JP2005500370A - アクリルアミノチアゾール誘導体、それらの製造および治療的使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態にある、一般式(Ｉ) (ここで、Xは酸素または硫黄原子を表し；R1はnが2または3のときは互いに独立しており、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシまたはメチレンジオキシを表し；R2は任意に置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、C3〜C7シクロアルキル、ピペリジニルまたはフェニル基を表し、これらのC3〜C7シクロアルキル、ピペリジニルまたはフェニル基は任意に置換されていてもよく；R3は水素原子または任意に置換されていてもよいC1〜C6アルキル基を表し；R4は水素原子またはC1〜C4アルキル基を表し；そしてR5およびR5'は互いに独立して、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子、C1〜C3アルキル基を表すか；またはR5およびR5'は一緒になってオキソ基を形成し；R6は水素原子、ハロゲン原子、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表す)の化合物に関する。本発明は治療に適用できる。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、アクリルアミノチアゾール誘導体、それらの製造およびそれらの治療的使用である。
【０００２】
本発明の第一の主題は、一般式(Ｉ)：
【化１】
［式中、
nは0、1、2または3に等しく；
Xは、酸素または硫黄原子を表し；
R1は、nが2または3のときは互いに独立しており、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシまたはメチレンジオキシを表し；
【０００３】
R2は、任意にC3-7シクロアルキル基、フェニル、C1-3アルコキシ基、ヒドロキシもしくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基；C3-7シクロアルキル、ピペリジニルまたはフェニル基を表し；これらのC3-7シクロアルキル、ピペリジニルおよびフェニル基は、任意に１つ以上のC1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、ヒドロキシまたはハロゲン原子で置換されていてもよく；
R3は、水素原子または任意にC3-7シクロアルキル基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を表し；
【０００４】
R4は、水素原子またはC1-4アルキル基を表し；
R5およびR5'は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子もしくはC1-3アルキル基を表すか；またはR5およびR5'は一緒になってオキソ基を形成し；そして、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表す］
に相当する化合物である。
【０００５】
一般式(Ｉ)の化合物のうち、好ましい化合物は：
・Xが、酸素または硫黄原子を表し；そして/または
・R1が、nが2または3のときは互いに独立しており、ハロゲン原子、メチレンジオキシ、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基またはトリフルオロメチルオキシ；より具体的にはハロゲン原子を表し；そして/または
・R2が、任意にC4-7シクロアルキルまたはフェニル基で置換されていてもよいC1-4アルキル基；C4-7シクロアルキル、ピペリジニルまたはフェニル基を表し；
C4-7シクロアルキル、ピペリジニルおよびフェニル基は、任意に１つ以上の基、好ましくは１つまたは２つの基、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシで置換されていてもよく；および/または
【０００６】
・R3が、水素原子またはC1-4アルキル基、より具体的には任意にC4-7シクロアルキル基で置換されていてもよいメチル、エチルまたはプロピルを表し；そして/または
・R4が、水素原子またはC1-3アルキル基、より具体的にはメチルを表し；そして/または
・R5およびR5'が、互いに独立して、水素またはハロゲン原子、より具体的にはフッ素原子、ヒドロキシまたはC1-3アルキル基、より具体的にはメチルを表すか；またはR5およびR5'が一緒になってオキソ基を形成し；そして/または
・R6が水素原子またはC1-3アルコキシであり、より具体的にはメトキシである
化合物である。
【０００７】
好ましい化合物のサブグループにおいて、X、R1、R2、R3、R4、R5、R5'およびR6が全て上記で定義したとおりである化合物が特に好ましく、さらに詳しくはこれらの化合物のうち：
Xが酸素原子を表し；そして/または
R1が3-位のフッ素原子を表し、もう一つのフッ素原子が5-位にある(n = 2)
ものである。
【０００８】
好ましい化合物の例を用いれば、次の化合物が挙げられる：
1：(2S)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-[5-[2-(イソプロポキシメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル]プロパンアミド
2：N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
3：2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-[5-[2-(エトキシメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル]プロパンアミド
4：2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-[5-[2-(イソブトキシメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル]プロパンアミド
5：2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-[5-[2-(フェノキシメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル]プロパンアミド
【０００９】
6：N-(5-[2-[(ベンジルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
7：N-(5-[2-(シクロペンチルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
8：N-(5-[2-[(シクロヘキシルメトキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
9：N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル]-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]ブタンアミド
10：N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル]-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-3-メチルブタンアミド
【００１０】
11：N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル]-2-[(2-フェニルアセチル)アミノ]プロパンアミド
12：N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
13：2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-[5-[2-(メトキシメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル]プロパンアミド
14：N-(5-[2-[(シクロペンチルオキシ)メチル]フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
15：N-[2-[(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル]-2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセトアミド
【００１１】
16：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3-メチルフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
17：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(4-メチルフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
18：(2S)-2-[[2-(3-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-[5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル]プロパンアミド
19：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3-フルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
20：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
【００１２】
21：(2S)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-[5-[2-(フェノキシメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル]プロパンアミド
22：(2S)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-[5-[2-(イソプロポキシメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル]プロパンアミド
23：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
24：(2S)-N-(5-[3-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
25：(2R)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
【００１３】
26：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
27：(2S)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-[5-[2-(イソプロポキシメチル)フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]プロパンアミド
28：(2S)-N-(5-[2-[(シクロペンチルオキシ)メチル]フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
29：(2S)-2-[[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)アセチル]アミノ]-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル]プロパンアミド
30：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,4-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
【００１４】
31：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-3-メチルブタンアミド
32：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]ブタンアミド
33：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(4-メトキシフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
34：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3-メトキシフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
35：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジメトキシフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
【００１５】
36：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-4-メチルペンタンアミド
37：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-3,3-ジメチルブタンアミド
38：(2S)-2-[[2-(4-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イルプロパンアミド
39：(2S)-N-(5-[4-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
40：(2S)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-[5-[2-イソブトキシメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル]プロパンアミド
【００１６】
41：(2S)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(5-[2-(エトキシメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル]プロパンアミド
42：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]ペンタンアミド
43：(2S)-N-(5-[3-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
44：(2S)-3-シクロヘキシル-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
45：(2S)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(5-[3-(イソプロポキシメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)プロパンアミド
【００１７】
46：(2S)-N-(5-[4-[(シクロヘキシルメトキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
47：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]ヘキサンアミド
48：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
49：(2S)-N-(5-[2-[(シクロペンチルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
50：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]アミノ]プロパンアミド
【００１８】
51：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]アミノ]プロパンアミド
52：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]ペンタンアミド
53：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]アミノ]ペンタンアミド
54：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルスルファニル)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
55：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]アミノ]ペンタンアミド
【００１９】
56：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]アミノ]ペンタンアミド
57：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]アミノ]ペンタンアミド
58：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパノイル]アミノ]ペンタンアミド
59：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-4-エチル-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]ペンタンアミド
60：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソアセチル]アミノ]ペンタンアミド
【００２０】
61：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソアセチル]アミノ]プロパンアミド
62：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-4-エチル-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
63：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-4-イソプロピル-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]ペンタンアミド
64：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロアセチル]アミノ]ペンタンアミド
65：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロアセチル]アミノ]プロパンアミド
【００２１】
66：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロアセチル]アミノ]プロパンアミド
67：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロアセチル]アミノ]ペンタンアミド
68：(2S)-N-(5-[2-[(N-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]ペンタンアミド
69：(2S)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(5-[2-(イソプロポキシメチル)フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ブタンアミド
70：(2S)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-[5-[2-(イソプロポキシメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル]ブタンアミド
【００２２】
71：(2S)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-[5-[2-(イソプロポキシメチル)フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ペンタンアミド
72：(2S)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-[5-[2-(イソプロポキシメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)ペンタンアミド
73：(2S)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-[5-(2-[[(4-メトキシシクロヘキシル)オキシ]メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル]プロパンアミド
74：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2,2-ジフルオロアセチル]アミノ]ペンタンアミド
75：(2S)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(5-[2-(イソプロポキシメチル)-4-メトキシフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)ペンタンアミド
【００２３】
本発明との関係で、表現：
−Ct-z (tおよびzは1〜7の値をとり得る)は、炭素原子t〜z個を有し得る炭素鎖、例えば炭素原子1〜3個を有し得るC1-3炭素鎖、炭素原子3〜6個を有し得るC3-6炭素鎖などを意味するものと解される。
−アルキルは、直鎖または分枝鎖状の飽和脂肪族基、例えばC1-6アルキル基は、炭素原子1〜6個の直鎖または分枝鎖状の炭素鎖、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなど、好ましくはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルを意味するものと解される；
【００２４】
−アルキレンは二価のアルキル基を意味するものと解される；
−シクロアルキルは、環状のアルキル基、例えばC3-7シクロアルキル基は、炭素原子3〜7個の環状の炭素鎖、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味するものと解される；
−アルコキシは、直鎖または分枝鎖状の飽和脂肪族鎖を有するアルキルオキシ基を意味するものと解される；
【００２５】
−ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するものと解される；
そして、
−「R5およびR5'は一緒になってオキソ基を形成する」は：
【化２】
のような基を意味するものと解される。
【００２６】
一般式(Ｉ)の化合物は、１以上の不斉炭素を含んでいてもよい。したがって、それらはエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在し得る。これらのエナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの混合物は、ラセミ混合物を含み、本発明の一部を構成する。
式(Ｉ)の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在していてもよい。そのような付加塩は本発明の一部を構成する。これらの塩は、医薬的に許容される酸を用いて有利に調製されるが、例えば式(Ｉ)の化合物の精製または単離のために有用なその他の酸との塩も本発明の一部を構成する。
【００２７】
一般式(Ｉ)の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、すなわち水１分子以上と、もしくは溶媒との会合または結合の形態で存在していてもよい。そのような水和物および溶媒和物も本発明の一部を形成する。
次の本文中において、脱離基の表現は、不均一結合の破断による電子対の脱離とともに分子から容易に開裂され得る基を意味するものと解される。したがって、この基は例えば置換反応の間にもう一つの基により容易に置換される。そのような脱離基は、例えばハロゲンまたはメシレート、トシレート、トリフレートまたはアセチルなどのような活性化されたヒドロキシ基である。脱離基の例およびそれらの製造の文献は、「Advanced Organic Chemistry」、J. March、第3版、Wiley Interscience、310-316頁に記載されている。
【００２８】
保護基の表現は、影響するかもしれない化学反応中に、官能性の基または位置の反応性を妨げることを可能にし、当業者に公知の方法に従った開裂後に分子を遊離させる基を意味するものと解される。保護基の例ならびに保護および脱保護の方法は、とりわけ、Protective groups in Organic Synthesis、Greeneら、第2版、(John Wiley & Sons、Inc.、New York)に記載されている。
本発明の第2の主題は、式(Ｉ)の化合物の製造方法である。
【００２９】
したがって、これらの化合物は次のスキームに記載されている方法により製造することができ、その操作条件は、当業者にとって常法である。
スキーム１によれば、式(Ｉ)の化合物は、当業者に公知の条件に従って、例えば0℃〜室温の範囲の温度で、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはジクロロメタンのような不活性溶媒中、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP)およびN-エチルモルホリンまたはN-メチルモルホリンの存在下に、式(ＶＩＩ)の2-アミノチアゾールと、式(ＶＩＩＩ)のアシルアミノ酸とのペプチド結合により得ることができる。
【００３０】
式(ＶＩＩＩ)の化合物は、当業者に公知の方法に従って、式(ＩＸ)の化合物の事前のけん化により得られる。
【００３１】
スキーム１
【化３】
【００３２】
式(VII)の化合物は、スキーム２に従って得ることができる。
このスキームによれば、式(X)のアラルキル(ここで、Yは脱離基、好ましくは臭素のようなハロゲン原子を表し、Zは臭素のようなハロゲン原子を表す)を、アルカリ金属チオレートまたはアルコレート、例えば式Ｒ2Ｘ- Ｎａ+ (ここで、Xは酸素または硫黄原子を表す)と縮合させる。この反応は、0℃〜50℃の範囲の温度で、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で行われ、式(II)の化合物を得る。式(II)のアリールは、Schoevaarsにより記載されている方法を適用して、式(III)のボロン酸に変換される(J. Am. Chem. Soc.、1999、121、9550-9561)。この変換は、例えば、式(II)の化合物のアニオンの事前の形成により、例えば、-50℃〜-80℃の範囲の温度で、テトラヒドロフランの如きエーテルのような溶媒中、ブチルリチウムのような強塩基の作用により行うことができる。次いで、このアニオンを、トリメチルボレートのようなボレートと反応させ、加水分解後に、式(III)のボロン酸を得る。
【００３３】
ボロン酸(III)と、式(V)のチアゾール(ここで、Pgはイミノ、例えばより具体的にはジフェニルケトン イミンのような保護基を表す)とのカップリングは、Wolfeにより記載された方法(J. Org. Chem.、1997、62、4943-4948)を適用して、Suzuki反応に従って行うことができ、式(VI)の5-フェニルチアゾールを得る。このカップリングは、例えば、ジオキサンの如きエーテルのような溶媒中、リン酸三カリウム 3水和物およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)のような触媒の存在下に、室温〜溶媒の沸点の範囲の温度で行われる。このようにして調製される式(VI)の5-フェニルチアゾールは、次いで当業者に公知の方法に従って脱保護され、式(VII)の5-フェニル-2-アミノチアゾールを生成する。
【００３４】
スキーム２
【化４】
【００３５】
式(V)の5-ブロモチアゾールは、式(IV)の化合物に対応するアミノ官能基の保護により得られる。好ましくは、それは当業者に公知の条件でジフェニルケトン イミンの形態で保護される。
あるいは、R3が水素ではない式(Ｉ)の光学活性な化合物は、立体特異的反応によるスキーム３に従って得ることができる。
【００３６】
このスキームによれば、式(Ｉ)の化合物は、当業者に公知の条件に従って、例えば0℃〜室温の範囲の温度で、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはジクロロメタンのような不活性溶媒中、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP)およびN-エチルモルホリンまたはN-メチルモルホリンの存在下に、式(XIII)のアミンと、式(XIV)の酸とのペプチドカップリングにより得ることができる。
【００３７】
式(XIII)のアミンは、上記のような条件下で、式(VII)のアミンと、Pgが保護基を表す式(XI)のアミノ酸とのペプチドカップリングにより得られ、式(XII)の化合物を得る。この式(XI)のアミノ酸は、例えばN-tert-ブチルオキシカルボニル(Boc)を用いて保護される。次いで、式(XII)の化合物は当業者に公知の方法に従って脱保護される。例えば、用いられている保護基がBocであるとき、後者は無水のガス状の塩酸の存在下に、酸加水分解により脱保護され得る。
【００３８】
出発物質、特に式(IV)、(IX)、(X)、(XI)および(XIV)の化合物は、市場で入手可能であるか、もしくは文献に記載されており、あるいはそこに記載されているか、当業者に公知の方法により製造することができる。
例えば、5-ブロモ-2-アミノチアゾール(IV)は、Kayeにより記載されている方法を適用することにより、対応する2-アミノチアゾールの臭素化により得ることができる(J. Chem. Soc. Perkin I、1981、2335-2339)。
【００３９】
スキーム ３
【化５】
【００４０】
例えば、式(IX)の化合物は、国際特許出願WO 98/22430およびWO 98/22441に記載の方法に従って得ることができる。
例えば、式(XIV)の化合物は、MiddletonらによるJ. Org. Chem.、45、14、1980、2883-2887およびMiyamotoらによるJ. Amer. Chem. Soc.、114、15、1992、6256-6257に記載の方法を適用することにより得ることができる。
【００４１】
化合物の官能基が反応性である場合、例えばR1がヒドロキシを表す場合は、反応の前に事前の保護を要するかもしれない。当業者は、そのような事前の保護の必要性を容易に決定することができるであろう。
式(II)〜(XIV)の化合物におけるn、X、R1、R2、R3、R4、R5、R5'およびR6の意味は、式(Ｉ)の化合物で定義したとおりである。
-NPgがジフェニルイミンを表す式(VI)の化合物、ならびに式(VII)および式(XIII)の化合物は新規であり、これらの化合物も本発明の一部を構成する。それらは、一般式(Ｉ)の化合物の製造用合成中間体として有用である。
【実施例】
【００４２】
次の実施例は本発明によるいくつかの化合物の製造を説明するものである。これらの実施例は本発明を制限することなく、説明するものである。
例示されている化合物番号は、以下の表中に挙げられたものに関連している。元素微量分析およびNMR、IRまたは質量分析は、得られた化合物の構造を確証する。
実施例1： (2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド (化合物番号26)
【００４３】
実施例1.1： 1-ブロモ-2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]ベンゼン
50％油中懸濁液の水素化ナトリウム1.2 gを、ジメチルホルムアミド150 mlの溶液中のシクロヘキサノール5 gに5℃で少しずつ加える。混合物を室温で1時間撹拌し、ジメチルホルムアミド15 mlの溶液中の2-ブロモベンジルブロマイド12.5 gを5℃で導入する。室温で2時間後に、反応媒体を氷水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、油13.3 gを得る。
1H NMR：δ(ppm) (DMSO d6)： 1.2-1.95 (解析不能な複合体、10H)； 3.45 (m、1H)； 4.53 (s、2H)； 7.25 (t、1H)； 7.38 (t、1H)； 7.55 (d、1H)； 7.62 (d、1H)
【００４４】
実施例1.2： 2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニルボロン酸
n-ヘキサンの溶液中のn-ブチルリチウム (1.6 M) 31.2 mlを、テトラヒドロフラン150 mlの溶液中の工程1.1で得られた1-ブロモ-2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]ベンゼン13.45 gに、-70℃で滴下する。-70℃で2時間後に、トリメチルボレート10.2 mlを滴下し、反応媒体の温度を-30℃に上昇させる。媒体を塩化アンモニウムの飽和溶液で加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。蒸発後に、黄色の油11.7 gを得る。
1H NMR：δ(ppm) (DMSO d6)： 1.15-1.95 (解析不能な複合体、10H)； 3.35 (m、1H)； 4.61 (s、2H)； 7.20-7.35 (解析不能な複合体、3H)； 7.52 (d、1H)； 8.00 (s、2H)
【００４５】
実施例1.3： 5-ブロモ-N-(ジフェニルメチレン)-1,3-チアゾール-2-アミン
ベンゾフェノン イミン26 gを1,2-ジクロロエタン300 mlの懸濁液中の5-ブロモ-1,3-チアゾール-2-アミン シュウ化水素酸塩34 gに加える。混合物を還流下に18時間維持する。形成した析出物をろ過し、ろ液を濃縮し、固体37.2 gを得る。m.p. = 109℃
1H NMR：δ(ppm) (DMSO d6)： 7.34 (m、2H)； 7.50-7.76 (解析不能な複合体、9H)
【００４６】
実施例1.4： 5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチルフェニル]-N-(ジフェニルメチレン)-1,3-チアゾール-2-アミン
リン酸三カリウム 3水和物24 g、工程1.2で得られた2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニルボロン酸16.7 gおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 2 gを、連続的に1,4-ジオキサン250 mlの懸濁液中の工程1.3で得られた5-ブロモ-N-(ジフェニルメチレン)-1,3-チアゾール-2-アミン17 g中に導入し、混合物を60℃で18時間維持する。反応媒体を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル中に採取して、水洗する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。残渣をジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフに付し、黄色の油37.2 gを得る。
1H NMR：δ(ppm) (DMSO d6)： 1.30-1.95 (解析不能な複合体、10H)； 3.40 (m、1H)； 4.64 (s、2H)； 7.20-7.85 (解析不能な複合体、15H)
【００４７】
実施例1.5： 5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-アミン
塩酸水溶液(1 M) 75 mlを、メタノール150 mlの溶液中の工程1.4で得られた5-[-2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-N-(ジフェニルメチレン)-1,3-チアゾール-2-アミン11 gに加え、混合物を20℃で18時間撹拌する。混合物を蒸発乾固し、残渣をジエチルエーテル中に採取し、水酸化ナトリウム水溶液(0.5 M)で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。残渣をジクロロメタン/メタノール 98/2 (v/v)混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフに付し、ベージュ色の固体5.3 gを得る。m.p. = 102℃
1H NMR：δ(ppm) (DMSO d6)： 1.15-1.95 (解析不能な複合体、10H)； 3.40 (m、1H)； 4.51 (s、2H)； 7.05 (s、2H)； 7.08 (s、1H)； 7.25-7.40 (解析不能な複合体、4H)
【００４８】
実施例1.6： tert-ブチル(1S)-2-[(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-1-メチル-2-オキソエチルカルバメート
ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート9 gを、ジメチルホルムアミド35 mlの溶液中の(2S)-2-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]プロピオン酸4 gに0℃で加え、次いでN-エチルモルホリン5.5 mlを滴下する。この温度で15分後に、ジメチルホルムアミド10 mlの溶液中の工程1.5で得られた5-[-2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-アミン3.7 gを導入し、混合物を室温で18時間撹拌する。この媒体を酢酸エチル中に採取し、2回水洗する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。残渣をジクロロメタン/メタノール 96/4 (v/v)混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフに付し、無色の油5.4 gを得る。
1H NMR：δ(ppm) (DMSO d6)： 1.16-1.49 (解析不能な複合体、18H)； 1.68-1.88 (解析不能な複合体、4H)； 3.36 (m、1H)； 4.27 (m、1H)； 4.49 (s、2H)； 7.25 (d、1H)； 7.37-7.61 (解析不能な複合体、5H)； 12.19 (s、1H)
【数１】
【００４９】
実施例1.7： (2S)-2-アミノ-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)プロピオンアミド 塩酸塩
ジエチルエーテル中の塩化水素ガスの溶液(4.5 N) 25 mlを、酢酸エチル60 mlの溶液中の工程1.6で得られたtert-ブチル (1S)-2-[(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-1-メチル-2-オキソエチルカルバメート4 gに0℃で滴下する。混合物を室温で18時間撹拌する。形成した沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで2回すすぎ、乾燥して白色の固体2.9 gを得る。m.p. = 140℃
1H NMR：δ(ppm) (DMSO d6)： 1.19-1.48 (解析不能な複合体、9H)； 1.66-1.90 (解析不能な複合体、4H)； 3.37 (m、1H)； 4.18 (m、1H)； 4.50 (s、2H)； 7.37-7.57 (解析不能な複合体、4H)； 7.65 (s、1H)； 8.52 (s、3H)； 12.80 (s、1H)
【数２】
【００５０】
実施例1.8： (2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミン)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート0.884 gおよびN-エチルモルホリン0.5 mlを、ジメチルホルムアミド10 mlの溶液中の3,5-ジフルオロフェニル酢酸0.344 gに0℃で加え、混合物をこの温度で15分間撹拌する。工程1.7で得られた(2S)-2-アミノ-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)プロピオンアミド 塩酸塩0.65 gを少しずつ加え、混合物を20℃で18時間撹拌する。この媒体を酢酸エチル中に採取し、2回水洗する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。残渣をジクロロメタン/メタノール 98/2 (v/v)混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフに付し、水から析出後に白色の固体0.73 gを得る。m.p. = 140℃
1H NMR：δ(ppm) (DMSO d6)： 1.15-1.36 (解析不能な複合体、8H)； 1.46 (m、1H)； 1.64-1.86 (解析不能な複合体、4H)； 3.35 (m、1H)； 3.56 (s、2H)； 4.47 (s、2H)； 4.52 (m、1H)； 6.98-7.11 (解析不能な複合体、3H)； 7.36-7.53 (解析不能な複合体、4H)； 7.56 (s、1H)； 8.58 (d、1H)； 12.27 (s、1H)
【数３】
【００５１】
実施例2： (2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[(2R)-2-[3,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロエタノイル]アミノ]プロピオンアミド (化合物番号65)
および(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[(2S)-2-[3,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロエタノイル]アミノ]プロピオンアミド (化合物番号66)
【００５２】
実施例2.1： メチル 3,5-ジフルオロマンデレート
95質量％硫酸2 mlを、メタノール25 mlの溶液中の3,5-ジフルオロマンデル酸2 gに加え、混合物を還流下に6時間維持する。この媒体を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に採取し、水酸化ナトリウム溶液(0.1 N)で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して油2 gを得る。
1H NMR：δ(ppm) (DMSO d6)： 3.70 (s、3H)； 5.10 (s、1H)； 6.51 (s、1H)； 7.11-7.44 (解析不能な複合体、3H)
【００５３】
実施例2.2： メチル (3,5-ジフルオロフェニル)フルオロアセテート
N-エチル-N-(トリフルオロ-λ4-スルファニル)-1-エタンアミン2.3 gを、ジクロロメタン25 mlの溶液中の工程2.1で得られたメチル 3,5-ジフルオロマンデレート2 gに20℃で滴下し、混合物を室温で18時間撹拌する。反応媒体をジクロロメタン中に採取し、水、炭酸水素ナトリウムおよび次いで塩酸溶液(0.5 N)で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して油1.9 gを得る。
1H NMR：δ(ppm) (DMSO d6)： 3.72 (s、3H)； 6.28 (d、1H)； 7.21-7.42 (解析不能な複合体、3H)
【００５４】
実施例2.3： (3,5-ジフルオロフェニル)フルオロ酢酸
水酸化ナトリウム溶液(1N) 15 mlをメタノール60 ml中の工程2.2で得られたメチル (3,5-ジフルオロフェニル)フルオロアセテート1.9 gに加え、混合物を室温で18時間撹拌する。この媒体を真空下に濃縮し、残渣を酢酸エチル中に採取し、塩酸溶液(0.5 M)で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してオレンジ色の油1.6 gを得る。
1H NMR：δ(ppm) (DMSO d6)： 6.10 (d、1H)； 7.12-7.39 (解析不能な複合体、3H)
【００５５】
実施例2.4： (2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロエタノイル]アミノ]プロピオンアミド
および(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロエタノイル]アミノ]プロピオンアミド
3,5-ジフルオロフェニル酢酸を工程2.3で得られた(3,5-ジフルオロフェニル)フルオロ酢酸で置き換え、実施例1の工程1.8にあるのと同じ手法でこの製造を行う。(SR)ジアステレオアイソマー0.5 gおよび(SS)ジアステレオアイソマー0.5 gを得る。
【００５６】
化合物番号65 (SR)：
m.p. = 78℃
1H NMR：δ(ppm) (DMSO d6)： 1.19-1.88 (解析不能な複合体、13H)； 3.38 (m、1H)； 4.48 (s、2H)； 4.57 (q、1H)； 6.07 (d、1H)； 7.21-7.59 (解析不能な複合体、8H)； 8.96 (d、1H)； 12.36 (s、1H)
【数４】
【００５７】
化合物番号66 (SS)：
m.p. = 158℃
1H NMR：δ(ppm) (DMSO d6)： 1.19-1.88 (解析不能な複合体、13H)； 3.34 (m、1H)； 4.49 (s、2H)； 4.57 (q、1H)； 6.09 (d、1H)； 7.21-7.62 (解析不能な複合体、8H)； 8.91 (d、1H)； 12.35 (s、1H)
【数５】
【００５８】
実施例3： (2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[(2R)-2-[3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシエタノイル]アミノ]プロピオンアミド (化合物番号50)
および(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[(2S)-2-[3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシエタノイル]アミノ]プロピオンアミド (化合物番号51)
ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート1.8 gおよびN-メチルモルホリン0.45 mlを、ジメチルホルムアミド25 mlの溶液中の3,5-ジフルオロマンデル酸0.5 gに0℃で加える。0℃で20分後に、実施例1の工程1.7で得られた(2S)-2-アミノ-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)プロピオンアミド 塩酸塩0.9 gを導入し、混合物を20℃で18時間撹拌する。反応媒体を水酸化ナトリウム水溶液(0.5 M)上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。残渣をジクロロメタン/メタノール 99.5/0.5 (v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによってカラムクロマトグラフに付し、(SS)ジアステレオアイソマー0.22 gおよび(SR)ジアステレオアイソマー0.20 gを得る。
【００５９】
化合物番号50 (SR)：
m.p. = 169℃
1H NMR：δ(ppm) (DMSO d6)： 1.18-1.47 (解析不能な複合体、9H)； 1.64 (m、2H)； 1.86 (m、2H)； 3.35 (m、1H)； 4.47 (s、2H)； 4.53 (m、1H)； 5.09 (m、1H)； 6.50 (d、1H)； 7.12-7.57 (解析不能な複合体、8H)； 8.35 (d、1H)； 12.28 (s、1H)
【数６】
【００６０】
化合物番号51 (SS)：
m.p. = 159℃
1H NMR：δ(ppm) (DMSO d6)： 1.19-1.48 (解析不能な複合体、9H)； 1.65 (m、2H)； 1.84 (m、2H)； 3.37 (m、1H)； 4.48 (s、2H)； 4.58 (m、1H)； 5.07 (m、1H)； 6.54 (d、1H)； 7.09-7.60 (解析不能な複合体、8H)； 8.59 (d、1H)； 12.25 (s、1H)
【数７】
【００６１】
実施例4： (2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソアセチル]アミノ]プロピオンアミド (化合物番号61)
3,5-ジフルオロフェニル酢酸を(3,5-ジフルオロフェニル)オキソ酢酸で置き換え、実施例1の工程1.8にあるのと同じ手法でこの製造を行う。化合物0.54 gを得る。m.p. = 78℃
1H NMR：δ(ppm) (DMSO d6)： 1.17-1.48 (解析不能な複合体、9H)； 1.63 (m、2H)； 1.82-1.86 (m、2H)； 3.36 (m、1H)； 4.48 (s、2H)； 4.71 (m、1H)； 7.34-7.74 (解析不能な複合体、8H)； 9.46 (d、1H)； 12.48 (s、1H)
【数８】
【００６２】
実施例5： (2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパノイル]アミノ]ペンタンアミド (化合物番号58)
(2S)-2-アミノ-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)プロピオンアミド 塩酸塩 (実施例1の工程1.1〜1.7)の製造の記載のものと類似の方法により得られた(2S)-2-アミノ-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)ペンタンアミド 塩酸塩を、2-(3,5-ジフルオロフェニル)プロピオン酸と反応させることにより、実施例1の工程1.8にあるのと同じ手法でこの製造を行う。化合物0.52 gを得る。m.p. = 88℃
1H NMR：δ(ppm) (DMSO d6)： 0.82 (t、3H)； 1.18-1.91 (解析不能な複合体、17H)； 2.51 (m、1H)； 3.82 (q、1H)； 4.45 (s、2H)； 4.49 (m、1H)； 7.01-7.09 (解析不能な複合体、3H)； 7.36-7.64 (解析不能な複合体、5H)； 8.44 (d、1H)； 12.30 (s、1H)
【数９】
【００６３】
実施例6： (2S)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(5-[2-(イソプロポキシメチル)-4-メトキシフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)ペンタンアミド (化合物番号75)
【００６４】
実施例6.1： 2-ブロモ-5-メトキシベンゾール
市場で入手可能なメチル 2-ブロモ-5-メトキシベンゾエートから、Stara、Irena G.らにより記載の方法に従って、2-ブロモ-5-メトキシベンゾールを製造する(Tetrahedron、54、37、1998、11209-11234)。
【００６５】
実施例6.2： 2-ブロモ-5-メトキシベンジルブロマイド
工程6.1で得られた2-ブロモ-5-メトキシベンゾールから、FukuyamaおよびYoshiyasuらにより記載された方法に従って、2-ブロモ-5-メトキシベンジルブロマイドを製造する(Heterocycles、54、1、2001、259-274)。
【００６６】
実施例6.3： (2S)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(5-[2-(イソプロポキシメチル)-4-メトキシフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)ペンタンアミド
工程6.2で得られた2-ブロモ-5-メトキシベンジルブロマイドから、実施例1の工程1.1〜1.8に記載のものと類似の方法に従って、(2S)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(5-[2-(イソプロポキシメチル)-4-メトキシフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)ペンタンアミドを製造する。
m.p. = 73.9℃
1H NMR：δ(ppm) (DMSO d6)： 0.87 (t、3H)； 1.12 (d、6H)； 1.26-1.40 (m、2H)； 1.60-1.72 (m、2H)； 3.52 (s、2H)； 3.58 (m、1H)； 3.72 (s、3H)； 4.41 (s、2H)； 4.51 (m、1H)； 6.92-7.34 (解析不能な複合体、6H)； 7.46 (s、1H)； 8.52 (d、1H)； 12.26 (s、1H)
【数１０】
【００６７】
次の表は、本発明の化合物のいくつかの化学構造および物理的特性を説明するものである。
これらの表において：
− m.p. (℃)は、摂氏度における化合物の融点を表し；
− [(D] (c = 1、CH3OH)は、メタノール中の濃度1 g/lでの化合物の旋光度を表し；
− "R3"および"R5、R5'"の欄中の(S)または(R)は、式(Ｉ)において、R3またはR5をそれぞれ保持する不斉炭素の立体化学を示す。R5を保持する炭素にとって、(S)または(R)の指示は、R5およびR5'が一緒になってオキソ基を形成する場合と関連していない。
この表に記載の化合物は、ヘキサフルオロホスフェート塩の形態にある化合物番号68を除き、塩基の形態にある。それらは前記の方法に従って製造された。
【００６８】
【化６】
【表１】
【００６９】
【表１−１】
【００７０】
【表１−２】
【００７１】
【表１−３】
【００７２】
【表１−４】
【００７３】
【表１−５】
【００７４】
【表１−６】
【００７５】
【表１−７】
【００７６】
【表１−８】
【００７７】
【表１−９】
【００７８】
本発明の化合物は、治療における有効成分としてそれらの価値を示した薬理試験の主題であった。
とりわけそれらは、それらのβ-アミロイドペプチド(β-A4)生成阻害効果に対して試験された。
【００７９】
β-アミロイドペプチド(β-A4)は、APP (アミロイド前駆蛋白)と呼ばれる、より大きな前駆タンパクのフラグメントである。後者は、動物およびヒト組織の種々の細胞中で生産され存在する。中枢レベルにおいて、プロテアーゼタイプの酵素による開裂は、アミロイドプラークの形成において刺激するβ-A4ペプチドの形成を導く。アミロイドペプチドの生産を担う２つのプロテアーゼが、β-およびγ-セクレターゼの名称で知られている(Wolfe MS、Secretase targets for Alzheimer's disease： identification and therapeutic potential、J. Med. Chem.、2001 June 21； 44(13)、2039-60)。
【００８０】
しかしながら、β-A4ペプチドの段階的な堆積は、神経毒であり、アルツハイマー病において重要な役割を果たし得たことが立証された。
したがって、本発明の化合物は、γ-プロテアーゼの阻害によるβ-アミロイドペプチド(β-A4)の生成の阻害剤として、老人性痴呆症、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、アミロイド血管症および/または脳血管障害のような症状の治療において用いることができる。
【００８１】
試験は、以下に記載のプロトコールに従って行われた。
β-アミロイド細胞試験については、APPのCT100を共発現するCHO-K1系およびPS1 M146Lクローン30-12が用いられる。この系は、γ-セクレターゼの阻害を標的にしている。プレセニリン(presenilin)は、γ-セクレターゼ活性に関連しており(Wolfe MS、Haass C.、The Role of presenilins in gamma-secretase activity、J. Biol. Chem.、2001 Feb. 23、276(8)、5413-6)、そのアミロイド蛋白との共発現またはそのN-末端フラグメントは、A1-42ペプチド(β-A4)の分泌における増加を引き起こし、したがって式(Ｉ)の化合物によるβ-A4ペプチドの生成阻害を評価することを可能にする薬理学的ツールを生ずる。
【００８２】
96-ウェル培養皿の播種は、培養媒体150μl中、ウェル当たり1×105細胞の割合で行われる。血清の最低パーセンテージ(最終1.3％)の存在は、5％ CO2の存在下に、37℃で2〜3時間インキュベーション後に、プラスチックへの細胞の付着を可能にする。この生成物(15μl)を10μM DMSO最終1％において試験し、5％CO2および湿度100％の存在下に、37℃で24〜25時間インキュベートする。24〜25時間のこのインキュベーション後に、細胞の上清(100μl)をELISAプレートに移し、捕獲抗体6E10 (6E10、エピトープ： aa1-17、INTERCHIM/SENETEK 320-10)で処理し、本発明による化合物の存在下の細胞により分泌されたアミロイドペプチドの量を測定する。5および10 ng/mlにおける合成の対照ペプチドのシリーズ"ペプチド1〜40"を、並行的に処理する。そのELISAプレートを4℃で一夜インキュベートする。
【００８３】
結合したペプチドの量を、短くしたペプチドに対応する競合物の存在下に間接的に検出し、次いで、ビオチンに結合したペプチド1-28をアルカリホスファターゼと結合したストレプトアビジンと共に検出する。この物質、p-ニトロフェニルホスフェート(pNPP FAST p-Nitrophenyl Phosphate、Sigma N2770)は、405 nmにおいて読むことができる黄色の可溶な反応生成物を与える。この反応は0.1M EDTA溶液で停止される。ELISAプレート中のアミロイドペプチドの付着後なので、ビオチン化ペプチド 1-28 50μlを細胞上清100μlに加え、室温で30分間インキュベートする。次いで、ELISAプレートを3回洗浄する。吸取紙上に逆さにすることによる乾燥後に、ウェル当たりストレプトアビジン-アルカリホスファターゼ(Interchim/Jackson ImmunoResearch Laboratories 016-050-084) 100μlを加えて、室温で1時間インキュベートする。プレートを再び洗浄し、次いでアルカリホスファターゼ基質(pNPP 1 mg/ml)を、ウェル当たり100μlの量で加える。室温で30分間インキュベートした後に、0.1M EDTAをウェル当たり100μl添加することにより反応を停止し、405 nmで読み取りを行う。
【００８４】
本発明による式(Ｉ)の化合物は、500 nMより低い、より具体的には100 nMより低いIC50 (50％阻害濃度)を示した。
生物学的試験の結果は、本化合物がβ-アミロイドペプチド(β-A4)の生成阻害剤であることを示している。
【００８５】
したがって、これらの化合物は、β-アミロイドペプチド(β-A4)の阻害剤が治療的恩恵を提供する症状の治療において用いることができる。とりわけ、そのような症状は、老人性痴呆症、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、アミロイド血管症および脳血管障害である。
上記の症状治療用の医薬を製造するための本発明による化合物の使用は、本発明の肝要な部分を構成する。
【００８６】
本発明の主題は、式(Ｉ)の化合物または医薬的に許容される酸とのそれらの付加塩あるいは式(Ｉ)の化合物の水和物または溶媒和物を含む医薬でもある。これらの医薬は、治療、とりわけ上記の症状の治療におけるそれらの使用を見出す。
もう一つの観点によれば、本発明は、有効成分として、少なくとも一つの本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明による化合物、または医薬的に許容される塩、該化合物の水和物または溶媒和物の有効量および任意の1以上の医薬的に許容される賦形剤を含む。
【００８７】
上記の賦形剤は、医薬投与形態および所望の投与様式に従って、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮的または直腸内投与用の本発明の医薬組成物において、上記の式(Ｉ)の有効成分、またはその任意の塩、溶媒和物もしくは水和物は、従来の医薬賦形剤との混合物として、上記の障害または疾患の予防または治療のために、動物およびヒトに対して、投与単位の形態で投与することができる。
【００８８】
投与用の好適な単位形態は、錠剤、軟または硬ゼラチンカプセル、散剤、顆粒剤、チューイングガムおよび経口溶液または懸濁液のような経口投与用形態、舌下、バッカル、気管内または鼻腔内投与用または吸入による投与用形態、皮下、筋肉内または静脈内投与用形態および直腸または膣投与用形態を含む。
局所適用に、本発明による化合物はクリーム、軟膏またはローション中で用いることができる。
【００８９】
例えば、錠剤の形態にある固体組成物が調製される場合には、有効主成分はゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム等のような医薬賦形剤と混合される。錠剤は、ショ糖、セルロース誘導体またはその他の物質で被覆することができる。錠剤は様々な技術、直接打錠、乾式顆粒、湿式顆粒またはホットメルトにより製造することができる。
【００９０】
所望の予防的または治療的効果を得るために、有効成分の投与量は、体重kg当たりおよび1日当たり0.1 mg〜200 mgの間で変動することができる。これらの投与量は平均的な症状の例であるけれども、より高いまたはより低い投与量が適当である特殊な場合もあり得るし、そのような投与量も本発明に属する。常法に従って、それぞれの患者に対する適当な投与量は、投与様式、該患者の体重および応答に従って、医師により決定される。
【００９１】
それぞれの単位投与量は、1以上の医薬賦形剤との組み合わせ中に、有効成分を0.1〜1000 mg、好ましくは0.1〜500 mg含むことができる。この単位投与量は、1日投与量0.5〜5000 mg、好ましくは0.5〜2500 mgを投与するために、1日当たり1〜5回投与することができる。
もう一つの観点による本発明は、本発明による化合物、該化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物または水和物の投与を含む上記の症状の治療方法にも関する。
【０００１】
本発明の主題は、アクリルアミノチアゾール誘導体、それらの製造およびそれらの治療的使用である。
【０００２】
本発明の第一の主題は、一般式(Ｉ)：
【化１】
nは0、1、2または3に等しく；
Xは、酸素または硫黄原子を表し；
R1は、nが2または3のときは互いに独立しており、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシまたはメチレンジオキシを表し；
【０００３】
R2は、任意にC3-7シクロアルキル基、フェニル、C1-3アルコキシ基、ヒドロキシもしくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基；C3-7シクロアルキル、ピペリジニルまたはフェニル基を表し；これらのC3-7シクロアルキル、ピペリジニルおよびフェニル基は、任意に１つ以上のC1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、ヒドロキシまたはハロゲン原子で置換されていてもよく；
R3は、水素原子または任意にC3-7シクロアルキル基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を表し；
【０００４】
R4は、水素原子またはC1-4アルキル基を表し；
R5およびR5'は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子もしくはC1-3アルキル基を表すか；またはR5およびR5'は一緒になってオキソ基を形成し；そして、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表す］
に相当する化合物である。
【０００５】
一般式(Ｉ)の化合物のうち、好ましい化合物は：
・Xが、酸素または硫黄原子を表し；そして/または
・R1が、nが2または3のときは互いに独立しており、ハロゲン原子、メチレンジオキシ、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基またはトリフルオロメチルオキシ；より具体的にはハロゲン原子を表し；そして/または
・R2が、任意にC4-7シクロアルキルまたはフェニル基で置換されていてもよいC1-4アルキル基；C4-7シクロアルキル、ピペリジニルまたはフェニル基を表し；
C4-7シクロアルキル、ピペリジニルおよびフェニル基は、任意に１つ以上の基、好ましくは１つまたは２つの基、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシで置換されていてもよく；および/または
【０００６】
・R3が、水素原子またはC1-4アルキル基、より具体的には任意にC4-7シクロアルキル基で置換されていてもよいメチル、エチルまたはプロピルを表し；そして/または
・R4が、水素原子またはC1-3アルキル基、より具体的にはメチルを表し；そして/または
・R5およびR5'が、互いに独立して、水素またはハロゲン原子、より具体的にはフッ素原子、ヒドロキシまたはC1-3アルキル基、より具体的にはメチルを表すか；またはR5およびR5'が一緒になってオキソ基を形成し；そして/または
・R6が水素原子またはC1-3アルコキシであり、より具体的にはメトキシである
化合物である。
【０００７】
好ましい化合物のサブグループにおいて、X、R1、R2、R3、R4、R5、R5'およびR6が全て上記で定義したとおりである化合物が特に好ましく、さらに詳しくはこれらの化合物のうち：
Xが酸素原子を表し；そして/または
R1が3-位のフッ素原子を表し、もう一つのフッ素原子が5-位にある(n = 2)
ものである。
【０００８】
好ましい化合物の例を用いれば、次の化合物が挙げられる：
1：(2S)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-[5-[2-(イソプロポキシメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル]プロパンアミド
2：N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
3：2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-[5-[2-(エトキシメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル]プロパンアミド
4：2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-[5-[2-(イソブトキシメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル]プロパンアミド
5：2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-[5-[2-(フェノキシメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル]プロパンアミド
【０００９】
6：N-(5-[2-[(ベンジルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
7：N-(5-[2-(シクロペンチルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
8：N-(5-[2-[(シクロヘキシルメトキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
9：N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル]-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]ブタンアミド
10：N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル]-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-3-メチルブタンアミド
【００１０】
11：N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル]-2-[(2-フェニルアセチル)アミノ]プロパンアミド
12：N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
13：2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-[5-[2-(メトキシメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル]プロパンアミド
14：N-(5-[2-[(シクロペンチルオキシ)メチル]フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
15：N-[2-[(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル]-2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセトアミド
【００１１】
16：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3-メチルフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
17：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(4-メチルフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
18：(2S)-2-[[2-(3-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-[5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル]プロパンアミド
19：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3-フルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
20：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
【００１２】
21：(2S)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-[5-[2-(フェノキシメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル]プロパンアミド
22：(2S)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-[5-[2-(イソプロポキシメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル]プロパンアミド
23：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
24：(2S)-N-(5-[3-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
25：(2R)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
【００１３】
26：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
27：(2S)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-[5-[2-(イソプロポキシメチル)フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]プロパンアミド
28：(2S)-N-(5-[2-[(シクロペンチルオキシ)メチル]フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
29：(2S)-2-[[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)アセチル]アミノ]-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル]プロパンアミド
30：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,4-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
【００１４】
31：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-3-メチルブタンアミド
32：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]ブタンアミド
33：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(4-メトキシフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
34：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3-メトキシフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
35：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジメトキシフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
【００１５】
36：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-4-メチルペンタンアミド
37：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-3,3-ジメチルブタンアミド
38：(2S)-2-[[2-(4-クロロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イルプロパンアミド
39：(2S)-N-(5-[4-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
40：(2S)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-[5-[2-イソブトキシメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル]プロパンアミド
【００１６】
41：(2S)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(5-[2-(エトキシメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル]プロパンアミド
42：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]ペンタンアミド
43：(2S)-N-(5-[3-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
44：(2S)-3-シクロヘキシル-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
45：(2S)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(5-[3-(イソプロポキシメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)プロパンアミド
【００１７】
46：(2S)-N-(5-[4-[(シクロヘキシルメトキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
47：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]ヘキサンアミド
48：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
49：(2S)-N-(5-[2-[(シクロペンチルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
50：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]アミノ]プロパンアミド
【００１８】
51：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]アミノ]プロパンアミド
52：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]ペンタンアミド
53：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]アミノ]ペンタンアミド
54：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルスルファニル)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
55：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]アミノ]ペンタンアミド
【００１９】
56：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]アミノ]ペンタンアミド
57：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセチル]アミノ]ペンタンアミド
58：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパノイル]アミノ]ペンタンアミド
59：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-4-エチル-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]ペンタンアミド
60：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソアセチル]アミノ]ペンタンアミド
【００２０】
61：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソアセチル]アミノ]プロパンアミド
62：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-4-エチル-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
63：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-4-イソプロピル-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]ペンタンアミド
64：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロアセチル]アミノ]ペンタンアミド
65：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロアセチル]アミノ]プロパンアミド
【００２１】
66：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロアセチル]アミノ]プロパンアミド
67：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロアセチル]アミノ]ペンタンアミド
68：(2S)-N-(5-[2-[(N-メチルピペリジン-4-イルオキシ)メチル]フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]ペンタンアミド
69：(2S)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(5-[2-(イソプロポキシメチル)フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ブタンアミド
70：(2S)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-[5-[2-(イソプロポキシメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル]ブタンアミド
【００２２】
71：(2S)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-[5-[2-(イソプロポキシメチル)フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ペンタンアミド
72：(2S)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-[5-[2-(イソプロポキシメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)ペンタンアミド
73：(2S)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-[5-(2-[[(4-メトキシシクロヘキシル)オキシ]メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル]プロパンアミド
74：(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2,2-ジフルオロアセチル]アミノ]ペンタンアミド
75：(2S)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(5-[2-(イソプロポキシメチル)-4-メトキシフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)ペンタンアミド
【００２３】
本発明との関係で、表現：
−Ct-z (tおよびzは1〜7の値をとり得る)は、炭素原子t〜z個を有し得る炭素鎖、例えば炭素原子1〜3個を有し得るC1-3炭素鎖、炭素原子3〜6個を有し得るC3-6炭素鎖などを意味するものと解される。
−アルキルは、直鎖または分枝鎖状の飽和脂肪族基、例えばC1-6アルキル基は、炭素原子1〜6個の直鎖または分枝鎖状の炭素鎖、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなど、好ましくはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルを意味するものと解される；
【００２４】
−アルキレンは二価のアルキル基を意味するものと解される；
−シクロアルキルは、環状のアルキル基、例えばC3-7シクロアルキル基は、炭素原子3〜7個の環状の炭素鎖、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味するものと解される；
−アルコキシは、直鎖または分枝鎖状の飽和脂肪族鎖を有するアルキルオキシ基を意味するものと解される；
【００２５】
−ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するものと解される；
そして、
−「R5およびR5'は一緒になってオキソ基を形成する」は：
【化２】
【００２６】
一般式(Ｉ)の化合物は、１以上の不斉炭素を含んでいてもよい。したがって、それらはエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在し得る。これらのエナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの混合物は、ラセミ混合物を含み、本発明の一部を構成する。
式(Ｉ)の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在していてもよい。そのような付加塩は本発明の一部を構成する。これらの塩は、医薬的に許容される酸を用いて有利に調製されるが、例えば式(Ｉ)の化合物の精製または単離のために有用なその他の酸との塩も本発明の一部を構成する。
【００２７】
一般式(Ｉ)の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、すなわち水１分子以上と、もしくは溶媒との会合または結合の形態で存在していてもよい。そのような水和物および溶媒和物も本発明の一部を形成する。
次の本文中において、脱離基の表現は、不均一結合の破断による電子対の脱離とともに分子から容易に開裂され得る基を意味するものと解される。したがって、この基は例えば置換反応の間にもう一つの基により容易に置換される。そのような脱離基は、例えばハロゲンまたはメシレート、トシレート、トリフレートまたはアセチルなどのような活性化されたヒドロキシ基である。脱離基の例およびそれらの製造の文献は、「Advanced Organic Chemistry」、J. March、第3版、Wiley Interscience、310-316頁に記載されている。
【００２８】
保護基の表現は、影響するかもしれない化学反応中に、官能性の基または位置の反応性を妨げることを可能にし、当業者に公知の方法に従った開裂後に分子を遊離させる基を意味するものと解される。保護基の例ならびに保護および脱保護の方法は、とりわけ、Protective groups in Organic Synthesis、Greeneら、第2版、(John Wiley & Sons、Inc.、New York)に記載されている。
本発明の第2の主題は、式(Ｉ)の化合物の製造方法である。
【００２９】
したがって、これらの化合物は次のスキームに記載されている方法により製造することができ、その操作条件は、当業者にとって常法である。
スキーム１によれば、式(Ｉ)の化合物は、当業者に公知の条件に従って、例えば0℃〜室温の範囲の温度で、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはジクロロメタンのような不活性溶媒中、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP)およびN-エチルモルホリンまたはN-メチルモルホリンの存在下に、式(ＶＩＩ)の2-アミノチアゾールと、式(ＶＩＩＩ)のアシルアミノ酸とのペプチド結合により得ることができる。
【００３０】
式(ＶＩＩＩ)の化合物は、当業者に公知の方法に従って、式(ＩＸ)の化合物の事前のけん化により得られる。
【００３１】
スキーム１
【化３】
式(VII)の化合物は、スキーム２に従って得ることができる。
このスキームによれば、式(X)のアラルキル(ここで、Yは脱離基、好ましくは臭素のようなハロゲン原子を表し、Zは臭素のようなハロゲン原子を表す)を、アルカリ金属チオレートまたはアルコレート、例えば式Ｒ2Ｘ- Ｎａ+ (ここで、Xは酸素または硫黄原子を表す)と縮合させる。この反応は、0℃〜50℃の範囲の温度で、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で行われ、式(II)の化合物を得る。式(II)のアリールは、Schoevaarsにより記載されている方法を適用して、式(III)のボロン酸に変換される(J. Am. Chem. Soc.、1999、121、9550-9561)。この変換は、例えば、式(II)の化合物のアニオンの事前の形成により、例えば、-50℃〜-80℃の範囲の温度で、テトラヒドロフランの如きエーテルのような溶媒中、ブチルリチウムのような強塩基の作用により行うことができる。次いで、このアニオンを、トリメチルボレートのようなボレートと反応させ、加水分解後に、式(III)のボロン酸を得る。
【００３３】
ボロン酸(III)と、式(V)のチアゾール(ここで、Pgはイミノ、例えばより具体的にはジフェニルケトン イミンのような保護基を表す)とのカップリングは、Wolfeにより記載された方法(J. Org. Chem.、1997、62、4943-4948)を適用して、Suzuki反応に従って行うことができ、式(VI)の5-フェニルチアゾールを得る。このカップリングは、例えば、ジオキサンの如きエーテルのような溶媒中、リン酸三カリウム 3水和物およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)のような触媒の存在下に、室温〜溶媒の沸点の範囲の温度で行われる。このようにして調製される式(VI)の5-フェニルチアゾールは、次いで当業者に公知の方法に従って脱保護され、式(VII)の5-フェニル-2-アミノチアゾールを生成する。
【００３４】
スキーム２
【化４】
式(V)の5-ブロモチアゾールは、式(IV)の化合物に対応するアミノ官能基の保護により得られる。好ましくは、それは当業者に公知の条件でジフェニルケトン イミンの形態で保護される。
あるいは、R3が水素ではない式(Ｉ)の光学活性な化合物は、立体特異的反応によるスキーム３に従って得ることができる。
【００３６】
このスキームによれば、式(Ｉ)の化合物は、当業者に公知の条件に従って、例えば0℃〜室温の範囲の温度で、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはジクロロメタンのような不活性溶媒中、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP)およびN-エチルモルホリンまたはN-メチルモルホリンの存在下に、式(XIII)のアミンと、式(XIV)の酸とのペプチドカップリングにより得ることができる。
【００３７】
式(XIII)のアミンは、上記のような条件下で、式(VII)のアミンと、Pgが保護基を表す式(XI)のアミノ酸とのペプチドカップリングにより得られ、式(XII)の化合物を得る。この式(XI)のアミノ酸は、例えばN-tert-ブチルオキシカルボニル(Boc)を用いて保護される。次いで、式(XII)の化合物は当業者に公知の方法に従って脱保護される。例えば、用いられている保護基がBocであるとき、後者は無水のガス状の塩酸の存在下に、酸加水分解により脱保護され得る。
【００３８】
出発物質、特に式(IV)、(IX)、(X)、(XI)および(XIV)の化合物は、市場で入手可能であるか、もしくは文献に記載されており、あるいはそこに記載されているか、当業者に公知の方法により製造することができる。
例えば、5-ブロモ-2-アミノチアゾール(IV)は、Kayeにより記載されている方法を適用することにより、対応する2-アミノチアゾールの臭素化により得ることができる(J. Chem. Soc. Perkin I、1981、2335-2339)。
【００３９】
スキーム ３
【化５】
例えば、式(IX)の化合物は、国際特許出願WO 98/22430およびWO 98/22441に記載の方法に従って得ることができる。
例えば、式(XIV)の化合物は、MiddletonらによるJ. Org. Chem.、45、14、1980、2883-2887およびMiyamotoらによるJ. Amer. Chem. Soc.、114、15、1992、6256-6257に記載の方法を適用することにより得ることができる。
【００４１】
化合物の官能基が反応性である場合、例えばR1がヒドロキシを表す場合は、反応の前に事前の保護を要するかもしれない。当業者は、そのような事前の保護の必要性を容易に決定することができるであろう。
式(II)〜(XIV)の化合物におけるn、X、R1、R2、R3、R4、R5、R5'およびR6の意味は、式(Ｉ)の化合物で定義したとおりである。
-NPgがジフェニルイミンを表す式(VI)の化合物、ならびに式(VII)および式(XIII)の化合物は新規であり、これらの化合物も本発明の一部を構成する。それらは、一般式(Ｉ)の化合物の製造用合成中間体として有用である。
【実施例】
【００４２】
次の実施例は本発明によるいくつかの化合物の製造を説明するものである。これらの実施例は本発明を制限することなく、説明するものである。
例示されている化合物番号は、以下の表中に挙げられたものに関連している。元素微量分析およびNMR、IRまたは質量分析は、得られた化合物の構造を確証する。
実施例1： (2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド (化合物番号26)
【００４３】
実施例1.1： 1-ブロモ-2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]ベンゼン
50％油中懸濁液の水素化ナトリウム1.2 gを、ジメチルホルムアミド150 mlの溶液中のシクロヘキサノール5 gに5℃で少しずつ加える。混合物を室温で1時間撹拌し、ジメチルホルムアミド15 mlの溶液中の2-ブロモベンジルブロマイド12.5 gを5℃で導入する。室温で2時間後に、反応媒体を氷水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、油13.3 gを得る。
1H NMR：δ(ppm) (DMSO d6)： 1.2-1.95 (解析不能な複合体、10H)； 3.45 (m、1H)； 4.53 (s、2H)； 7.25 (t、1H)； 7.38 (t、1H)； 7.55 (d、1H)； 7.62 (d、1H)
【００４４】
実施例1.2： 2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニルボロン酸
n-ヘキサンの溶液中のn-ブチルリチウム (1.6 M) 31.2 mlを、テトラヒドロフラン150 mlの溶液中の工程1.1で得られた1-ブロモ-2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]ベンゼン13.45 gに、-70℃で滴下する。-70℃で2時間後に、トリメチルボレート10.2 mlを滴下し、反応媒体の温度を-30℃に上昇させる。媒体を塩化アンモニウムの飽和溶液で加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。蒸発後に、黄色の油11.7 gを得る。
1H NMR：δ(ppm) (DMSO d6)： 1.15-1.95 (解析不能な複合体、10H)； 3.35 (m、1H)； 4.61 (s、2H)； 7.20-7.35 (解析不能な複合体、3H)； 7.52 (d、1H)； 8.00 (s、2H)
【００４５】
実施例1.3： 5-ブロモ-N-(ジフェニルメチレン)-1,3-チアゾール-2-アミン
ベンゾフェノン イミン26 gを1,2-ジクロロエタン300 mlの懸濁液中の5-ブロモ-1,3-チアゾール-2-アミン シュウ化水素酸塩34 gに加える。混合物を還流下に18時間維持する。形成した析出物をろ過し、ろ液を濃縮し、固体37.2 gを得る。m.p. = 109℃
1H NMR：δ(ppm) (DMSO d6)： 7.34 (m、2H)； 7.50-7.76 (解析不能な複合体、9H)
【００４６】
実施例1.4： 5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチルフェニル]-N-(ジフェニルメチレン)-1,3-チアゾール-2-アミン
リン酸三カリウム 3水和物24 g、工程1.2で得られた2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニルボロン酸16.7 gおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 2 gを、連続的に1,4-ジオキサン250 mlの懸濁液中の工程1.3で得られた5-ブロモ-N-(ジフェニルメチレン)-1,3-チアゾール-2-アミン17 g中に導入し、混合物を60℃で18時間維持する。反応媒体を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル中に採取して、水洗する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。残渣をジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフに付し、黄色の油37.2 gを得る。
1H NMR：δ(ppm) (DMSO d6)： 1.30-1.95 (解析不能な複合体、10H)； 3.40 (m、1H)； 4.64 (s、2H)； 7.20-7.85 (解析不能な複合体、15H)
【００４７】
実施例1.5： 5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-アミン
塩酸水溶液(1 M) 75 mlを、メタノール150 mlの溶液中の工程1.4で得られた5-[-2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-N-(ジフェニルメチレン)-1,3-チアゾール-2-アミン11 gに加え、混合物を20℃で18時間撹拌する。混合物を蒸発乾固し、残渣をジエチルエーテル中に採取し、水酸化ナトリウム水溶液(0.5 M)で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。残渣をジクロロメタン/メタノール 98/2 (v/v)混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフに付し、ベージュ色の固体5.3 gを得る。m.p. = 102℃
1H NMR：δ(ppm) (DMSO d6)： 1.15-1.95 (解析不能な複合体、10H)； 3.40 (m、1H)； 4.51 (s、2H)； 7.05 (s、2H)； 7.08 (s、1H)； 7.25-7.40 (解析不能な複合体、4H)
【００４８】
実施例1.6： tert-ブチル(1S)-2-[(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-1-メチル-2-オキソエチルカルバメート
ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート9 gを、ジメチルホルムアミド35 mlの溶液中の(2S)-2-[(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]プロピオン酸4 gに0℃で加え、次いでN-エチルモルホリン5.5 mlを滴下する。この温度で15分後に、ジメチルホルムアミド10 mlの溶液中の工程1.5で得られた5-[-2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-アミン3.7 gを導入し、混合物を室温で18時間撹拌する。この媒体を酢酸エチル中に採取し、2回水洗する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。残渣をジクロロメタン/メタノール 96/4 (v/v)混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフに付し、無色の油5.4 gを得る。
1H NMR：δ(ppm) (DMSO d6)： 1.16-1.49 (解析不能な複合体、18H)； 1.68-1.88 (解析不能な複合体、4H)； 3.36 (m、1H)； 4.27 (m、1H)； 4.49 (s、2H)； 7.25 (d、1H)； 7.37-7.61 (解析不能な複合体、5H)； 12.19 (s、1H)
【数１】
実施例1.7： (2S)-2-アミノ-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)プロピオンアミド 塩酸塩
ジエチルエーテル中の塩化水素ガスの溶液(4.5 N) 25 mlを、酢酸エチル60 mlの溶液中の工程1.6で得られたtert-ブチル (1S)-2-[(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-1-メチル-2-オキソエチルカルバメート4 gに0℃で滴下する。混合物を室温で18時間撹拌する。形成した沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで2回すすぎ、乾燥して白色の固体2.9 gを得る。m.p. = 140℃
1H NMR：δ(ppm) (DMSO d6)： 1.19-1.48 (解析不能な複合体、9H)； 1.66-1.90 (解析不能な複合体、4H)； 3.37 (m、1H)； 4.18 (m、1H)； 4.50 (s、2H)； 7.37-7.57 (解析不能な複合体、4H)； 7.65 (s、1H)； 8.52 (s、3H)； 12.80 (s、1H)
【数２】
実施例1.8： (2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]プロパンアミド
ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミン)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート0.884 gおよびN-エチルモルホリン0.5 mlを、ジメチルホルムアミド10 mlの溶液中の3,5-ジフルオロフェニル酢酸0.344 gに0℃で加え、混合物をこの温度で15分間撹拌する。工程1.7で得られた(2S)-2-アミノ-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)プロピオンアミド 塩酸塩0.65 gを少しずつ加え、混合物を20℃で18時間撹拌する。この媒体を酢酸エチル中に採取し、2回水洗する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。残渣をジクロロメタン/メタノール 98/2 (v/v)混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフに付し、水から析出後に白色の固体0.73 gを得る。m.p. = 140℃
1H NMR：δ(ppm) (DMSO d6)： 1.15-1.36 (解析不能な複合体、8H)； 1.46 (m、1H)； 1.64-1.86 (解析不能な複合体、4H)； 3.35 (m、1H)； 3.56 (s、2H)； 4.47 (s、2H)； 4.52 (m、1H)； 6.98-7.11 (解析不能な複合体、3H)； 7.36-7.53 (解析不能な複合体、4H)； 7.56 (s、1H)； 8.58 (d、1H)； 12.27 (s、1H)
【数３】
実施例2： (2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[(2R)-2-[3,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロエタノイル]アミノ]プロピオンアミド (化合物番号65)
および(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[(2S)-2-[3,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロエタノイル]アミノ]プロピオンアミド (化合物番号66)
【００５２】
実施例2.1： メチル 3,5-ジフルオロマンデレート
95質量％硫酸2 mlを、メタノール25 mlの溶液中の3,5-ジフルオロマンデル酸2 gに加え、混合物を還流下に6時間維持する。この媒体を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に採取し、水酸化ナトリウム溶液(0.1 N)で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して油2 gを得る。
1H NMR：δ(ppm) (DMSO d6)： 3.70 (s、3H)； 5.10 (s、1H)； 6.51 (s、1H)； 7.11-7.44 (解析不能な複合体、3H)
【００５３】
実施例2.2： メチル (3,5-ジフルオロフェニル)フルオロアセテート
N-エチル-N-(トリフルオロ-λ4-スルファニル)-1-エタンアミン2.3 gを、ジクロロメタン25 mlの溶液中の工程2.1で得られたメチル 3,5-ジフルオロマンデレート2 gに20℃で滴下し、混合物を室温で18時間撹拌する。反応媒体をジクロロメタン中に採取し、水、炭酸水素ナトリウムおよび次いで塩酸溶液(0.5 N)で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して油1.9 gを得る。
1H NMR：δ(ppm) (DMSO d6)： 3.72 (s、3H)； 6.28 (d、1H)； 7.21-7.42 (解析不能な複合体、3H)
【００５４】
実施例2.3： (3,5-ジフルオロフェニル)フルオロ酢酸
水酸化ナトリウム溶液(1N) 15 mlをメタノール60 ml中の工程2.2で得られたメチル (3,5-ジフルオロフェニル)フルオロアセテート1.9 gに加え、混合物を室温で18時間撹拌する。この媒体を真空下に濃縮し、残渣を酢酸エチル中に採取し、塩酸溶液(0.5 M)で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してオレンジ色の油1.6 gを得る。
1H NMR：δ(ppm) (DMSO d6)： 6.10 (d、1H)； 7.12-7.39 (解析不能な複合体、3H)
【００５５】
実施例2.4： (2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[(2R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロエタノイル]アミノ]プロピオンアミド
および(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[(2S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-フルオロエタノイル]アミノ]プロピオンアミド
3,5-ジフルオロフェニル酢酸を工程2.3で得られた(3,5-ジフルオロフェニル)フルオロ酢酸で置き換え、実施例1の工程1.8にあるのと同じ手法でこの製造を行う。(SR)ジアステレオアイソマー0.5 gおよび(SS)ジアステレオアイソマー0.5 gを得る。
【００５６】
化合物番号65 (SR)：
m.p. = 78℃
1H NMR：δ(ppm) (DMSO d6)： 1.19-1.88 (解析不能な複合体、13H)； 3.38 (m、1H)； 4.48 (s、2H)； 4.57 (q、1H)； 6.07 (d、1H)； 7.21-7.59 (解析不能な複合体、8H)； 8.96 (d、1H)； 12.36 (s、1H)
【数４】
化合物番号66 (SS)：
m.p. = 158℃
1H NMR：δ(ppm) (DMSO d6)： 1.19-1.88 (解析不能な複合体、13H)； 3.34 (m、1H)； 4.49 (s、2H)； 4.57 (q、1H)； 6.09 (d、1H)； 7.21-7.62 (解析不能な複合体、8H)； 8.91 (d、1H)； 12.35 (s、1H)
【数５】
実施例3： (2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[(2R)-2-[3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシエタノイル]アミノ]プロピオンアミド (化合物番号50)
および(2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[(2S)-2-[3,5-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシエタノイル]アミノ]プロピオンアミド (化合物番号51)
ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート1.8 gおよびN-メチルモルホリン0.45 mlを、ジメチルホルムアミド25 mlの溶液中の3,5-ジフルオロマンデル酸0.5 gに0℃で加える。0℃で20分後に、実施例1の工程1.7で得られた(2S)-2-アミノ-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)プロピオンアミド 塩酸塩0.9 gを導入し、混合物を20℃で18時間撹拌する。反応媒体を水酸化ナトリウム水溶液(0.5 M)上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。残渣をジクロロメタン/メタノール 99.5/0.5 (v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによってカラムクロマトグラフに付し、(SS)ジアステレオアイソマー0.22 gおよび(SR)ジアステレオアイソマー0.20 gを得る。
【００５９】
化合物番号50 (SR)：
m.p. = 169℃
1H NMR：δ(ppm) (DMSO d6)： 1.18-1.47 (解析不能な複合体、9H)； 1.64 (m、2H)； 1.86 (m、2H)； 3.35 (m、1H)； 4.47 (s、2H)； 4.53 (m、1H)； 5.09 (m、1H)； 6.50 (d、1H)； 7.12-7.57 (解析不能な複合体、8H)； 8.35 (d、1H)； 12.28 (s、1H)
【数６】
化合物番号51 (SS)：
m.p. = 159℃
1H NMR：δ(ppm) (DMSO d6)： 1.19-1.48 (解析不能な複合体、9H)； 1.65 (m、2H)； 1.84 (m、2H)； 3.37 (m、1H)； 4.48 (s、2H)； 4.58 (m、1H)； 5.07 (m、1H)； 6.54 (d、1H)； 7.09-7.60 (解析不能な複合体、8H)； 8.59 (d、1H)； 12.25 (s、1H)
【数７】
実施例4： (2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソアセチル]アミノ]プロピオンアミド (化合物番号61)
3,5-ジフルオロフェニル酢酸を(3,5-ジフルオロフェニル)オキソ酢酸で置き換え、実施例1の工程1.8にあるのと同じ手法でこの製造を行う。化合物0.54 gを得る。m.p. = 78℃
1H NMR：δ(ppm) (DMSO d6)： 1.17-1.48 (解析不能な複合体、9H)； 1.63 (m、2H)； 1.82-1.86 (m、2H)； 3.36 (m、1H)； 4.48 (s、2H)； 4.71 (m、1H)； 7.34-7.74 (解析不能な複合体、8H)； 9.46 (d、1H)； 12.48 (s、1H)
【数８】
実施例5： (2S)-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパノイル]アミノ]ペンタンアミド (化合物番号58)
(2S)-2-アミノ-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)プロピオンアミド 塩酸塩 (実施例1の工程1.1〜1.7)の製造の記載のものと類似の方法により得られた(2S)-2-アミノ-N-(5-[2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)ペンタンアミド 塩酸塩を、2-(3,5-ジフルオロフェニル)プロピオン酸と反応させることにより、実施例1の工程1.8にあるのと同じ手法でこの製造を行う。化合物0.52 gを得る。m.p. = 88℃
1H NMR：δ(ppm) (DMSO d6)： 0.82 (t、3H)； 1.18-1.91 (解析不能な複合体、17H)； 2.51 (m、1H)； 3.82 (q、1H)； 4.45 (s、2H)； 4.49 (m、1H)； 7.01-7.09 (解析不能な複合体、3H)； 7.36-7.64 (解析不能な複合体、5H)； 8.44 (d、1H)； 12.30 (s、1H)
【数９】
実施例6： (2S)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(5-[2-(イソプロポキシメチル)-4-メトキシフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)ペンタンアミド (化合物番号75)
【００６４】
実施例6.1： 2-ブロモ-5-メトキシベンゾール
市場で入手可能なメチル 2-ブロモ-5-メトキシベンゾエートから、Stara、Irena G.らにより記載の方法に従って、2-ブロモ-5-メトキシベンゾールを製造する(Tetrahedron、54、37、1998、11209-11234)。
【００６５】
実施例6.2： 2-ブロモ-5-メトキシベンジルブロマイド
工程6.1で得られた2-ブロモ-5-メトキシベンゾールから、FukuyamaおよびYoshiyasuらにより記載された方法に従って、2-ブロモ-5-メトキシベンジルブロマイドを製造する(Heterocycles、54、1、2001、259-274)。
【００６６】
実施例6.3： (2S)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(5-[2-(イソプロポキシメチル)-4-メトキシフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)ペンタンアミド
工程6.2で得られた2-ブロモ-5-メトキシベンジルブロマイドから、実施例1の工程1.1〜1.8に記載のものと類似の方法に従って、(2S)-2-[[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ]-N-(5-[2-(イソプロポキシメチル)-4-メトキシフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル)ペンタンアミドを製造する。
m.p. = 73.9℃
1H NMR：δ(ppm) (DMSO d6)： 0.87 (t、3H)； 1.12 (d、6H)； 1.26-1.40 (m、2H)； 1.60-1.72 (m、2H)； 3.52 (s、2H)； 3.58 (m、1H)； 3.72 (s、3H)； 4.41 (s、2H)； 4.51 (m、1H)； 6.92-7.34 (解析不能な複合体、6H)； 7.46 (s、1H)； 8.52 (d、1H)； 12.26 (s、1H)
【数１０】
次の表は、本発明の化合物のいくつかの化学構造および物理的特性を説明するものである。
これらの表において：
− m.p. (℃)は、摂氏度における化合物の融点を表し；
− [(D] (c = 1、CH3OH)は、メタノール中の濃度1 g/lでの化合物の旋光度を表し；
− "R3"および"R5、R5'"の欄中の(S)または(R)は、式(Ｉ)において、R3またはR5をそれぞれ保持する不斉炭素の立体化学を示す。R5を保持する炭素にとって、(S)または(R)の指示は、R5およびR5'が一緒になってオキソ基を形成する場合と関連していない。
この表に記載の化合物は、ヘキサフルオロホスフェート塩の形態にある化合物番号68を除き、塩基の形態にある。それらは前記の方法に従って製造された。
【００６８】
【化６】
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【表１−４】
【表１−５】
【表１−６】
【表１−７】
【表１−８】
【表１−９】
本発明の化合物は、治療における有効成分としてそれらの価値を示した薬理試験の主題であった。
とりわけそれらは、それらのβ-アミロイドペプチド(β-A4)生成阻害効果に対して試験された。
【００７９】
β-アミロイドペプチド(β-A4)は、APP (アミロイド前駆蛋白)と呼ばれる、より大きな前駆タンパクのフラグメントである。後者は、動物およびヒト組織の種々の細胞中で生産され存在する。中枢レベルにおいて、プロテアーゼタイプの酵素による開裂は、アミロイドプラークの形成において刺激するβ-A4ペプチドの形成を導く。アミロイドペプチドの生産を担う２つのプロテアーゼが、β-およびγ-セクレターゼの名称で知られている(Wolfe MS、Secretase targets for Alzheimer's disease： identification and therapeutic potential、J. Med. Chem.、2001 June 21； 44(13)、2039-60)。
【００８０】
しかしながら、β-A4ペプチドの段階的な堆積は、神経毒であり、アルツハイマー病において重要な役割を果たし得たことが立証された。
したがって、本発明の化合物は、γ-プロテアーゼの阻害によるβ-アミロイドペプチド(β-A4)の生成の阻害剤として、老人性痴呆症、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、アミロイド血管症および/または脳血管障害のような症状の治療において用いることができる。
【００８１】
試験は、以下に記載のプロトコールに従って行われた。
β-アミロイド細胞試験については、APPのCT100を共発現するCHO-K1系およびPS1 M146Lクローン30-12が用いられる。この系は、γ-セクレターゼの阻害を標的にしている。プレセニリン(presenilin)は、γ-セクレターゼ活性に関連しており(Wolfe MS、Haass C.、The Role of presenilins in gamma-secretase activity、J. Biol. Chem.、2001 Feb. 23、276(8)、5413-6)、そのアミロイド蛋白との共発現またはそのN-末端フラグメントは、A1-42ペプチド(β-A4)の分泌における増加を引き起こし、したがって式(Ｉ)の化合物によるβ-A4ペプチドの生成阻害を評価することを可能にする薬理学的ツールを生ずる。
【００８２】
96-ウェル培養皿の播種は、培養媒体150μl中、ウェル当たり1×105細胞の割合で行われる。血清の最低パーセンテージ(最終1.3％)の存在は、5％ CO2の存在下に、37℃で2〜3時間インキュベーション後に、プラスチックへの細胞の付着を可能にする。この生成物(15μl)を10μM DMSO最終1％において試験し、5％CO2および湿度100％の存在下に、37℃で24〜25時間インキュベートする。24〜25時間のこのインキュベーション後に、細胞の上清(100μl)をELISAプレートに移し、捕獲抗体6E10 (6E10、エピトープ： aa1-17、INTERCHIM/SENETEK 320-10)で処理し、本発明による化合物の存在下の細胞により分泌されたアミロイドペプチドの量を測定する。5および10 ng/mlにおける合成の対照ペプチドのシリーズ"ペプチド1〜40"を、並行的に処理する。そのELISAプレートを4℃で一夜インキュベートする。
【００８３】
結合したペプチドの量を、短くしたペプチドに対応する競合物の存在下に間接的に検出し、次いで、ビオチンに結合したペプチド1-28をアルカリホスファターゼと結合したストレプトアビジンと共に検出する。この物質、p-ニトロフェニルホスフェート(pNPP FAST p-Nitrophenyl Phosphate、Sigma N2770)は、405 nmにおいて読むことができる黄色の可溶な反応生成物を与える。この反応は0.1M EDTA溶液で停止される。ELISAプレート中のアミロイドペプチドの付着後なので、ビオチン化ペプチド 1-28 50μlを細胞上清100μlに加え、室温で30分間インキュベートする。次いで、ELISAプレートを3回洗浄する。吸取紙上に逆さにすることによる乾燥後に、ウェル当たりストレプトアビジン-アルカリホスファターゼ(Interchim/Jackson ImmunoResearch Laboratories 016-050-084) 100μlを加えて、室温で1時間インキュベートする。プレートを再び洗浄し、次いでアルカリホスファターゼ基質(pNPP 1 mg/ml)を、ウェル当たり100μlの量で加える。室温で30分間インキュベートした後に、0.1M EDTAをウェル当たり100μl添加することにより反応を停止し、405 nmで読み取りを行う。
【００８４】
本発明による式(Ｉ)の化合物は、500 nMより低い、より具体的には100 nMより低いIC50 (50％阻害濃度)を示した。
生物学的試験の結果は、本化合物がβ-アミロイドペプチド(β-A4)の生成阻害剤であることを示している。
【００８５】
したがって、これらの化合物は、β-アミロイドペプチド(β-A4)の阻害剤が治療的恩恵を提供する症状の治療において用いることができる。とりわけ、そのような症状は、老人性痴呆症、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、アミロイド血管症および脳血管障害である。
上記の症状治療用の医薬を製造するための本発明による化合物の使用は、本発明の肝要な部分を構成する。
【００８６】
本発明の主題は、式(Ｉ)の化合物または医薬的に許容される酸とのそれらの付加塩あるいは式(Ｉ)の化合物の水和物または溶媒和物を含む医薬でもある。これらの医薬は、治療、とりわけ上記の症状の治療におけるそれらの使用を見出す。
もう一つの観点によれば、本発明は、有効成分として、少なくとも一つの本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明による化合物、または医薬的に許容される塩、該化合物の水和物または溶媒和物の有効量および任意の1以上の医薬的に許容される賦形剤を含む。
【００８７】
上記の賦形剤は、医薬投与形態および所望の投与様式に従って、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮的または直腸内投与用の本発明の医薬組成物において、上記の式(Ｉ)の有効成分、またはその任意の塩、溶媒和物もしくは水和物は、従来の医薬賦形剤との混合物として、上記の障害または疾患の予防または治療のために、動物およびヒトに対して、投与単位の形態で投与することができる。
【００８８】
投与用の好適な単位形態は、錠剤、軟または硬ゼラチンカプセル、散剤、顆粒剤、チューイングガムおよび経口溶液または懸濁液のような経口投与用形態、舌下、バッカル、気管内または鼻腔内投与用または吸入による投与用形態、皮下、筋肉内または静脈内投与用形態および直腸または膣投与用形態を含む。
局所適用に、本発明による化合物はクリーム、軟膏またはローション中で用いることができる。
【００８９】
例えば、錠剤の形態にある固体組成物が調製される場合には、有効主成分はゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム等のような医薬賦形剤と混合される。錠剤は、ショ糖、セルロース誘導体またはその他の物質で被覆することができる。錠剤は様々な技術、直接打錠、乾式顆粒、湿式顆粒またはホットメルトにより製造することができる。
【００９０】
所望の予防的または治療的効果を得るために、有効成分の投与量は、体重kg当たりおよび1日当たり0.1 mg〜200 mgの間で変動することができる。これらの投与量は平均的な症状の例であるけれども、より高いまたはより低い投与量が適当である特殊な場合もあり得るし、そのような投与量も本発明に属する。常法に従って、それぞれの患者に対する適当な投与量は、投与様式、該患者の体重および応答に従って、医師により決定される。
【００９１】
それぞれの単位投与量は、1以上の医薬賦形剤との組み合わせ中に、有効成分を0.1〜1000 mg、好ましくは0.1〜500 mg含むことができる。この単位投与量は、1日投与量0.5〜5000 mg、好ましくは0.5〜2500 mgを投与するために、1日当たり1〜5回投与することができる。
もう一つの観点による本発明は、本発明による化合物、該化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物または水和物の投与を含む上記の症状の治療方法にも関する。
Claims (12)
- 一般式(Ｉ)：
nは0、1、2または3に等しく；
Xは、酸素または硫黄原子を表し；
R1は、nが2または3のときは互いに独立しており、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシまたはメチレンジオキシを表し；
R2は、任意にC3-7シクロアルキル基、フェニル、C1-3アルコキシ基、ヒドロキシもしくはハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基；C3-7シクロアルキル、ピペリジニルまたはフェニル基を表し；これらのC3-7シクロアルキル、ピペリジニルおよびフェニル基は、任意に１つ以上のC1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基、ヒドロキシまたはハロゲン原子で置換されていてもよく；
R3は、水素原子または任意にC3-7シクロアルキル基で置換されていてもよいC1-6アルキル基を表し；
R4は、水素原子またはC1-4アルキル基を表し；
R5およびR5'は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子もしくはC1-3アルキル基を表すか；またはR5およびR5'は一緒になってオキソ基を形成し；そして、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表す］
に相当し、塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態にある化合物。 - Xは、酸素または硫黄原子を表し；
R1は、nが2または3のときは互いに独立しており、ハロゲン原子、メチレンジオキシ、C1-3アルキル基、C1-3アルコキシ基またはトリフルオロメチルオキシを表し；
R2は、任意にC4-7シクロアルキルまたはフェニル基で置換されていてもよいC1-4アルキル基；C4-7シクロアルキル、ピペリジニルまたはフェニル基を表し；これらのC4-7シクロアルキル、ピペリジニルおよびフェニル基は、任意に１つ以上のC1-3アルキルまたはC1-3アルコキシ基で置換されていてもよく；
R3は、水素原子または任意にC4-7シクロアルキル基で置換されていてもよいC1-4アルキル基を表し；
R4は、水素原子またはC1-3アルキル基を表し；
R5およびR5'は、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子、ヒドロキシまたはC1-3アルキル基を表すか；あるいはR5およびR5'は一緒になってオキソ基を形成し；そして、
R6は、水素原子またはC1-3アルコキシを表す
ことを特徴とし、塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１に記載の化合物。 - Xは、酸素原子を表し；
R1は、nが2または3のときは互いに独立しており、ハロゲン原子を表し；
R2は、任意にC4-7シクロアルキルまたはフェニル基で置換されていてもよいC1-4アルキル基；C4-7シクロアルキル、ピペリジニルまたはフェニル基を表し；これらのC4-7シクロアルキル、ピペリジニルおよびフェニル基は、任意に１つまたは２つのC1-3アルキルまたはC1-3アルコキシ基で置換されていてもよく；
R3は、メチル、エチルまたはプロピルを表し；
R4は、水素原子またはメチルを表し；
R5およびR5'は、互いに独立して、水素もしくはフッ素原子、ヒドロキシまたはメチルを表すか；あるいはR5およびR5'は一緒になってオキソ基を形成し；そして
R6は、水素原子またはメトキシを表す
ことを特徴とし、塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。 - 式(VII)：
のアミノ酸とのペプチドカップリングを行うことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一つに記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法。 - 式(XIII)：
の酸とのペプチドカップリングによる、請求項１〜３のいずれか一つに記載の式(Ｉ) (ここでR3は水素原子を表わさない)の化合物の製造方法。 - 式(VI)：
の化合物。 - 式(VII)：
の化合物。 - 式(XIII)：
の化合物。 - 医薬的に許容される塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態にある請求項１〜３のいずれか一つに記載の式(Ｉ)の化合物を少なくとも１つ、およびの医薬的に許容される賦形剤を任意に１つ以上含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、医薬的に許容される塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１〜３のいずれか一つに記載の式(Ｉ)の化合物。
- β-アミロイドペプチドβ-A4の形成阻害剤が治療的恩恵を提供する症状の治療用薬剤を製造するための、医薬的に許容される塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１〜３のいずれか一つに記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
- 老人性痴呆症、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、アミロイド血管症および/または脳血管障害の治療用薬剤を製造するための、医薬的に許容される塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１〜３のいずれか一つに記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
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