid-(β-A4)-peptids
sind.
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Somit
können
diese Verbindungen bei der Behandlung der Pathologien eingesetzt
werden, wobei ein Inhibitor der Bildung des β-Amyloids-(β-A4)-peptids zu einem therapeutischen
Vorteil führt.
Insbesondere sind solche Pathologien senile Demenz, Alzheimer-Erkrankung,
Down-Syndrom, Parkinson-Erkrankung, amyloide Angiopathie und die
cerebrovaskulären
Störungen.
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Die
Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen
zur Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung der vorstehend
erwähnten
Pathologien geeignet ist, ist integraler Bestandteil der Erfindung.
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Die
Erfindung betrifft auch Medikamente, die eine Verbindung der Formel
(I) oder ein Additionssalz von letzterer mit einer pharmazeutisch
verträglichen
Säure oder
auch ein Hydrat oder ein Solvat der Verbindung der Formel (I) umfassen.
Diese Medikamente finden ihre Anwendung in der Therapie, insbesondere
bei der Behandlung der vorstehend erwähnten Pathologien.
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Nach
einem weiteren ihrer Aspekte betrifft die vorliegende Erfindung
pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens
eine erfindungsgemäße Verbindung
einschließen.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten eine wirksame
Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung
oder eines pharmazeutisch verträglichen
Salzes, eines Hydrats oder eines Solvats der Verbindung und gegebenenfalls ein
oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Exzipientien.
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Die
Exzipientien werden, je nach gewünschter
Darreichungsform und Verabreichungsweise, unter den üblichen
dem Fachmann bekannten Exzipientien ausgewählt.
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In
den erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen zur oralen, sublingualen, subkutanen, intramuskulären, intravenösen, topischen,
lokalen, intratrachealen, intranasalen, transdermalen oder rektalen
Verabreichung kann der Wirkstoff der Formel (I), vorstehend, oder
sein mögliches
Salz, Solvat oder Hydrat in Form einer Verabreichungseinheit im
Gemisch mit den klassischen pharmazeutischen Exzipientien an Tiere
und an andere menschliche Wesen zur Prophylaxe oder zur Behandlung
der vorstehenden Störungen oder
Erkrankungen verabreicht werden.
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Die
entsprechenden Verabreichungseinheitsformen umfassen die oralen
Formen, wie Tabletten, weiche oder harte Kapseln, Pulver, Granulatkörner, Kaugummis
und orale Lösungen
oder Suspensionen, die sublingualen, bukkalen, intratrachealen,
intraokularen, intranasalen, inhalativen Verabreichungsformen, die
subkutanen, intramuskulären
oder intravenösen
Verabreichungsformen und die rektalen oder vaginalen Verabreichungsformen.
Zur topischen Anwendung können
die erfindungsgemäßen Verbindungen
in Cremes, Salben oder Lotionen verwendet werden.
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Wenn
beispielsweise eine feste Zusammensetzung in Form von Tabletten
hergestellt wird, wird der Wirkstoff mit einem pharmazeutischen
Exzipiens, wie Gelatine, Amidon, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Gummi
arabicum o. ä.
vermischt. Die Tabletten können
mit Saccharose, einem cellulosischen Derivat oder mit anderen Stoffen überzogen
werden. Die Tabletten können
durch verschiedene Techniken, direkte Verdichtung, Trockengranulation,
Nassgranulation oder Warmverschmelzen hergestellt werden.
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Um
die prophylaktische gewünschte
oder therapeutische Wirkung zu erhalten, kann die Dosis des Wirkstoffes
zwischen 0,1 und 200 mg pro kg Körpergewicht
pro Tag variieren. Obwohl diese Dosierungen Beispiele für durchschnittliche
Situationen sind, kann es Spezialfälle geben, wobei höhere oder
niedrigere Dosierungen angemessen sind, wobei solche Dosierungen
ebenfalls erfindungsgemäß sind.
Nach der üblichen
Praxis wird die für
jeden Patienten geeignete Dosis durch den Arzt je nach Verabreichungsweise,
Gewicht und Reaktion des Patienten bestimmt.
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Jede
Dosierungseinheit kann 0,1 bis 1000 mg, vorzugsweise 0,1 bis 500
mg, Wirkstoff in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutischen
Exzipienzien enthalten. Diese Dosierungseinheit kann ein- bis fünfmal täglich so
verabreicht werden, dass eine Tagesdosis von 0,5 bis 5000 mg, vorzugsweise
von 0,5 bis 2500 mg, verabreicht wird.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft nach einem ihrer Aspekte auch ein
Verfahren zur Behandlung der vorstehend angegebenen Pathologien,
das die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung, eines pharmazeutisch
verträglichen
Salzes, eines Solvats oder eines Hydrats der Verbindung umfasst.