DE60114634T2

DE60114634T2 - Neue zusammensetzung von minoxidil

Info

Publication number: DE60114634T2
Application number: DE60114634T
Authority: DE
Inventors: Elisabeth Lorraine PENA; Maw-Sheng Wu
Original assignee: Pfizer Health AB
Current assignee: Pfizer Health AB
Priority date: 2000-08-09
Filing date: 2001-06-07
Publication date: 2006-09-07
Anticipated expiration: 2021-06-08
Also published as: ATE308316T1; CN1450890A; CN1450890B; DE60114634D1; RU2287330C2; US7442369B1; CA2417630A1; AR030088A1; AU6448101A; BR0113087A; ES2250412T3; NZ523878A; PE20020397A1; WO2002011698A1; WO2002011698A9; CA2417630C; HUP0301816A2; DK1307181T3; JP2010006829A; TWI253940B

Description

Technisches Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue Zusammensetzungen von Minoxidil, Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzungen und Verfahren zum Auslösen und/oder Stimulieren von Haarwuchs und/oder Mindern von Haarausfall unter Verwendung der Zusammensetzungen.
Hintergrund der Erfindung
Minoxidil, d.h. 2,4-Diamino-6-piperidinylpyrimidin-3-oxid, ist der in Loniten^® und Rogaine^® enthaltende Wirkstoff. Die genannten Präparate werden von Pharmacia & Upjohn zur Behandlung von Bluthochdruck bzw. zur Behandlung und Prävention von androgener Alopezie (Pattern Baldness beim Mann und bei der Frau) vermarktet. Die Herstellung von Minoxidil und seine Verwendung gegen Bluthochdruck sind im US-Patent Nr. 3,461,461 beschrieben. Verfahren und topische Präparate zur Verwendung von Minoxidil für die Förderung von Haarwuchs und zur Behandlung von Pattern Baldness beim Mann und bei der Frau sind in den US-Patenten 4,139,619 und 4,596,812 beschrieben.
Pharmazeutische Zusammensetzungen zur topischen Anwendung wie Rogaine^® können in den verschiedensten Formen vorliegen, z.B. als Lösungen, Gels, Suspensionen und dgl.. Allgemein gesagt kann eine verbesserte Aufnahme erreicht werden, wenn die Zusammensetzungen in Form von Lösungen oder Gels vorliegen, d.h. in denen der Wirkstoff, z.B. Minoxidil, in der Trägerlösung gelöst ist, im Unterschied zu topischen Zusammensetzungen, die als Suspensionen vorliegen, d.h. in denen der Wirkstoff in der Zusammensetzung nur suspendiert ist.
Lösungen von Minoxidil umfassen gewöhnlich Wasser sowie ein oder mehrere zusätzliche Lösungsmittel. Allerdings sind topische Lösungen zur Behandlung der Kopf haut nicht voll befriedigend, da sie die Tendenz haben, nicht lange genug am Ort der Anwendung zu bleiben, um die Absorption einer ausreichenden Menge des Wirkstoffs zu gewährleisten. Auch Minoxidil enthaltende Formulierungen wie Gelees und Salben sind vorgeschlagen worden. Diese sind jedoch pharmazeutisch nicht elegant und erscheinen auch nicht geeignet zur Verwendung zur Stimulierung von Haarwuchs, insbesondere vom kosmetischen Standpunkt aus betrachtet.
Die Verwendung polymerer Verdickungsmittel als Teil des Trägers für Minoxidil ist ebenfalls beschrieben worden. In der GB 2 194 887 ist beispielsweise ein ein Polymer, bis 20% Lösungsmittel (d.h. Proplylenglycol) und bis 5% Minoxidil enthaltendes Präparat beschrieben. Diese Anmeldung lehrt, dass wenigstens ein Teil des Minoxidils in Form mikronisierter Teilchen vorliegen kann, jedoch in einem Trägermedium suspendiert statt gelöst. Die GB 2 194 888 offenbart ein Minoxidil enthaltendes Gel, worin das Geliermittel ein Heterobiopolysaccharid- oder Cellulose-Derivat darstellt. Das US-Patent Nr. 5,225,189 beschreibt ebenfalls ein carbomeres Polymer enthaltende Zusammensetzungen und führt Beispiele einphasiger Gel-Zusammensetzungen mit bis 3% darin solubilisiertem Minoxidil an.
Versuche, pharmazeutisch annehmbare verdickte Zusammensetzungen bereitzustellen, die höhere Konzentrationen an solubilisiertem Minoxidil enthalten, werden jedoch durch verschiedene verfahrenstechnische Schwierigkeiten erschwert. So ist Minoxidil beispielsweise schlecht löslich und kann bei Zugabe weiterer Bestandteile wie Verdickungsmittel aus der Lösung ausfallen. Somit wäre ein großer Anteil an Lösungsmittel wie Propylenglycol oder Alkohol erforderlich. Häufig sind aber solche hohen Anteile an Lösungsmittel mit vielen pharmazeutischen Zusätzen wie Verdickungsmitteln unvereinbar und können zu einem pharmazeutisch uneleganten Produkt führen. Carbopol^® 934P beispielsweise, das in den Beispielen des US-Patents Nr. 5,225,189 verwendete carbomere Polymer, ergibt in Gegenwart eines hohen Lösungsmittelanteils und bei nicht ausreichender Wassermenge eine dicke, teigige Masse, die sich mit den üblicherweise zur Herstellung pharmazeutischer Produkte verwendeten Vorrichtungen eventuell nicht verarbeiten lässt.
Die WO 9953923 offenbart eine Minoxidil enthaltende Zusammensetzung, die weiterhin ein Lösungsmittel und ein Cosolvens umfasst. Als Geliermittel ist Hydroxypropylcellulose angegeben. Die WO 007627 offenbart eine Minoxidil enthaltende Zusammensetzung, die weiterhin ein Polyol und ein Lösungsmittel umfasst. Als Geliermittel ist Polyacrylamid – fälschlich als Polyacrylamin angegeben – genannt, das die Zusammensetzung zu einem zweiphasigen Produkt macht. Parfitt-K. Martindale, The complete drug reference, 1999, Pharmaceutical Press, 32. Auflage, 910–912 beschreibt topische Präparate mit 2% bis 5% Minoxidil zur Behandlung verschiedener Formen von Glatzenbildung und Alopezie. Gel-Formulierungen sind jedoch nicht offenbart.
So besteht nach wie vor Bedarf an neuen, pharmazeutisch eleganten Zusammensetzungen von Minoxidil, die unter Verwendung der üblichen Vorrichtungen und Techniken für die großtechnische Produktion topischer pharmazeutischer Präparate hergestellt werden können. Die vorliegende Erfindung dient diesem und anderen wichtigen Zwecken.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft unter anderem neue Zusammensetzungen von Minoxidil. Ein Gegenstand der Erfindung ist eine Minoxidil, ein nicht-carbomeres Verdickungsmittel sowie ein pharmazeutisch akzeptables Lösungsmittel umfassende Zusammensetzung, wobei das Minoxidil in der Zusammensetzung im Wesentlichen solubilisiert ist.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine mehr als 3% Minoxidil, ein lösungsmittelverträgliches Carbomer und ein pharmazeutisch akzeptables Lösungsmittel umfassende Zusammensetzung, wobei das Minoxidil in der Zusammensetzung im Wesentlichen solubilisiert ist.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Zusammensetzung, enthaltend
über 3% und bis zu 8% Minoxidil;
30% bis 80% eines Polyols;
10% bis 50% eines Alkohols;
0,01% bis 50% eines nicht-carbomeren Polymers;
0% bis 3% eines Neutralisationsmittels; sowie Wasser (qs), wobei das Minoxidil in der Zusammensetzung im Wesentlichen solubilisiert ist.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine nicht gelierte Zusammensetzung, enthaltend Minoxidil, ein Verdickungsmittel und ein pharmazeutisch akzeptables Lösungsmittel, wobei das Minoxidil in der Zusammensetzung im Wesentlichen solubilisiert ist.
Außerdem ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung, enthaltend
über 3% und bis zu 8% Minoxidil;
30% bis 80% eines Polyols;
10% bis 50% eines Alkohols;
0,01% bis 50% eines nicht-carbomeren Polymers;
0% bis 3% eines Neutralisationsmittels; sowie Wasser (qs), wobei das Minoxidil in der Zusammensetzung im Wesentlichen solubilisiert ist, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:

(a) Bereitstellen einer Minoxidil, Polyol, einen Teil des Alkohols und den größeren Teil des Neutralisationsmittels enthaltenden Lösung;
(b) Bereitstellen einer das polymere Verdickungsmittel, den restlichen Alkohol und ggf. den Rest des Neutralisationsmittels sowie das Wasser enthaltenden Dispersion und
(c) Zusammenfügen der Lösung und der Dispersion unter Erhalt der genannten Gel-Zusammensetzung.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer nicht gelierten Zusammensetzung, enthaltend Minoxidil, ein Verdickungsmittel, ein pharmazeutisch akzeptables Lösungsmittel und Wasser, wobei das Minoxidil in der nicht gelierten Zusammensetzung im Wesentlichen solubilisiert ist, wobei das Verfahren das Zusammenfügen von Minoxidil, Verdickungsmittel, pharmazeutisch akzeptablem Lösungsmittel und Wasser unter Erhalt der Zusammensetzung umfasst.
Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Haarausfall in einer Körperregion eines Patienten, wobei die Verfahren die topische Applikation der beschriebenen Formulierungen in der betreffenden Körperregion umfassen.
Diese und weitere Aspekte der Erfindung werden in der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen weiter verdeutlicht.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft unter anderem neue Zusammensetzungen von Minoxidil (d.h. 2,4-Diamino-6-piperidinylpyrimidin-3-oxid) und deren Verwendung zur Behandlung und/oder Prävention von Haarausfall. Wie oben erwähnt wurde, sind Herstellung und Verwendung von Minoxidil als Mittel gegen Bluthochdruck im US-Patent Nr. 3,461,461 offenbart, und topische Präparate und Verfahren zur Verwendung der Verbindung zur Förderung von Haarwuchs und zur Behandlung von androgener Alopezie sind in den US-Patenten Nr. 4,139,619 und 4,596,812 beschrieben und beansprucht. Auf die Offenbarung dieser drei Patente wird hierin vollinhaltlich Bezug genommen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in den verschiedensten Formen vorliegen, z.B. als Gel-Zusammensetzungen und als nicht gelierte Zusammensetzungen. Die Begriffe "Gel" und "gelierte Zusammensetzung" beziehen sich im Rahmen des vorliegenden Dokuments auf colloidale Zusammensetzungen, die bevorzugt halbfeste Systeme darstellen, die aus kleinen anorganische Teilchen beinhaltenden Suspensionen bestehen oder große, von einer Flüssigkeit durchdrungene organische Moleküle umfassen können. Der Begriff "nicht geliert" bezieht sich im Rahmen des vorliegenden Dokuments auf erfindungsgemäße Zusammensetzungen, die nicht in Form eines Gels vorliegen. Beispiele nicht gelierter Zusammensetzungen sind beispielsweise Emulsionen, angedickte Lösungen und dgl. Der Begriff "angedickt" bezieht sich im Rahmen des vorliegenden Dokuments auf Zusammensetzungen, deren Viskosität so gesteigert wurde, dass sie ungefähr über der von Wasser bei Raumtemperatur liegt. Der Begriff "Emulsion" bezieht sich im Rahmen des vorliegenden Dokuments auf eine Mischung von zwei oder mehr Flüssigkeiten, die beispielsweise als kontinuierliche Phase und dispergierte Phase vorliegen können. Beispiele für Emulsionen sind Cremes und Lotionen, und sie umfassen u.a. Öl-in-Wasser-Emulsionen, Wasser-in-Öl-Emulsionen, mehrfache Emulsionen und Microemulsionen. Der Begriff "Suspension" bezieht sich im Rahmen des vorliegenden Dokuments auf eine Mischung oder Dispersion fein verteilter Teilchen, die in einer Flüssigkeit schweben.
Gemäß bevorzugten Ausbildungsformen sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen Gels, besonders bevorzugt einphasige Gels. Der Begriff "einphasiges Gel" bezieht sich im Rahmen des vorliegenden Dokuments auf Gels, die organische Makromoleküle enthalten, die in einer Flüssigkeit gleichmäßig so verteilt sind, dass zwischen den dispergierten Makromolekülen und der Flüssigkeit keine sichtbaren Grenzen existieren. Einphasige Gels können aus synthetischen Makromolekülen (z.B. Acrylsäurepolymeren) oder aus natürlichen Gummen (z.B. Traganth) bestehen.
Die Viskosität der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann variieren; sie hängt beispielsweise davon ab, ob die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen geliert oder nicht geliert sind. Im Falle von Gels beträgt die Viskosität der Zusammensetzungen bei Raumtemperatur im Allgemeinen über etwa 4000 Centipoise bis etwa 5 Millionen Centipoise, wobei alle Kombinationen und Unterkombinationen von Bereichen und konkreten Viskositäten eingeschlossen sind. Besonders bevorzugt besitzen die erfindungsgemäßen Gel-Zusammensetzungen eine Viskosität zwischen 5000 Centipoise und 50 000 Centipoise, ganz besonders bevorzugt zwischen 6000 Centipoise und 25000 Centipoise. Im Falle von nicht gelierten Zusammensetzungen bewegt sich deren Viskosität bei Raumtemperatur im Allgemeinen zwischen 6 und 4000 Centipoise, wobei alle Kombinationen und Unterkombinationen von Bereichen und konkreten Viskositäten eingeschlossen sind. Besonders bevorzugt besitzen die erfindungsgemäßen nicht gelierten Zusammensetzungen eine Viskosität zwischen 50 Centipoise und 3000 Centipoise, ganz besonders bevorzugt zwischen 100 Centipoise und 2000 Centipoise.
Die Konzentration von Minoxidil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann variieren; sie hängt beispielsweise von der konkreten Form der Zusammensetzung ab, z.B. davon, ob es sich um ein Gel oder eine nicht gelierte Zusammensetzung handelt. Allgemein kann Minoxidil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von mehr als 0,01% bis 8% vorhanden sein, wobei alle Kombinationen und Unterkombinationen von Bereichen und konkreten Konzentrationen eingeschlossen sind. Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich "%" im Rahmen des vorliegenden Dokuments auf Gew.%. Außerdem darf in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen die Gesamt-Prozentzahl aller Bestandteile 100% nicht übersteigen. Bevorzugt beträgt die Minoxidil-Konzentration über 3%, besonders bevorzugt zwischen über 3% und 8%. In weiteren bevorzugten Ausführungsformen beträgt die Minoxidil-Konzentration über 3%, besonders bevorzugt zwischen über 3% und 8%. Im Falle bestimmter bevorzugter Zusammensetzungen, einschließlich bestimmter Gel-Zusammensetzungen, beträgt die Minoxidil-Konzentration zwischen 4% und 8%, zwischen 5% und 8%, zwischen 6% und 8% und zwischen 7% und 8%. Besonders bevorzugt beträgt die Minoxidil-Konzentration zwischen 4% und 7%, oder zwischen 5% und 6%, wobei Konzentrationen von 5% ganz besonders bevorzugt sind.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten weiterhin bevorzugt ein pharmazeutisch akzeptables Lösungsmittel, wobei bevorzugt das Minoxidil darin im Wesentlichen solubilisiert ist. Der Begriff "im Wesentlichen solubilisiert" meint im Rahmen des vorliegenden Dokuments, dass das Minoxidil in den Zusammensetzungen gelöst und in einer Konzentration vorhanden ist, die unter seiner Lösungsgrenze in der jeweiligen Zusammensetzung liegt. Der Begriff "pharmazeutisch akzeptabel" bezieht sich im Rahmen des vorliegenden Dokuments auf Substanzen, die allgemein nicht toxisch oder schädlich für Patienten sind, wenn sie in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden, einschließlich Zusammensetzungen, die gemäß den hierin beschriebenen Verfahren topisch angewandt werden. Der Begriff "Patient" bezieht sich im Rahmen des vorliegenden Dokuments auf Tiere einschließlich Säugetiere, bevorzugt Menschen.
In den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können die verschiedensten Lösungsmittel verwendet werden. Bevorzugt sind polare Lösungsmittel. Unter diesen wiederum sind polare protische Lösungsmittel bevorzugt. Vorzugsweise stellt das Lösungsmittel eine Hydroxyverbindung dar, d.h. eine Verbindung, die wenigstens eine Hydroxygruppe (OH-Gruppe) enthält. Bevorzugte Hydroxyverbindungen sind Alkohole (d.h. eine Hydroxygruppe enthaltende Verbindungen) oder Polyole (d.h., zwei oder mehr Hydroxygruppen enthaltende Verbindungen), oder Mischungen von Alkoholen und/oder Polyolen. Beispiele für Alkohole sind Ethanol, Propanol und Butanol. "Ethanol" umfasst hierbei absoluten Alkohol sowie "Alkohol USP" und alle denaturierten Formen von 95%-igem Alkohol. "Propanol" bezieht sich im Rahmen des vorliegenden Dokuments auf alle isomeren Formen, einschließlich n-Propanol und Isopropanol, und der Begriff "Butanol" bezieht sich auf alle isomeren Formen, einschließlich z.B. n-Butanol, iso-Butanol und sek.-Butanol. Bevorzugte Alkohole sind Ethanol und Propanol, besonders bevorzugt ist Ethanol. Beispiele für Polyole sind Propylenglycol, Dipropylenglycol, Hexylenglycol, 1,3-Butylenglycol, flüssige Polyethylenglycole wie Polyethylenglycol 200 (PEG-200) und Polyethylenglycol 400 (PEG-400), sowie Glycerin. Bevorzugtes Polyol ist Propylenglycol. Besonders bevorzugt stellt das Lösungsmittel eine Mischung aus einem Alkohol und einem Polyol dar.
Die Menge an Lösungsmittel, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eingesetzt wird, kann variieren und hängt beispielsweise vom konkret verwendeten Lösungsmittel und vom Verdickungsmittel, von der Menge an Minoxidil usw. ab. Bevorzugt wird das Lösungsmittel in einer ausreichenden Menge genommen, die gewährleistet, dass das Minoxidil in der Zusammensetzung solubilisiert ist. Bevorzugt ist das Lösungsmittel in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Menge zwischen 1% und 99% vorhanden, wobei alle Kombinationen und Unterkombinationen von Bereichen und konkreten Mengen eingeschlossen sind. Besonders bevorzugt wird das Lösungsmittel in einer Menge von wenigstens 20% genommen, ganz besonders bevorzugt zwischen 20% und 99%, insbesondere zwischen 30% und 80%.
Bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen 30% bis 80% Polyol und 10% bis 50% Alkohol. Besonders bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen 40% bis 70% Polyol und 20% bis 30% Alkohol. Ganz besonders bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen 50% bis 60% Polyol und 25% bis 30% Alkohol. Insbesondere bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen 53% Polyol und 26% Alkohol.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform beträgt das Verhältnis von Lösungsmittel zu Minoxidil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen 10 : 1. Die hier genannten Verhältnisse sind Gewichtsverhältnisse. Bevorzugt beträgt das Verhältnis von Lösungsmittel zu Minoxidil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen 12 : 1, besonders bevorzugt 15 : 1. Weiterhin beträgt das Verhältnis von Polyol zu Minoxidil in bevorzugten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wenigstens 5 : 1, bevorzugt wenigstens 8 : 1, besonders bevorzugt 10 : 1. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform beträgt das Verhältnis von Alkohol zu Minoxidil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wenigstens 3 : 1, bevorzugt wenigstens 4 : 1, besonders bevorzugt 5 : 1.
Gemäß bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung kann die erhöhte Viskosität der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen durch Verwendung von Verdickungsmitteln erreicht werden. Der Begriff "Verdickungsmittel" umfasst im Rahmen des vorliegenden Dokuments eine Reihe im Allgemeinen hydrophiler Substanzen, die, wenn sie den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen beigegeben werden, als Viskositätsmodifikatoren, Emulgatoren, Geliermittel, Suspendiermittel und/oder Stabilisatoren wirken können. Es wird davon ausgegangen, dass die Verdickungsmittel auf Grund dieser Eigenschaften zur Aufrechterhaltung der Stabilität der Zusammensetzungen beitragen. Gewünschtenfalls können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zwei oder mehr Verdickungsmittel enthalten.
Dem Fachmann ist ein breites Spektrum an Verdickungsmitteln bekannt, und diese können bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden. In bevorzugten Ausführungsformen stellt das Verdickungsmittel ein organisches oder ein an organisches Verdickungsmittel dar, besonders bevorzugt ein organisches Verdickungsmittel. Bevorzugte organische Verdickungsmittel sind polymere Verdickungsmittel. Der Begriff "Polymer" meint in diesem Zusammenhang Moleküle, die durch die chemische Vereinigung von zwei oder mehr Einheiten gebildet sind. Entsprechend umfasst der Begriff "Polymer" beispielsweise Dimere, Trimere und Oligomere. Das Polymer kann synthetischer Art sein, in der Natur vorkommen oder halbsynthetischer Natur sein. Bevorzugt bezieht sich der Begriff "Polymer" auf Moleküle, die 10 oder mehr sich wiederholende Einheiten enthalten. Geeignete polymere Verdickungsmittel für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind beispielsweise Stärken, Gummen, Pectin, Casein, Gelatine, Phycocolloide und synthetische Polymere. Beispiele für die genannten Substanzen sind u.a. Alginate und deren Salze und Derivate wie Natriumalginat und Propylenglycolalginat, Gummi arabicum, Carageenan, Guargummi, Karayagummi, Johannisbrotkernmehl, Traganth, Xanthangummi, Cellulosen und deren Salze und Derivate wie Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose-Natrium, Carboxymethylcellulose-Calcium, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, mikrokristalline Cellulose und pulverisierte Cellulose, Hyaluronsäure und deren Salze wie Natriumhyaluronat, sowie Gelatine und Polydextrose.
Als Verdickungsmittel können weiter beispielsweise Polymere der Acrylsäure verwendet werden wie vernetzte Homopolymere der Acrylsäure, vernetzte Copolymere der Acrylsäure, vernetzte Interpolymere von Acrylsäuren, Polyacrylsäure und deren Salze, Acryl-Acrylat-Copolymere, Dimethicon-Copolyole, Polyacrylamid, Ethylen-Natriumacrylat-Copolymere, Acrylamid-Natriumacrylat-Copolymere, Natriumacrylat-Vinylalkohol-Copolymere, Natriumpolymethacrylat, Natriumpolystyrolsulfonat, Povidon und dessen Derivate, polyquarternäre Verbindungen wie Polyquaternium 10, Polyvinylalkohol, Polyethylenoxid und Poloxamere.
In den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können alle vorgenannten Verdickungsmittel eingesetzt werden. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen stellt das Verdickungsmittel ein nicht-carbomeres Verdickungsmittel dar. Der Begriff "Carbomer" bezieht sich gemäß Definition der Cosmetics, Toiletry and Fragrance As sociation (CTFA) und im Rahmen des vorliegenden Dokuments auf synthetische, vernetzte Homopolymere der Acrylsäure mit hohem Molekulargewicht. Beispiele für Carbomere sind u.a. Carbopole wie Carbopol^® 934P, Carbopol^® 940, Carbopol^® 980, Carbopol^® 981 und Carbopol^® Ultrez^TM 10, zu beziehen von B. F. Goodrich (Cleveland, Ohio, USA). Der Begriff "nicht-carbomer" bezieht sich im Rahmen des vorliegenden Dokuments auf Verdickungsmittel, die keine Carbomere sind.
Bestimmte Carbomere sind in Zusammensetzungen mit einem höheren Anteil an Lösungsmittel wie z.B. protischen Lösungsmitteln wie Alkoholen und Polyolen, und einem geringeren Anteil an Wasser besonders geeignet. Solche Carbomere werden im Rahmen des vorliegenden Dokuments als "lösungsmittelverträgliche Carbomere" bzw. "mit dem Lösungsmittel verträgliche Carbomere" bezeichnet und umfassen Carbomere wie z.B. Carbopol^® Ultrez^TM 10 und Carbopol^® 940, 941, 980 und 981 (alle zu beziehen von B. F. Goodrich). In Zusammensetzungen mit hohem Lösungsmittel- und niedrigem Wasseranteil wie z.B. in Zusammensetzungen, die mehr als 50% Lösungsmittel und/oder weniger als 25% Wasser enthalten, sind diese lösungsmittelverträglichen Carbomere besonders nützlich als Viskositätsmodifikatoren, d.h. sie können in vorteilhafter Weise zum Emulgieren, Gelieren, Suspendieren und/oder Stabilisieren der Zusammensetzungen eingesetzt werden. Im Gegensatz hierzu sind andere Carbomere zur Modifikation der Viskosität von Zusammensetzungen mit hohem Lösungsmittel- und geringem Wasseranteil nicht in besonderer Weise geeignet, sondern sind vorteilhafter in Zusammensetzungen mit geringerem Lösungsmittelanteil und/oder höherem Wasseranteil zu verwenden. Zu solchen Carbomeren, die für Zusammensetzungen mit hohem Lösungsmittel- und geringem Wasseranteil nicht besonders vorteilhaft sind, gehört zum Beispiel Carbopol^® 934P. Somit ist z.B. Carbopol^® 934P im Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht als lösungsmittelverträgliches Carbomer anzusehen und ist für Ausführungsformen der Erfindung, die Zusammensetzungen mit hohem Lösungsmittel- und geringem Wasseranteil darstellen, nicht geeignet.
Im Falle von Gel-Zusammensetzungen sind bevorzugte Verdickungsmittel Copolymere der Acrylsäure, wobei vernetzte Copolymere der Acrylsäure besonders bevor zugt sind. Ganz besonders bevorzugt sind unter diesen Verdickungsmitteln vernetzte Acrylat-C_10-30-Alkylacrylat-Copolymeren. Beispiele solcher vernetzter Acrylat-C_10-30-Alkylacrylat-Copolymere, die zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen geeignet sind, sind polymere Emulgatoren des Typs Pemulen^®, u.a. Pemulen^® TR 1 und Pemulen^® TR 2, zu beziehen von B. F. Goodrich (Cleveland, Ohio, USA).
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfassen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen anorganische Verdickungsmittel. Geeignete anorganische Verdickungsmittel sind beispielsweise Bentonit, Magnesiumaluminiumsilicat und colloidales Siliciumdioxid.
Die Menge an Verdickungsmittel in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann variieren und hängt z.B. vom konkret eingesetzten Polymer und Lösungsmittel, von der Menge an Minoxidil, der gewünschten Viskosität der hergestellten Zusammensetzung und dgl. ab. Im Allgemeinen kann das Verdickungsmittel in einer Menge eingesetzt werden, die die gewünschte Viskosität der Zusammensetzungen gewährleistet. Bevorzugt wird das Verdickungsmittel in einer Menge von 0,01% bis 50% genommen, wobei alle Kombinationen und Unterkombinationen von Bereichen und konkreten Mengen eingeschlossen sind. Besonders bevorzugt beträgt die Menge an Verdickungsmittel 0,1% bis 3%, ganz besonders bevorzugt 0,15% bis 0,6%.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen einen oder mehrere Neutralisationsmittel umfassen, die zur Einstellung des pH-Werts der Zusammensetzungen verwendet werden können. Der Begriff "Neutralisationsmittel" bezieht sich im Rahmen des vorliegenden Dokuments auf Substanzen, die zur Modifikation des pH-Wertes der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden können, z.B. zur Änderung eines sauren pH-Wertes in einen mehr basischen pH-Wert oder zur Änderung eines basischen pH-Wertes in einen mehr sauren pH-Wert. Bestimmte Bestandteile der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, wie z.B. bestimmte Verdickungsmittel, können sauer sein und werden zur Erzielung der gewünschten Verdickungswirkung bevorzugt neutralisiert. Entsprechend sind die Neutralisationsmittel bevorzugt Substanzen, die eingesetzt werden können, um den pH-Wert der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen von einem sauren Wert in einen mehr basischen Wert zu ändern.
Der Fachmann kennt eine große Anzahl verschiedener Neutralisationsmittel, die zur Durchführung der Erfindung eingesetzt werden können. Beispiele für Neutralisationsmittel sind Ammoniumhydroxid, Arginin, 2-Amino-2-methyl-1-propanol (AMP-95^® (Angus)), Dimethanolamin, Dibutanolamin, Diisobutanolamin, Tributanolamin, Triisobutanolamin, Tri-sek.-butanolamin, Tripropylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, PEG-15-Cocamin, Diisopropanolamin, Methylethanolamin, Diisopropylamin, Dipropylentriamin, Tromethamin, Isopropylamin, Ethylendiamin, Triisopropanolamin, Tetrahydroxypropyl-ethylendiamin, Trimethamin, 2-Aminobutanol, Aminoethyl-propandiol,Aminomethyl-propandiol,Aminomethyl-propanol, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und deren Mischungen.
Bevorzugt ist das Neutralisationsmittel ausgewählt aus 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Diisopropanolamin, Triisopropanolamin und Tetrahydroxypropyl-ethylendiamin sowie deren Mischungen. Besonders bevorzugt stellt das Neutralisationsmittel 2-Amino-2-methyl-1-propanol dar.
Die Menge an Neutralisationsmittel in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann variieren und hängt z.B. von den konkret eingesetzten Neutralisations- und Verdickungsmitteln, von der Menge des zu neutralisierenden Verdickungsmittels, dem gewünschten pH-Wert der Zusammensetzungen und dgl. ab. Bevorzugt wird das Neutralisationsmittel in einer Menge von 0% bis 5% (wobei alle Kombinationen und Unterkombinationen von Bereichen und konkreten Mengen eingeschlossen sind) des Gesamtgewichts der Zusammensetzung genommen. Besonders bevorzugt beträgt die Menge an Neutralisationsmittel 0% bis 3%, ganz besonders bevorzugt 0,03% bis 1%, insbesondere bevorzugt 0,15% bis 0,6%.
Die Menge an Neutralisationsmittel kann auch als Verhältnis der Menge an Verdickungsmittel zur Menge an Neutralisationsmittel ausgedrückt werden. Die hier ge nannten Verhältnisse sind Gewichtsverhältnisse. Bevorzugt beträgt das Verhältnis Verdickungsmittel : Neutralisationsmittel 10 : 1 bis 1 : 6, wobei alle Kombinationen und Unterkombinationen von Bereichen und konkreten Verhältnisse eingeschlossen sind. Besonders bevorzugt ist das Verhältnis Verdickungsmittel : Neutralisationsmittel 2 : 1 bis 1 : 2, ganz besonders bevorzugt 10 : 6.
Neben Minoxidil, Verdickungsmittel und pharmazeutisch akzeptablem Lösungsmittel enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bevorzugt weiterhin Wasser. Es wurde gefunden, dass wünschenswerte, phamazeutisch elegante Eigenschaften durch Einarbeiten von Wasser in die Zusammensetzung erzielt werden können. Der Begriff "pharmazeutisch elegant" meint im Rahmen des vorliegenden Dokuments, dass die Zusammensetzungen sich bevorzugt weich und nicht körnig oder fettig anfühlen. Bevorzugt wird den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen Wasser in einer Menge von höchstens 80% zugesetzt. Besonders bevorzugt beträgt der Wasseranteil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen 0,1% bis 70%, wobei alle Kombinationen und Unterkombinationen von Bereichen und konkreten Mengen eingeschlossen sind. Ganz besonders bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen 10% bis 25%, insbesondere 14% bis 16% Wasser.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können zur Prävention oder Behandlung von Haarausfall topisch in einer Körperregion des Patienten angewandt werden. Entsprechend können, wie für den Fachmann in Kenntnis der vorliegenden Offenbarung offensichtlich sein wird, die Zusammensetzungen optional zusätzlich pharmazeutisch akzeptable Zusatzstoffe und Bestandteile wie beispielsweise Haarkonditionierer wie Vitamin B5/Panthenol, Calciumpantothenat oder andere Panthenolderivate, Färbemittel, Duftstoffe, Duftmodifikatioren, weitere Vitamine wie z.B. Vitamin E, Penetrationsmodifikatoren wie Azon und DEET, Tenside wie Cremophor^® (BASF), kosmetische Stoffe für Haut oder Kopfhaut wie Fettsäuren und Fettsäureester, pflanzliche Extrakte wie Henna, weitere die Viskosität steigernde Stoffe oder Verdickungsmittel, Öle, Emulgatoren, Feuchtmittel, Sonnenschutzmittel und reizmindernde Stoffe enthalten.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann eine Reihe verschiedener Verfahren angewandt werden. Allgemein können die Zusammensetzungen erhalten werden durch Zusammenfügen ihrer beschriebenen Bestandteile bei Temperaturen und in einer Zeit, die bevorzugt zum Erhalt einer pharmazeutisch eleganten Zusammensetzung ausreichen. Der Begriff "Zusammenfügen" meint dabei, dass alle Bestandteile der Zusammensetzungen ungefähr gleichzeitig zusammengefügt und gemischt werden. Beispielsweise werden nicht-gelierte Zusammensetzungen einschließlich solcher, die Minoxidil, ein Verdickungsmittel, ein pharmazeutisch akzeptables Lösungsmittel und Wasser enthalten, hergestellt, indem man Minoxidil, Verdickungsmittel, pharmazeutisch akzeptables Lösungsmittel und Wasser unter Erhalt der nicht-gelierten Zusammensetzung zusammenfügt. Gemäß bestimmter bevorzugter Ausführungsformen beinhaltet der Begriff "Zusammenfügen", dass die verschiedenen Bestandteile in einer oder mehreren bevorzugten Reihenfolgen zum gewünschten Produkt zusammengefügt werden.
Bevorzugt werden nicht-gelierte Zusammensetzungen hergestellt, indem Wasser und Verdickungsmittel unter Erhalt einer gleichmäßig dispergierten und hydrierten Mischung zusammengefügt werden. Dieser werden Lösungsmittel und optional Neutralisationsmittel zugesetzt. Anschließend wird Minoxidil zugegeben und gemischt, bis das Minoxidil gelöst ist. Alternativ wird zuerst Minoxidil im Lösungsmittel gelöst, und dieser Mischung wird dann der Mischung von Verdickungsmittel und Wasser zugegeben.
In der Vergangenheit hat es bei der Herstellung pharmazeutisch eleganter polymerer Gels mit Minoxidil mit den üblichen Verfahren technische Schwierigkeiten gegeben, u.a. durch (1) die schlechte Löslichkeit von Minoxidil, (2) Schwierigkeiten beim Erhalt einer wirksamen und effizienten Dispersion des Verdickungsmittels und Aufrechterhaltung der polymeren Lösung, und (3) Ausfällen von Minoxidil. Diese Probleme werden oft verschärft, wenn höhere Minoxidil-Konzentrationen verwendet werden. Beispielsweise kann die Verwendung größerer Mengen an Minoxidil entsprechend größere Mengen an Lösungsmittel erfordern. Die Verwendung größerer Mengen an Lösungsmittel führt jedoch dazu, dass Wasser nur in einer Menge verwendet wird, die zum Erhalt einer geeigneten Dispersion des Verdickungsmittels nicht ausreicht. Andererseits kann die Verwendung einer größeren Wassermenge ein Ausfällen von Minoxidil verursachen.
Weiterhin haben sich konventionelle Methoden der Herstellung von Arzneimittelformulierungen in Form von Gels, die beispielsweise das aufeinanderfolgende Mischen von Lösungsmittel, Verdickungsmittel, Arzneimittelwirkstoff und Neutralisationsmittel beinhalten, im Falle von Gel-Formulierungen von Minoxidil als unbefriedigend insofern erwiesen, als das Zusammenfügen der Bestandteile auf die konventionelle Art und Weise zur Bildung eines weißen Niederschlags führt. Die Analyse dieses Niederschlags ergibt sowohl Verdickungsmittel als auch Minoxidil.
Es wurde jedoch überraschend und unerwartet gefunden, dass eine pharmazeutisch elegante erfindungsgemäße polymere Gel-Zusammensetzung, einschließlich Gels, enthaltend über 3% und bis zu 8% Minoxidil; 30% bis 80% eines Polyols; 10% bis 50% eines Alkohols; 0,01% bis 3% eines nicht-carbomeren Polymers; 0% bis 3% eines Neutralisationsmittels; sowie eine ausreichende Menge Wasser, bequem und effektiv durch die hier offenbarten Verfahren hergestellt werden kann. Bevorzugt umfasst das Verfahren das Bereitstellen einer Minoxidil, ein pharmazeutisch akzeptables Polyol, einen Teil des Alkohols und das Neutralisationsmittel enthaltenden Lösung (Schritt a). Weiter umfasst das Verfahren bevorzugt das Bereitstellen einer das Verdickungsmittel, den restlichen Alkohol und das Wasser enthaltenden Dispersion (Schritt b). Lösung und Dispersion können beispielsweise durch Zusammenfügen der einzelnen Bestandteile der Lösung bzw. der Dispersion erhalten werden. Darauf werden Lösung und Dispersion zusammengefügt, bis eine einheitliche Gel-Zusammensetzung erhalten wird (Schritt c).
In Abhängigkeit vom gewählten Verdickungsmittel kann es möglich sein, die gesamte Alkoholmenge der Dispersion der Stufe (b) zuzugeben, statt einen Teil des Alkohols der Minoxidillösung von Stufe (a) zuzugeben. Einige Verdickungsmittel vertragen jedoch keine Umgebung mit hohem Alkohol- und niedrigem Wasseranteil oder bilden dann keine befriedigende oder verarbeitbare Dispersion. Es wurde außerdem gefun den, dass die Zugabe eines Teils des Alkohols zur Lösung von Schritt (a) das Lösen von Minoxidil im Polyol fördern und es beispielsweise überflüssig machen kann, die Lösung zu erwärmen, so dass Schritt (a) bei Raumtemperatur durchgeführt werden kann. Daher werden bevorzugt 50% des Alkohols für die Lösung von Schritt (a) und die restlichen 50% für die Dispersion von Schritt (b) verwendet.
Bevorzugt wird ein Großteil des gegebenenfalls vorhandenen Neutralisationsmittels der Lösung von Schritt (a) zugegeben, während ein geringer Prozentsatz der Gesamtmenge an Neutralisationsmittel der Dispersion von Schritt (b) zugefügt werden kann. In diesem Zusammenhang meint "ein Großteil" mehr als 80% der Gesamtmenge an Neutralisationsmittel, bevorzugt mehr als 90%. Besonders bevorzugt sind Ausführungsformen des Verfahrens, worin das Neutralisationsmittel im Wesentlichen vollständig der Lösung von Schritt (a) zugegeben wird. "Im Wesentlichen vollständig" meint in diesem Zusammenhang mehr als 99% der Gesamtmenge an Neutralisationsmittel.
Das Leben eines Haares verläuft cyclisch, das Haar durchläuft einen sogenannten "Haarkreislauf" mit Wachstumsphase (Anagen), Zwischenphase (Catagen) und Ausfallphase (Telogen), bis es durch ein neues Haar ersetzt wird, das im selben Follikel wächst, und der Kreislauf von neuem beginnt. Dieser fortlaufende Erneuerungsprozess erfährt während des Alterns natürliche Veränderungen. Die Haarkreisläufe werden kürzer, wodurch das Haar dünner und kürzer wird. Wenn dieser Prozess beschleunigt oder gestört wird, kommt es zu Haarausfall, d.h. die Wachstumsphasen werden kürzer, das Haar tritt früher in die Telogenphase ein, und die Haare fallen in größerer Zahl aus. Fortlaufende Verkürzung der Haarkreisläufe kann zu immer dünnerem und kürzerem Haar führen, das langsam zu Flaum wird. Diese Erscheinung kann zu fortschreitendem Dünnerwerden des Haars und schließlich zu Glatzenbildung führen.
Die Dermatologen unterscheiden viele verschiedene Arten von Haarausfall, wovon die androgene Alopezie (auch "Pattern Baldness" genannt) die bei weitem häufigste ist. Dabei beginnen die Menschen mit zunehmendem Alter Kopfhaar zu verlieren.
Diese Art von Haarausfall ist zwar bei Männern verbreiteter, sie tritt aber auch bei Frauen auf. Dieser Typ der Alopezie ist charakterisiert durch fortschreitendes Dünnerwerden des Haars, wie oben beschrieben, oder durch Haarausfall mit wenig diffusem Dünnerwerden, wie frontaler Haarausfall, Haarausfall im vorderen und mittleren Bereich, Haarausfall an den Schläfen und/oder Haarausfall in der Vertexregion.
Weitere, von der androgenen Alopezie zu unterscheidende Formen des Haarausfalls sind Alopecia areata, Ausfall der Anagenhaare und diffuse Alopezie wie Telogen Effluvium. Diese weiteren Formen von Haarausfall können ebenfalls durch topische Anwendung von Minoxidil behandelt werden.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen beschrieben. All diese Beispiele sind nur als solche zu verstehen. Sie dienen ausschließlich der Veranschaulichung und stellen keine Einschränkung der beiliegenden Ansprüche dar.
Beispiel I
Eine erfindungsgemäße Gel-Zusammensetzung mit 5% Minoxidil wurde wie folgt hergestellt: Teil I: Lösung

Minoxidil USP 50,7 mg

Propylenglycol USP 526 mg

Alkohol USP 130 mg

AMP-95^® (2-Amino-2-methyl-1-propanol) 1,5 mg

Teil II: Dispersion

Pemulen^® TR-1 NF 2,5 mg

Gereinigtes Wasser USP 153 mg

Alkohol USP 136,3 mg
Herstellung
Alkohol und Propylenglycol von Teil I wurden gemischt, und im erhaltenen Lösungsmittelgemisch wurde das Minoxidil gelöst. Der Lösung wurde AMP-95^® zugegeben, und es wurde so lange gerührt, bis AMP-95^® gelöst war. Alkohol und Wasser von Teil II wurden zusammengefügt, und der Alkohol-Wasser-Mischung wurde allmählich das Pemulen^® beigemischt, bis eine gleichmäßige Dispersion erhalten wurde.
Danach wurde die Lösung von Teil I langsam unter ständigem Rühren zur Dispersion von Teil II gegeben, bis sich ein einheitliches Gel bildete. Das erhaltene Gel wirkte sehr ansprechend mit glatter Konsistenz, ausgezeichneter Klarheit und mäßiger Viskosität.
Beispiel II
Gemäß Beispiel 1 wurde ein Minoxidil enthaltendes Gel hergestellt, mit dem Unterschied, dass in der Lösung von Teil I kein Alkohol verwendet wurde. Zum Lösen von Minoxidil war ein Erwärmen des Propylenglycols erforderlich; nach Abkühlen auf Raumtemperatur blieb Minoxidil in Lösung. Darauf wurde der Alkohol der Lösung zugegeben und das Gel wie in Beispiel I hergestellt. Dieses Beispiel zeigt, dass durch Mischen von Alkohol und Propylenglycol vor Zugabe von Minoxidil ein Erwärmen der Lösung zum Auflösen von Minoxidil entfällt.
Beispiel III
Ein 5% Minoxidil enthaltendes Gel wurde wie folgt hergestellt: Teil I: Lösung

Minoxidil USP 22,14 mg

Propylenglycol USP 526 mg

Teil II: Dispersion

Pemulen^® TR-1 NF 5 mg

Gereinigtes Wasser USP 153 mg

Alkohol USP 260,7 mg

Teil III: Neutralisationsmittel

AMP-95^® (2-Amino-2-methyl-1-propanol) 5 mg
Herstellung
Propylenglycol und Minoxidil wurden gemischt und zum Lösen von Minoxidil wie in Beispiel II erwärmt. Alkohol und Wasser von Teil II wurden gemischt, es wurde die Minoxidillösung von Teil I zugegeben und bis zum Erhalt einer einheitlichen Mischung gerührt. Der durch Zusammenfügen der Produkte von Teil I und Teil II erhaltenen Minoxidillösung wurde langsam Pemulen^® zugegeben. Bei Beginn der Zugabe von Pemulen^® zur Minoxidillösung begann sich ein Gel zu bilden. Bei weiterer Zugabe von Pemulen^® erhielt man eine uneinheitliche Mischung von nicht dispergierten kleinen trockenen Pemulen^®klumpen und "Fischaugen" (d.h. separater, teilweise hydrierter gelierter Pemulen^®mengen). Bei weiterem Rühren lösten sich die trockenen Pemulen^®klumpen auf, jedoch blieben die "Fischaugen". Daraus war zu schließen, dass dies nicht das geeignete Verfahren zur Herstellung eines Gels sei, und die Herstellung wurde ohne Zugabe von AMP abgebrochen. Dieses Beispiel zeigt, dass die Minoxidillösung und die Pemulen^®dispersion separat hergestellt werden müssen.
Beispiel IV
Ein 5% Minoxidil enthaltendes Gel wurde wie folgt hergestellt: Teil I: Lösung

Minoxidil USP 175 g

Propylenglycol USP 1.750 g

Alkohol USP 770 g

DIPA 17,5 g

Teil II: Dispersion

Carbopol^® 943P 17,5 g

Gereinigtes Wasser USP 770 g
Herstellung
Die Dispersion von Teil II war sehr dick und teigig und zur Verarbeitung in üblicherweise zur Gelherstellung verwendeten Planetenmischern ungeeignet. Ein weiterer Versuch wurde unter Verwendung anderer Verhältnisse von Wasser und Alkohol für die Dispersion von Teil II unternommen, jedoch ohne ein besseres Resultat zu erzielen. In beiden Fällen resultierte das Zusammenfügen der Lösung von Teil I mit der Dispersion von Teil II im Ausfällen von Minoxidil und Carbopol^® 934P. Dieses Beispiel zeigt, dass die erfindungsgemäßen Gels nicht unter Verwendung von Carbopol^® 934P als Verdickungsmittel hergestellt werden können.
Beispiel V
Eine 5% Minoxidil enthaltende Gel-Zusammensetzung wurde wie folgt hergestellt: Teil I: Lösung

Minoxidil USP 50,7 mg

Propylenglycol USP 473 mg

Alkohol USP 130 mg

AMP-95^® (2-Amino-2-methyl-1-propanol) 3 mg

Teil II: Dispersion

Pemulen^® TR-1 NF 5 mg

Propylenglycol USP 52,6 mg

Gereinigtes Wasser USP 153 mg

Alkohol USP 130 mg
Herstellung
Propylenglycol, Alkohol und Minoxidil von Teil I wurden bei Raumtemperatur gemischt. Nach angemessener Rührdauer hatte sich Minoxidil nicht gelöst, und so gab man Propylenglycol von Teil II zu Teil I zu. Anschließend wurde die Dispersion von Teil II wie in Beispiel I beschrieben hergestellt. Die Fertigstellung des Gels erfolgte gemäß Beispiel I. Das erhaltene Gel war dem von Beispiel I vergleichbar. Dieses Beispiel zeigt, dass es wichtig ist, die Gesamtmenge von Propylenglycol der Lösung von Teil I zuzugeben.
Beispiel VI
Eine erfindungsgemäße, 5% Minoxidil enthaltende Gel-Zusammensetzung wurde wie folgt hergestellt: Teil I: Lösung

Minoxidil USP 50,7 mg

Propylenglycol USP 526 mg

Alkohol USP 130 mg

Diisopropanolamin (DIPA) 1,5 mg

Teil II: Dispersion

Carbopol^® 981 NF 4,0 mg

Gereinigtes Wasser USP 153 mg

Alkohol USP 134,8 mg
Herstellung
Alkohol und Propylenglycol von Teil 1 wurden gemischt, und im erhaltenen Lösungsmittelgemisch wurde Minoxidil gelöst. Der Lösung wurde Diisopropanolamin (DIPA) zugegeben, und es wurde so lange gerührt, bis DIPA gelöst war. Alkohol und Wasser von Teil II wurden zusammengefügt, und der Alkohol-Wasser-Mischung wurde allmählich das Carbopol^® 981 NF beigemischt, bis eine gleichmäßige Dispersion erhalten wurde. Danach wurde die Lösung von Teil I langsam unter ständigem Rühren zur Dispersion von Teil II gegeben, bis sich ein einheitliches Gel bildete. Das erhaltene Gel wirkte sehr ansprechend mit glatter Konsistenz, ausgezeichneter Klarheit und mäßiger Viskosität. Dieses Beispiel zeigt, dass das Gel mit lösungsmittelverträglichen Carbomeren und unterschiedlichen Neutralisationsmitteln hergestellt werden kann.
Beispiel VII
Eine erfindungsgemäße, 5% Minoxidil enthaltende Gel-Zusammensetzung wurde wie folgt hergestellt: Teil I: Lösung

Minoxidil USP 50,7 mg

Propylenglycol USP 526 mg

Alkohol USP 130 mg

AMP-95^® (2-Amino-2-methyl-1-propanol) 1,5 mg

Teil II: Dispersion

Carbopol^® Ultrez^TM 10 2,5 mg

Gereinigtes Wasser USP 153 mg

Alkohol USP 136,3 mg
Herstellung
Alkohol und Propylenglycol von Teil 1 wurden gemischt, und im erhaltenen Lösungsmittelgemisch wurde Minoxidil gelöst. Der Lösung wurde AMP-95^® zugegeben, und es wurde so lange gerührt, bis AMP-95^® gelöst war. Alkohol und Wasser von Teil II wurden zusammengefügt, und der Alkohol-Wasser-Mischung wurde allmählich das Ultrez^TM 10 beigemischt, bis eine gleichmäßige Dispersion erhalten wurde. Danach wurde die Lösung von Teil I langsam unter ständigem Rühren zur Dispersion von Teil II gegeben, bis sich ein einheitliches Gel bildete. Das erhaltene Gel wirkte sehr ansprechend mit glatter Konsistenz, ausgezeichneter Klarheit und hoher Viskosität.
Dieses Beispiel zeigt, dass zur Herstellung von Gels mit den verschiedensten Viskositäten verschiedene lösungsmittelverträglichen Carbomere verwendet werden können.
Beispiel VIII
Eine erfindungsgemäße, 5% Minoxidil enthaltende Gel-Zusammensetzung wurde wie folgt hergestellt:

Minoxidil USP 50,7 mg

Propylenglycol USP 526 mg

Alkohol USP 260,3 mg

Gereinigtes Wasser USP 153 mg

Hydroxypropylcellulose NF 10 mg
Herstellung
Propylenglycol, Alkohol, Wasser und Minoxidil wurden zusammengefügt und so lange gerührt, bis Minoxidil gelöst war. Anschließend wurde der Lösung nach und nach Hydroxypropylcellulose NF zugegeben und bis zum Erhalt eines einheitlichen Gels gerührt. Das erhaltene Gel war klar und ohne Lufteinschlüsse und wies eine mäßige Viskosität auf. Dieses Beispiel illustriert die Verwendung nicht-carbomerer Verdickungsmittel und ein alternatives Herstellungsverfahren.
Auf die Offenbarungen aller in dem vorliegenden Dokument genannten oder beschriebenen Patente, Patentanmeldungen und Veröffentlichungen wird hiermit vollinhaltlich Bezug genommen.
Aus der vorstehenden Beschreibung ergeben sich für den Fachmann neben den beschriebenen Varianten verschiedene Modifikationen der Erfindung. Diese sind von den beiliegenden Ansprüchen mit umfasst.

Claims

Einphasige Gel-Zusammensetzung, enthaltend mehr als 3% Minoxidil, ein nicht-carbomeres Verdickungsmittel, das von einem semisynthetischen Polymeren, Cellulosen oder deren Salzen oder Derivaten verschieden ist, sowie ein pharmazeutisch akzeptables Lösungsmittel, wobei Minoxidil in einer Konzentration vorhanden ist, die unter seiner Lösungsgrenze in der Zusammensetzung liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, enthaltend mehr als 3% und bis 8% Minoxidil.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, enthaltend 5% bis 6% Minoxidil.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, enthaltend 5% Minoxidil.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das pharmazeutisch akzeptable Lösungsmittel ausgewählt ist aus Alkoholen und Polyolen.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin das Lösungsmittel einen Alkohol umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin der Alkohol ausgewählt ist aus Ethanol, Propanol und Butanol.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin der Alkohol ausgewählt ist aus Ethanol und Isopropanol.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin das Lösungsmittel ein Polyol umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin das Polyol ein Glycol umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 10, worin das Glycol ausgewählt ist aus Propylenglycol, Dipropylenglycol, Hexylenglycol, 1,3-Butylenglycol, PEG-200, PEG-400 und Glycerin.
Zusammensetzung nach Anspruch 11, worin das Glycol Propylenglycol darstellt.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin das Lösungsmittel eine Mischung aus einem Alkohol und einem Glycol umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 13, worin das Lösungsmittel eine Mischung aus Ethanol und Propylenglycol umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, weiterhin enthaltend ein Neutralisationsmittel.
Zusammensetzung nach Anspruch 15, worin das Neutralisationsmittel ausgewählt ist aus Ammoniumhydroxid, Arginin, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Dimethanolamin, Dibutanolamin, Diisobutanolamin, Tributanolamin, Triisobutanolamin, Tri-sek.-butanolamin, Tripropylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, PEG-15-Cocamin, Diisopropanolamin, Methylethanolamin, Diisopropylamin, Dipropylentriamin, Tromethamin, Isopropylamin-ethylendiamin, Triisopropanolamin, Tetrahydroxypropyl-ethylendiamin, Trimethamin, 2-Aminobutanol, Aminoethyl-propandiol, Aminomethyl-propandiol, Aminomethyl-propanol, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid.
Zusammensetzung nach Anspruch 16, worin das Neutralisationsmittel ausgewählt ist aus 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Diisopropanolamin, Triisopropanolamin und Tetrahydroxypropyl-ethylendiamin.
Zusammensetzung nach Anspruch 17, worin das Neutralisationsmittel 2-Amino-2-methyl-1-propanol darstellt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Lösungsmittel in einer Menge von wenigstens 20% in der Zusammensetzung vorhanden ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 19, enthaltend 20% bis 99% Lösungsmittel.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, weiterhin enthaltend pharmazeutisch akzeptable Additive und Bestandteile aus der Gruppe Haarkonditionierer, Panthenolderivate, Calciumpantothenat, Farbstoffe, Duftstoffe, Duftmodifikatoren, Vitamin E, Penetrationsmodifikatoren, Tenside, kosmetische Wirkstoffe, Fettsäuren und Fettsäureester, pflanzliche Extrakte, Henna, Öle, Emulgatoren, Feuchtmittel, Sonnenschutzmittel und reizmindernde Stoffe.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das nicht-carbomere Verdickungsmittel ausgewählt ist aus organischen Verdickungsmitteln und anorganischen Verdickungsmitteln.
Zusammensetzung nach Anspruch 22, worin das nicht-carbomere Verdickungsmittel ein organisches Verdickungsmittel umfasst, das ein Polymer darstellt.
Zusammensetzung nach Anspruch 23, worin das Polymer ausgewählt ist aus Stärken, Gummen, Pectin, Casein, Gelatine, Phycocolloiden und synthetischen Polymeren.
Zusammensetzung nach Anspruch 24, worin das Polymer ausgewählt ist aus Alginaten und deren Salzen und Derivaten, Gummi arabicum, Carrageenan, Guargummi, Karayagummi, Johannisbrotkernmehl, Traganth, Hyaluronsäure und deren Salzen sowie Polydextrose.
Zusammensetzung nach Anspruch 24, worin das Polymer ausgewählt ist aus vernetzten Copolymeren der Acrylsäure, Dimethicon-Copolyolen, Acryl-Acrylat-Copolymeren, Polyacrylamid, Ethylen-Natriumacrylat-Copolymeren, Acrylamid- Natriumacrylat-Copolymeren, Natriumacrylat-Vinylalkohol-Copolymeren, Natriumpolymethacrylat, Natriumpolystyrolsulfonat, Povidon und dessen Derivaten, polyquarternäre Verbindungen, Polyvinylalkohol, Polyethylenoxid und Poloxameren.
Zusammensetzung nach Anspruch 26, worin das Polymer ein vernetztes Copolymeres der Acrylsäure umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 27, worin das vernetzte Copolymere der Acrylsäure ein vernetztes Acrylat-C_10-30-Alkylacrylat-Copolymeres umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 22, worin das Verdickungsmittel ein anorganisches Verdickungsmittel umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 29, worin das anorganische Verdickungsmittel ausgewählt ist aus Bentonit, Magnesiumaluminiumsilicat und colloidalem Siliciumdioxid.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Verdickungsmittel ein vernetztes Copolymeres der Acrylsäure umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 31, worin das vernetzte Copolymere der Acrylsäure ein vernetztes Acrylat-C_10-30-Alkylacrylat-Copolymeres umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 31, worin das Lösungsmittel in einer Menge von wenigstens 20% in der Zusammensetzung vorhanden ist.
Einphasige Gel-Zusammensetzung, enthaltend mehr als 3% Minoxidil, ein pharmazeutisch akzeptables Lösungsmittel und ein mit dem Lösungsmittel verträgliches Carbomer, wobei das Minoxidil in einer Konzentration vorhanden ist, die unter seiner Lösungsgrenze in der Zusammensetzung liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 34, enthaltend mehr als 3% und bis 8% Minoxidil.
Zusammensetzung nach Anspruch 35, enthaltend 4% bis 7% Minoxidil.
Zusammensetzung nach Anspruch 36, enthaltend enthaltend 5% bis 6% Minoxidil.
Zusammensetzung nach Anspruch 37, enthaltend 5% Minoxidil.
Zusammensetzung nach Anspruch 34, worin das pharmazeutisch akzeptable Lösungsmittel ausgewählt ist aus Alkoholen und Polyolen.
Zusammensetzung nach Anspruch 39, worin das Lösungsmittel einen Alkohol umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 40, worin der Alkohol ausgewählt ist aus Ethanol, Propanol und Butanol.
Zusammensetzung nach Anspruch 41, worin der Alkohol ausgewählt ist aus Ethanol und Isopropanol.
Zusammensetzung nach Anspruch 39, worin das Lösungsmittel ein Polyol umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 43, worin das Polyol ein Glycol umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 44, worin das Glycol ausgewählt ist aus Propylenglycol, Dipropylenglycol, Hexylenglycol, 1,3-Butylenglycol, PEG-200, PEG-400 und Glycerin.
Zusammensetzung nach Anspruch 45, worin das Glycol Propylenglycol darstellt.
Zusammensetzung nach Anspruch 46, worin das Lösungsmittel eine Mischung aus einem Alkohol und einem Glycol umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 47, worin das Lösungsmittel eine Mischung aus Ethanol und Propylenglycol umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 34, weiterhin enthaltend einen Neutralisationsmittel.
Zusammensetzung nach Anspruch 49, worin das Neutralisationsmittel ausgewählt ist aus Arginin, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Dimethanolamin, Dibutanolamin, Diisobutanolamin, Tributanolamin, Triisobutanolamin, Tri-sek.-butanolamin, Tripropylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, PEG-15-Cocamin, Diisopropanolamin, Methylethanolamin, Diisopropylamin, Dipropylentriamin, Tromethamin, Isopropylamin-ethylendiamin, Triisopropanolamin, Tetrahydroxypropyl-ethylendiamin, Trimethamin, 2-Aminobutanol, Aminoethyl-propandiol, Aminomethyl-propandiol und Aminomethyl-propanol.
Zusammensetzung nach Anspruch 50, worin das Neutralisationsmittel ausgewählt ist aus 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Diisopropanolamin, Triisopropanolamin und Tetrahydroxypropyl-ethylendiamin.
Zusammensetzung nach Anspruch 51, worin das Neutralisationsmittel 2-Amino-2-methyl-1-propanol darstellt.
Zusammensetzung nach Anspruch 34, worin das Lösungsmittel in einer Menge von wenigstens 20% in der Zusammensetzung vorhanden ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 53, enthaltend 20% bis 99% Lösungsmittel.
Zusammensetzung nach Anspruch 54, worin das Verhältnis von Lösungsmittel zu Minoxidil 10 : 1 beträgt.
Zusammensetzung nach Anspruch 55, worin das Verhältnis von Lösungsmittel zu Minoxidil 12 : 1 beträgt.
Zusammensetzung nach Anspruch 56, worin das Verhältnis von Lösungsmittel zu Minoxidil 15 : 1 beträgt.
Zusammensetzung nach Anspruch 34, weiterhin enthaltend pharmazeutisch akzeptable Additive und Bestandteile aus der Gruppe Haarkonditionierer, Panthenolderivate, Calciumpantothenat, Farbstoffe, Duftstoffe, Duftmodifikatoren, Vitamin E, Penetrationsmodifikatoren, Tenside, kosmetische Wirkstoffe, Fettsäuren und Fettsäureester, pflanzliche Extrakte, Henna, Öle, Emulgatoren, Feuchtmittel, Sonnenschutzmittel und reizmindernde Stoffe.
Einphasige Gel-Zusammensetzung, enthaltend über 3% und bis zu 8% Minoxidil; 30% bis 80% eines Polyols; 10% bis 50% eines Alkohols; 0,01% bis 50% eines nicht-carbomeren Verdickungsmittels, das von einem semisynthetischen Polymeren, Cellulosen oder deren Salzen oder Derivaten verschieden ist; 0% bis 3% eines Neutralisationsmittels; sowie Wasser (qs), wobei Minoxidil in einer Konzentration vorhanden ist, die unter seiner Lösungsgrenze in der Zusammensetzung liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 59, worin das Polyol ein Glycol umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 60, worin das Glycol ausgewählt ist aus Propylenglycol, Dipropylenglycol, Hexylenglycol, 1,3-Butylenglycol, PEG-200, PEG-400 und Glycerin.
Zusammensetzung nach Anspruch 61, worin das Glycol Propylenglycol darstellt.
Zusammensetzung nach Anspruch 59, worin der Alkohol ausgewählt ist aus Ethanol, Propanol und Butanol.
Zusammensetzung nach Anspruch 63, worin der Alkohol ausgewählt ist aus Ethanol und Isopropanol.
Zusammensetzung nach Anspruch 59, worin das Polymer ein vernetztes Copolymeres der Acrylsäure umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 65, worin das vernetzte Copolymere der Acrylsäure ein vernetztes Acrylat-C_10-30-Alkylacrylat-Copolymeres umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 59, worin das Neutralisationsmittel ausgewählt ist aus Arginin, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Dimethanolamin, Dibutanolamin, Diisobutanolamin, Tributanolamin, Triisobutanolamin, Tri-sek.-butanolamin, Tripropylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, PEG-15-Cocamin, Diisopropanolamin, Methylethanolamin, Diisopropylamin, Dipropylentriamin, Tromethamin, Isopropylamin-ethylendiamin, Triisopropanolamin, Tetrahydroxypropyl-ethylendiamin, Trimethamin, 2-Aminobutanol, Aminoethyl-propandiol, Aminomethyl-propandiol und Aminomethyl-propanol.
Zusammensetzung nach Anspruch 67, worin das Neutralisationsmittel ausgewählt ist aus 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Diisopropanolamin, Triisopropanolamin und Tetrahydroxypropyl-ethylendiamin sowie deren Mischungen.
Zusammensetzung nach Anspruch 68, worin das Neutralisationsmittel 2-Amino-2-methyl-1-propanol darstellt.
Zusammensetzung nach Anspruch 59, enthaltend 4% bis 7% Minoxidil; 40% bis 70% Polyol; 20% bis 30% Alkohol; 0,05% bis 3% nicht-carbomeres Polymeres und 0,03% bis 1% Neutralisationsmittel.
Zusammensetzung nach Anspruch 70, enthaltend 5% bis 6% Minoxidil; 50% bis 60% Polyol und 25% bis 30% Alkohol.
Zusammensetzung nach Anspruch 71, enthaltend 5% Minoxidil; 53% Polyol; 26% Alkohol; 0,25% bis 1% nicht-carbomeres Polymeres und 0,15% bis 0,6% Neutralisationsmittel.
Zusammensetzung nach Anspruch 59, worin das nicht-carbomere Polymer ausgewählt ist aus Alginaten und deren Salzen und Derivaten, Gummi arabicum, Carrageenan, Guargummi, Karayagummi, Johannisbrotkernmehl, Traganth, Hyaluronsäure und deren Salzen sowie Polydextrose.
Zusammensetzung nach Anspruch 59, worin das nicht-carbomere Polymer ausgewählt ist aus vernetzten Copolymeren der Acrylsäure, Dimethicon-Copolyolen, Acryl-Acrylat-Copolymeren, Polyacrylamid, Ethylen-Natriumcrylat-Copolymeren, Acrylamid-Natriumacrylat-Copolymeren, Natriumacrylat-Vinylalkohol-Copolymeren, Natriumpolymethacrylat, Natriumpolystyrolsulfonat, Povidon und dessen Derivaten, polyquarternären Verbindungen, Polyvinylalkohol, Polyethylenoxid und Poloxameren.
Verfahren zur Herstellung einer einphasigen Gel-Zusammensetzung, enthaltend über 3% und bis zu 8% Minoxidil; 30% bis 80% eines Polyols; 10% bis 50% eines Alkohols; 0,01% bis 50% eines nicht-carbomeren Verdickungsmittels, das von einem semisynthetischen Polymeren, Cellulosen oder deren Salzen oder Derivaten verschieden ist; 0% bis 3% eines Neutralisationsmittels; sowie Wasser (qs), wobei das Minoxidil in einer Konzentration vorhanden ist, die unter seiner Lösungsgrenze in der Zusammensetzung liegt, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: (a) Bereitstellen einer Minoxidil, Polyol, einen Teil des Alkohols und den größeren Teil des Neutralisationsmittels enthaltenden Lösung; (b) Bereitstellen einer das Verdickungsmittel, den restlichen Alkohol und ggf. den Rest des Neutralisationsmittels sowie das Wasser enthaltenden Dispersion und (c) Zusammenfügen der Lösung und der Dispersion unter Erhalt der genannten Zusammensetzung.
Verfahren nach Anspruch 75, wobei der genannte Teil des Alkohols 50% des Alkohols ausmacht.
Verfahren nach Anspruch 75, umfassend das Vermischen von Minoxidil, Polyol, Alkohol und Neutralisationsmittel unter Erhalt der genannten Lösung.
Verfahren nach Anspruch 77, wobei das Vermischen bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 75, wobei das Neutralisationsmittel im Wesentlichen vollständig der Lösung zugegeben wird.
Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Formulierung zur Behandlung oder Prävention von Haarausfall in einer Körperregion eines Patienten durch topische Verabreichung der Formulierung.
Verwendung nach Anspruch 80, wobei der Haarausfall androgenetische Alopezie, frontalen Haarausfall, Haarausfall an den Schläfen, Haarausfall in der Vertexregion, Haarausfall im vorderen und mittleren Bereich, Alopecia areata, Ausfall der Anagenhaare, diffuse Alopezie und Telogen Effluvium umfasst.
Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 34 zur Herstellung einer Formulierung zur Behandlung oder Prävention von Haarausfall in einer Körperregion eines Patienten durch topische Verabreichung der Formulierung.
Verwendung nach Anspruch 82, wobei der Haarausfall androgenetische Alopezie, frontalen Haarausfall, Haarausfall an den Schläfen, Haarausfall in der Vertexregion, Haarausfall im vorderen und mittleren Bereich, Alopecia areata, Ausfall der Anagenhaare, diffuse Alopezie und Telogen Effluvium umfasst.
Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 59 zur Herstellung einer Formulierung zur Behandlung oder Prävention von Haarausfall in einer Körperregion eines Patienten durch topische Verabreichung der Formulierung.
Verwendung nach Anspruch 84, wobei der Haarausfall androgenetische Alopezie, frontalen Haarausfall, Haarausfall an den Schläfen, Haarausfall in der Vertexregion, Haarausfall im vorderen und mittleren Bereich, Alopecia areata, Ausfall der Anagenhaare, diffuse Alopezie und Telogen Effluvium umfasst.