DE60103508T2

DE60103508T2 - Pyrrolopyrimidinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung

Info

Publication number: DE60103508T2
Application number: DE60103508T
Authority: DE
Inventors: Dae-Kee Kim; Ju Young Suwon-shi LEE; Do Hyun Suwon-shi RYU; Nam Kyu Suwon-shi LEE; Suk Ho Kwangmyung-shi LEE; Nam-Ho Sungnam-shi KIM; Jae-Sun Suwon-shi KIM; Je Ho Youngdeungpo-ku RYU; Jin-Young Jangan-ku CHOI; Guang-Jin Ansan-shi IM; Won-Son Dongan-ku CHOI; Kon Tae Suwon-shi KIM; Hoon Sungdong-ku CHA
Original assignee: SK Chemicals Co Ltd; In2Gen Co Ltd
Current assignee: SK Chemicals Co Ltd
Priority date: 2000-02-17
Filing date: 2001-02-15
Publication date: 2005-06-30
Anticipated expiration: 2021-02-16
Also published as: CA2400268C; JP2003523344A; BRPI0108395B1; AU2001236140B9; AU3614001A; US20030171361A1; IL151234A0; CA2400268A1; PT1257553E; RU2263676C2; US6962911B2; ATE267829T1; ZA200206587B; ES2222344T3; HUP0300527A2; MXPA02007942A; RU2002124872A; KR100358083B1; DK1257553T3; EP1257553B1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft eine Reihe von Pyrrolidinon-Derivaten der Formel (1), Verfahren zu deren Herstellung, Zwischenprodukte bei deren Herstellung, deren Verwendung als therapeutische Mittel und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen,

wobei
R¹ H, C₁-C₃-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Fluoratomen, oder C₃-C₆-Cycloalkyl ist,
R² H, ein Halogenatom, C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit OH, C₁-C₃-Alkoxy, C₃-C₆-Cycloalkyl oder mit einem oder mehreren Fluoratomen, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₂-C₆-Alkenyl oder C₂-C₆-Alkinyl ist,
R³ H, C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit OH, C₁-C₃-Alkoxy, C₃-C₆-Cycloalkyl oder mit einem oder mehreren Fluoratomen, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₂-C₆-Alkenyl oder C₂-C₆-Alkinyl ist,
R⁴ C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit C₃-C₆-Cycloalkyl oder mit einem oder mehreren Fluoratomen, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl ist,
R⁵ SO₂NR⁶R⁷, NHSO₂NR⁶R⁷, NHCOCONR⁶R⁷, NHSO₂R⁸, NHCOR⁸ oder Phenyl oder Heterocyclyl, von denen jedes wahlweise mit einem oder mehreren Fluoratomen oder C₁-C₃-Alkyl substituiert ist, ist,
R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander H oder C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit OH, CO₂H, C₁-C₃-Alkoxy, C₃-C₆-Cycloalkyl oder mit einem oder mehreren Fluoratomen, sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, entweder einen monozyklischen Ring, wie Imidazol, Aziriden (Aziridin), Azeridin (Azetidin), Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin und Homopiperazin, oder einen bizyklischen Ring, wie 2,5-Diazabicyclo-[2.2.1]-heptan und 3,7-Diazabicyclo-[3.3.0]-octan bilden, wobei die Gruppe wahlweise mit R⁹ substituiert ist,
R⁸ C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Fluoratomen, oder C₃-C₇-Cycloalkyl ist,
R⁹ C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, OH, C₁-C₃-Alkoxy, welches wahlweise mit einem oder mehreren Fluoratomen, CO₂R¹⁰, N¹¹R¹², C=NR¹³(NR¹⁴R¹⁵) oder mit einer Tetrazolgruppe, welche wahlweise mit C₁-C₃-Alkyl substituiert ist, substituiert ist, oder eine Heteroarylgruppe, die einen oder mehrere Stickstoffe enthält und welche wahlweise mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, ist,
R¹⁰ H oder C₁-C₄-Alkyl, wahlweise substituiert mit OH, NR¹¹R¹², einem oder mehreren Fluoratomen oder mit einem stickstoffhaltigen heterozyklischen Ring, wie Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Pyrrol und Imidazol, worin ein Stickstoffatom direkt an C₁-C₄-Alkyl gebunden ist, ist,
R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander H oder C₁-C₄-Alkyl sind,
R¹³ H, C₁-C₄-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Fluoratomen, oder C₃-C₆-Cycloalkyl ist,
R¹⁴ und R¹⁵ unabhängig voneinander H oder C₁-C₄-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Fluoratomen, C₃-C₆-Cycloalkyl sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazinyl- oder Homopiperazinylgruppe bilden, wobei die Gruppe wahlweise mit C₁-C₄-Alkyl substituiert ist.

Beschreibung des Standes der Technik
Die europäischen Patenanmeldungen EP-A-0 463 756 und EP-A-0 526 004 offenbaren verschiedene Pyrazol-[4,3-d]-pyrimidin-7-on as cGMP-PDE-Inhibitoren, die bei der Behandlung von kardiovasculären Störungen, wie Angina, Bluthochdruck und Herzversagen nützlich sind. Die internationale Anmeldung WO 94/28902 offenbart deren Verwendung für die Behandlung von Impotenz.
Die Erfinder haben kürzlich eine Reihe von Pyrazol-[4,3-d]-pyrimidin-7-on-Derivaten als PDE-V-Inhibitoren (Anm.-Nr. KR 98-60436 und KR 99-7580) offenbart. Hierin wird eine neue Reihe von Pyrrol-[3,2-d]-pyrimidin-4-on-Derivaten als PDE-V-linhibitoren hergestellt. Jedoch ist keine der Verbindungen dieser Erfindung darin speziell offenbart.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Verbindungen (1) dieser Erfindung sind starke und selektive Inhibitoren für Guanosin-3',5'-monophosphat-spezifische Phosphodiesterase (cGMP-spezifische PDE; PDE V) und finden Anwendung in einer Vielzahl therapeutischer Gebiete, bei denen man annimmt, daß eine solche Hemmung von Vorteil ist, einschließlich der Behandlung von Impotenz (männliche Erektionsstörung), sexuelle Störung bei der Frau und verschiedene kardiovaskuläre Störungen, wie Angina, Bluthochdruck, Herzversagen und Arteriosklerose.
Als eine Folge der selektiven PDE-V-Hemmung, die von Verbindungen dieser Erfindung ausgeübt wird, werden die cGMP-Mengen erhöht, was wiederum zu vorteilhaften vasodilatorischen, antivasospastischen, Antiblutplättchen-, Antineutrophil-, natriuretischen und diuretischen Aktivitäten führen kann sowie einer Potenzierung der Wirkungen von endothelständigem Relaxationsfaktor (EDRF), Nitrovasodilatatoren, atrialem natriuretischem Faktor (ANF), natriuretischem Peptid des Hirns (BNP), natriuretischem Peptid vom C-Typ (CNP) und endothelabhängigen Relaxationsmitteln, wie Bradykinin, Acetylcholin und 5-HT1.
Die Verbindungen dieser Erfindung finden daher Anwendung in der Behandlung einer Anzahl von Störungen, einschließlich Impotenz, sexueller Störung bei der Frau, stabiler, instabiler und varianter (Prinzmetal-) Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, kongestiver Herzinsuffizienz, Nierenversagen, Arteriosklerose, Zuständen von verminderter Blutgefäßdurchgängigkeit (z.B. postperkutaner, transluminaler Koronarangioplastie), peripherer Gefäßkrankheit, Gefäßstörungen, wie Raynaud'scher Krankheit, entzündlichen Erkrankungen, Schlaganfall, Bronchitis, chronischem Asthma, allergischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaukom und Krankheiten, die durch Störungen der Darmbeweglichkeit gekennzeichnet sind (z.B. Reizdarmsyndrom).
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Somit liefert die Erfindung gemäß einem ersten Aspekt Verbindungen der Formel (1) und pharmazeutisch verträglich Salze und Solvate (z. B. Hydrate) davon.
wobei R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind.
In der oben angegebenen Definition können, wenn es nicht anders angegeben ist, Alkylgruppen mit drei oder mehr Kohlenstoffatomen gerade- oder verzweigtkettig sein. Darüber hinaus können Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit vier oder mehr Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit drei Kohlenstoffatomen gerade- oder verzweigtkettig sein.
Verbindungen der Formel (1) können ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten und können somit als Enantiomere oder Diastereomere vorliegen. Es sollte klar sein, daß die Erfindung sowohl Gemische als auch getrennte individuelle Isomere der Verbindungen der Formel (1) umfaßt. Darüber hinaus können bestimmte Verbindungen der Formel (1), welche Alkenylgruppen enthalten, als cis- oder trans-Isomere vorliegen. In jedem Fall umfaßt die Erfindung sowohl Gemische als auch separate individuelle Isomere.
Verbindungen der Formel (1) können auch in tautomeren Formen vorliegen, und die Erfindung umfaßt sowohl Gemische als auch separate individuelle Tautomere davon.
Ebenfalls in der Erfindung umfaßt sind radioaktiv markierte Derivate von Verbindungen der Formel (1), welche für biologische Untersuchungen geeignet sind.
Verbindungen der Formel (1), worin ein oder mehrere basische Stickstoffatome vorhanden sind, können pharmazeutisch verträgliche Salze bilden mit Säuren, wie Salzsäure, Bromsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Succinsäure und Weinsäure.
Verbindungen der Formel (1) können pharmazeutisch verträgliche Salze mit Metallionen, wie Alkalimetallen, z.B. Natrium und Kalium, oder mit einem Ammoniumion bilden.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (1) ist diejenige, bei der

R¹ H, Methyl oder Ethyl ist,
R² H, Methyl oder ein Halogenatom ist,
R³ C₁-C₄-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Fluoratomen, ist,
R⁴ Ethyl, n-Propyl oder Allyl ist,
R⁵ SO₂NR⁶R⁷ oder NHSO₂R⁸ ist,
R⁶ und R⁷ zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Piperidino-, Piperazinyl- oder Homopiperazinylgruppe bilden, wobei die Gruppe mit R⁹ substituiert ist,
R⁸ Methyl ist,
R⁹ C₁-C₄-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, OH, CO₂R¹⁰ oder mit einer Tetrazolgruppe, welche wahlweise mit C₁-C₃-Alkyl substituiert ist, ist, und R¹⁰ H ist.

Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (1) ist diejenige, bei der

R¹ Methyl oder Ethyl ist,
R² H ist,
R³ Ethyl, n-Propyl, 3-Fluoropropyl oder Cyclopropylmethyl ist,
R⁴ Ethyl oder n-Propyl ist,
R⁵ SO₂NR⁶R⁷ oder NHSO₂R⁸ ist,
R⁶ und R⁷ zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Piperidino- oder Piperazinylgruppe bilden, wobei die Gruppe mit R⁹ substituiert ist,
R⁸ Methyl ist,
R⁹ C₁-C₄-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Fluor- oder Chloratomen, OH, CO₂R¹⁰ oder mit einer Tetrazolgruppe, ist, und
R¹⁰ H ist.

Besonders bevorzugte einzelne Verbindungen der Erfindung umfassen
2-(2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on,
2-(5-(4-Methylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on,
2-(2-Ethoxy-5-(4-n-propylpiperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3, 5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on,
2-(2-Ethoxy-5-(4-isopropylpiperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3, 5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on,
2-(2-Ethoxy-5-(4-(2-fluoroethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on,
2-(5-(4-(2-Fluoroethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4-H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on,
2-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on,
2-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-7-ethyl-5-methyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on,
2-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-7-(3-fluoropropyl)-5-methyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on,
7-Cyclopropylmethyl-2-(2-ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on,
2-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-ethyl-7-ethyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on,
2-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-ethyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on,
2-(2-Ethoxy-5-(4-isopropylpiperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-ethyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on,
2-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-ethyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on,
2-(2-Ethoxy-5-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-ethyl-7-n-propyl-3,5-d ihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on,
2-(2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-ethyl-7-(3-fluoropropyl)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on,
2-(5-(4-Ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-ethyl-7-(3-fluoropropyl)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on,
2-(2-Ethoxy-5-(4-isopropylpiperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-ethyl-7-(3-fluoropropyl)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on,
2-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-ethyl-7-(3-fluororpropyl)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on,
2-(5-(4-(3-Fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-ethyl-7-(3-fluoropropyl)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on,
2-(2-Ethoxy-5-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-ethyl-7-(3-fluoropropyl)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on,
2-(5-(4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-ethyl-7-(3-fluoropropyl)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on,
2-(5-(4-(3-Hydroxypropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-ethyl-7-(3-fluoropropyl)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on,
2-(5-(4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-ethyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4-H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on,
2-(5-(4-(3-Fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3, 5-dihydro-4-H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on,
2-(2-Ethoxy-5-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3, 5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on,
2-(5-(4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-(3,2-d]-pyrimidin-4-on,
2-(5-(2-Ethoxy-4-(3-hydroxypropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3, 5-dihydro-4-H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on,
2-(5-(4-(3-Hydroxypropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on,
2-(2-Ethoxy-5-(4-hydroxycarbonylmethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on,
2-(5-(4-Hydroxycarbonylmethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on,
2-(2-Ethoxy-5-(4-(2-hydroxycarbonylethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on,
2-(5-(4-(2-Hydroxycarbonylethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on,
2-(2-Ethoxy-5-(4-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on,
5-Methyl-(2-(2-n-propoxy-5-(4-(2-(1H-tetrazol-5-yl)-ethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on,
2-(2-Ethoxy-5-(4-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on,
5-Methyl-2-(2-n-propoxy-5-(4-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on,
und pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate (z.B. Hydrate) davon.
In einem weiteren Aspekt liefert diese Erfindung Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel (1) oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon. Verbindungen der Formel (1) können aus Verbindungen der Formeln (2), (3) oder (4) hergestellt werden:
worin R1, R2, R3 und R4 wie zuvor definiert sind und X eine Sulfonylhalogenid-, eine Cyano- oder eine Aminogruppe darstellt und Y ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, darstellt. Die Kopplungsreaktion der Verbindungen der Formel (2) mit einer Verbindung der Formel (5) (worin R6 und R7 wie zuvor definiert sind) wird im allgemeinen bei 0°C bis Raumtemperatur für 1–24 Stunden in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem C1-C3-Alkanol, Dichlormethan, DMF oder Wasser, unter Verwendung einer überschüssigen Menge an (5) oder in der Gegenwart eines organischen tertiären Amins, vorzugsweise Triethylamin, zum Abfangen des Säurenebenprodukts durchgeführt. Bei Verbindungen der Formel (1), worin R9 ein mit C=NR13(NR14R15) substituiertes C1-C6-Alkyl ist, kann eine Cyanogruppe in der Vorläuferverbindung in die Amidinfunktionalität überführt werden. Die Reaktion kann durch Behandeln einer Cyanoverbindung mit gesättigtem HCl-Gas in einem wasserfreien Alkohol, wie Methanol und Ethanol, bei –20°C bis 0°C und die anschließende Reaktion des resultierenden Alkylimidat-Zwischenprodukts mit einem geeigneten Amin bei 0°C bis Raumtemperatur beeinflußt werden.
Die Reaktion von Aminverbindungen der Formel (3) mit einer Verbindung der Formel (6), (7) oder (8)
(worin R8 wie zuvor definiert ist und Y ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, darstellt) wird vorteilhafterweise bei 0°C bis Raumtemperatur für 1–24 Stunden in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder THF, unter Verwendung einer überschüssigen Menge an (6), (7) oder (8) in der Gegenwart eines organischen tertiären Amins, vorzugsweise Triethylamin, zum Abfangen des Säurenebenprodukts durchgeführt. Das Sulfonylhalogenid der Formel (6), das Carbonsäureanhydrid der Formel (7) und das Acylhalogenid der Formel (8) sind entweder handelsüblich verfügbar oder durch herkömmliche synthetische Verfahren einfach erhältlich.
Die Cyanoverbindungen der Formel (4) können durch Umsetzung mit NaN3 in der Gegenwart von n-Bu3SnCl als eine Lewis-Säure bei Rückflußtemperatur in einem wasserfreien Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Toluol, in die entsprechenden Tetrazolderivate umgewandelt werden.
Verbindungen der Formeln (2), (3) und (4) können aus Verbindungen der Formeln (9), (10) bzw. (11) hergestellt werden
(worin R1, R2, R3 und R4 wie zuvor definiert sind und X eine Wasserstoff-, Nitro- oder Bromidgruppe darstellt), indem man die vorangegangenen Verfahren anwendet.
Verbindungen der Formel (2) können aus Verbindungen der Formel (9) unter Verwendung bekannter Verfahren für das Einbringen einer Sulfonylhalogenidgruppe in einen aromatischen Ring hergestellt werden, z.B., wenn das Halogen ein Chloratom repräsentiert, durch die Wirkung von Chlorsulfonsäure bei 0°C bis Raumtemperatur für 3–24 Stunden ohne jedes Lösungsmittel.
Die Amine der Formel (3) können einfach durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindungen der Formel (10) unter Verwendung gut bekannter Verfahren, wie katalytischer Hydrierung in einem alkoholischen Lösungsmittel oder Zinn(II)-Chlorid-Reduktion usw., erhalten werden.
Die Cyanoverbindungen der Formel (4) können einfach aus den Bromidverbindungen der Formel (11) durch Ersetzen des Bromids mit CuCN bei 150–200°C in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie 1-Methyl-2-pyrrolidon, hergestellt werden.
Verbindungen der Formeln (9), (10) und (11) können aus Verbindungen der Formeln (12), (13) bzw. (14) hergestellt werden:
(worin R1, R2, R3 und R4 wie zuvor definiert sind und X eine Wasserstoff-, Nitro- oder Bromidgruppe darstellt) durch die Anwendung bekannter Zyklisierungsverfahren für die Pyrimidinonringbildung.
Eine Zyklisierungsreaktion wird im allgemeinen durch Erhitzen auf eine erhöhte Temperatur, z.B. 50–150°C, in der Gegenwart einer Säure oder einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem wäßrigen C1-C4-Alkohol, Wasser, einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder Acetonitril, durchgeführt. Daher kann die Zyklisierung z.B. durch Behandlung einer Verbindung der Formeln (12)–(14) mit einer anorganischen oder organischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Kalium-tert-butoxid, in einem alkoholischen wäßrigen Medium, vorzugsweise Kalium-tert-butoxid in tert-Butanol bei 60°C bis Rückflußtemperatur, bewirkt werden.
Für Verbindungen der Formel (9) (worin R1, R3 und R4 wie zuvor definiert sind und R2 Halogen ist) wird das Einbringen eines Halogenatoms in Verbindungen der Formel (12) vor der anschließenden Zyklisierung durchgeführt. Halogenierungen können durch Anwendung geeigneter Bedingungen für jedes Halogen beeinflußt werden, z.B. N-Chlorosuccinimid (NCS) in einem halogenierten Lösungsmittel, wie CH2C12 bei –10°C bis Raumtemperatur für eine Chlorierung, Brom in Essigsäure in der Gegenwart von Natriumacetat bei Raumtemperatur für eine Bromierung und Iod zusammen mit Quecksilberoxid (HgO) in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, bei 0°C bis Raumtemperatur für eine Iodierung.
Verbindungen der Formeln (12)–(14) können aus Verbindungen der Formeln (15) und (16), (17) bzw. (18) hergestellt werden,
worin R1, R2, R3 und R4 wie zuvor definiert sind, X eine Wasserstoff-, Nitro- oder Bromidgruppe darstellt und Y eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, darstellt.
Die Reaktion wird im allgemeinen durchgeführt, indem man zuerst eine Carbonsäure der Formeln (16)–(18) (Y = OH) in das entsprechende Acylchlorid unter Verwendung überschüssiger Mengen von in der Literatur gut bekannter Reagenzien, vorzugsweise Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, in der Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Dichlormethan oder Benzol, bei Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur umwandelt. Die Kopplungsreaktion mit einer Verbindung der Formel (15) wird im allgemeinen bewirkt, indem man einen Überschuß des resultierenden Acylchlorids (16)–(18) (Y = Cl) in der Gegenwart eines Überschusses an einem organischen tertiären Amin, wie Triethylamin, das als ein Fänger für das Säurenebenprodukt (HY) wirken soll, optional in der Gegenwart eines Katalysators, wie 4-Dimethylaminopyridin (DMAP), in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei 0°C bis Raumtemperatur für 2–6 Stunden verwendet. Die Ausgangsmaterialien der Formeln (16)–(18) (Y = OH) sind entweder handelsüblich verfügbar oder einfach aus der Verbindung der Formel (16) nach den in der Literatur bekannten Verfahren erhältlich. Zum Beispiel können die Nitroverbindungen der Formel (17) effizient aus Verbindungen der Formel (16) unter Anwendung bekannter Verfahren für die Nitrierung eines aromatischen Rings hergestellt werden, und die Reaktion wird im allgemeinen unter Verwendung von Natriumnitrit oder rauchender Salpetersäure unter einem stark sauren Medium, wie konzentrierter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, vorzugsweise Trifluoressigsäure, bei –10°C bis Raumtemperatur für 1–24 Stunden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (15) können aus Verbindungen der Formel (20) in zwei Stufen hergestellt werden
(worin R1, R2 und R3 wie zuvor definiert sind) durch Umwandlung von Verbindungen der Formel (20) in die entsprechenden Amidverbindungen der Formel (19) und die anschließende Zyklisierung der Verbindungen der Formel (19) für eine Pyrrolringbildung. Amidbildung kann bewirkt werden, indem man Ammoniak entweder in einem alkoholischen Lösungsmittel oder Wasser, vorzugsweise in Wasser, bei Raumtemperatur bis 100°C in der Gegenwart oder Abwesenheit von Natriumcyanid als ein Katalysator verwendet.
Eine Zyklisierungsreaktion wird wirkungsvoll durch Erhitzen auf eine erhöhte Temperatur, z.B. 50–150°C, in der Gegenwart einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie wäßrigem C1-C4-Alkanol oder Acetonitril, durchgeführt. Somit kann die Zyklisierung z.B. durch Behandlung einer Verbindung der Formel (20) mit einer Alkoxidbase, wie Natriumethoxid oder Kalium-tert-butoxid, in einem alkoholischen Medium, vorzugsweise Natriumethoxid in Ethanol bei 60°C, bewirkt werden.
Verbindungen der Formel (20) können aus Verbindungen der Formeln (21) und (22) hergestellt werden,
worin R1, R2 und R3 wie zuvor definiert sind.
Eine Kondensationsreaktion zwischen Verbindungen der Formeln (21) und (22) wird im allgemeinen in einem Gemisch aus einem Alkohol und Wasser, vorzugsweise Methanol alleine, in der Gegenwart einer schwachen Base, wie Natriumacetat, bei Raumtemperatur für 1–3 Tage durchgeführt. Verbindungen der Formel (21) sind entweder handelsüblich verfügbar oder einfach aus Glycin unter Verwendung gut dokumentierter synthetischer Verfahren erhältlich.
Verbindungen der Formel (22) können aus Verbindungen der Formeln (23) und (24) hergestellt werden,
worin R2 und R3 wie zuvor definiert sind und R C1-C3-Alkyl ist.
Eine Acylierungsreaktion von Verbindungen der Formel (23) wird effizient durch Einfangen der anionischen Spezies der Verbindungen der Formel (23) mit Verbindungen der Formel (24) bei –78°C bis Raumtemperatur durchgeführt. Die Erzeugung des anionischen Zwischenprodukts aus Verbindungen der Formel (23) kann durch die Wirkung einer starken Amidbase, wie Natriumamid, Alkalimetallhexamethyldisilazid (Li, Na oder KHMDS) oder Lithiumdiisopropylamid (LDA), vorzugsweise LDA, in einem wasserfreien ätherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei niedriger Temperatur im Bereich von –78° bis 0°C bewirkt werden.
Verbindungen der Formel (1) können auch durch Zyklisieren von Verbindungen der Formel (25) hergestellt werden
worin R1, R2, R3 und R4 wie zuvor definiert sind und R16 eine Gruppe R5 ist, wie sie hierin zuvor definiert wurde, oder ein Vorläufer von einer Gruppe R5.
Eine Zyklisierungsreaktion wird im allgemeinen durch Erhitzen auf eine erhöhte Temperatur, z.B.
50–150°C, in der Gegenwart einer Säure oder einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem wäßrigen C1-C4-Alkanol, Wasser, einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder Acetonitril, durchgeführt.
Somit kann die Zyklisierung z.B. durch Behandlung einer Verbindung der Formel (25) mit einer anorganischen oder organischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Kalium-tert-butoxid, in einem wäßrigen alkoholischen Medium bewirkt werden. Beispiele für R16, das ein Vorläufer einer Gruppe R5 ist, sind, wenn R5 eine Carbonsäure enthält, da eine Estergruppe der Formel (25) in die entsprechende Carbonsäure unter der basischen Zyklisierungsbedingung umgewandelt werden kann.
Verbindungen der Formel (25) können aus Verbindungen der Formeln (15) und (26) hergestellt werden,
worin R1, R2, R3, R4 und R16 wie zuvor definiert sind und Y eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, darstellt.
Die Reaktion wird im allgemeinen durchgeführt, indem man zuerst eine Carbonsäure der Formel (26) (Y = OH) in das entsprechende Acylchlorid unter Verwendung überschüssiger Mengen von in der Literatur gut bekannter Reagenzien, vorzugsweise Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, in der Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie Dichlormethan oder Benzol, bei Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur umwandelt. Die Kopplungsreaktion mit einer Verbindung der Formel (15) wird im allgemeinen durch Verwendung eines Überschusses des resultierenden Acylchlorids (26) (Y = Cl) in der Gegenwart eines Überschusses an einem organischen tertiären Amin, wie Triethylamin, das als ein Fänger für das Säurenebenprodukt (HY) wirken soll, optional in der Gegenwart eines Katalysators, wie 4-Dimethylaminopyridin (DMAP), in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei 0°C bis Raumtemperatur für 2–6 Stunden bewirkt. Die Ausgangsmaterialien der Formel (26) (Y = OH) sind einfach aus einer Verbindung der Formel (16) (X = H, Y = OH) nach den in der Literatur bekannten Verfahren erhältlich.
Amine der Formel (5), wenn sie nicht handelsüblich verfügbar sind, können nach herkömmlichen synthetischen Verfahren gemäß Literaturvorgaben aus einfach zugänglichen Ausgangsmaterialien unter Verwendung von Standardreagenzien und Standardbedingungen hergestellt werden.
Bestimmte Verbindungen der Formeln (5), (5a), worin R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Piperazinyl- oder Homopiperazinylgruppe bilden, die mit R9 substituiert ist (R9 ist wie zuvor definiert), können einfach aus den Verbindungen der Formel (27) synthetisiert werden,
worin Z eine Gruppe CF3, Hydroxyl oder ein Halogen, vorzugsweise ein Fluoratom, ist und P eine geeignete Schutzgruppe darstellt, z.B. Benzyl, Benzyloxycarbonyl (Cbz) oder tert-Butoxycarbonyl (Boc).
Entfernen einer Benzyl- oder Benzyloxycarbonyl- (Cbz-) Gruppe in den Verbindungen der Formel (27) kann unter einer Hydrierungsbedingung unter Verwendung einer katalytischen Menge an Palladium auf Kohlenstoff in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, bei Raumtemperatur durchgeführt werden, um die entsprechende Verbindung der Formel (5a) zu erhalten. Eine Spaltung von der tert-Butoxycarbonyl- (Boc-) Gruppe in den Verbindungen der Formel (27) kann unter den sauren Bedingungen unter Verwendung von wäßriger HCl oder Trifluoressigsäure in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, bei Raumtemperatur bewirkt werden, um das entsprechende Salz der Formel (5a) zu erhalten. Ausgangsmaterialien der Formel (27) können aus 1-Benzylpiperazin oder 1-tert-Butoxycarbonylhomopiperazin der Formel (28) durch direkte N-Alkylierung mit einem geeigneten Alkylhalogenid, das eine CF3-, Hydroxyl- oder Halogengruppe enthält, hergestellt werden.
Weitere Verbindungen der Formeln (5), (5b), worin R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Piperazinyl- oder Piperidinogruppe bilden, die mit R9 substituiert ist (R9 ist wie zuvor definiert und ist mit einer 1H-(Tetrazol-5-yl)-Gruppe substituiert), können einfach aus den Verbindungen der Formel (29) synthetisiert werden
worin X eine Methingruppe oder ein Stickstoffatom ist und P eine geeignete Schutzgruppe darstellt, z.B. vorzugsweise tert-Butoxycarbonyl (Boc).
Entfernen von tert-Butoxycarbonyl- (Boc-) und Triphenylmethyl- (Trityl-) Gruppen in den Verbindungen der Formel (29) kann gleichzeitig unter den sauren Bedingungen unter Verwendung von wäßriger HCl oder Trifluoressigsäure in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur in der Gegenwart eines Überschusses an 1H-Tetrazol als ein Carbokationfänger bewirkt werden, um das entsprechende Salz der Formel (5b) zu erhalten.
Verbindungen der Formel (29) können aus den Verbindungen der Formel (30) hergestellt werden,
worin X und P wie zuvor definiert sind.
Eine Umwandlung der Cyanogruppe der Formel (30) wird im allgemeinen unter Verwendung von Tributylzinnchlorid und Natriumazid in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, vorzugsweise Toluol, bei Rückflußtemperatur bewirkt, um die entsprechenden Tetrazolverbindungen der Formel (29) zu erhalten. Verbindungen der Formel (30) werden einfach entweder aus 1-tert-Butoxycarbonylpiperazin der Formel (31) durch direkte N-Alkylierung mit einem geeigneten Alkylhalogenid, das eine Cyanogruppe enthält, oder durch Umwandlung der Hydroxylfunktionalität der Formel (32) in eine Cyanogruppe unter Verwendung gut dokumentierter Verfahren hergestellt. Ausgangsmaterialien der Formeln (31) und (32) sind entweder handelsüblich verfügbar oder einfach durch herkömmliche Syntheseverfahren gemäß den Literaturvorgaben zugänglich.
Die resultierenden Verbindungen dieser Erfindung, die durch die Formeln (1)–(5), (9)–(15) und (19)–(22) wiedergegeben sind, können durch geeignete herkömmliche Verfahren, wie Säulenchromatographie und Umkristallisation getrennt und gereinigt werden.
Verbindungen der Erfindung können auf jedem geeigneten Weg verabreicht werden, z.B. durch orale, bukkale, sublinguale, rektale, vaginale, nasale, topische oder parenterale (einschließlich intravenöser, intramuskulärer, subkutaner und intrakoronarer) Verabreichung.
Für eine Verabreichung an den Menschen bei der heilenden oder prophylaktischen Behandlung der oben genannten Störungen werden orale, bukkale oder sublinguale Dosierungen einer Verbindung der Formel (1) im allgemeinen im Bereich von 0,1–400 mg täglich für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg) liegen. Somit enthalten für einen typischen erwachsenen Patienten einzelne Tabletten oder Kapseln von 0,05–200 mg aktive Verbindung in einem pharmazeutisch verträglichen Vehikel oder Träger für eine Verabreichung in einzelnen oder mehreren Dosen einmal oder mehrmals am Tag. Dosierungen für eine parenterale Verabreichung werden typischerweise im Bereich von 0,01–100 mg pro Einzeldosis je nach Anforderung liegen. In der Praxis wird der Arzt die tatsächliche Dosierungsvorschrift, welche für einen individuellen Patienten am geeignetsten ist, bestimmen, und diese wird abhängig vom Alter, Gewicht und der Reaktion des jeweiligen Patienten variieren. Die oben genannten Dosierungen sind beispielhaft für den Durchschnittsfall, aber es können individuelle Umstände vorliegen, bei welchen höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche bevorzugt werden, und diese liegen im Umfang dieser Erfindung.
Für eine Anwendung beim Menschen kann eine Verbindung der Formel (1) alleine verabreicht werden, aber sie wird im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht werden, der hinsichtlich des beabsichtigten Verabreichungswegs und pharmazeutischer Standardpraxis ausgewählt wird. Zum Beispiel kann die Verbindung oral, bukkal oder sublingual in der Form von Tabletten, die Bindemittel, wie Stärke oder Lactose, enthalten oder in Kapseln oder ovular, entweder alleine oder im Gemisch mit Bindemitteln, oder in der Form von Elixieren oder Suspensionen, die geschmackgebende oder farbgebende Mittel enthalten, verabreicht werden. Solche flüssigen Präparationen können mit pharmazeutisch verträglichen Zusätzen, wie Suspendierungsmittel (z.B. Methylzellulose, einem synthetischen Glycerid, wie Witepsol, oder Gemischen von Glyceriden, wie einem Gemisch aus Aprikosenkernöl und PEG-6-Estern, oder Gemischen aus PEG-8 und Capryl-/Capringlyceriden) hergestellt werden. Eine Verbindung kann auch parenteral injiziert werden, z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan oder intrakoronar. Für eine parenterale Verabreichung wird die Verbindung am besten in der Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet, die andere Substanzen enthalten kann, z.B. Salze oder Monosaccharide, wie Mannitol oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu Blut zu machen.
Somit liefert die Erfindung in einem weiteren Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger dafür umfaßt.
Die Erfindung liefert auch eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, die irgendeines davon enthält, für die Verwendung in der Behandlung von Impotenz, Sexualstörung bei der Frau, stabiler, instabiler und varianter (Prinzmetal-) Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, kongestiver Herzinsuffizienz, Nierenversagen, Arteriosklerose, Zuständen verminderter Blutgefäßdurchgängigkeit (z.B. postperkutaner, transluminaler Koronarangioplastie), peripherer Gefäßerkrankung, Gefäßleiden, wie Raynaud'sche Krankheit, entzündliche Erkrankungen, Schlaganfall, Bronchitis, chronischem Asthma, allergischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaukom und Krankheiten, die durch Störungen der Darmbeweglichkeit gekennzeichnet sind (z.B. irritables Darmsyndrom).
Die Erfindung liefert weiter die Verwendung einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die irgendeines davon enthält, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Impotenz, Sexualstörung bei der Frau, stabiler, instabiler und varianter (Prinzmetal-) Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, kongestiver Herzinsuffizienz, Nierenversagen, Arteriosklerose, Zuständen verminderter Blutgefäßdurchgängigkeit (z.B. postperkutaner, transluminaler Koronarangioplastie), peripherer Gefäßkrankheit, Gefäßleiden, wie Raynaud'sche Krankheit, entzündlichen Erkrankungen, Schlaganfall, Bronchitis, chronischem Asthma, allergischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaukom und Erkrankungen, die durch Störungen der Darmbeweglichkeit gekennzeichnet sind (z.B. irritables Darmsyndrom).
In einem weiteren Aspekt liefert die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Verhinderung von Impotenz, Sexualstörung bei der Frau, stabiler, instabiler und varianter (Prinzmetal-) Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, kongestiver Herzinsuffizienz, Nierenversagen, Arteriosklerose, Zuständen verminderter Blutgefäßdurchgängigkeit (z.B. postperkutaner, transluminaler Koronarangioplastie), peripherer Gefäßerkrankungen, Gefäßleiden, wie Raynaud'sche Krankheit, entzündlichen Erkrankungen, Schlaganfall, Bronchitis, chronischem Asthma, allergischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaukom und Erkrankungen, die durch Störungen der Darmbeweglichkeit gekennzeichnet sind (z.B. irritables Darmsyndrom), in einem Säuger (einschließlich einem Menschen), welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die irgendeines davon enthält, an den Säuger umfaßt.
Die Erfindung umfaßt auch neue Zwischenprodukte der Formeln (2)–(4), (9)–(15) und (25), welche hierin offenbart sind.
BEISPIELE
Die vorliegende Erfindung wird nun in den folgenden Herstellungsbeispielen und Beispielen weiter erläutert, welche nicht als beschränkend für den Schutzumfang der Erfindung angesehen werden sollten.
Herstellungsbeispiel 1
Herstellung von 1-tert-Butoxycarbonyl-4-(4-fluoro-n-butyl)-piperazin (einer Verbindung der Formel (27), worin n = 4, m = 0, Z = F)
Ein Gemisch aus 1-tert-Butoxycarbonylpiperazin (200 mg, 1,07 mmol), 1-Bromo-4-fluoropropan (170 mg, 1,13 mmol) und Natriumbicarbonat (680 mg, 8,06 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylforamid (DMF) (6 ml) wurde über Nacht bei 40–50 °C gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Celite-Kissen filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockene eingedampft unter Erhalt eines gelblichen Öls. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC an Silicagel (1% MeOH in CHCl₃) unter Erhalt der Titelverbindung (182 mg, 66%) als ein hellgelbes Öl gereinigt.
IR (rein) 1700 (C=O), 1176 (C-F) cm^–1;
1H NMR (DMSO-d₆) δ 1,46 (s, 9 H, C(CH₃)₃), 1,58–1,78 (m, 4 H, NCH₂CH₂CH₂CH₂F), 2,35–2,42 (m, 6 H, 3 NCH₂), 3,43 (dd, J = 5,4 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 BocNCH₂), 4,46 (dt, J = 47,4 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH₂CH₂F);
MS (FAB) m/z 261 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 2
Herstellung von 1-(4-Fluoro-n-butyl)-piperazintrifluoressigsäure (eine Verbindung der Formel (5a), worin n = 4, m = 0, Z = F)
Ein Gemisch aus 1-tert-Butoxycarbonyl-4-(4-fluoro-n-butyl)-piperazin (3,50 g, 10,74 mmol) in Trifluoressigsäure (20 ml) wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum zur Trockene eingedampft, und der resultierende Rückstand wurde aus Et₂O trituriert unter Erhalt der Titelverbindung (2,61 g, 87%) als ein weißer Feststoff.
Smp.: 108,5–109,5 °C;
IR (rein) 1665 (C=O), 1118 (C-F) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,58–1,78 (m, 4 H, NCH₂CH₂CH₂CH₂F), 3,11 (t, J = 6,9 Hz, NCH₂CH₂), 3,30–3,50 (m, 8 H, 2 NCH₂ und 2 BocNCH₂), 4,46 (dt, J = 47,7 Hz, 5,4 Hz, 2 H, CH₂CH₂F); MS (FAB) m/z 161 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 3
Herstellung von 1-tert-Butoxycarbonyl-4-(2-fluoroethyl)-homopiperazin (eine Verbindung der Formel (27), worin n = 2, m = 1, Z = F)
Ein Gemisch aus 1-tert-Butoxycarbonylhomopiperazin (800 mg, 3,99 mmol), 1-Bromo-2-fluoroethan (0,46 ml, 11,98 mmol) und Kaliumcarbonat (1,10 g, 7,98 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde über Nacht bei 70 °C gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Celite-Kissen filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockene eingedampft unter Erhalt eines gelblichen Öls. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC an Silicagel (3% MeOH in CHCl₃) unter Erhalt der Titelverbindung (653 mg, 67%) als ein hellgelbes Öl gereinigt.
IR (rein) 1686 (C=O), 1163 (C-F) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,46 (s, 9 H, C(CH₃)₃), 1,78–1,90 (m, 2 H, NCH₂CH₂CH₂N), 2,68–2,78 (m, 4 H, 2 NCH₂), 2,84 (dt, J = 26,7 Hz, 5,1 Hz, 2 H, NCH₂CH₂F), 3,40–3,54 (m, 4 H, 2 BocNCH₂), 4,53 (dt, J = 47,7 Hz, 5,1 Hz, 2 H, NCH₂CH₂F); MS (FAB) m/z 247 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 4
Herstellung von 1-(2-Fluoroethyl)-homopiperazin-dihydrochlorid (eine Verbindung der Formel (5a), worin n = 2, m = 1, Z = F)
Ein Gemisch aus 1-tert-Butoxycarbonyl-4-(2-fluoroethyl)-homopiperazin (550 mg, 2,23 mmol) in 10% wässriger Salzsäure (2 ml) und Tetrahydrofuran (4 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt, und das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde aus Et₂O/MeOH unter Erhalt der Titelverbindung (475 mg, 97%) als ein weißer Feststoff trituriert.
Smp.: 185–186 °C;
IR (rein) 1069 (C-F) cm^–1;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2,06–2,14 (m, 2 H, NCH₂CH₂CH₂N), 3,16–3,76(m, 10 H, 5 NCH₂), 4,54(dt, J = 47,1 Hz, 5,7 Hz, 2 H, NCH₂CH₂F), 9,57(br s, 1 H, NH⁺), 9,91 (br s, 1 H, NH⁺), 11,70 (br s, 1 H, NH⁺); MS (FAB) m/z 147 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 5
Herstellung von 1-tert-Butoxycarbonyl-4-(3-fluoro-n-propyl)-homopiperazin (eine Verbindung der Formel (27), worin n = 3, m = 1, Z = F)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 3 beschrieben ist, unter Verwendung von 1-Bromo-3-fluoropropan anstelle von 1-Bromo-2-fluoroethan.
Ausbeute: 76%
IR (rein) 1700 (C = O), 1174 (C-F) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,46 (s, 9 H, C(CH₃)₃), 1,78–1,91 (m, 4 H, NCH₂CH₂CH_ZN und NCH₂CH₂CH₂F), 2,58–2,68 (m, 4 H, 2 NCH₂), 2,61 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₂), 3,40–3,52 (m, 4 H, 2 BocNCH₂), 4,50 (dt, J = 47,1 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH₂CH₂F); MS (FAB) m/z 261 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 6
Herstellung von 1-(3-Fluoro-n-propyl)-homopiperazin-dihydrochlorid (eine Verbindung der Formel (5a), worin n = 3, m = 1, Z = F)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 4 beschrieben ist, unter Verwendung von 1-tert-Butoxycarbonyl-4-(3-fluoro-n-propyl)-homopiperazin anstelle von 1-tert-Butoxycarbonyl-4-(2-fluoroethyl)-homopiperazin.
Ausbeute: 88%
Smp.: 194–195 °C (Et₂O/MeOH);
IR (rein) 1053 (C-F) cm^–1;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2,06–2,14 (m, 4 H, NCH₂CH₂CH₂N und NCH₂CH₂CH₂F), 3,16–3,76 (m, 10 H, 5 NCH₂), 4,54 (dt, J = 47,1 Hz, 5,7 Hz, 2 H, NCH₂CH₂F), 9,58 (br s, 1 H, NH⁺), 9,91 (br s, 1 H, NH⁺), 11,70 (br s, 1 H, NH⁺); MS (FAB) m/z 161 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 7
Herstellung von N-(2-Cyano-2-n-propylvinyl)-N-methylglycinethylester (eine Verbindung der Formel (20), worin R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃)
Eine Suspension aus 2-Cyanopentanal (33,12 g, 0,30 mol), N-Methylglycinethylesterhydrochlorid (62,39 g, 0,45 mol) und Natriumacetat (36,67 g, 0,45 mol) in MeOH (600 ml) wurde bei Raumtemperatur für 21 h gerührt, und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (200 ml × 3) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene unter Erhalt eines gelben Öls. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC an Silicagel (1 % MeOH in CHCl₃) unter Erhalt der Titelverbindung (47,02 g, 80%) als ein hellgelbes Öl gereinigt.
IR (rein) 2180 (CN), 1745 (C=O) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,30 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,451,57 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,03 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,12 (s, 3 H, NCH₃), 3,97 (s, 2 H, NCH₂CO), 4,24 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 6,12 (s, 1 H, CH); MS (FAB) m/z 211 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 8
Herstellung von N-(2-Cyano-2-ethylvinyl)-N-methylglycinmethylester (eine Verbindung der Formel (20), worin R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 7 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-Cyanobutyraldehyd und N-Methylglycinmethylester-hydrochlorid anstelle von 2-Cyanopentanal und N-Methylglycinethylester-hydrochlorid.
Ausbeute: 62%
IR (rein) 2184 (CN), 1751 (C=O) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,10 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₃), 2,10 (q, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₃), 3,12 (s, 3 H, NCH₃), 3,78 (s, 3 H, OCH₃), 3,99 (s, 2 H, NCH₂CO), 6,12 (s, 1 H, CH); MS (FAB) m/z 183 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 9
Herstellung von N-(2-Cyano-2-(3-fluoropropyl)-vinyl)-N-methylglycinmethylester (eine Verbindung der Formel (20), worin R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₂F)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 7 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-Cyano-5-fluoropentanal und N-Methylglycinmethylester-hydrochlorid anstelle von 2-Cyanopentanal und N-Methylglycinethylester-hydrochlorid.
Ausbeute: 73%
IR (rein) 2180 (CN), 1741 (C=O) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,78–1,97 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 2,22 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, CH₂CH₂CN₂F), 3,13 (s, 3 H, NCH₃), 3,79 (s, 3 H, OCH₃), 4,01 (s, 2 H, NCH₂CO), 4,48 (dt, J = 47,1 Hz, 5,7 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 6,28 (s, 1 H, CH); MS (FAB) m/z 215 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 10
Herstellung von N-(2-Cyano-2-(cyclopropylmethyl)-vinyl)-N-methylglycinmethylester (eine Verbindung der Formel (20), worin R¹ = CH₃, R² = H, R³ = Cyclopropylmethyl) Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 7 beschrieben ist, unter Verwendung von 3-Cyclopropyl-2-cyanopropionaldehyd und N-Methylglycinmethylester-hydrochlorid anstelle von 2-Cyanopentanal und N-Methylglycinethylester-hydrochlorid.
Ausbeute: 70%
IR (rein) 2185 (CN), 1759 (C=O) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,13–0,18 (m, 2 H, c-C₃H₅), 0,46–0,53 (m, 2 H, c-C₃H₅), 0,79–0,93 (m, 1 H, c-C₃H₅), 1,99 (d, J = 6,9 Hz, 2 H, CHCH₂), 3,13 (s, 3 H, NCH₃), 3,78 (s, 3 H, OCH₃), 4,01 (s, 2 H, NCH₂CO), 6,27 (s, 1 H, CH); MS (FAB) m/z 209 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 11
Herstellung von N-(2-Cyano-2-ethylvinyl)-N-ethylglycinmethylester (eine Verbindung der Formel (20), worin R¹ = CH₂CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 7 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-Cyanobutyraldehyd und N-Ethylglycinmethylester-hydrochlorid anstelle von 2-Cyanopentanal und N-Methylglycinethylester-hydrochlorid.
Ausbeute: 51
IR (rein) 2182 (CN), 1752 (C=O) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,10 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₃), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, NCH₂CH₃), 2,10 (q, J=7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₃), 3,34 (q, J=7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₃), 3,78 (s, 3 H, OCH₃), 4,09(s, 2 H, NCH₂CO), 6,28 (s, 1 H, CH); MS (FAB) m/z 197 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 12
Herstellung von N-(2-Cyano-2-n-propylvinyl)-N-ethylglycinmethylester (eine Verbindung der Formel (20), worin R¹ = CH₂CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 7 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-Cyanopentanal und N-Ethylglycinmethylester-hydrochlorid anstelle von 2-Cyanopentanal und N-Methylglycinethylester-hydrochlorid.
Ausbeute: 61
IR (rein) 2179 (CN), 1750 (C=O) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, NCH₂CH₃), 1,44–1,57 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,03 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,34 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₃), 3,79 (s, 3 H, OCH₃), 4,10 (s, 2 H, NCH₃CO), 6,25 (s, 1 H, CH); MS (FAB) m/z 211 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 13
Herstellung von N-(2-Cyano-2-(3-fluoropropyl)-vinyl)-N-ethylglycinmethylester (eine Verbindung der Formel (20), worin R¹ = CH₂CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₂F)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 7 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-Cyano-5-fluoropentanal und N-Ethylglycinmethylester-hydrochlorid anstelle von 2-Cyanopentanal und N-Methylglycinethylester-hydrochlorid.
Ausbeute: 50%
IR (rein) 2177 (CN), 1743 (C=O) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,20 (t, J=7,2 Hz, 3 H, NCH₂CH₃), 1,78–1,96 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 2,22 (t, J= 7,2 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 3,35 (q, J=7,2 Hz, 2 H, H CH₂CH₃), 3,79 (s, 3 H, OCH₃), 4,10 (s, 2 H, NCH₂CO), 4,48 (dt, J = 47,4 Hz, 5,7 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 6,32 (s, 1 H, CH); MS (FAB) m/z 229 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 14
Herstellung von N-(2-Cyano-2-n-propylvinyl)-N-methylglycinamid (eine Verbindung der Formel (19), worin R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃)
Eine Suspension von N-(2-Cyano-2-n-propylvinyl)-N-methylglycinethylester (6,00 g, 28,53 mmol) in 29%-iger wäßriger Ammoniaklösung (50 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierenden Präzipitate wurden durch Filtration gesammelt, welche dann mit kaltem Wasser und Diethylether gewaschen wurden unter Erhalt der Titelverbindung (3,20 g, 62%) als ein weißer Feststoff. Die Etherschicht wurde von dem Filtrat getrennt, und die wäßrige Lage wurde weiter mit 3% MeOH in CHCl₃ (50 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft unter Erhalt eines hellgelben Feststoffs (1,31 g, 25%).
Smp.: 106–106,5 °C;
IR (rein) 3375, 3188 (NH₂), 2179 (CN), 1660, 1636 (C=O) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,47–1,55 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,05 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,17 (s, 3 H, NCH₃), 3,92 (s, 2 H, NCH₂CO), 5,67 (br s, 1 H, CONH), 5,91 (br s, 1 H, CONH), 6,27 (s, 1 H, CH); MS (FAB) m/z 182 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 15
Herstellung von N-(2-Cyano-2-ethylvinyl)-N-methylglycinamid (eine Verbindung der Formel (19), worin R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 14 beschrieben ist, unter Verwendung von N-(2-Cyano-2-ethylvinyl)-N-methylglycinmethylester anstelle von N-(2-Cyano-2-n-propylvinyl)-N-methylglycinethylester.
Ausbeute: 81
Smp.: 101–102°C (MeOH/CH₂Cl₂/Ether);
IR (rein) 3429, 3300 (NH), 2173 (CN), 1694, 1669 (C=O) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,11 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₃), 2,11 (q, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₃), 3,16 (s, 3 H, NCH₃), 3,92 (s, 2 H, NCH₂CO), 5,90 (br s, 1 H, CONH), 5,99 (br s, 1 H, CONH), 6,29 (s, 1 H, CH); MS (FAB) m/z 168 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 16
Herstellung von N-(2-Cyano-2-(3-fluoropropyl)-vinyl)-N-methylglycinamid (eine Verbindung der Formel (19), worin R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₂F)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 14 beschrieben ist, unter Verwendung von N-(2-Cyano-2-(3-fluoropropyl)-vinyl)-N-methylglycinmethylester anstelle von N-(2-Cyano-2-n-propylvinyl)-N-methylglycinethylester.
Ausbeute: 70%
Smp.: 83,5–85°C (CH₂Cl₂/EtOAc/Hexan);
IR (rein) 3346, 3173 (NH), 2183 (CN), 1653, 1633 (C=O) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,89–1,99 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 2,23 (t, J = 7,8 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 3,17 (s, 3 H, NCH₃), 3,94 (s, 2 H, NCH₂CO), 4,49 (dt, J = 47,4 Hz, 5,7 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 5,94 (br s, 2 H, CONH₂), 6,35 (s, 1 H, CH); MS (FAB) m/z 180 (MH⁺ – H₂O).
Herstellungsbeispiel 17
Herstellung von N-(2-Cyano-2-(cyclopropylmethyl)-vinyl)-N-methylglycinamid (eine Verbindung der Formel (19), worin R¹ = CH₃, R² = H, R³ = Cyclopropylmethyl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 14 beschrieben ist, unter Verwendung von N-(2-Cyano-2-(cyclopropylmethyl)-vinyl)-N-methylglycinmethylester anstelle von N-(2-Cyano-2-n-propylvinyl)-N-methylglycinethylester.
Ausbeute: 85%
Smp.: 100,5–102°C (CH₂Cl₂/Ether);
IR (rein) 3352, 3173 (NH), 2179 (CN), 1656, 1639 (C=O) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,13–0,19 (m, 2 H, c-C₃H₅), 0,48–0,56 (m, 2 H, c-C₃H₅), 0,79–0,93 (m, 1 H, c-C₃H₅), 2,00 (d, J = 6,9 Hz, 2 H, CHCH₂), 3,18 (s, 3 H, NCH₃), 3,93 (s, 2 H, NCH₂CO), 5,81 (br s, 1 H, CONH), 5,98 (br s, 1 H, CONH), 6,32 (s, 1 H, CH); MS (FAB) m/z 194 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 18
Herstellung von N-(2-Cyano-2-ethylvinyl)-N-ethylglycinamid (eine Verbindung der Formel (19), worin R¹ = CH₂CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 14 beschrieben ist, unter Verwendung von N-(2-Cyano-2-ethylvinyl)-N-ethylglycinmethylester anstelle von N-(2-Cyano-2-n-propylvinyl)-N-methylglycinethylester.
Ausbeute: 77%
Smp.: 89–90°C (Ether/Hexan);
IR (rein) 3386, 3186 (NH), 2178 (CN), 1664, 1634 (C=O) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,11 (t, J= 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₃), 1,22 (t, J= 7,2 Hz, 3 H, NCH₂CH₃), 2,11 (q, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₃), 3,41 (q, J=7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₃), 3,98 (s, 2 H, NCH₂CO), 5,77 (br s, 1 H, CONH), 6,01 (br s, 1 H, CONH), 6,30 (s, 1 H, CH); MS (FAB) m/z 182 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 19
Herstellung von N-(2-Cyano-2-n-propylvinyl)-N-ethylglycinamid (eine Verbindung der Formel (19), worin R¹ = CH₂CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 14 beschrieben ist, unter Verwendung von N-(2-Cyano-2-n-propylvinyl)-N-ethylglycinmethylester anstelle von N-(2-Cyano-2-n-propylvinyl)-N-methylglycinethylester.
Ausbeute: 90%
Smp.: 71,5–73 °C(Ether/Hexan);
IR (rein) 3392, 3188 (NH₂), 2174 (CN), 1675, 1633 (C=O) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, NCH₂CH₃), 1,46–1,58 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,05 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,42 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₃), 3,99 (s, 2 H, NCN₂CO), 5,64 (br s, 1 H, CONH), 5,97 (br s, 1 H, CONH), 6,28 (s, 1 H, CH); MS (FAB) m/z 196 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 20
Herstellung von N-(2-Cyano-2-(3-fluoropropyl)-vinyl)-N-ethylglycinamid (eine Verbindung der Formel (19), worin R¹ = CH₂CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₂F)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 14 beschrieben ist, unter Verwendung von N-(2-Cyano-2-(3-fluoropropyl)-vinyl)-N-ethylglycinmethylester anstelle von N-(2-Cyano-2-n-propylvinyl)-N-methylglycinethylester.
Ausbeute: 86%
Smp.: 70–71°C (Ether/Nexan);
IR (rein) 3324, 3198 (NH), 2177 (CN), 1684, 1617 (C=O) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,23 (t, J= 7,2 Hz, 3 H, NCH₂CH₃), 1,79–1,97 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 2,24 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 3,41 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₃), 4,01 (s, 2 H, NCH₂CO), 4,48 (dt, J = 47,1 Hz, 5,7 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 5,93 (br s, 2 H, CONH₂), 6,35 (s, 1 H, CH); MS (FAB) m/z 214 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 21
Herstellung von 4-Amino-1-methyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid (eine Verbindung der Formel (15), worin R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃)
Eine Lösung von N-(2-Cyano-2-n-propylvinyl)-N-methylglycinamid (8,26 g, 45,57 mmol) in frisch hergestelltem NaOEt in EtOH (0,5 M, 190 ml, 95,71 mmol) wurde für 1,5 h auf 60°C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, und anschließend wurde das Gemisch mit Essigsäure (5,4 ml) abgeschreckt. Das resultierende Gemisch wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit CH₂Cl₂ (100 ml × 3) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde in einer minimalen Menge an CH₂Cl₂ gelöst und anschließend durch Zugabe von Diethylether und Hexanen unter Erhalt der Titelverbindung (7,64 g, 92%) als ein hellvioletter Feststoff verfestigt.
Smp.: 123–124°C;
IR (rein) 3353, 3181 (NH₂), 1647 (C=O) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,96 (t, J= 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,49-1,61(m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,31 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,17 (br s, 2 H, NH₂), 3,83 (s, 3 H, NCH₃), 6,34 (br s, 2 H, CONH₂), 6,37(s, 1 H, H-2); MS (FAB) m/z 182 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 22
Herstellung von 4-Amino-3-ethyl-1-methylpyrrol-5-carboxamid (eine Verbindung der Formel (15), worin R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 21 beschrieben ist, unter Verwendung von N-(2-Cyano-2-ethylvinyl)-N-methylglycinamid anstelle von N-(2-Cyano-2-n-propylvinyl)-N-methylglycinamid.
Ausbeute: 79%
Smp.: 113,5–115°C (MeOH/EtOAc/Hexan);
IR (rein) 3373, 3180 (NH), 1653, 1611 (C=O) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,18 (t, J= 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₃), 2,36 (q, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₃), 3,18 (br s, 2 H, NH₂), 3,83 (s, 3 H, NCH₃), 6,35 (br s, 2 H, CONH₂), 6,38 (s, 1 H, H-2); MS (FAB) m/z 168 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 23
Herstellung von 4-Amino-3-(3-fluoropropyl)-1-methylpyrrol-5-carboxamid (eine Verbindung der Formel (15), worin R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₂F)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 21 beschrieben ist, unter Verwendung von N-(2-Cyano-2-(3-fluoropropyl)-vinyl)-N-methylglycinamid anstelle von N-(2-Cyano-2-n-propylvinyl)-N-methylglycinamid.
Ausbeute: 66%
Smp.: 124–125,5°C (CH₂Cl₂/EtOAc/Ether);
IR (rein) 3347, 3175 (NH), 1642, 1601 (C=O) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,91–2,00 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 2,50 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 3,16 (br s, 2 H, NH₂), 3,84 (s, 3 H, NCH₃), 4,47 (dt, J = 47,1 Hz, 5,7 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 6,34 (br s, 2 H, CONH₂), 6,40 (s, 1 H, H-2); MS (FAB) m/z 200 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 24
Herstellung von 4-Amino-3-cyclopropylmethyl-1-methylpyrrol-5-carboxamid (eine Verbindung der Formel (15), worin R¹ = CH₃, R² = H, R³ = Cyclopropylmethyl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 21 beschrieben ist, unter Verwendung von N-(2-Cyano-2-(cyclopropylmethyl)-vinyl)-N-methylglycinamid anstelle von N-(2-Cyano-2-n-propylvinyl)-N-methylglycinamid.
Ausbeute: 73%
Smp.: 135–137°C (CH₂Cl₂/Ether/Hexan);
IR (rein) 3348, 3150 (NH), 1655 (C=O) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,11–0,16 (m, 2 H, c-C₃H₅), 0,48–0,54 (m, 2 H, c-C₃H₅), 0,83–0,97 (m, 1 H, c-C₃H₅), 2,30 (d, J = 6,3 Hz, 2 H, CHCH₂), 3,20 (br s, 2 H, NH₂), 3,84 (s, 3 H, NCH₃), 6,34 (br s, 2 H, CONH₂), 6,47 (s, 1 H, H-2); MS (FAB) m/z 193 (M⁺).
Herstellungsbeispiel 25
Herstellung von 4-Amino-1-ethyl-3-ethylpyrrol-5-carboxamid (eine Verbindung der Formel (15), worin R¹ = CH₂CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 21 beschrieben ist, unter Verwendung von N-(2-Cyano-2-ethylvinyl)-N-ethylglycinamid anstelle von N-(2-Cyano-2-n-propylvinyl)-N-methylglycinamid.
Ausbeute: 89%
Smp.: 94°C dec (CH₂Cl₂/Ether/Hexan);
IR (rein) 3367, 3178 (NH), 1608 (C=O) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,19 (t, J= 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₃), 1,34 (t, J= 7,2 Hz, 3 H, NCH₂CH₃), 2,37 (q, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₃), 3,11 (br s, 2 H, NH₂), 4,28 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₃), 6,38 (br s, 2 H, CONH₂), 6,47 (s, 1 H, H-2); MS (FAB) m/z 182 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 26
Herstellung von 4-Amino-1-ethyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid (eine Verbindung der Formel (15), worin R¹ = CH₂CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 21 beschrieben ist, unter Verwendung von N-(2-Cyano-2-n-propylvinyl)-N-ethylglycinamid anstelle von N-(2-Cyano-2-n-propylvinyl)-N-methylglycinamid.
Ausbeute: 89%
Smp.: 108,5–110°C (Ethe/Hexan);
IR (rein) 3366, 3183 (NH), 1628 (C=O) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, NCH₂CH₃), 1,49–1,62 (m, 2H, CH₂CH₂CH₃), 2,32 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,10 (br s, 2 H, NH₂), 4,28 (q, J= 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₃), 6,38 (br s, 2 H, CONH₂), 6,46 (s, 1 H, H-2); MS (FAB) m/z 196 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 27
Herstellung von 4-Amino-1-ethyl-3-(3-fluoropropyl)-pyrrol-5-carboxamid (eine Verbindung der Formel (15), worin R¹ = CH₂CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₂F)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 21 beschrieben ist, unter Verwendung von N-(2-Cyano-2-(3-fluoropropyl)-vinyl)-N-ethylglycinamid anstelle von N-(2-Cyano-2-n-propylvinyl)-N-methylglycinamid.
Ausbeute: 90%
Smp.: 94,5–96°C (CH₂Cl₂/Ether);
IR (rein) 3346, 3179 (NH), 1629 (C=O) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,34 (t, J= 7,2 Hz, 3 H, NCH₂CH₃), 1,82–2,00 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 2,51 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 3,14 (br s, 2 H, NH₂), 4,28 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₃), 4,47 (dt, J= 47,4 Hz, 5,7 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 6,38 (br s, 2 H, CONH₂), 6,48 (s, 1 H, H-2); MS (FAB) m/z 214 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 28
Herstellung von 4-(2-Ethoxybenzamido)-1-methyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid (eine Verbindung der Formel (12), worin R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃)
Zu einem gekühlten Gemisch von 4-Amino-1-methyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid (3,00 g, 16,55 mmol), DMAP (101 mg, 0,83 mmol) und Triethylamin (4,6 ml, 33,00 mmol) in CH₂Cl₂ (50 ml) in einem Eisbad wurde tropfenweise 2-Ethoxybenzoylchlorid in CH₂Cl₂ (30 ml) über einen Zeitraum von 10 Minuten hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad für 1 h gerührt. Die Reaktion wurde mit 1 N HCl-Lösung (100 ml) abgeschreckt und mit 3% MeOH in CHCl₃ (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit gesättigter wäßriger NaHCO₃ (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft unter Erhalt eines cremefarbenen Feststoffs, und das Rohprodukt wurde mittels MPLC an Silicagel (2% MeOH in CHCl₃) unter Erhalt der Titelverbindung (5,01 g, 92%) als ein weißer Feststoff gereinigt. Analytisch reine Verbindung wurde durch Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan erhalten.
Smp.: 166–167 °C;
IR (rein) 3334, 3149 (NH), 1668, 1641 (C=O) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,92 (t, J= 7,2 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,47–1,59 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,52 (t, J = 6,6 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 2,34 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,85 (s, 3 H, NCH₃), 4,29 (q, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 6,52 (s, 1 H, H-2), 7,04 (d, J= 8,4 Hz, 1 H, H-3'), 7,09–7,15 (m, 1 H, H-5'), 7,51 (ddd, J= 8,4 Hz, 7,2 Hz, 1,8 Hz, 1 H, H-4'), 8,29 (dd, J= 8,1 Hz, 1,8 Hz, 1 H, H-6'), 9,37 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 330 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 29
Herstellung von 1-Methyl-4-(2-n-propoxybenzamido)-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid (eine Verbindung der Formel (12), worin R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃) Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 28 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-n-Propoxybenzoylchlorid anstelle von 2-Ethoxybenzoylchlorid.
Ausbeute: 91
Smp.: 136–137 °C (CHCl₃/Et₂O/Hexan);
IR (rein) 3338, 3159 (NH), 1646 (C=O) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,06 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,47–1,57 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,85–1,95 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,33 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,85 (s, 3 H, NCH₃), 4,18 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 6,52 (s, 1 H, H-2), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, H-3'), 7,12 (td, J= 8,1 Hz, 0,9 Hz, 1 H, H-5'), 7,48–7,54 (m, 1 H, H-4'), 8,29 (dd, J= 8,1 Hz, 2,1 Hz, 1 H, H-6'), 9,36 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 344 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 30
Herstellung von 4-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzamido)-3-ethyl-1- methylpyrrol-5-carboxamid (eine Verbindung der Formel (25), worin R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃, R¹⁶ = 4-(3-Fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)
Zu einem Gemisch von 4-Amino-3-ethyl-1-methylpyrrol-5-carboxamid (125 mg, 0,74 mmol), 2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzoesäure (279 mg, 0,74 mmol), HOBT (151 mg, 1,12 mmol) und DMAP (18 mg, 0,15 mmol) in wasserfreiem Pyridin (5 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre wurde langsam EDC (214 mg, 1,12 mmol) über einen Zeitraum von 5 Minuten hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde für 2 h gerührt. Pyridin wurde unter Vakuum entfernt, und der resultierende Rückstand wurde mit Salzlauge (100 ml) verdünnt. ES wurde eine Extraktion mit 5% MeOH in CHCl₃ (2 × 100 ml) durchgeführt, und die vereinigte organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft unter Erhalt eines braunen Feststoffs, und das Rohprodukt wurde mittels MPLC an Silicagel (Gradientenelution: 2% MeOH in CHCl₃, gefolgt von 3% MeOH in CHCl₃) unter Erhalt der Titelverbindung (310 mg, 80%) als ein gelblicher Feststoff gereinigt. Analytisch reine Verbindung wurde durch Kristallisation aus CH₂Cl₂/MeOH/Hexan erhalten.
Smp.: 182,5–183 °C;
IR (rein) 3353 (NH), 1648 (C=O), 1170 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,16 (t, J= 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₃), 1,58 (t, J= 7,2 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,72–1,90 (m, 2 H, CH₂CH₂F), 2,39 (q, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₃), 2,47 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₂), 2,53 (dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 3,05 (dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 3,85 (s, 3 H, NCH₃), 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,42 (dt, J = 47,4 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH₂CH₂F), 6,54 (s, 1 H, H-2), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,89 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 8,64 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6'), 9,19 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 524 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 31
Herstellung von 4-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzamido)-3-(3-fluoropropyl)-1-methylpyrrol-5-carboxamid (eine Verbindung der Formel (25), worin R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₂F, R⁴ = CH₂CH₃, R¹⁶ = 4-(3-Fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 30 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-Amino-3-(3-fluoropropyl)-1-methylpyrrol-5-carboxamid anstelle von 4-Amino-3-ethyl-1-methylpyrrol-5-carboxamid.
Ausbeute: 86%
Smp.: 169–171 °C (CH₂Cl₂/Hexan);
IR (rein) 3352 (NH), 1647 (C=O), 1170 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,57 (t, J= 7,2 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,72–1,98 (m, 4 H, 2 CH₂CH₂F), 2,47 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, NCH₂CH₂), 2,46–2,60 (m, 6 H, CH₂CH₂CH₂F und 2 NCH₂), 3,06 (br s, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 3,86 (s, 3 H, NCH₃), 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,42 (dt, J = 47,4 Hz, 5,1 Hz, 4 H, 2 CH₂CH₂F), 6,56 (s, 1 H, H-2), 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,89 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,62 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 9,20 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 556 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 32
Herstellung von 3-Cyclopropylmethyl-4-(2-ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzamido)-1-methylpyrrol-5-carboxamid (eine Verbindung der Formel (25), worin R¹ = CH₃, R² = H, R³ = Cyclopropylmethyl, R⁴ = CH₂CH₃, R¹⁶ = 4-(3-Fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 30 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-Amino-3-cyclopropylmethyl-1-methylpyrrol-5-carboxamid anstelle von 4-Amino-3-ethyl-1-methylpyrrol-5-carboxamid.
Ausbeute: 91 %
Smp.: 198–199 °C (CH₂Cl₂/Ether);
IR (rein) 3359, 3288 (NH), 1642 (C=O), 1170 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,09–0,14 (m, 2 H, c-C₃H₅), 0,45–0,51 (m, 2 H, c-C₃H₅), 0,83–0,97 (m, 1 H, c-C₃H₅), 1,57 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,73–1,90 (m, 2 H, CH₂CH₂F), 2,29 (d, J = 6,9 Hz, 2 H, CHCH₂), 2,47 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, NCH₂CH₂), 2,54 (dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 3,07 (dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 3,87 (s, 3 H, NCH₃), 4,37 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,44 (dt, J = 47,4 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH₂CH₂F), 6,66 (s, 1 H, H-2), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,90 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,64 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 9,18 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 550 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 33
Herstellung von 4-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzamido)-1-ethyl-3-ethylpyrrol-5-carboxamid (eine Verbindung der Formel (25), worin R¹ = CH₂CN₃, R² = H, R³ = CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃, R¹⁶ = 4-(3-Fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 30 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-Amino-1-ethyl-3-ethylpyrrol-5-carboxamid und 2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl-sulfonyl)-benzoesäure anstelle von 4-Amino-3-ethyl-1-methylpyrrol-5-carboxamid und 2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzoesäure.
Ausbeute: 68%
Smp.: 203–204 °C (CH₂Cl₂/Ether);
IR (rein) 3346 (NH), 1646 (C=O), 1173 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,17 (t, J= 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₃), 1,41 (t, J= 7,2 Hz, 3 H, NCH₂CH₃), 1,58 (t, J= 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,72–1,89 (m, 2 H, CH₂CH₂F), 2,39 (q, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₃), 2,47 (t, J= 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₂CH₂F), 2,53 (dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 3,06 (br dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₃), 4,37 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,44 (dt, J = 47,1 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH₂CH₂F), 6,61 (s, 1 H, H-2), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,89 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 8,64 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6'), 9,18 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 538 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 34
Herstellung von 4-(2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-benzamido)-1-ethyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid (eine Verbindung der Formel (25), worin R¹ = CH₂CN₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃, R¹⁶ = 4-Ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 30 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-Amino-1-ethyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid und 2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin- 1-ylsulfonyl)-benzoesäure anstelle von 4-Amino-3-ethyl-1-methylpyrrol-5-carboxamid und 2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzoesäure.
Ausbeute: 87%
Smp.: 157,5–158,5 °C (CH₂Cl₂/EtOAc/Ether/Hexan);
IR (rein) 3366 (NH), 1644 (C=O), 1172 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH₂NCH₂CH₃), 1,41 (t, J= 7,2 Hz, 3 H, NCH₂CH₃), 1,57 (t, J= 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,48–1,61 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,34 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,41 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, CH₂NCH₂CH₃), 2,53 (dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 3,07 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₃), 4,37 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 6,60 (s, 1 H, H-2), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,90 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 8,66 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6'), 9,18 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 520 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 35
Herstellung von 4-(2-Ethoxy-5-(4-isopropylpiperazin-1-ylsulfonyl)-benzamido)-1-ethyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid (eine Verbindung der Formel (25), worin R¹ = CH₂CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃, R¹⁶ = 4-Isopropylpiperazin-1-ylsulfonyl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 30 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-Amino-1-ethyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid und 2-Ethoxy-5-(4-isopropylpiperazin-1-ylsulfonyl)-benzoesäure anstelle von 4-Amino-3-ethyl-1-methylpyrrol-5-carboxamid und 2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzoesäure
Ausbeute: 64%
Smp.: 174–175°C (CH₂Cl₂/EtOAc/Ether);
IR (rein) 3313 (NH), 1646 (C=O), 1169 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,93 (t, J= 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,00 (t, J= 6,6 Hz, 6 H, CH(CH₃)₂), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, NCH₂CH₃), 1,48–1,61 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,57 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 2,34 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,60 (dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,63–2,71 (m, 1 H, CH(CH₃)₂), 3,05 (br dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,26 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₃), 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 6,60 (s, 1 H, H-2), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,89 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,65 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 9,17 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 534 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 36
Herstellung von 4-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzamido)-1-ethyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid (eine Verbindung der Formel (25), worin R¹ = CH₂CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃, R¹⁶ = 4-(3-Fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 30 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-Amino-1-ethyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid anstelle von 4-Amino-3-ethyl-1-methylpyrrol-5-carboxamid.
Ausbeute: 91 %
Smp.: 176–176,5 °C (CH₂Cl₂/Ether);
IR (rein) 3358 (NH), 1649 (C=O), 1172 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, NCH₂CH₃), 1,48–1,61 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,58 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,72–1,89 (m, 2 H, NCH₂CH₂CH₂F), 2,34 (q, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,47 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₂CH₂F), 2,53 (dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 3,07 (br dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₃), 4,37 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,44 (dt, J = 47,1 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH₂CH₂F), 6,60 (s, 1 H, H-2), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,89 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 8,65 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6'), 9,17 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 552 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 37
Herstellung von 4-(2-Ethoxy-5-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzamido)-1-ethyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid (eine Verbindung der Formel (25), worin R¹ = CH₂CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃, R¹⁶ = 4-(2-Hydroxyethylpiperazin-1-ylsulfonyl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 30 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-Amino-1-ethyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid und 2-Ethoxy-5-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzoesäure anstelle von 4-Amino-3-ethyl-1-methylpyrrol-5-carboxamid und 2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzoesäure
Ausbeute: 92%
Smp.: 184–185°C (CH₂Cl₂/Ether);
IR (rein) 3349 (NH), 1650 (C=O), 1170 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, NCH₂CH₃), 1,49–1,61 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,58 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 2,34 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂ CH₂CH₃), 2,55 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, NCH₂CH₂OH), 2,61 (dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 3,09 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 3,59 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, NCH₂CH₂OH), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₃), 4,39 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 6,61 (s, 1 H, H-2), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,91 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 8,66 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 9,18 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 536 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 38
Herstellung von 4-(2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-benzamido)-1-ethyl-3-(3-fluoropiopyl)-pyrrol-5-carboxamid (eine Verbindung der Formel (25), worin R¹ = CH₂CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CN₃F, R⁴ = CH₂CH₃, R¹⁶ = 4-Ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 30 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-Amino-1-ethyl-3-(3-fluoropropyl)-pyrrol-5-carboxamid und 2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-benzoesäure anstelle von 4-Amino-3-ethyl-1-methylpyrrol-5-carboxamid und 2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzoesäure
Ausbeute: 87%
Smp.: 151–152°C (CH₂Cl₂/EtOAc/Ether/Hexan);
IR (rein) 3354 (NH), 1664 (C=O), 1170 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH₂NCH₂CH₃), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CHNCH₂CH₃), 1,57 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,81–1,98 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 2,41 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, CH₂NCH₂CH₃), 2,49–2,54 (m, 6 H, CH₂CH₂CH₂F und 2 NCH₂), 3,07 (m, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, CHNCH₂CH₃), 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,44(dt, J = 47,4 Hz, 5,7Hz, 2H, CH₂CH₂CH₂F), 6,63 (s, 1 H, H-2), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,90 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,64 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 9,19 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 538 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 39
Herstellung von 4-(5-(4-Ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxybenzamido)-1-ethyl-3-(3-fluoropropyl)-pyrrol-5-carboxamid (eine Verbindung der Formel (25), worin R¹ = CH₂CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃F, R⁴ = CH₂CH₂CH₃, R¹⁶ = 4-Ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 30 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-Amino-1-ethyl-3-(3-fluoropropyl)-pyrrol-5-carboxamid und 5-(4-Ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxybenzoesäure anstelle von 4-Amino-3-ethyl-1-methylpyrrol-5-carboxamid und 2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzoesäure
Ausbeute: 77%
Smp.: 155–156°C (EtOAc/Ether/Hexan);
IR (rein) 3361 (NH), 1641 (C=O), 1163 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,03 (t, J= 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,08 (t, J= 7,2 Hz, 3 H, CH₂NCH₂CH₃), 1,41 (t, J= 7,2 Hz, 3 H, CHNCH₂CH₃), 1,80–2,01 (m, 4 H, CH₂CH₂CH₂F und OCH₂CH₂CH₃), 2,41 (q, J= 7,2 Hz, 2 H, CH₂NCH₂CH₃), 2,48–2,55 (m, 6 H, CH₂CH₂CH₂F und 2 NCH₂), 3,07 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,25 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 4,28 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, CHNCH₂CH₃), 4,43 (dt, J = 47,4 Hz, 5,7 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 6,63 (s, 1 H, H-2), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,89 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,63 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 9,18 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 534 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 40
Herstellung von 4-(2-Ethoxy-5-(4-isopropylpiperazin-1-ylsulfonyl)-benzamido)-1-ethyl-3-(3-fluoropropyl)-pyrrol-5-carboxamid (eine Verbindung der Formel (25), worin R¹ = CH₂CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₂F, R⁴ = CH₂CH₃, R¹⁶ = 4-Isopropylpiperazin-1-ylsulfonyl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 30 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-Amino-1-ethyl-3-(3-fluoropropyl)-pyrrol-5-carboxamid und 2-Ethoxy-5-(4-isopropylpiperazin-1-ylsulfonyl)-benzoesäure anstelle von 4-Amino-3-ethyl-1-methylpyrrol-5-carboxamid und 2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzoesäure
Ausbeute: 80%
Smp.: 168–169°C (EtOAc/Ether/Hexan);
IR (rein) 3353 (NH), 1648 (C=O), 1177 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (d, J= 6,6 Hz, 6 H, CH(CH₃)₂), 1,41 (t, J= 7,2 Hz, 3 H, NCH₂CH₃), 1,57 (t, J =6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,81–1,99 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 2,52 (t, J=7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 2,60 (dd, J= 5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,63–2,71 (m, 1 H, CH(CH₃)₂), 3,05 (br dd, J= 5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₃), 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,44(dt, J = 47,4 Hz, 5,7 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 6,63 (s, 1 H, H-2), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,89 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 8,63 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6'), 9,19 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 552 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 41
Herstellung von 4-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzamido)-1-ethyl-3-(3-fluoropropyl)-pyrrol-5-carboxamid (eine Verbindung der Formel (25), worin R¹ = CH₂CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₂F, R⁴ = CH₂CH₃, R¹⁶ = 4-(3-Fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 30 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-Amino-1-ethyl-3-(3-fluoropropyl)-pyrrol-5-carboxamid anstelle von 4-Amino-3-ethyl-1-methylpyrrol-5-carboxamid
Ausbeute: 85%
Smp.: 165–166°C (EtOAc/Ether);
IR (rein) 3354 (NH), 1648 (C=O), 1172 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,42 (t, J= 7,2 Hz, 3 H, NCH₂CH₃), 1,57 (t, J= 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,72–1,98 (m, 4 H, CH₂CH₂CH₂F und NCH₂CH₂CH₂F), 2,45–2,55(m, 8H, 2 NCH₂, CH₂CH₂CH₂F und NCH₂CH₂CH₂F), 3,07 (m, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₃), 4,37 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,44(dt, J = 47,4 Hz, 6,0 Hz, 4 H, CH₂CH₂CH₂F und NCH₂CH₂CH₂F), 6,63 (s, 1 H, H-2), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,89 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,63 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 9,19 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 570 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 42
Herstellung von 4-(5-(4-(3-Fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxybenzamido)-1-ethyl-3-(3-fluoropropyl)-pyrrol-5-carboxamid (eine Verbindung der Formel (25), worin R¹ = CH₂CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₂F, R⁴ = CH₂CH₂CH₃, R¹⁶ = 4-(3-Fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 30 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-Amino-1-ethyl-3-(3-fluoropropyl)-pyrrol-5-carboxamid und 5-(4-(3-Fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxybenzoesäure anstelle von 4-Amino-3-ethyl-1-methylpyrrol-5-carboxamid und 2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzoesäure
Ausbeute: 83%
Smp.: 162,5–163,5°C (CH₂Cl₂/EtOAc/Hexan);
IR (rein) 3359 (NH), 1651 (C=O), 1171 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, NCH₂CH₃), 1,72–2,02 (m, 6 H, OCH₂CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₂F und NCH₂CH₂CH₂F), 2,45–2,58 (m, 8H, 2 NCH₂, CH₂CH₂CH₂F und NCH₂CH₂CH₂F), 3,07 (m, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,25 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₂), 4,28 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₃), 4,43(dt, J = 47,2 Hz, 6,0 Hz, 4 H, CH₂CH₂CH₂F und NCH₂CH₂CH₂F), 6,63 (s, 1 H, H-2), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,89 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,63 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 9,18 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 584 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 43
Herstellung von 4-(2-Ethoxy-5-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzamido)-1-ethyl-3-(3-fluoropropyl)-pyrrol-5-carboxamid (eine Verbindung der Formel (25), worin R¹ = CH₂CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₂F, R⁴ = CH₂CH₃, R¹⁶ = 4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl) Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 30 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-Amino-1-ethyl-3-(3-fluoropropyl)-pyrrol-5-carboxamid und 2-Ethoxy-5-(4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzoesäure anstelle von 4-Amino-3-ethyl-1-methylpyrrol-5-carboxamid und 2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzoesäure
Ausbeute: 81 %
IR (rein) 3355 (NH), 1662 (C=O), 1170 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,42 (t, J= 7,2 Hz, 3 H, NCH₂CH₃), 1,57 (t, J= 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,81–1,98 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 2,52 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 2,55 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, CH₂CH₂OH), 2,60 (dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 3,08 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 3,58 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, CH₂CH₂OH), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₃), 4,37 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,44 (dt, J = 47,4 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 6,63 (s, 1 H, H-2), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,89 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 8,63 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6'), 9,19 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 554 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 44
Herstellung von 4-(5-(4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxybenzamido)-1-ethyl-3-(3-fluoropropyl)-pyrrol-5-carboxamid (eine Verbindung der Formel (25), worin R¹ = CH₂CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₂F, R⁴ = CH₂CH₂CH₃, R¹⁶ = 4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 30 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-Amino-1-ethyl-3-(3-fluoropropyl)-pyrrol-5-carboxamid und 5-(4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxybenzoesäure anstelle von 4-Amino-3-ethyl-1-methylpyrrol-5-carboxamid und 2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzoesäure
Ausbeute: 65%
IR (rein) 3355 (NH), 1669 (C=O), 1165 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, NCH₂CH₃), 1,80–2,02 (m, 4 H, CH₂CH₂CH₂ und CH₂CH₂CH₂F), 2,51 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 2,56 (t, J= 5,4 Hz, 2 H, CH₂CH₂OH), 2,61 (dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 3,09 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 3,59 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, CH₂CH₂OH), 4,26 (q, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃ ), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CN₃), 4,44 (dt, J = 47,1 Hz, 5,7 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 6,63 (s, 1 H, H-2), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,89 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,62 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 9,18 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 568 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 45
Herstellung von 2-(2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (9), worin R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃)
Eine Suspension aus 4-(2-Ethoxybenzamido)-1-methyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid (5,01 g, 15,21 mmol) und NaOH (3,04 g, 76,05 mmol) in einem Gemisch aus Wasser (50 ml) und MeOH (100 ml) wurde bei 80 °C unter unter Stickstoffatmosphäre für 5 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und MeOH wurde unter Vakuum entfernt. Die resultierende wäßrige Schicht wurde auf einen pH-Wert von etwa 9–10 mit 1 N wäßriger HCl-Lösung angesäuert und mit 2% MeOH in CHCl₃ (2 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum zur Trockene unter Erhalt eines gelben Feststoffs eingedampft. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC an Silicagel (Gradientenelution: 1% MeOH in CHCl₃, gefolgt von 2% MeOH in CHCl₃) unter Erhalt der Titelverbindung (3,62 g, 77%) als ein weißer Feststoff gereinigt. Analytisch reine Verbindung wurde durch Kristallisation aus CHCl₃/Et₂O/Hexan erhalten.
Smp.: 128,5–129 °C;
IR (rein) 3319 (NH), 1675 (C=O) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,59 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,68–1,81 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,72 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,27 (q, J= 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 6,86 (s, 1 H, H-2), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, H-3'), 7,09–7,15 (m, 1 H, H-5'), 7,41 (ddd, J = 8,4 Hz, 7,2 Hz, 1,8 Hz, 1 H, H-4'), 8,49 (dd, J = 8,1 Hz, 1,8 Hz, 1 H, H-6'), 10,91 (br s, 1 H, NH);
MS (FAB) m/z 312 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 46
Herstellung von 5-Methyl-2-(2-n-propoxyphenyl)-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (9), worin R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 45 beschrieben ist, unter Verwendung von 1-Methyl-4-(2-n-propoxybenzamido)-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid anstelle von 4-(2-Ethoxybenzamido)-1-methyl-3-n-propyl pyrrol-5-carboxamid.
Ausbeute: 94%
Smp.: 108–108,5 °C (CHCl₃/Et₂O/Hexan);
IR (rein) 3326 (NH), 1684 (C=O) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,70–1,82 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,94–2,05 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,16 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 6,86 (s, 1 H, H-2), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1 H, H-3'), 7,12 (t, J= 7,2 Hz, 1 H, H-5'), 7,41 (ddd, J= 8,1 Hz, 7,2 Hz, 1,8 Hz, 1 H, H-4'), 8,50 (dd, J= 8,1 Hz, 1,8 Hz, 1 H, H-6'), 10,94 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 326 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 47
Herstellung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (2), worin Y = Cl, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃)
Zu einer gerührten und gekühlten Chlorsulfonsäure (6 ml) in einem Eisbad unter Stickstoffatmosphäre wurde 2-(2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (1,51 g, 4,85 mmol) portionsweise hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad für 1 h gerührt. Anschließend wurde das Gemisch auf Raumtemperatur graduell erwärmt, und das Rühren wurde für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das resultierende Gemisch wurde trop fenweise in das gut gerührte Gemisch aus CHCl₃ (50 ml) und Eis (50 g) überführt und mit 5% MeOH in CHCl₃ (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene unter Erhalt des gewünschten Sulfonylchlorids als ein gelber Feststoff eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Lösen in CHCl₃ (20 ml), gefolgt von Verdünnen mit Diethylether (30 ml) und Hexanen (100 ml) unter Erhalt der Titelverbindung (1,90 g, 96%) als ein hellgelber Feststoff verfestigt. Analytisch reine Verbindung wurde durch Kristallisation aus CHCl₃/Et₂O/Hexan erhalten.
Smp.: 164,5–166 °C dec;
IR (rein) 3341 (NH), 1693 (C=O), 1174 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,66 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,68–1,80 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,75 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 4,09 (s, 3 H, NCH₃), 4,42 (q, J= 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 6,92 (s, 1 H, H-2), 7,20 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 8,08 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 9,13 (d, J= 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,61 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 392 (MH⁺-H₂O).
Herstellungsbeispiel 48
Herstellung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (2), worin Y = Cl, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 47 beschrieben ist, unter Verwendung von 5-Methyl-2-(2-n-propoxyphenyl)-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 94%
Smp.: 136 °C dec (CHCl₃/Et₂O);
IR (rein) 3330 (NH), 1665 (C=O) , 1174 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,02 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,68–1,80 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,98–2,12 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,76 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 4,09 (s, 3 H, NCH₃), 4,30 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 6,93 (s, 1 H, H-2), 7,21 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 8,07 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 9,11 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'); MS (FAB) m/z 424 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 49
Herstellung von 4-(2-(2-Fluoroethoxy)-benzamido)-1-methyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid (eine Verbindung der Formel (12), worin R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂F) Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 28 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(2-Fluoroethoxy)-benzoylchlorid anstelle von 2-Ethoxybenzoylchlorid.
Ausbeute: 67%
Smp.: 132–132,5 °C (Ethylacetat/Hexan);
IR (rein) 3344, 3164 (NH), 1664, 1640 (C=O) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,91 (t, J= 7,2 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,49–1,62 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,33 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,85 (s, 3 H, NCH₃), 4,38–4,51 (m, 2 H, OCH₂CH₂F), 4,72–4,91 (m, 2 H, OCH₂CH₂F), 6,52 (s, 1 H, H-2), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1 H, H-3'), 7,17 (td, J= 8,1 Hz, 1,2 Hz, 1 H, H-5'), 7,50–7.56 (m, 1 H, H-4'), 8,28 (dd, J=7,8 Hz, 1,8 Hz, 1 H, H-6'), 9,11 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 348 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 50
Herstellung von 2-(2-(2-Fluoroethoxy)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (9), worin R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂F)
Eine Suspension aus 4-(2-(2-Fluoroethoxy)-benzamido)-1-methyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid (1,60 g, 4,60 mmol) und Kalium-tert-butoxid (1,03 g, 9,21 mmol) in tert-BuOH (25 ml) wurde bei 60 °C unter Stickstoffatmosphäre für 5 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser (25 ml) verdünnt, und tert-BuOH wurde unter Vakuum entfernt. Die resultierende wäßrige Schicht wurde auf einen pH-Wert von etwa 5–6 mit 1 N wäßriger HCl-Lösung angesäuert und mit 5% MeOH in CHCl₃ (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum zur Trockene unter Erhalt eines gelben Feststoffs eingedampft. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC an Silicagel (1% MeOH in CHCl₃) unter Erhalt der Titelverbindung (1,24 g, 82%) als ein hellgelber Feststoff gereinigt. Analytisch reine Verbindung wurde durch Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan erhalten.
Smp.: 116–117 °C;
IR (rein) 3348 (NH), 1676 (C=O) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,01 (t, J= 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,70–1,78 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 4,07 (s, 3 H, NCH₃), 4,36–4,48 (m, 2 H, OCH₂CH₂F), 4,77–4,96 (m, 2 H, OCH₂CH₂F), 6,86 (s, 1 H, H-2), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1 H, H-3'), 7,17 (td, J = 8,1 Hz, 0,9 Hz, 1 H, H-5'), 7,39–7.46 (m, 1 H, H-4'), 8,44 (dd, J= 8,1 Hz, 1,8 Hz, 1 H, H'), 10,60 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 330 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 51
Herstellung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-(2-fluoroethoxy)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (2), worin Y = Cl, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂F)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 48 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(2-(2-Fluoroethoxy)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 85%
Smp.: 156,5–157,5 °C (Ethylacetat/Hexan);
IR (rein) 3344 (NH), 1680 (C=O), 1174 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,02 (t, J= 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,70–1,78(m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,75 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 4,09 (s, 3 H, NCH₃), 4,51–4,63 (m, 2 H, OCH₂CH₂F), 4,84–5,02 (m, 2 H, OCH₂CH₂F), 6,92 (s, 1 H, H-2), 7,23 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 8,10 (dd, J = 9,0 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 9,09 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6'), 10,46 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 428 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 52
Herstellung von N-(2-Cyano-1-methyl-2-n-propylvinyl)-N-methylglycinethylester (eine Verbindung der Formel (20), worin R¹ = R² = CH₃, R³ = CH₂CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 7 beschrieben ist, unter Verwendung von 3-Cyano-2-hexanon anstelle von 2-Cyanopentanal.
Ausbeute: 55%
IR (rein) 2181 (CN), 1743 (C=O) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,30(t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,46–1,58 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,90(s, 3 H, CH₃), 2,14(t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,11 (s, 3 H, NCH₃), 4,05(s, 2 H, NCH₂CO), 4,22(q, J = 7,2 Hz, 2 H, OCH₂CH₃) – Z-Isomer und 0,94(t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,29(t, J= 7,2 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,52–1,65 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,11 (d, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,19 (s, 3 H, CH₃), 2,90 (s, 3 H, NCH₃), 3,80 (s, 2 H, NCH₂CO), 4,21 (q, J= 7,2 Hz, 2 H, OCH₂CH₃) – E-Isomer; MS (FAB) m/z 225 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 53
Herstellung von N-(2-Cyano-1-methyl-2-n-propylvinyl)-N-methylglycinamid (eine Verbindung der Formel (19), worin R¹ = R² = CH₃, R³ = n-Propyl)
Eine Suspension aus N-(2-Cyano-1-methyl-2-n-propylvinyl)-N-methylglycinethylester (2,03 g, 9,05 mmol in 29%-iger wäßriger Ammoniaklösung (13 ml) und MeOH (7 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und die wäßrige Schicht wurde mit CHCl₃ (40 ml × 3) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde mittels MPLC an Silicagel (Gradientenelution: 1:1 Ethylacetat/Hexan, enthaltend 1% Et₃N, gefolgt von 5% MeOH in CHCl₃) unter Erhalt der Titelverbindung (1,03 g, 56%) als ein gelbliches Öl gereinigt.
IR (rein) 3323, 3208 (NH), 2180 (CN), 1670 (C=O) cm^–1;
1H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (t, J= 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,48–1,61(m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,84 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,93 (s, 3 H, CH₃), 3,04 (s, 3 H, NCH₃), 3,79 (s, 2 H, NCH₂CO), 5,67 (br s, 1 H, NH), 6,34 (br s, 1 H, NH) – Z-Isomer und 0,95(t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,45–1,58 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,15 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,20 (s, 3 H, CH₃), 2,86 (s, 3 H, NCH₃), 3,66 (s, 2 H, NCH₂CO), 5,76 (br s, 1 H, NH), 6,19 (br s, 1 H, NH) – E-Isomer; MS (FAB) m/z 196 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 54
Herstellung von 4-Amino-1,2-dimethyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid (eine Verbindung der Formel (15), worin R¹ = R² = CH₃, R³ = CH₂CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 21 beschrieben ist, unter Verwendung von N-(2-Cyano-1-methyl-2-n-propylvinyl)-N-methylglycinamid anstelle von N-(2-Cya no-2-n-propylvinyl)-N-methylglycinamid.
Ausbeute: 34%
Smp.: 135 °C dec (CHCl₃/Hexan);
IR (rein) 3357, 3171 (NH₂), 1639 (C=O) cm^–1;
¹H NMR (CDCI₃/TMS) δ 0,92 (t, J= 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,39–1,51(m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,11 (s, 3 H, CH₃), 2,31 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,23 (br s, 2 H, NH₂), 3,78 (s, 3 H, NCH₃), 6,16(br s, 2 H, CONH₂); MS (FAB) m/z 196 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 55
Herstellung von 1,2-Dimethyl-4-(2-ethoxybenzamido)-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid (eine Verbindung der Formel (12), worin R¹ = R² = CH₃, R³ = CH₂CH2CN₃, R⁴ = CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 28 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-Amino-1,2-dimethyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid anstelle von 4-Amino-1-methyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid.
Ausbeute: 73%
Smp.: 171,5 °C dec (CHCl₃/Et₂O/Hexan);
IR (rein) 3348, 3148 (NH), 1649 (C=O) cm^–1;
¹H NMRR (CDCl₃/TMS) δ 0,87 (t, J= 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,38–1,49(m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,51 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 2,17(s, 3 H, CH₃), 2,33(t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,77 (s, 3 H, NCH₃), 4,29 (q, J= 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 7,04 (d, J= 8,4 Hz, 1 H, H-3'), 7,09–7,14 (m, 1 H, H-5'), 7,47-7,53(m, 1 H, H-4'), 8,29 (dd, J= 7,8 Hz, 1,8 Hz, 1 H, H-6'), 9,37 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 344 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 56
Herstellung von 1,2-Dimethyl-4-(2-n-propoxybenzamido)-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid (eine Verbindung der Formel (12), worin R¹ = R² = CH₃, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 28 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-Amino-1,2-dimethyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid und 2-n-Propoxybenzoylchlorid anstelle von 4-Amino-1-methyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid und 2-Ethoxybenzoylchlorid.
Ausbeute: 69%
Smp.: 188–189 °C (CHCl₃/Et₂O);
IR (rein) 3344, 3155 (NH), 1643 (C=O) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,05 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,36–1,49 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,84–1,95 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,17 (s, 3 H, CH₃), 2,32 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,77 (s, 3 H, NCH₃), 4,17 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, H-3'), 7,11 (td, J= 7,8 Hz, 1,2 Hz, 1 H, H-5'), 7,50 (ddd, J= 8,4 Hz, 7,8 Hz, 1,8 Hz, 1 H, H-4'), 8,29 (dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz, 1 H, H-6'), 9,35 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 358 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 57
sHerstellung von 5,6-Dimethyl-2-(2-ethoxyphenyl)-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-dj-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (9), worin R¹ = R² = CH₃, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 51 beschrieben ist, unter Verwendung von 1,2-Dimethyl-4-(2-ethoxybenzamido)-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid anstelle von 4-(2-(2-Fluoroethoxy)-benzamido)-1-methyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid.
Ausbeute: 94%
Smp.: 130 °C dec (CHCl₃/Et₂O/Hexan);
IR (rein) 3175 (NH), 1653 (C=O) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,59 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,62–1,73 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,30 (s, 3 H, CH₃), 2,69 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 4,03 (s, 3 H, NCH₃), 4,27 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, H-3'), 7,12 (td, J = 7,8 Hz, 0,9 Hz, 1 H, H-5'), 7,37–7,43 (m, 1 H, N-4'), 8,49 (dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz, 1 H, H-6'), 10,85 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 326 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 58
Herstellung von 5,6-Dimethyl-2-(2-n-propoxyphenyl)-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-dJpyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (9), worin R¹ = R² = CH₃, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 51 beschrieben ist, unter Verwendung von 1,2-Dimethyl-4-(2-n-propoxybenzamido)-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid anstelle von 4-(2-(2-Fluoroethoxy)-benzamido)-1-methyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid.
Ausbeute: 97%
Smp.: 112–112,5 °C (CHCl₃/Et₂O/Hexan);
IR (rein) 3334 (NH), 1683 (C=O) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,16(t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,63–1,75 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,94–2,06 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,30 (s, 3 H, CH₃), 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 4,03 (s, 3 H, NCH₃), 4,16(t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 7,02(d, J = 8,4 Hz, 1 H, H-3'), 7,12(td, J= 7,8 Hz, 1,2 Hz, 1 H, H-5'), 7,40(ddd, J= 8,4 Hz, 7,8 Hz, 1,8 Hz, 1 H, H-4'), 8,50 (dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz, 1 H, N-6'), 10,89 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 340 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 59
Herstellung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5,6-dimethyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-dj-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (2), worin Y = Cl, R¹ = R² = CH₃, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 48 beschrieben ist, unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(2-ethoxyphenyl)-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-in-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 98% (roh)
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,97(t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,66 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,64–1,71(m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,32 (s, 3 H, CH₃), 2,71(t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 4,04 (s, 3 H, NCH₃), 4,41 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 8,06 (dd, J = 9,0 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 9,15 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6'), 10,50 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 424 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 60
Herstellung von 2-(5-Chlorosulfony-2-n-propoxylphenyl)-5,6-dimethyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (2), worin Y = Cl, R¹ = R² = CH₃, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt in einer etwas unreinen Form, wie es in Herstellungsbeispiel 48 beschrieben ist, unter Verwendung von 5,6-Dimethyl-2-(2-n-propoxyphenyl)-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-dJ-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 100% (roh)
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,64–1,77 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,00–2,10 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,33 (s, 3 H, CH₃), 2,73 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 4,04 (s, 3 H, NCH₃), 4,30 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 8,07 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 N, H-4'), 9,12 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,67 (br s, 1 H, NH).
Herstellungsbeispiel 61
Herstellung von 2-Chloro-4-(2-ethoxybenzamido)-1-methyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid (eine Verbindung der Formel (12), worin R¹ = CH₃, R² = Cl, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃)
Zu einer gerührten Lösung von 4-(2-Ethoxybenzamido)-1-methyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid (1,02 g, 3,09 mmol) in CH₂Cl₂ (35 ml) bei –20 °C wurde N-Chlorosuccinimid (0,54 g, 4,04 mmol) hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei –10 °C für 1 h gerührt. Nach Stehen über Nacht in einem Gefrierschrank (ca. –12 °C) wurde das Reaktionsgemisch bei 0 °C für weitere 7 h gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von verdünnter wäßriger Na₂S₂O₃-Lösung (3 ml) und Wasser (40 ml) abgeschreckt, und anschließend wurde das resultierende Gemisch mit CHCl₃ (20 ml × 4) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockene eingedampft unter Erhalt eines öligen gelben Rückstands. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC an Silicagel (Gradientenelution: 1:3 Ethylacetat/CHCl₃, gefolgt von 1:2 Ethylacetat/CHCl₃) unter Erhalt der Titelverbindung (0,72 g, 64%) als ein weißer Feststoff gereinigt. Analytisch reine Verbindung wurde durch Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan erhalten.
Smp.: 136,5 – 137 °C;
IR (rein) 3451, 3333 (NH), 1672, 1657 (C=O) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,88 (t, J= 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,43–1,55 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,52 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 2,38 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,83 (s, 3 H, NCH₃), 4,30 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, H-3'), 7,10–7,15 (m, 1 H, H-5'), 7,49–7,55 (m, 1 H, H-4'), 8,29 (dd, J= 7,8 Hz, 1,8 Hz, 1 H, H-6'), 9,40 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 364 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 62
Herstellung von 2-Chloro-1-methyl-4-(2-n-propoxybenzamido)-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid (eine Verbindung der Formel (12), worin R¹ = CH₃, R² = Cl, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 61 beschrieben ist, unter Verwendung von 1-Methyl-4-(2-n-propoxybenzamido)-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid anstelle von 4-(2-Ethoxybenzamido)-1-methyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid.
Ausbeute: 82%
Smp.: 139–140 °C (CHCI₃/Et₂O/Hexan);
IR (rein) 3333, 3155 (NH), 1650 (C=O) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,05(t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,42–1,54 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,85–1,96 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,37 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,84(s, 3 H, NCH₃), 4,18 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, H-3'), 7,13(t, J= 7,8 Hz, 1 H, H-5'), 7,49–7,55 (m, 1 H, H-4'), 8,29(dd, J= 7,8 Hz, 1,8 Hz, 1 H, H-6'), 9,39 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 378 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 63
Herstellung von 6-Chloro-2-(2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (9), worin R¹ = CH₃, R² = Cl, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 51 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-Chloro-4-(2-ethoxybenzamido)-1-methyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid anstelle von 4-(2-(2-Fluoroethoxy)-benzamido)-1-methyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid.
Ausbeute: 70%
Smp.: 145,5–146 °C (Ethylacetat/Hexan);
IR (rein) 3309 (NH), 1678 (C=O) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,59 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,68–1,81 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,72 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 4,07 (s, 3 H, NCH₃), 4,27 (q, J= 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 7,02 (d, J= 8,1 Hz, 1 H, H-3'), 7,10–7,15 (m, 1 H, H-5'), 7,39–7,45 (m, 1 H, H-4'), 8,49 (dd, J= 8,1 Hz, 1,8 Hz, 1 H, H-6'), 11,00 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 346 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 64
Herstellung von 6-Chloro-5-methyl-2-(2-n-propoxyphenyl)-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (9), worin R¹ = CH₃, R² = Cl, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 51 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-Chloro-1-methyl-4-(2-n-propoxybenzamido)-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid anstelle von 4-(2-(2-Fluoroethoxy)-benzamido)-1-methyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid.
Ausbeute: 91 %
Smp.: 117–117,5 °C (Et₂O/Hexan);
IR (rein) 3315 (NH), 1687 (C=O) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,68–1,80 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,95–2,06 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,73 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 4,07 (s, 3 H, NCH₃), 4,17 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, H-3'), 7,13 (td, J= 8,1 Hz, 1,2 Hz, 1 H, H-5'), 7,40–7,46 (m, 1 H, H-4'), 8,50 (dd, J= 8,1 Hz, 1,8 Hz, 1 H, H-6'), 11,03 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 360 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 65
Herstellung von 6-Chloro-2-(5-chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (2), worin R¹ = CH₃, R² = Y = Cl, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 48 beschrieben ist, unter Verwendung von 6-Chloro-2-(2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 96%
Smp.: 164 °C dec (Et₂O/Hexan);
IR (rein) 3343 (NH), 1691 (C=O), 1175 (SO₂) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,66 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,67–1,79 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,75 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 4,08 (s, 3 H, NCN₃), 4,42 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 7,21(d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 8,08 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 9,12 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,65 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 426 (M⁺- H₂O).
Herstellungsbeispiel 66
Herstellung von 6-Chloro-2-(5-chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (2), worin R¹ = CH₃, R² = Y = Cl, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 48 beschrieben ist, unter Verwendung von 6-Chloro-5-methyl-2-(2-n-propoxyphenyl)-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 78%
Smp.: 172,5 °C dec (CHCl₃/Et₂O/Hexan);
IR (rein) 3330 (NH), 1703 (C=O), 1182 (SO₂) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,67–1,82 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,99–2,13 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,75 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,31 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 8,09 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 9,13 (d, J = 2,4 Hz, 1 H H-6'), 11,40 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 440 (M⁺- H₂O).
Herstellungsbeispiel 67
Herstellung von 2-Bromo-4-(2-ethoxybenzamido)-1-methyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid (eine Ver bindung der Formel (12), worin R¹ = CH₃, R² = Br, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃)
Zu einer gerührten Lösung von 4-(2-Ethoxybenzamido)-1-methyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid (636 mg, 1,93 mmol) und Natriumacetat (238 mg, 2,90 mmol) in Essigsäure (13 ml) bei Raumtemperatur wurde tropfenweise Brom (119 μl, 2,32 mmol) in Essigsäure (6,5 ml) über einen Zeitraum von 10 Minuten hinzugefügt, und das Gemisch wurde für 10 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Et₂O (10 ml × 4) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der rohe Rückstand wurde mittels MPLC an Silicagel (Gradientenelution: 1% MeOH in CHCl₃, gefolgt von 3% MeOH in CHCl₃) unter Erhalt der Titelverbindung (544 mg, 69%) als ein weißer Feststoff gereinigt. Analytisch reine Verbindung wurde durch Kristallisation aus CHCl₃/ Et₂O/Hexan erhalten.
Smp.: 152,5 – 153,5 °C;
IR (rein) 3453, 3192 (NH), 1663, 1644 (C=O) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 0,88 (t, J= 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,43–1,58 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,51 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 2,38 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,86 (s, 3 H, NCH₃), 4,30 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1 H, H-3'), 7,09–7,14 (m, 1 H, H-5'), 7,48–7,54 (m, 1 H, H-4'), 8,28 (dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz, 1 H, H-6'), 9,37 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 408 (M⁺).
Herstellungsbeispiel 68
Herstellung von 2-Bromo-1-methyl-4-(2-n-propoxybenzamido)-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid (eine Verbindung der Formel (12), worin R¹ = CH₃, R² = Br, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 67 beschrieben ist, unter Verwendung von 1-Methyl-4-(2-n-propoxybenzamido)-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid anstelle von 4-(2-Ethoxybenzamido)-1-methyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid. Ausbeute: 85%
Smp.: 142–143 °C (CHCl₃/Et₂O/Hexan);
IR (rein) 3332, 3149 (NH), 1648 (C=O) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,05 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,42–1,58 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,84–1,96 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,37 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,86 (s, 3 H, NCH₃), 4,18 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, H-3'), 7,12 (td, J= 8,1 Hz, 0,9 Hz, 1 H, H-5'), 7,49–7,55 (m, 1 H, H-4'), 8,29 (dd, J= 8,1 Hz, 1,8 Hz, 1 H, H-6'), 9,41 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 422 (M⁺).
Herstellungsbeispiel 69
Herstellung von 6-Bromo-2-(2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (9), worin R¹ = CH₃, R² = Br, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 51 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-Bromo-4-(2-ethoxybenzamido)-1-methyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid anstelle von 4-(2-(2-Fluoroethoxy)-benzamido)-1-methyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid.
Ausbeute: 100%
Smp.: 152,5–153 °C (Ethylacetat/Hexan);
IR (rein) 3311 (NH), 1679 (C=O) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,59 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,69–1,81 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,72 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 4,09 (s, 3 H, NCH₃), 4,28 (q, J= 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 7,02 (d, J= 8,4 Hz, 1 H, H-3'), 7,09–7,15 (m, 1 H, H-5'), 7,39–7,45 (m, 1 H, H-4'), 8,49 (dd, J= 7,8 Hz, 1,8 Hz, 1 H, H-6'), 10,96 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 311 (MH⁺- Br).
Herstellungsbeispiel 70
Herstellung von 6-Bromo-5-methyl-2-(2-n-propoxyphenyl)-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (9), worin R¹ = CH₃, R² = Br, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 51 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-Bromo-1-methyl-4-(2-n-propoxybenzamido)-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid anstelle von 4-(2-(2-Fluoroethoxy)-benzamido)-1-methyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid.
Ausbeute: 90%
Smp.: 110–112 °C (Et₂O/Hexan);
IR (rein) 3195 (NH), 1665 (C=O) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,68–1,81 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,94–2,06 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 4,09 (s, 3 H, NCH₃), 4,17 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1 H, H-3'), 7,13 (td, J= 8,1 Hz, 0,9 Hz, 1 H, H-5'), 7,40–7,46 (m, 1 H, H-4'), 8,50 (dd, J= 8,1 Hz, 1,8 Hz, 1 H, H-6'), 11,02 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 404 (M⁺).
Herstellungsbeispiel 71
Herstellung von 6-Bromo-2-(5-chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (2), worin Y = Cl, R¹ = CH₃, R² = Br, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 48 beschrieben ist, unter Verwendung von 6-Bromo-2-(2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 91 %
Smp.: 191–192 °C (Et₂O/Hexan);
IR (rein) 3331 (NH), 1696 (C=O), 1178 (SO₂) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,66 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,67–1,80 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,75 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 4,10 (s, 3 H, NCH₃), 4,42 (q, J= 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 7,21(d, J= 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 8,08 (dd, J= 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 9,12 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6'), 10,66 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 470, 472 (M⁺- H₂O).
Herstellungsbeispiel 72
Herstellung von 6-Bromo-2-(5-chlorosultonyl-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (2), worin Y = Cl, R¹ = CH₃, R² = Br, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 48 beschrieben ist, unter Verwendung von 6-Bromo-5-methyl-2-(2-n-propoxyphenyl)-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 84%
Smp.: 178 °C dec (CHCl₃/Hexan);
IR (rein) 3325 (NH), 1691 (C=O), 1178 (SO₂) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,67–1,80 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,00–2,12 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,75 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 4,10 (s, 3 H, NCH₃), 4,30 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 7,22 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 8,08 (dd, J = 9,0 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 9,14 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6'), 10,66 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 484, 486 (M⁺- H₂O).
Herstellungsbeispiel 73
Herstellung von 4-(2-Ethoxybenzamido)-2-iodo-1-methyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid (eine Verbindung der Formel (12), worin R¹ = CH₃, R² = 1, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃)
Zu einer gerührten Lösung von 4-(2-Ethoxybenzamido)-1-methyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid (1,10 g, 3,34 mmol) in Benzol (30 ml) bei 0 °C wurde portionsweise Iod (0,93 g, 3,67 mmol) und Quecksilberoxid (0,62 g, 2,84 mmol) abwechselnd hinzugefügt, und das Gemisch wurde für 2 h bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, einmal mit verdünnter wäßriger Na₂S₂O₃-Lösung (100 ml) gewaschen, und die wäßrige Schicht wurde weiter mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der rohe Rückstand wurde mittels MPLC an Silicagel (20% Ethylacetat in CHCl₃) unter Erhalt der Titelverbindung (1,51 g, 99%) als ein weißer Feststoff gereinigt. Analytisch reine Verbindung wurde durch Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan erhalten.
Smp.: 157,5 – 158 °C;
IR (rein) 3338, 3186 (NH), 1660 (C=O) (C=O) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 0,90 (t, J= 7,2 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,42–1,54 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,52 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 2,37 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,87 (s, 3 H, NCH₃), 4,30 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1 H, H-3'), 7,10–7,15 (m, 1 H, H-5'), 7,49–7,55 (m, 1 H, H-4'), 8,29 (dd, J= 7,8 Hz, 2,1 Hz, 1 H, H-6'), 9,43 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 456 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 74
Herstellung von 2-Iodo-1-methyl-4-(2-n-propoxybenzamido)-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid (eine Verbindung der Formel (12), worin R¹ = CH₃, R² = I, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 74 beschrieben ist, unter Verwendung von 1-Methyl-4-(2-n-propoxybenzamido)-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid anstelle von 4-(2-Ethoxybenzamido)-1-methyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid.
Ausbeute: 82%
Smp.: 169,5–170 °C (Ethylacetat/Hexan);
IR (rein) 3340, 3146 (NH), 1642 (C=O) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,05 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,40–1,53 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,84–1,96 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,36 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,86 (s, 3 H, NCH₃), 4,18 (t, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, H-3'), 7,09–7,15 (m, 1 H, H-5'), 7,52 (ddd, J= 8,4 Hz, 7,5 Hz, 1,8 Hz, 1 H, H-4'), 8,28 (dd, J= 8,0 Hz, 1,8 Hz, 1 H, H-6'), 9,42 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 470 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 75
Herstellung von 2-(2-Ethoxyphenyl)-6-iodo-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (9), worin R¹ = CH₃, R² = I, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 51 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-(2-Ethoxybenzamido)-2-iodo-1-methyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid anstelle von 4-(2-(2-Fluoroethoxy)-benzamido)-1-methyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid.
Ausbeute: 81 %
Smp.: 178–178,5 °C (Et₂O/Hexan);
IR (rein) 3309 (NH), 1667 (C=O) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,60 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,67–1,79 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,72 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 4,10 (s, 3 H, NCH₃), 4,28 (q, J= 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 7,02 (d, J= 8,4 Hz, 1 H, H-3'), 7,13 (td, J= 8,4 Hz, 1,2 Hz, 1 H, H-5'), 7,39–7,45 (m, 1 H, H-4'), 8,49 (dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz, 1 H, H-6'), 10,96 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 438 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 76
Herstellung von 6-Iodo-5-methyl-2-(2-n-propoxyphenyl)-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (9), worin R¹ = CH₃, R² = I, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 51 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-Iodo-1-methyl-4-(2-n-propoxybenzamido)-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid anstelle von 4-(2-(2-Fluoroethoxy)-benzamido)-1-methyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid.
Ausbeute: 98%
Smp.: 141–142 °C (CHCl₃/Hexan);
IR (rein) 3320 (NH), 1678 (C=O) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,67–1,79 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,94–2,06 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 4,10 (s, 3 H, NCH₃), 4,17 (t, J= 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 7,03 (d, J= 8,4 Hz, 1 H, H-3'), 7,10 – 7,15 (m, 1 H, H-5'), 7,40–7,45 (m, 1 H, H-4'), 8,50 (dd, J= 7,8 Hz, 1,8 Hz, 1 H, H-6'), 10,98 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 452 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 77
Herstellung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-6-iodo-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4Hpyrrolo-[3,2-dj-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (2), worin Y = Cl, R¹ = CH₃, R² = 1, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 48 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(2-Ethoxyphenyl)-6-iodo-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 75%
Smp.: 197 °C dec (CHCl₃/Hexan);
IR (rein) 3327 (NH), 1670(C=0), 1174 (SO₂) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,66 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,67–1,79 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,74 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 4,11 (s, 3 H, NCH₃), 4,42 (q, J= 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 7,21(d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 8,08 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 9,13 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6'), 10,58 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 518 (MH⁺- H₂O).
Herstellungsbeispiel 78
Herstellung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-6-iodo-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (2), worin Y = Cl, R¹ = CH₃, R² = I, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 48 beschrieben ist, unter Verwendung von 6-lodo-5-methyl-2-(2-n-propoxyphenyl)-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 93%
Smp.: 177 °C dec (CHCl₃/Et₂O);
IR (rein) 3323 (NH), 1679 (C=O), 1175 (SO₂) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,67–1,79 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,00–2,12 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,74 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 4,11 (s, 3 H, NCH₃), 4,30 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 7,21 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 8,08 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 9,14 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,61 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 532 (MH⁺- H₂O).
Herstellungsbeispiel 79
Herstellung von 2-(5-(4-(Cyanomethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁵R⁷ ist 4-(Cyanomethyl)-piperidin-1-yl) Zu einem Gemisch aus 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4N-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (200 mg, 0,49 mmol) und 4-(Cyanomethyl)-piperidintrifluoressigsäure (139 m g, 0,59 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (15 ml) in einem Eisbad wurde Triethylamin (0,20 ml, 1,46 mmol) hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei 0 °C unter Stickstoffatmosphäre für 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und der resultierende Rückstand wurde mittels MPLC an Silicagel (Gradientenelution: 4:1 Ethylacetat/Hexan, gefolgt von 2% MeOH in CHCl₃) unter Erhalt der Titelverbindung (217 mg, 89%) als ein gelber Feststoff gereinigt. Analytisch reine Verbindung wurde durch Kristallisation aus EtOH/CHCl₃ erhalten.
Smp.: 217,5–218 °C;
IR (rein) 3325 (NH), 2246 (CN), 1691 (C=O), 1164 (SO₂) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (t, J= 7,2 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,42–1,68 (m, 3 H, CH und 2 CH_ax), 1,61 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,68–1,80 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,84–1,93 (m, 2 H, 2 CH_eq), 2,29 (d, J = 6,6 Hz, 2 H, CH₂CN), 2,40 (td, J= 11,7 Hz, 2,1 Hz, 2 H, 2 NCH_ax), 2,71 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,91 (br d, J = 11,7 Hz, 2 H, 2 NCN_eq), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 8,85 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6'), 10,62 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 498 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 80
Herstellung von 2-(5-(4-(Cyanomethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-npropyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(Cyanomethyl)-piperidin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 79 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 96%
Smp.: 194–194,5 °C (EtOAc/Hexan);
IR (rein) 3304 (NH), 2245 (CN), 1691 (C=O), 1166 (SO₂) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,41–1,59 (m, 2 H, 2 CH_ax), 1,60–1,80 (m, 3 H, CH und CH₂CH₂CH₃), 1,89 (br d, J = 11,4 Hz, 2 H, 2 CH_eq), 1,98–2,10 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,29 (d, J=6,6 Hz, 2 H, CH₂CN), 2,40 (td, J= 12,0 Hz, 2,4 Hz, 2 H, 2 NCH_ax), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,91 (br d, J = 12,0 H_Z, 2 H, 2 NCH_eq), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,25 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,65 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 512 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 81
Herstellung von 2-(5-(4-(2-Cyanoethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-pro pyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-Cyanoethyl)-piperidin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 79 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-(2-Cyanoethyl)-piperidintrifluoressigsäure anstelle von 4-(Cyanomethyl)-piperidintrifluoressigsäure.
Ausbeute: 76%
Smp.: 225–225,5 °C (EtOH/ CHCl₃);
IR (rein) 3325 (NH), 2243 (CN), 1692 (C=O), 1162 (SO₂) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,28–1,46 (m, 3 H, CH und 2 CH_ax), 1,57–1,79 (m, 6 H, CH₂CH₂CH₃, CH₂CH₂CN und 2 CH_eq), 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 2,33–2,39 (m, 4 H, CH₂CH₂CN und 2 NCH_ax), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,87 (br d, J = 11,7 Hz, 2 H, 2 NCH_eq), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,81 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,64 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 512 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 82
Herstellung von 2-(5-(4-(2-Cyanoethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-Cyanoethyl)-piperidin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 79 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 4-(2-Cyanoethyl)-piperidintrifluoressigsäure anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 4-(Cyanomethyl)-piperidintrifluoressigsäure.
Ausbeute: 96%
Smp.: 179–179,5 °C (EtOAc/Hexan);
IR (rein) 3330 (NH), 2243 (CN), 1692 (C=O), 1165 (SO₂) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,30-1,42 (m, 2 H, 2 CH_ax), 1,57–1,79 (m, 7 H, CH, CH₂CH2CN, CH₂CH₂CH₃ _Und 2 CH_eq), 1,98–2,10 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,33–2,39 (m, 2 H, 2 NCH_ax), 2,35 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, CH₂CH₂CN), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,87 (br d, J= 11,7 Hz, 2 H, 2 NCH_eq), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,25 (t, J= 6,3 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6'), 10,69 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 526 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 83
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(ethoxycarbonylmethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-(3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(Ethoxycarbonylmethyl)-piperidin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 79 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-(Ethoxycarbonylmethyl)-piperidin anstelle von 4-(Cyanomethyl)-piperidintrifluoressigsäure.
Ausbeute: 74%
Smp.: 146–147 °C (EtOAc/Hexan);
IR (rein) 3316 (NH), 1738, 1695 (C=O), 1161 (SO₂) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,31–1,46 (m, 2 H, 2 CH_aX), 1,63 (t, J= 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,67–1,80 (m, 5 H, CH, CH₂CH₂CH₃ und 2 CH_eq), 2,21 (d, J = 6,6 Hz, 2 H, CH₂CO₂), 2,39 (td, J = 11,7 Hz, 2,1 Hz, 2 H, 2 NCH_ax), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,83 (br d, J = 11,7 Hz, 2 H, 2 NCH_eq), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,09 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, CO₂CH₂CH₃), 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 6,89 s, 1 H, H-2), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,81 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,85 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,65 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 545 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 84
Herstellung von 2-(5-(4-(Ethoxycarbonylmethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(Ethoxycarbonylmethyl)-piperidin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 79 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 4-(Ethoxycarbonylmethyl)-piperidin anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 4-(Cyanomethyl)-piperidintrifluoressigsäure.
Ausbeute: 93%
Smp.: 147,5–148 °C (EtOAc/CHCl₃);
IR (rein) 3335 (NH), 1732, 1669 (C=O), 1163 (SO₂) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,22 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, CO₂CH₂CH₃), 1,25–1,46 (m, 2 H, 2 CH_ax), 1,66–1,85 (m, 5 H, CH, CH₂CH₂CH₃ und 2 CH_eq), 1,98–2,10 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,21 (d, J = 6,6 Hz, 2 H, CH₂CO₂), 2,332,45 (m, 2 H, 2 NCH_ax), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,83 (br d, J = 11,7 Hz, 2 H, 2 NCH_eq), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,09 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, CO₂CH₂CH₃), 4,25 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,67 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 559 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 85
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(2-ethoxycarbonylethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; R⁶R⁷ ist 4-(2-Ethoxycarbonylethyl)-piperidin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 79 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-(2-Ethoxycarbonylethyl)-piperidin anstelle von 4-(Cyanomethyl)-piperidintrifluoressigsäure.
Ausbeute: 77%
Smp.: 139,5–140 °C (EtOAc/Hexan);
IR (rein) 3322 (NH), 1734, 1694 (C=O), 1162 (SO₂) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (t, J= 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,17–1,44 (m, 3 H, CH Und 2 CH_ax), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CO₂CH₂CH₃), 1,52–1,68 (m, 2 H, CH₂CH₂CO₂), 1,63 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,69–1,80 (m, 4 H, CH₂CH₂CH₃ und 2 CH_eq), 2,27 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CO₂), 2,33 (br t, J = 11,4 Hz, 2 H, 2 NCH_aX), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,83 (br d, J = 11,4 Hz, 2 H, 2 NCH_eq), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,09 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, CO₂CH₂CH₃), 4,35 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,85 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,64 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 559 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 86
Herstellung von 2-(5-(4-(2-Ethoxycarbonylethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-dj-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-Ethoxycarbonylethyl)-piperidin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 79 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 4-(2-Ethoxycarbonylethyl)-piperidin anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 4-(Cyanomethyl)-piperidintrifluoressigsäure.
Ausbeute: 80%
Smp.: 134–135 °C (EtOAc/CHCl₃);
IR (rein) 3335, 3300 (NH), 1735, 1688 (C=O), 1163 (SO₂) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,19(t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,22(t, J= 7,2 Hz, 3 H, CO₂CH₂CH₃), 1,21–1,40(m, 3 H, CH und 2 CH_aX), 1,49–1,62(m, 2 H, CH₂CH₂CO₂), 1,67–1,80(m, 4 H, CH₂CH₂CH₃ und 2 CH_eq), 1,98–2,08 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,27 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CO₂), 2,29–2,38 (m, 2 H, 2 NCH_aX), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,83 (br d, J = 12,6 Hz, 2 H, 2 NCH_eq), 4,082 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, CO₂CH₂CH₃), 4,083 (s, 3 H, NCH₃), 4,24(t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,13(d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,66 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 573 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 87
Herstellung von 2-(5-((S)-1-Benzyloxycarbonyl-2-methylpropyl)-aminosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹= CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; R⁶R⁷ ist ((S)-1-Ben zyloxycarbonyl-2-methylpropyl)-amino)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 79 beschrieben ist, unter Verwendung von L-Valinbenzylesterhydrochlorid anstelle von 4-(Cyanomethyl)-piperidintrifluoressigsäure.
Ausbeute: 79%
Smp.: 103–104 °C (EtOAc/Et₂O/Hexan);
IR (rein) 3327 (NH), 1741, 1674 (C=O), 1164 (SO₂) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 0,86 (d, J = 6,9 Hz, 3 H, CHCH₃), 0,97 (d, J = 6,9 Hz, 3 H, CHCH₃), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,61 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,68–1,76 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,05–2,21 (m, 1 H, CH(CH₃)₂), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,87 (dd, J = 9,9 Hz, 5,1 Hz, 1 H, NCHCO₂), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,29 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,89 (s, 2 H, OCH₂Ph), 5,27 (d, J = 9,9 Hz, 1 H, SO₂NH), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,00 (d, J= 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,10–7,26 (m, 5 H, ArH), 7,84 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,92 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,64 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 581 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 88
Herstellung von 2-(5-((S)-1-Benzyloxycarbonyl-2-methylpropyl)-aminosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro=4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist ((S)-1-Benzyloxycarbonyl-2-methylpropyl)-amino)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 79 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und L-Valinbenzylesterhydrochlorid anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 4-(Cyanomethyl)-piperidintrifluoressigsäure.
Ausbeute: 82%
Smp.: 126–127 °C (EtOAc/Et₂O/Hexan);
IR (rein) 3330 (NH), 1741, 1675 (C=O), 1165 (SO₂) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 0,86 (d, J = 6,9 Hz, 3 H, CHCH₃), 0,97 (d, J = 6,9 Hz, 3 H, CHCH₃), 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,69–1,78 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,98–2,14 (m, 3 H, OCH₂CH₂CH₃ und CH(CH₃)₂), 2,73 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,88 (dd, J = 9,9 Hz, 5,1 Hz, 1 H, NCHCO₂), 4,09 (s, 3 H, NCH₃), 4,19 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 4,89 (s, 2 H, OCH₂Ph), 5,19 (d, J= 9,9 Hz, 1 H, SO₂NH), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,02 (d, J= 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,11–7,33 (m, 5 H, ArH), 7,85 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 8,95 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6'), 10,67 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 595 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 89
Herstellung von 4-(2-Ethoxy-5-nitrobenzamido)-1-methyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid (eine Verbindung der Formel (13), worin R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 28 beschrieben ist, unter Ver wendung von 2-Ethoxy-5-nitrobenzoylchlorid anstelle von 2-Ethoxybenzoylchlorid.
Ausbeute: 96%
Smp.: 227–227,5 °C (CHCl₃/Et₂O);
IR (rein) 3447, 3299 (NH), 1657, 1639 (C=O), 1341, 1288 (NO₂) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 0,92 (t, J= 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,46–1,57 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,60 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 2,33 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,85 (s, 3 H, NCH₃), 4,42 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 6,54 (s, 1 H, H-2), 7,16 (d, J= 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 8,39 (dd, J= 9,0 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 9,13 (br s, 1 H, NH), 9,16 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6'); MS (FAB) m/z 375 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 90
Herstellung von 4-(5-Nitro-2-n-propoxybenzamido)-1-methyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid (eine Verbindung der Formel (13), worin R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 28 beschrieben ist, unter Verwendung von 5-Nitro-2-n-propoxybenzoylchlorid anstelle von 2-Ethoxybenzoylchlorid.
Ausbeute: 94%
Smp.: 224–224,5 °C (CHCl₃/Et₂O);
IR (rein) 3388, 3186 (NH), 1659, 1639 (C=O), 1341, 1277 (NO₂) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,09 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,47–1,59 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,91–2,03 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,32 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,85 (s, 3 H, NCH₃), 4,30 (t, J=6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 6,54 (s, 1 H, H-2), 7,16 (d, J= 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 8,39 (dd, J = 8,7 Hz, 3,0 Hz, 1 H, H-4'), 9,12 (br s, 1 H, NH), 9,16 (d, J = 3,0 Hz, 1 H, H-6'); MS (FAB) m/z 389 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 91
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-nitrophenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (10), worin R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 51 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-(2-Ethoxy-5-nitrobenzamido)-1-methyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid anstelle von 4-(2-(2-Fluoroethoxy)-benzamido)-1-methyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid.
Ausbeute: 77%
Smp.: 211–211,5 °C (CHCl₃/Et₂O);
IR (rein) 3327 (NH), 1684 (C=O), 1341, 1268 (NO₂) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,37 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,58–1,70 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,59 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,99 (s, 3 H, NCH₃), 4,27 (q, J= 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 7,23 (s, 1 H, H-2), 7,36 (d, J = 9,3 Hz, 1 H, H-3'), 8,35 (dd, J = 9,3 Hz, 3,0 Hz, 1 H, H-4'), 8,43 (d, J= 3,0 Hz, 1 H, H-6'), 11,75 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 357 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 92
Herstellung von 5-Methyl-2-(5-nitro-2-n-propoxyphenyl)-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (10), worin R¹ = CH₃, R³ = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 51 beschrieben ist, unter Verwendung von 1-Methyl-4-(5-nitro-2-n-propoxybenzamido)-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid anstelle von 4-(2-(2-Fluoroethoxy)-benzamido)-1-methyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid.
Ausbeute: 95%
Smp.: 181,5 °C dec (CHCl₃/Et₂O);
IR (rein) 3324 (NH), 1689 (C=O), 1345, 1273 (NO₂) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 1,02 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,68–1,82 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,91–2,12 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,75 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 4,09 (s, 3 H, NCH₃), 4,28 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 6,91 (s, 1 H, H-2), 7,12 (d, J = 9,3 Hz, 1 H, H-3'), 8,30 (dd, J= 9,3 Hz, 3,0 Hz, 1 H, H-4'), 9,36 (d, J= 3,0 Hz, 1 H, H-6'), 10,61 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 371 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 93
Herstellung von 2-(5-Amino-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (3), worin R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃)
Ein Gemisch aus 2-(2-Ethoxy-5-nitrophenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (443 mg, 1,21 mmol) und 5% Pd/C (43 mg) in THF (10 ml) und EtOH (10 ml) wurde mit Wasserstoffgas dreimal gespült und unter Wasserstoffatmosphäre (1 atm; ein Ballon) bei Raumtemperatur für 5 h kräftig gerührt. Das Gemisch wurde durch ein Celite-Kissen filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der resultierende gelbe Rückstand wurde mittels MPLC an Silicagel (1% MeOH in CHCl₃) unter Erhalt der Titelverbindung (388 mg, 98%) als ein hellgelber Feststoff gereinigt. Analytisch reine Verbindung wurde durch Kristallisation aus EtOAc/Hexan erhalten.
Smp.: 165,5–166 °C;
IR (rein) 3542, 3329, 3297 (NH), 1647 (C=O) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,53 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,68–1,80 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 4,07 (s, 3 H, NCH₃), 4,16 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 6,76 (dd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz, 1 H, H-4'), 6,85 (s, 1 H, H-2), 6,87 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,85(d, J = 3,0 Hz, 1 H, H-6'); MS (FAB) m/z 327 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 94
Herstellung von 2-(5-Amino-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (3), worin R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 93 beschrieben ist, unter Verwendung von 5-Methyl-2-(5-nitro-2-n-propoxyphenyl)-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(2-Ethoxy-5-nitrophenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 63%
Smp.: 94–96,5 °C (CH₂Cl₂/MeOH/Et₂O);
IR (rein) 3505, 3439, 3312 (NH), 1676 (C=O) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,84–2,03 (m, 4 H, CH₂CH₂CH₃ und OCH₂CH₂CH₃), 2,84 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 4,20 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 4,22 (s, 3 H, NCH₃), 5,13 (br s, 2 H, NH₂), 6,94 (dd, J = 8,7 Hz, 3,0 Hz, 1 H, H-4'), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,44 (s, 1 H, H-2), 7,45 (d, J = 3,0 Hz, 1 H, H-6'), 11,57 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 341 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 95
Herstellung von 4-(5-Bromo-2-ethoxybenzamido)-1-methyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid (eine Verbindung der Formel (14), worin R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃) Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 28 beschrieben ist, unter Verwendung von 5-Bromo-2-ethoxybenzoylchlorid anstelle von 2-Ethoxybenzoylchlorid.
Ausbeute: 98%
Smp.: 158–159 °C (EtOAc/Et₂O/Hexan);
IR (rein) 3445, 3174 (NH), 1656 (C=O) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 0,92 (t, J= 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,47–1,59 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,52 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 2,32 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,85 (s, 3 H, NCH₃), 4,27 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 6,52 (s, 1 H, H-2), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,59 (dd, J = 9,0 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 8,40 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6'), 9,28 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 391 (MH⁺- H₂O).
Herstellungsbeispiel 96
Herstellung von 4-(5-Bromo-2-n-propxybenzamido)-1-methyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid (eine Verbindung der Formel (14), worin R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 28 beschrieben ist, unter Verwendung von 5-Bromo-2-n-propoxybenzoylchlorid anstelle von 2-Ethoxybenzoylchlorid.
Ausbeute: 89%
Smp.: 148–150 °C (CHCl₃/Hexan);
IR (rein) 3315, 3174 (NH), 1659, 1642 (C=O) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,05 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,46–1,56 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,85–1,97 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,31 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,84 (s, 3 H, NCH₃), 4,16 (t, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 6,53 (s, 1 H, H-2), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,59 (dd, J = 9,0 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 8,40 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6'), 9,28 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 405 (MH⁺- H₂O).
Herstellungsbeispiel 97
Herstellung von 2-(5-Bromo-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (11), worin R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 51 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-(5-Bromo-2-ethoxybenzamido)-1-methyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid anstelle von 4-(2-(2-Fluoroethoxy)-benzamido)-1-methyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid.
Ausbeute: 80%
Smp.: 151,5–152 °C (EtOAc/Et₂O/Hexan);
IR (rein) 3318 (NH), 1690 (C=O) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 1,02 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,59 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,67–1,80 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,73 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,25 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CN₃), 6,87 (s, 1 H, H-2), 6,90 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,49 (dd, J = 9,0 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 8,59 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6'), 10,79 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 390 (M⁺).
Herstellungsbeispiel 98
Herstellung von 2-(5-Bromo-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (11), worin R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 51 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-(5-Bromo-2-n-propoxybenzamido)-1-methyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid anstelle von 4-(2-(2-Fluoroethoxy)-benzamido)-1-methyl-3-n-propylpyrrol-5-carboxamid.
Ausbeute: 76%
Smp.: 118–119 °C (EtOAc/Hexan);
IR (rein) 3324 (NH), 1696 (C=O) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 1,02 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,68–1,80 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,93–2,05 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,73 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,14 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 6,88 (s, 1 H, H-2), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,50 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 8,60 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6'), 10,82 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 404 (M⁺).
Herstellungsbeispiel 99
Herstellung von 2-(5-Cyano-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]– pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (4), worin R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CHCH₃)
Ein Gemisch aus 2-(5-Bromo-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (560 mg, 1,43 mmol) und Kupfer(I)-cyanid (2,57 g, 28,7 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (10 ml) wurde bei 190 °C für 5 h erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein gekühltes Gemisch aus 29%-iger wäßriger Ammoniaklösung (70 ml) und Wasser (140 ml) in einem Eisbad gegossen, und die resultierende tiefblaue Suspension wurde für 1 h in einem Eisbad gerührt. Das Gemisch wurde mit CHCl₃ (80 ml × 3) extrahiert, die vereinigte organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der rohe Rückstand wurde aus Et₂O/Hexan verfestigt, und der resultierende Feststoff wurde mittels MPLC an Silicagel (1 % MeOH in CHCl₃) unter Erhalt der Titelverbindung (376 mg, 78%) als ein hellgelber Feststoff gereinigt. Analytisch reine Verbindung wurde durch Kristallisation aus CHCl₃/Et₂O erhalten.
Smp.: 232,5–233 °C;
IR (rein) 3329 (NH), 2228 (CN), 1692 (C=O) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 1,02 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,63 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,68–1,79 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,73 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,35 (q, J= 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 6,90 (s, 1 H, H-2), 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,69 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,82 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,62 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 337 (MH⁺).
Herstellungsbeispiel 100
Herstellung von 2-(5-Cyano-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (4), worin R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Herstellungsbeispiel 99 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Bromo-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrio1o[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(5-Bromo-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 84%
Smp.: 179–180,5 °C (CHCl₃/Nexan);
IR (rein) 3333 (NH), 2225 (CN), 1689 (C=O) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 1,02 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,18(t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,68–1,80 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,98–2,09 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,73 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 4,08(s, 3 H, NCH₃), 4,24 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 6,90 (s, 1 H, H-2), 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,69 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,83(d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,66(br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 351 (MH⁺).
Beispiel 1
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH2CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-Methylpiperazin-1-y1)
Zu einem Gemisch aus 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4N-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (170 mg, 0,41 mmol) und 1-Methylpiperazin (69 μl, 0,62 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (10 ml) oder EtOH (10 ml) wurde Triethylamin (115 μl, 0,83 mmol) hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre für 1–12 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und der resultierende gelbe Rückstand wurde durch MPLC an Silicagel (Gradientenelution: 2% MeOH in CHCl₃, gefolgt von 3% MeOH in CHCl₃) unter Erhalt der Titelverbindung (161 mg, 82%) als ein gelblicher Feststoff gereinigt. Analytisch reine Verbindung wurde durch Kristallisation aus EtOAc/Hexan erhalten.
Smp.: 220,5–221 °C;
IR (rein) 3334 (NH), 1678 (C=O), 1172 (SO₂) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,63 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,67–1,79 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,27 (s, 3 H, NCH₃), 2,49 (dd, J= 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,11 (dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,35 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 6,88 (s, 1 H, H-2), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,60 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 474 (MH⁺).
Beispiel 2
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on-hydrochlorid (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-Methylpiperazin-1-yl)
Zu einem Gemisch aus 2-(2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (77 mg, 0,16 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (2 ml) wurde 1 M HCl-Etherlösung (180 μl, 0,18 mmol) bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre hinzugefügt, und die Lösung wurde für etwa 10 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam in wasserfreien Ether (50 ml) gegossen, und die resultierenden weißen Präzipitate wurden durch Filtration gesammelt. Der gefilterte Feststoff wurde in H₂O (20 ml) gelöst, durch einen Membranfilter (0,45 μm) filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt der Titelverbindung (79 mg, 95%) als ein cremefarbener, flexibler Feststoff gefriergetrocknet.
Smp.: 131,5 °C;
IR (rein) 3334 (NH), 1686 (C=O), 1163 (SO₂) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,36 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,58–1,70 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,58 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,66–2,83 (br s, 5 H, NCH₃ und 2 SO₂NCH_ax), 3,05–3,22 (m, 2 H, 2 SO₂NCH_eq), 3,35–3,54 (m, 2 H, 2 ⁺HNCH_ax), 3,72–3,88 (m, 2 H, 2 ⁺HNCH_eq), 3,99 (s, 3 H, NCH₃), 4,24 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 7,23 (s, 1 H, H-2), 7,41 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,86 (dd, J = 9,0 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 7,97 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6'), 10,58 (br s, 1 H, NH⁺), 11,75 (br s, 1 H, NH).
Beispiel 3
Herstellung von 2-(5-(4-Methylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-dj-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-Methylpiperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 81
Smp.: 183–183,5 °C (EtOAc/Hexan);
IR (rein) 3297 (NH), 1695 (C=O), 1171 (SO₂) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,67–1,79 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,98–2,07 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,27 (s, 3 H, NCH₃), 2,49 (dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,71 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,11 (dd, J= 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,24 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 6,88 (s, 1 H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,67 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 488 (MH⁺).
Beispiel 4
Herstellung von 2-(5-(4-Methylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on-hydrochlorid (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-Methylpiperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-(4-Methylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 93%
Smp.: 124,5 °C;
IR (rein) 3348 (NH), 1680 (C=O), 1167 (SO₂) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,57–1,70 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,70–1,81 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,75 (s, 3 H, NCH₃), 2,76–2,80 (m, 2 H, 2 SO₂NCH_ax), 3,08–3,22 (m, 2 H, 2 SO₂NCH_eq), 3,35–3,50 (m, 2 H, 2 ⁺HNCH_aX), 3,81 (br d, J= 12,3 Hz, 2 H, 2 ⁺HNCH_eq), 3,99 (s, 3 H, NCH₃), 4,14 (t, J= 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 7,24 (s, 1 H, H-2), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,87 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 7,98 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,93 (br s, 1 H, NH⁺), 11,76 (br s, 1 H, NH).
Beispiel 5
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-Ethylpiperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 1-Ethylpiperazin anstelle von 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 89%
Smp.: 200–200,5 °C (CHCl₃/EtOAc/Hexan);
IR (rein) 3332 (NH), 1680 (C=O), 1172 (SO₂) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (t, J= 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,02(t, J= 7,2 Hz, 3 H, NCH₂CH₃), 1,63 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,67–1,77 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,40 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₃), 2,53(dd, J= 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,71 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,11(dd, J= 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,35 (q, J= 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 6,88 (s, 1 H, H-2), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,80 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,62 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 488 (MH⁺).
Beispiel 6
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-n-propylpiperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-n-Propylpiperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 1-n-Propylpiperazin anstelle von 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 76%
Smp.: 202,5 °C (CHCI₃/Et₂O/Hexan);
IR (rein) 3332 (NH), 1677 (C=O), 1170 (SO₂) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, NCH₂CH₂CH₃), 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,37–1,50 (m, 2 H, NCH₂CH₂CH₃), 1,63 (t, J= 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,64–1,77 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,28 (dd, J = 7,8 Hz, 7,5 Hz, 2 H, NCH₂CH₂CH₃), 2,52 (dd, J = 4,8 Hz, 3,9 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,10 (dd, J = 4,8 Hz, 3,9 Hz, 4 H, 2 SO₂NCN₂), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,35 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 6,88 (s, 1 H, H-2), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,80 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,63 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 502 (MH⁺).
Beispiel 7
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-n-propylpiperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on-hydrochlorid (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R¹ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-n-Propylpiperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-n-propylpiperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 98%
Smp.: 232,5 °C;
IR (rein) 3334 (NH), 1686 (C=O), 1163 (SO₂) cm^–1;
¹H NM (DMSO-d₆) δ 0,87 (t, J= 7,5 Hz, 3 H, NCH₂CH₂CH₃), 0,93 (t, J= 7,2 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,36 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,56–1,72 (m, 4 H, CH₂CH₂CH₃ und NCH₂CH₂CH₃), 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,82(br dd, J= 12,3 Hz, 11,7 Hz, 2 H, 2 SO₂NCH_ax), 2,94–3,07 (m, 2 H, NCH₂CH₂CH₃), 3,05–3,17 (m, 2 H, 2 SO₂NCH_eq), 3,47–3,58 (m, 2 H, 2 ⁺HNCH_ax), 3,79 (br d, J = 11,7 Hz, 2 H, 2 ⁺HNCH_eq), 3,99 (s, 3 H, NCH₃), 4,24(q, J= 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 7,25 (s, 1 H, H-2), 7,42 (d, J= 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,87 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 7,98 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,69 (br s, 1 H, NH⁺), 11,82(br s, 1 H, NH).
Beispiel 8
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-isopropylpiperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl- 3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-Isopropylpiperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 1-Isopropylpiperazin anstelle von 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 87%
Smp.: 241,5 °C (CHCl₃/Et₂O);
IR (rein) 3333 (NH), 1680, 1672 (C=O), 1177 (SO₂) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 0,990 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 0,993 (t, J = 6,6 Hz, 6 H, CH(CH₃)₂), 1,63 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,67–1,77 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,60(dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,61–2,68 (m, 1 H, CH(CH₃)₂), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,09 (dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,35 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 6,88 (s, 1 H, H-2), 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,80 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6'), 10,62 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 502 (MH⁺).
Beispiel 9
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-isopropylpiperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on-hydrochlorid (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-Isopropylpiperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-isopropylpiperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-dJ-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 98%
Smp.: 244,5 °C;
IR (rein) 3336(NH), 1684 (C=O), 1166 (SO₂) cm^–1;
¹H NM (DMSO-d₆) δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,23 (t, J = 6,6 Hz, 6 H, CH(CH₃)₂), 1,37 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,57–1,72 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,76–2,88 (m, 2 H, 2 SO₂NCH_ax), 3,07–3,19 (m, 2 H, 2 SO₂NCH_eq), 3,30–3,56 (m, 3 H, CH(CH₃)₂ und 2 ⁺HNCH_ax), 3,82 (br d, J = 12,3 Hz, 2 H, 2 +HNCH_eq), 3,99 (s, 3 H, NCH₃), 4,24 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 7,24 (s, 1 H, H-2), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,88 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 7,99 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,38 (br s, 1 H, NH⁺), 11,78 (br s, 1 H, NH).
Beispiel 10
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(2-fluoroethyl)-piperazin-l-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-Fluoroethyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 1-(2-Fluoroethyl)-piperazin-hydrochlorid anstelle von 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 92%
Smp.: 204,5–205 °C (EtOAc/Hexan);
IR (rein) 3335 (NH), 1678 (C=O), 1169 (SO₂) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,66–1,79 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,62–2,75 (m, 8 H, NCH₂CH2F, 2 NCH₂ und CH₂CH₂CH₃), 3,13 (dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,35 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,49 (ddd, J = 47,4 Hz, 5,1 Hz, 4,5 Hz, 2 H, NCH₂CH₂F), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,12 (d, J= 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,80 (dd, J= 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,63 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 506 (MH⁺).
Beispiel 11
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(2-fluoroethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on-hydrochlorid (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-Fluoroethyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(2-fluoroethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 99%
Smp.: 76 °C;
IR (rein) 3333 (NH), 1684 (C=O), 1164 (SO₂) cm^–1;
¹H NM (DMSO-d₆) δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,36 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,58–1,70 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,58 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,74–2,91 (m, 2 H, 2 SO₂NCH_ax), 3,18–3,33 (m, 2 H, 2 SO₂NCH_eq), 3,47–3,68 (m, 4 H, NCH₂CH₂F und 2 ⁺HNCH_ax), 3,73–3,87 (m, 2 H, 2 ⁺HNCH_eq), 3,99 (s, 3 H, NCH₃), 4,24 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,85 (br d, J = 47,1 Hz, 2 H, NCH₂CH₂F), 7,25 (s, 1 H, H-2), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,87 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 7,98 (d, J= 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 11,14 (br s, 1 H, NH⁺), 11,87 (br s, 1 H, NH).
Beispiel 12
Herstellung von 2-(5-(4-(2-Fluoroethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-Fluoroethyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(2-Fluoroethyl)-piperazin-hydrochlorid anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 82%
Smp.: 158–159 °C (EtOAc/Hexan);
IR (rein) 3339 (NH), 1673 (C=O), 1168 (SO₂) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,67–1,79 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,98–2,10 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,62–2,75 (m, 8 H, NCH₂CH₂F, 2 NCH₂ und CH₂CH₂CH₃), 3,13 (dd, J= 5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,24 (t, J= 6,5 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 4,49 (ddd, J= 47,7 Hz, 5,1 Hz, 4,5 Hz, 2 H, NCH₂CH₂F), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,80 (dd, J = 9,0 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 8,88 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6'), 10,66 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 520 (MH⁺).
Beispiel 13
Herstellung von 2-(5-(4-(2-Fluoroethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on-hydrochlorid (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-Fluoroethyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-(4-(2-Fluoroethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 99%
Smp.: 107 °C;
IR (rein) 3351 (NH), 1677 (C=O), 1168 (SO₂) cm^–1;
¹H NM (DMSO-d₆) δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,58–1,70 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,70–1,80 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,74–2,88 (m, 2 H, 2 SO₂NCH_ax), 3,17–3,34 (m, 2 H, 2 SO₂NCH_eq), 3,46–3,68 (m, 4 H, NCH₂CH₂F und 2 ⁺HNCH_ax), 3,73–3,87 (m, 2 H, 2 ⁺HNCH_eq), 3,99 (s, 3 H, NCH₃), 4,15 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 4,84 (br d, J = 48,0 Hz, 2 H, NCH₂CH₂F), 7,24 (s, 1 H, H-2), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,87 (dd, J= 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 7,98 (d, J= 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 11,03 (br s, 1 H, NH⁺), 11,80 (br s, 1 H, NH).
Beispiel 14
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Fluoropropyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 1-(3-Fluoropropyl)-piperazin-hydrochlorid anstelle von 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 85%
Smp.: 217,5–218 °C (EtOAc/CHCl₃/Hexan);
IR (rein) 3333 (NH), 1676 (C=O), 1169 (SO₂) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,69–1,89 (m, 4 H, CH₂CH₂CH₂F und CH₂CH₂CH₃), 2,47 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, NCH₂CH₂), 2,54 (dd, J= 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,10 (dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,35 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,43 (dt, J = 46,8 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH₂CH₂F), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,63 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 520 (MH⁺).
Beispiel 15
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-7-ethyl-5-methyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Fluoropropyl)-piperazin-1-yl)
Ein Gemisch aus 4-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzamido)-3-ethyl-1-methylpyrrol-5-carboxamid (270 mg, 0,52 mmol) und t-BuOK (244 mg, 2,16 mmol) in wasserfreiem t-BuOH (10 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre für 5 h auf 80 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt, mit 1 N wäßriger HCl-Lösung auf einen pH-Wert von etwa 8 angesäuert und mit CH₂Cl₂ (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum unter Erhalt eines weißen Feststoffs eingedampft. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC an Silicagel (3% MeOH in CHCl₃) unter Erhalt der Titelverbindung (247 mg, 95%) als ein weißer Feststoff gereinigt. Analytisch reine Verbindung wurde durch Kristallisation aus CH₂Cl₂/EtOAc/Hexan erhalten.
Smp.: 193–194 °C;
IR (rein) 3328 (NH), 1670 (C=O), 1165 (SO₂) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 1,32 (t, J= 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₃), 1,64 (t, J= 7,2 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,71–1,89 (m, 2 H, CH₂CH₂F), 2,47 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, NCH₂CH2), 2,54 (dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,77 (q, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₃), 3,10 (dd, J= 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,36 (q, J=7,2 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,43 (dt, J=47,1 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH₂CH₂F), 6,90 (s, 1 H, H-2), 7,13 (d, J= 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,80 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,64 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 506 (MH⁺).
Beispiel 16
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-7-(3-fluoropropyl)-5-methyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₂F, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Fluoropropyl)piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 15 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzamido)-3-(3-fluoropropyl)-1-methylpyrrol-5-carboxamid anstelle von 4-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzamido)-3-ethyl-1-methylpyrrol-5-carboxamid.
Ausbeute: 87%
Smp.: 225 °C (CH₂Cl₂/Ether);
IR (rein) 3330 (NH), 1680 (C=O), 1171 (SO₂) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 1,64 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,71–1,88 (m, 2 H, NCH₂CH₂CH₂F), 2,03–2,23 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 2,47 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₂), 2,54 (dd, J = 5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,86 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 3,10 (dd, J = 5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,09 (s, 3 H, NCH₃), 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,41 (dt, J = 47,1 Hz, 6,0 Hz, 2 H, NCH₂CH₂CH₂F), 4,52 (dt, J = 47,4 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 6,92 (s, 1 H, H-2), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,67 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 538 (MH⁺).
Beispiel 17
Herstellung von 7-Cyclopropylmethyl-2-(2-ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)phenyl)-5-methyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = Cyclopropylmethyl, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Fluoropropyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 15 beschrieben ist, unter Verwendung von 3-Cyclopropylmethyl-4-(2-ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzamido)-1-methylpyrrol-5-carboxamid anstelle von 4-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzamido)-3-ethyl-1-methylpyrrol-5-carboxamid.
Ausbeute: 92%
Smp.: 223–224,5 °C (CH₂Cl₂/EtOAc/Hexan);
IR (rein) 3328 (NH), 1685 (C=O), 1171 (SO₂) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 0,27–0,32 (m, 2 H, c-C₃H₅), 0,49–0,55(m, 2 H, c-C₃H₅), 0,98–1,12(m, 1 H, c-C₃H₅), 1,64(t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,70–1,89(m, 2H, CH₂CH₂F), 2,47 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, NCH₂CH₂), 2,54 (dd, J= 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,65 (d, J= 6,9 Hz, 2 H, CHCH₂), 3,10 (dd, J= 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,10 (s, 3 H, NCH₃), 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,43 (dt, J = 47,1 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH₂CH₂F), 7,00 (s, 1 H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,80 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, N-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, N-6'), 10,65 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 532 (MH⁺).
Beispiel 18
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-ethyl-7-ethyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₂CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Fluoropropyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 15 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzamido)-1-ethyl-3-ethylpyrrol-5-carboxamid anstelle von 4-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzamido)-3-ethyl-1-methylpyrrol-5-carboxamid.
Ausbeute: 87%
Smp.: 182–182,5 °C (CH₂Cl₂/EtOAc/Ether);
IR (rein) 3334 (NH), 1681 (C=O), 1166 (SO₂) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 1,33 (t, J= 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₃), 1,48 (t, J= 7,2 Hz, 3 H, NCH₂CH₃), 1,65 (t, J= 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,71–1,89 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 2,47 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 2,54 (dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,78 (q, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₃), 3,08 (dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,43 (dt, J = 47,1 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 4,46 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₃), 6,98 (s, 1 H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H–3'), 7,80 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,89 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,67 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 520 (MH⁺).
Beispiel 19
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-pipeiazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-ethyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₂CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Fluoropropyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 15 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzamido)-1-ethyl-3-n-propyl pyrrol-5-carboxamid anstelle von 4-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzamido)-3-ethyl-1-methyl pyrrol-5-carboxamid.
Ausbeute: 95%
Smp.: 163–164 °C (EtOAc/Ether/Hexan);
IR (rein) 3332 (NH), 1671 (C=O), 1174 (SO₂) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH₂NCH₂CH₃), 1,48 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, NCH₂CH₃), 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,68–1,80 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,40 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, CH₂NCH₂CH₃), 2,53 (dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,72 (q, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,11 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,35 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,45 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₃), 6,69 (s, 1 H, H-2), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,80 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,65 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 502 (MH⁺).
Beispiel 20
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-isopropylpiperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-ethyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₂CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CN₃; NR⁶R⁷ ist 4-Isopropylpiperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 15 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-(2-Ethoxy-5-(4-isopropylpiperazin-1-ylsulfonyl)-benzamido)-1-ethyl-3-n-propylpyrool-5-carboxamid anstelle von 4-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzamido)-3-ethyl-1-methylpyrrol-5-carboxamid.
Ausbeute: 90%
Smp.: 179,5–180 °C (CH₂Cl₂/EtOAc/Nexan);
IR (rein) 3331 (NH), 1678 (C=O), 1174 (SO₂) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (t, J= 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,00 (d, J= 6,6 Hz, 6 H, CH(CH₃)₂), 1,48 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, NCH₂CH₃), 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,68–1,80 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,60 (dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,65–2,74 (m, 1 H, CH(CH₃)2), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,09 (br dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,35 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,45 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₃), 6,96 (s, 1 H, H-2), 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,80 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,65 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 516 (MH⁺).
Beispiel 21
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-ethyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₂CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Fluoropropyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 15 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzamido)-1-ethyl-3-n-propyl pyrrol-5-carboxamid anstelle von 4-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzamido)-3-ethyl-1-methylpyrrol-5-carboxamid.
Ausbeute: 93%
Smp.: 187–188 °C (CH₂Cl₂/EtOAc/Ether);
IR (rein) 3334 (NH), 1676 (C=O), 1173 (SO₂) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (t, J= 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,48 (t, J= 7,2 Hz, 3 H, NCH₂CH₃), 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,68–1,89 (m, 4 H, CH₂CH₂CH₃ und CH₂CH₂CH₂F), 2,47 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 2,54 (dd, J= 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,72 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,10 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,43(dt, J = 47,1 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 4,46 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₃), 6,97 (s, 1 H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,89 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,67 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 534 (MH⁺).
Beispiel 22
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-ethyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₂CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 15 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-(2-Ethoxy-5-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzamido)-1-ethyl-3-n-propyl pyrrol-5-carboxamid anstelle von 4-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzamido)-3-ethyl-1-methylpyrrol-5-carboxamid.
Ausbeute: 93%
Smp.: 159–160,5 °C (EtOAc/Ether/Hexan);
IR (rein) 3324 (NH), 1688 (C=O), 1167 (SO₂) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (t, J= 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,48 (t, J= 7,2 Hz, 3 H, NCH₂CH₃), 1,65 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,68–1,81 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,55 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, NCH₂CH₂OH), 2,61 (dd, J= 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,72 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,12 (br dd, J= 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 3,57 (t, J= 5,4 Hz, 2 H, NCH₂CH₂OH), 4,37 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,46 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₃), 6,97 (s, 1 H, H-2), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 8,89 (d, J = 2,7 Hz, 1 H , H-6'), 10,67 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 518 (MH⁺).
Beispiel 23
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-ethyl-7-(3-fluoropropyl)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₂CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₂F, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-Ethylpiperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 15 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-(2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)-benzamido)-1-ethyl-3-(3-fluoropropyl)-pyrrol-5-carboxamid anstelle von 4-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzamido)-3-ethyl-1-methylpyrrol-5-carboxamid.
Ausbeute: 93%
Smp.: 161–162 °C (EtOAc/Ether/Hexan);
IR (rein) 3330 (NH), 1680 (C=O), 1171 (SO₂) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH₂NCH₂CH₃), 1,49 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CHNCH₂CH₃), 1,65 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 2,06–2,22 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 2,40 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, CH₂NCH₂CH₃), 2,53 (dd, J = 5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,87 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 3,11 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,46 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, CHNCH₂CH₃), 4,52 (dt, J= 47. 4 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 7,00 (s, 1 H, H-2), 7,12 (d, J= 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,71 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 520 (MH⁺).
Beispiel 24
Herstellung von 2-(5-(4-Ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-ethyl-7-(3-fluoropropyl)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R⁷ = CH₂CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₂F, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-Ethylpiperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 15 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-(5-(4-Ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxybenzamido)-1-ethyl-3-(3-fluoropropyl)-pyrrol-5-carboxamid anstelle von 4-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzamido)-3-ethyl-1-methylpyrrol-5-carboxamid.
Ausbeute: 92%
Smp.: 137–138 °C (EtOAc/Hexan);
IR (rein) 3320 (NH), 1688 (C=O), 1168 (SO₂) cm^–1;
¹H NM (CDCl₃/TMS) δ 1,02 (t, J= 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,19 (t, J= 7,2 Hz, 3 H, CH₂NCH₂CH₃), 1,49 (t, J=7,2 Hz, 3 H, CHNCH₂CH₃), 1,99–2,23 (m, 4 H, CH₂CH₂CH₂F und OCH₂CH₂CH₃), 2,40 (q, J= 7,2 Hz, 2 H, CH₂NCH₂CH₃), 2,53 (dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,87 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 3,11 (br dd, J= 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,24 (t, J= 6,3 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 4,46 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, CHNCH₂CH₃), 4,52 (dt, J = 47,1 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 6,99 (s, 1 H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,73 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 552 (MH⁺).
Beispiel 25
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-isopropylpiperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-ethyl-7-(3-fluoropropyl)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₂CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₂F, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-Isopropylpiperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 15 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-(2-Ethoxy-5-(4-isopropylpiperazin-1-ylsulfonyl)-benzamido)-1-ethyl-3-(3-fluoropropyl)-pyrrol-5-carboxamid anstelle von 4-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzamido)-3-ethyl-1-methylpyrrol-5-carboxamid.
Ausbeute: 82%
Smp.: 182–182,5 °C (CH₂Cl₂/EtOAc/Ether);
IR (rein) 3330 (NH), 1677 (C=O), 1173 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,98 (d, J= 6,6 Hz, 6 H, CH(CH₃)₂), 1,49 (t, J= 7,2 Hz, 3 H, NCN₂CH₃), 1,65 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 2,04–2,23 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 2,60 (dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,62–2,71 (m, 1 H, CH(CH₃)₂), 2,87 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 3,09 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,35 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,45 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₃), 4,52 (dt, J = 47,4 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 6,99 (s, 1 H, H-2), 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,80 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,70 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 534 (MH⁺).
Beispiel 26
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-ethyl-7-(3-fluoropropyl)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₂CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₂F, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Fluoropropyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 15 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzamido)-1-ethyl-3-(3-fluoropropyl)pyrrol-5-carboxamid anstelle von 4-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzamido)-3-ethyl-1-methylpyrrol-5-carboxamid.
Ausbeute: 93%
Smp.: 194–194,5 °C (CH₂Cl₂/EtOAc/Ether);
IR (rein) 3330 (NH), 1682 (C=O), 1166 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,49 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, NCH₂CH₃), 1,65 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,71–1,89 (m, 2 H, NCH₂CH₂CH₂F), 2,05–2,23 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 2,47 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₂CH₂F), 2,54 (dd, J= 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,87 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 3,10 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,43 (dt, J = 47,4 Hz, 6,0 Hz, 2 H, NCH₂CH₂CH₂F), 4,46 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₃), 4,52 (dt, J = 47,4 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 7,00 (s, 1 H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6'), 10,70 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 552 (MH⁺).
Beispiel 27
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-ethyl-7-(3- fluoropropyl)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on-hydrogensulfat (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₂CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₂F, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Fluoropropyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-ethyl-7-(3-fluoropropyl)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 10% ethanolische H₂SO₄-Lösung anstelle von 2-(2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1 N HCl etherische Lösung.
Ausbeute: 95%
Smp.: 90,5–91 °C;
IR (rein) 3330 (NH), 1717 (C=O), 1162 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 6 H, NCH₂CH₃ und OCH₂CH₃), 1,91–2,12 (m, 4 H, CH₂CH₂CH₂F und NCH₂CH₂CH₂F), 2,55–2,67 (m, 2 H, NCH₂CH₂CH₂F), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 3,14–3,28 (m, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 3,52–3,63 (m, 2 H, 2 ⁺HNCH_ax), 3,75–3,86 (m, 2 H, 2 ⁺HNCH_eq), 4,25 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,38 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CN₃), 4,51 (dt, J = 47,4 Hz, 6,0 Hz, 4 H, CH₂CH₂CH₂F und NCH₂CH₂CH₂F), 7,39 (s, 1 H, H-2), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,88 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 7,97 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 9,22 (br s, 1 H, NH), 10,86 (br s, 1 H, NH⁺).
Beispiel 28
Herstellung von 2-(5-(4-(3-Fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-ethyl-7-(3-fluoropropyl)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₂CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₂F, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Fluoropropyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 15 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-(5-(4-(3-Fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxybenzamido)-1-ethyl-3-(3-fluoropropyl)-pyrrol-5-carboxamid anstelle von 4-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzamido)-3-ethyl-1-methylpyrrol-5-carboxamid.
Ausbeute: 94%
Smp.: 143–144 °C (EtOAc/Hexan);
IR (rein) 3318 (NH), 1687 (C=O), 1170 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,49 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, NCH₂CH₃), 1,71–1,88 (m, 2 H, NCH₂CH₂CH₂F), 1,99–2,23 (m, 4 H, CH₂CH₂CH₂F und OCH₂CH₂CH₃), 2,47 (t, J= 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₂CH₂F), 2,54 (dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,87 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 3,10 (m, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,25 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 4,43 (dt, J = 47,1 Hz, 6,0 Hz, 2 H, NCH₂CH₂CH₂F), 4,45 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₃), 4,52 (dt, J = 47,4 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 7,00 (s, 1 H, H-2), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, Z-4'), 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,74 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 566 (MH⁺).
Beispiel 29
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-ethyl-7-(3-fluoropropyl)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₂CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₂F, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 15 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-(2-Ethoxy-5-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzamido)-1-ethyl-3-(3-fluoropropyl)pyrrol-5-carboxamid anstelle von 4-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzamido)-3-ethyl-1-methylpyrrol-5-carboxamid.
Ausbeute: 86%
Smp.: 164–165 °C (EtOAc/Hexan);
IR (rein) 3526(OH), 3322 (NH), 1694 (C=O), 1170 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,49 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, NCH₂CH₃), 1,65 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 2,06–2,23 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 2,54 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, CH₂CH₂OH), 2,61 (dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,87 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 3,12 (br dd, J= 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 3,57 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, CH₂CH₂OH), 4,37 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,45 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₃), 4,53 (dt, J = 47,4 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 7,00 (s, 1 H, H-2), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 8,88 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6'), 10,71 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 536 (MH⁺).
Beispiel 30
Herstellung von 2-(5-(4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-ethyl-7-(3-fluoropropyl)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₂CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₂F, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 15 beschrieben ist, unter Verwendung von 4-(5-(4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxybenzamido)-1-ethyl-3-(3-fluoropropyl)-pyrrol-5-carboxamid anstelle von 4-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-benzamido)-3-ethyl-1-methylpyrrol-5-carboxamid.
Ausbeute: 82%
Smp.: 162–163 °C (EtOAc/Hexan);
IR (rein) 3526(OH), 3325 (NH), 1685 (C=O), 1169 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,48 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, NCH₂CH₃), 2,002,23 (m, 4 H, CH₂CH₂CH₃ und CH₂CH₂CH₂F), 2,35(br, s, 1 H, OH), 2,55 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, CH₂CH₂OH), 2,62 (dd, J= 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,87 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 3,12 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 3,57 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, CH₂CH₂OH), 4,26 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 4,46 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₃), 4,53 (dt, J = 47,1 Hz, 5,7 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 7,00 (s, 1 H, H-2), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,89 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,75 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 550 (MH⁺).
Beispiel 31
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-npropyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on-hydrochlorid (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Fluoropropyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3, 5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d)-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-dj-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 99%
Smp.: 123 °C;
IR (rein) 3318 (NH), 1682 (C=O), 1169 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,36 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,58–1,70 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,01–2,15 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 2,58 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,81 (br t, J = 13,2 Hz, 2 H, 2 SO₂NCH_ax), 3,08–3,24 (m, 4 H, NCH₂CH₂ und 2 SO₂NCH_eq), 3,49–3,67 (m, 2 H, 2 ⁺HNCH_ax), 3,81 (br d, J = 12,6 Hz, 2 H, 2 ⁺HNCH_eq), 3,99 (s, 3 H, NCH₃), 4,24 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,51 (dt, J = 46,8 Hz, 5,7 Hz, 2 H, CH₂CH₂F), 7,25 (s, 1 H, H-2), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,88 (dd, J= 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 7,99 (d, J= 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,92 (br s, 1 H, NH⁺), 11,83 (br s, 1 H, NH).
Beispiel 32
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on-hydrogensulfat (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Fluoropropyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3, 5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 10% ethanolische H₂SO₄-Lösung anstelle von 2-(2-Ethoxy-5-(4-methyl piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3, 5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1 N HCl etherische Lösung.
Ausbeute: 90%
Smp.: 82 °C;
IR (rein) 3314 (NH), 1717 (C=O), 1166 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,36 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,58–1,70 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,93–2,11 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 2,58 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,56–2,74 (m, 2 H, 2 SO₂NCH_ax), 3,15–3,30 (m, 4 H, NCH₂CH₂ und 2 SO₂NCH_eq), 3,53–3,65 (m, 2 H, 2 ⁺HNCH_ax), 3,75–3,88 (m, 2 H, 2 ⁺HNCH_eq), 4,00 (s, 3 H, NCH₃), 4,25 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,51 (dt, J = 47,4 Hz, 5,6 Hz, 2 H, CH₂CH₂F), 7,27 (s, 1 H, H-2), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,89 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 7,98 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 9,30 (br s, 1 H, NH⁺).
Beispiel 33
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-npropyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on-hydrogenphosphat (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Fluoropropyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3, 5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-en-pyrimidin-4-on und 10% ethanolische H₃PO₄-Lösung anstelle von 2-(2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d)-pyrimidin-4-on und 1 N HCl etherische Lösung.
Ausbeute: 91 %
Smp.: 83 °C;
IR (rein) 3311 (NH), 1662 (C=O), 1166 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,35 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,57–1,70 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,67–1,84 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 2,41 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₂), 2,50 (br s, 4 H, 2 NCH₂), 2,57 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,93 (br s, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 3,99 (s, 3 H, NCH₃), 4,22 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,41 (dt, J = 47,4 Hz, 5,7 Hz, 2 H, CH₂CH₂F), 7,22 (s, 1 H, H-2), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 11,72 (br s, 1 H, NH).
Beispiel 34
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-dj-pyrimidin-4-on-methansulfonsäure (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Fluoropropyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 10% CH₃SO₃H/CH₂Cl₂-Lösung anstelle von 2-(2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1 N HCl etherische Lösung.
Ausbeute: 90%
Smp.: 74 °C;
IR (rein) 3321 (NH), 1683 (C=O), 1173 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,36 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,58–1,70 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,93–2,11 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 2,33 (s, 3 H, CH₃SO₃), 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,65 (br t, J = 11,4 Hz, 2 H, 2 SO₂NCH_ax), 3,15–3,30 (m, 4 H, NCH₂CH₂ und 2 SO₂NCH_eq), 3,59 (br d, J= 12,9 Hz, 2 H, 2 ⁺HNCH_ax), ), 3,81 (br d, J= 12,9 Hz, 2 H, 2 ⁺HNCH_eq), 4,00 (s, 3 H, NCH₃), 4,24 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,51 (dt, J = 47,4 Hz, 5,7 Hz, 2 H, CH₂CH₂F), 7,26 (s, 1 H, H-2), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,89 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 7,98 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 9,34 (br s, 1 H, NH⁺).
Beispiel 35
Herstellung von 2-(5-(4-(3-Fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Fluoropropyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-cn-pyrimidin-4-on und 1-(3-Fluoropropyl)-piperazin-hydrochlorid anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 90%
Smp.: 154–154,5 °C (EtOAc/Et₂O/Hexan);
IR (rein) 3337 (NH), 1684 (C=O), 1168 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,67–1,87 (m, 4 H, CH₂CH₂CH₂F und CH₂CH₂CH₃), 2,03–2,10 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,47 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₂), 2,54 (dd, J = 5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,11 (br dd, J= 5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,24 (t, J= 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 4,43 (dt, J = 47,1 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH₂CH₂F), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,66 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 534 (MH⁺).
Beispiel 36
Herstellung von 2-(5-(4-(3-Fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on-hydrochlorid (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Fluoropropyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-(4-(3-Fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 88%
Smp.: 105 °C;
IR (rein) 3318 (NH), 1685 (C=O), 1168 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,58–1,70 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,70–1,80 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,00–2,17 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₂F), 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,81 (br t, J = 10,8 Hz, 2 H, 2 SO₂NCH_ax), 3,10–3,24 (m, 4 H, NCH₂CH₂ und 2 SO₂NCH_eq), 3,56 (br d, J = 12,0 Hz, 2 H, 2 ⁺HNCH_ax), 3,80 (br d, J = 12,0 Hz, 2 H, 2 ⁺HNCH_eq), 3,99 (s, 3 H, NCH₃), 4,14 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 4,51 (dt, J = 47,1 Hz, 5,7 Hz, 2 H, NCH₂CH₂F), 7,24 (s, 1 H, H-2), 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,87 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 7,99 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,85 (br s, 1 H, NH⁺), 11,75 (br s, 1 H, NH).
Beispiel 37
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-((R)-3-fluoro-2-methylpropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-((R)-3-Fluoro-2-methylpropyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 1-((R)-3-Fluoro-2-methylpropyl)-piperazin-hydrochlorid anstelle von 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 90%
Smp.: 212,5–213 °C (CHCl₃/Et₂O);
[α]_D ¹⁶ = – 5,2 ° (c = 2,0 , CHCl₃);
IR (rein) 3332 (NH), 1676 (C=O), 1169 (SO₂)cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,92 (d, J= 6,6 Hz, 3 H, CHCH₃), 0,99 (t, J= 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,64 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,67–1,79 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,82–2,03 (m, 1 H, CHCH₃), 2,16 (ddd, J= 12,6 Hz, 6,6 Hz, 1,8 Hz, 1 H, NCH₂CH), 2,33 (dd, J= 12,6 Hz, 8,4 Hz, 1 H, NCH₂CH), 2,45–2,58 (m, 4 H, 2 NCH₂), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,07–3,10 (m, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,27 (ddd, J = 47,4 Hz, 5,4 Hz, 2,7 Hz, 2 H, CHCH₂F), 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,1 Hz, 1 H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,1 Hz, 1 H, H-6'), 10,63 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 534 (MH⁺).
Beispiel 38
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-((S)-3-fluoro-2-methylpropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-((S)-3-Fluoro-2-methylpropyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 1-((S)-3-Fluoro-2-methylpropyl)-piperazin-hydrochlorid anstelle von 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 90%
Smp.: 212,5-213 °C (CHCl₃/Et₂O);
[a]_D ¹⁶ = + 5,2 ° (c = 2,0 , CHCl₃);
IR (rein) 3332 (NH), 1676 (C=O), 1169 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,92 (d, J= 6,6 Hz, 3 H, CHCH₃), 0,99 (t, J= 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,64 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,67–1,79 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,82–2,03 (m, 1 H, CHCH₃), 2,16 (ddd, J= 12,6 Hz, 6,6 Hz, 1,8 Hz, 1 H, NCH₂CH), 2,33 (dd, J= 12,6 Hz, 8,4 Hz, 1 H, NCH₂CH), 2,45–2,58 (m, 4 H, 2 NCH₂), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,07–3,10 (m, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,27 (ddd, J = 47,4 Hz, 5,4 Hz, 2,7 Hz, 2 H, CHCH₂F), 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,1 Hz, 1 H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,1 Hz, 1 H, H-6'), 10,63 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 534 (MH⁺).
Beispiel 39
Herstellung von 2-(5-(4-(1,3-Difluoroisopropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(1,3-Difluoroisopropyl)piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 1-(1,3-Difluoroisopropyl)-piperazin-hydrochlorid anstelle von 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 75%
Smp.: 218,5–219 °C (CHCl₃/EtOAc/Hexan);
IR (rein) 3338 (NH), 1676 (C=O), 1170 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,67–1,80 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,71 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,82 (dd, J= 5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,87–3,06 (m, 1 H, NCH), 3,10 (br dd, J= 5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,56 (dd, J = 48,0 Hz, 5,1 Hz, 4 H, 2 CHCH₂F), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,80 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,62 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 538 (MH⁺).
Beispiel 40
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(4-fluorobutyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(4-Fluorobutyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 1-(4-Fluorobutyl)-piperazintrifluoressigsäure anstelle von 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 53%
Smp.: 188–18 °C (EtOAc/CHCl₃/Hexan);
IR (rein) 3326 (NH), 1678 (C=O), 1167 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (t, J= 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,50–1,70(m, 4 H, CH₂CH₂CH₂CH₂F), 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,67–1,79 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,37(dd, J = 7,5 Hz,7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₂), 2,53(dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,10 (br dd, J= 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,08(s, 3 H, NCH₃), 4,35(q, J= 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,40 (dt, J = 47,1 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH₂CH₂F), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,12 (d, J= 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,81 (dd, J= 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,63 (br s, 1 H, NH); MS (EI) m/z 533 (M⁺).
Beispiel 41
Herstellung von 2-(5-(4-(4-Fluorobutyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(4-Fluorobutyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(4-Fluorobutyl)-piperazintrifluoressigsäure anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-Ei-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 74%
Smp.: 162–163 °C (EtOAc/Et₂O/Hexan);
IR (rein) 3335 (NH), 1683 (C=O), 1170 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,50–1,94 (m, 6 H, CH₂CH₂CH₂CH₂F und CH₂CH₂CH₃), 1,98–2,09 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,40 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₂), 2,56 (dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,71 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,12 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,24 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 4,40 (dt, J = 47,4 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH₂CH₂F), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,85 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,69 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 548 (MH⁺).
Beispiel 42
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R¹ = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2,2,2-Trifluoroethyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 1-(2,2,2-Triflucroethyl)-piperazin-hydrochlorid anstelle von 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 80%
Smp.: 243–243,5 °C (EtOAc/Hexan);
IR (rein) 3337 (NH), 1676 (C=O), 1170 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,64 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,67–1,79 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,71 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,77 (dd, J= 5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,96 (q, J = 9,6 Hz, 2 H, CH₂CF₃), 3,13 (dd, J= 5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,80 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,64 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 542 (MH⁺).
Beispiel 43
Herstellung von 2-(2-n-Propoxy-5-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2,2,2-Trifluoroethyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(2,2,2-Trifluoroethyl)-piperazin-hydrochlorid anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 72%
Smp.: 189,5–190 °C (EtOAc/Hexan);
IR (rein) 3315 (NH), 1681 (C=O), 1172 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,67–1,79 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,98–2,10 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,77 (dd, J= 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,96 (q, J = 9,3 Hz, 3 H, CH₂CF₃), 3,13 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,25 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,80 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,67 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 556 (MH⁺).
Beispiel 44
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(3,3,3-trifluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3,3,3-Trifluoropropyl)piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 1-(3,3,3-Trifluoropropyl)-piperazin-hydrochlorid anstelle von 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 87%
Smp.: 219–220 °C (EtOAc/Hexan);
IR (rein) 3339 (NH), 1684 (C=O), 1168 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,64 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,67–1,79 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,14–2,30 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,56 (dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,60 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, NCH₂CH₂CH₃), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,11 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,81 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,63 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 556 (MH⁺).
Beispiel 45
Herstellung von 2-(2-n-Propoxy-5-(4-(3,3,3-trifluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3,3,3-Trifluoropropyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(3,3,3-Trifluoropropyl)-piperazin-hydrochlorid anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 81 %
Smp.: 177–178 °C (EtOAc/Et₂O);
IR (rein) 3339 (NH), 1676 (C=O), 1171 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,67–1,79 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,98–2,10 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,14–2,30 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,56 (dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,60 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, NCH₂CH₂CF₃), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,11 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,24 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,66 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 570 (MH⁺).
Beispiel 46
Herstellung von 2-(5-(4-(2-Chloroethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-Chloroethyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 1-(2-Chloroethyl)-piperazin-hydrochlorid anstelle von 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 87%
Smp.: 226 °C (CHCl₃/Et₂O);
IR (rein) 3335 (NH), 1678 (C=O), 1172 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,67–1,79 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,62 (dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,72 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, NCH₂CH₂Cl), 3,12 (br dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 3,51 (t, J= 6,6 Hz, 2 H, CH₂CH₂Cl), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,36 (q, J= 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,80 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6'), 10,63 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 522 (M⁺).
Beispiel 47
Herstellung von 2-(5-(4-(3-Chloropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Chloropropyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 1-(3-Chloropropyl)-piperazin-hydrochlorid anstelle von 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 94%
Smp.: 203 °C (CHCl₃/Et₂O);
IR (rein) 3333 (NH), 1679 (C=O), 1171 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,64(t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,67–1,80 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,83–1,91 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₂Cl),2,49 (t, J=6,9 Hz, 2 H, NCH₂CH₂), 2,54 (dd, J = 4,8 Hz, 4,2 Hz, 4 H, 2 NCN₂), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,10 (br dd, J = 4,8 Hz, 4,2 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 3,52 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, CH₂CH₂Cl), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,63 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 536 (M⁺).
Beispiel 48
Herstellung von 2-(5-(4-(3-Chloropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on-hydrochlorid (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R1 = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Chloropropyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-(4-(3-Chloropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 99%
Smp.: 135 °C;
IR (rein) 3338 (NH), 1682 (C=O), 1166 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,36(t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,58–1,70 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,10–2,19 (m, 2 H, CH_ZCH_ZCH_ZCI), 2,58 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,80(br t, J = 11,4 Hz, 2 H, 2 SO₂NCH_ax), 3,10–3,24 (m, 4 H, NCH₂CH₂ und 2 SO₂NCH_eq), 3,54–3,59 (m, 2 H, 2 ⁺HNCH_ax), 3,71 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, CH₂CH₂Cl), 3,77–3,82 (m, 2 H, 2 ⁺HNCH_eq), 3,99 (s, 3 H, NCH₃), 4,24 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 7,25 (s, 1 H, H-2), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,88 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 7,99(d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6'), 10,83 (br s, 1 H, NH⁺).
Beispiel 49
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-piopyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 1-(2-Hydroxyethyl)-piperazin anstelle von 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 99%
Smp.: 175 °C (EtOAc/Hexan);
IR (rein) 3429, 3323 (NH und OH), 1675 (C=O), 1167 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,64 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,68–1,80 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,36 (br s, 1 H, OH), 2,55 (t, J= 5,4 Hz, 2 H, NCH₂CH₂), 2,61 (dd, J= 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,12 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 3,58 (br t, J = 5,4 Hz, 2 H, CH₂CH₂OH), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,39 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6'), 10,64 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 504 (MH⁺).
Beispiel 50
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on-hydrochlorid (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-Hydroxy ethyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-l-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-(3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 99%
Smp.: 96 °C;
IR (rein) 3327 (NH und OH), 1679 (C=O), 1166 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,58–1,74 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,59 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,91 (br t, J = 11,7 Hz, 2 H, 2 SO₂NCH_ax), 3,10–3,27 (m, 4 H, NCH₂CH₂ und 2 SO₂NCH_eq), 3,58 (br d, J = 11,7 Hz, 2 H, 2 ⁺HNCH_ax), 3,68–3,82 (m, 4 H, CH₂CH₂ON und 2 ⁺HNCH_eq), 4,00 (s, 3 H, NCH₃), 4,10 (br s, 1 H, OH), 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 7,26 (s, 1 H, H-2), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,88 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,00 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,60 (br s, 1 H, NH⁺), 11,95 (br s, 1 H, NH).
Beispiel 51
Herstellung von 2-(5-(4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(2-Hydroxyethyl)-piperazin anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 98%
Smp.: 228 °C (EtOAc/Hexan);
IR (rein) 3539, 3338 (NH und OH), 1677 (C=O), 1167 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,67–1,80 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,98–2,10 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,34 (br s, 1 H, OH), 2,55 (t, J= 5,4 Hz, 2 H, NCH₂CH₂), 2,61 (dd, J = 5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,12 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 3,57 (br s, 2 H, CH₂CH₂OH), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,25 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 8,88 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6'), 10,67 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 518 (MH⁺).
Beispiel 52
Herstellung von 2-(5-(4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on-hydrochlorid (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-(4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-an-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 99%
Smp.: 66,5 °C;
IR (rein) 3332 (NH und OH), 1676 (C=O), 1166 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,56–1,80 (m, 4 H, 2 CH₂CH₂CH₃), 2,59 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,91 (br t, J= 11,7 Hz, 2 H, 2 SO₂NCH₂), 3,12–3,27 (m, 4 H, NCH₂CH₂ und 2 SO₂NCH_eq), 3,58 (br d, J = 11,7 Hz, 2 H, 2⁺HNCH_ax), 3,68–3,85 (m, 4 H, CH₂CH₂OH und 2 ⁺HNCH_eq), 4,00 (s, 3 H, NCH₃), 4,15 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 4,66 (br s, 1 H, OH), 7,28 (s, 1 H, H-2), 7,44 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,89 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,01 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,85 (br s, 1 H, NH⁺), 12,01 (br s, 1 H, NH).
Beispiel 53
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(3-hydroxypropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Hydroxypropyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 1-(3-Hydroxypropyl)-piperazin anstelle von 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 99%
Smp.: 180,5 °C (EtOAc/Hexan);
IR (rein) 3460, 3331 (NH und OH), 1677 (C=O), 1168 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,65 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,67–1,80 (m, 4 H, CH₂CH₂CH₂OH und CH₂CH₂CH₃), 2,58–2,65 (m, 6 H, NCH₂CH₂ und 2 NCH₂), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,09 (br s, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 3,71 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, CH₂CH₂OH), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,26 (br s, 1 H, OH), 4,37 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 6,88 (s, 1 H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,77 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,65 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 518 (MH⁺).
Beispiel 54
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(3-hydroxypropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on-hydrochlorid (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Hydroxypropyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(3-hydroxypropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 98%
Smp.: 81 °C;
IR (rein) 3333 (NH und OH), 1684 (C=O), 1163 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,58–1,76 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,78–1,90 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₂OH), 2,59 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,84 (br t, J = 11,7 Hz, 2 H, 2 SO₂NCH_eq), 3,04–3,20 (m, 4 H, NCH₂CH₂ und 2 SO₂NCH_eq), 3,42 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, CH₂CH₂OH), 3,52 (br d, J = 11,7 Hz, 2 H, 2 ⁺HNCH_ax), 3,80 (br d, J = 11,7 Hz, 2 H, 2 ⁺HNCH_eq), 4,00 (s, 3 H, NCH₃), 4,21 (br s, 1 H, OH), 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 7,27 (s, 1 H, H-2), 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,87 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,00 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 11,05 (br s, 1 H, NH⁺), 11,95 (br s, 1 H, NH).
Beispiel 55
Herstellung von 2-(5-(4-(3-Hydroxypropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Nydroxypropyl)piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(3-Hydroxypropyl)-piperazin anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 94%
Smp.: 162,5 °C (EtOAc/Hexan);
IR (rein) 3484, 3302 (NH und OH), 1669 (C=O), 1170 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,64–1,80 (m, 4 H, CH₂CH₂CH₂OH und CH₂CH₂CH₃), 1,99–2,11 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,58–2,64 (m, 6 H, NCH₂CH₂ und 2 NCH₂), 2,71 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,08 (br s, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 3,71 (t, J= 5,4 Hz, 2 H, CN₂CH₂OH), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,26 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 4,28 (br s, 1 H, OH), 6,88 (s, 1 H, H-2), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,77(dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6'), 10,69 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 532 (MH⁺).
Beispiel 56
Herstellung von 2-(5-(4-(3-Hydroxypropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on-hydrochlorid (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Hydroxypropyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-(4-(3-Hydroxypropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3, 5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 99%
Smp.: 62,5 °C;
IR (rein) 3347, 3321 (NH und OH), 1689 (C=O), 1168 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 0,96(t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,57–1,87 (m, 6 H, CH₂CH₂CH₂OH und 2 CH₂CH₂CH₃), 2,59 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,89 (br t, J= 11,7 Hz, 2 H, 2 SO₂NCH_ax), 3,01–3,19(m, 4 H, NCH₂CH₂ und 2 SO₂NCH_eq), 3,44(t, J= 6,0 Hz, 2 H, CH₂CH₂OH), 3,52 (br d, J= 11,7 Hz, 2 H, 2 ⁺HNCH_ax), 3,79(br d, J= 11,7 Hz, 2 H, 2 ⁺HNCH_eq), 4,00 (s, 3 H, NCH₃), 4,15 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 4,71 (br s, 1 H, OH), 7,29 (s, 1 H, H-2), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,89 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,02 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 11,13 (br s, 1 H, NH⁺), 12,05(br s, 1 H, NH).
Beispiel 57
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(4-hydroxybutyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-dj-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(4-Hydroxybutyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 1-(4-Hydroxybutyl)-piperazin anstelle von 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 72%
Smp.: 196,5 °C (EtOAc/Hexan);
IR (rein) 3332 (NH und OH), 1676 (C=O), 1168 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,60–1,79 (m, 6 H, CH₂CH₂CH₂CH₂ und CH₂CH₂CH₃), 2,41 (br s, 2 H, NCH₂CH₂), 2,60 (br t, J = 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,13 (br s, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 3,49 (br s, 2 H, CH₂CH₂OH), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,78 (br s, 1 H, OH), 6,88 (s, 1 H, H-2), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,77 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6'), 10,66 (br s, 1 H, NH); MS (EI) m/z 532 (MH⁺).
Beispiel 58
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(4-hydroxybutyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on-hydrochlorid (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(4-Hydroxybutyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(3-hydroxybutyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 98%
Smp.: 62 °C;
IR (rein) 3334 (NH und OH), 1680 (C=O), 1167 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,37–1,52 (m, 2 H, NCH₂CH₂CH₂CH₂), 1,58–1,80 (m, 4 H, NCH₂CH₂CH₂CH₂ und CH₂CH₂CH₃), 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,84 (br t, J = 11,7 Hz, 2 H, 2 SO₂NCH_ax), 3,00–3,18 (m, 4 H, NCH₂CH₂ und 2 SO₂NCH_eq), 3,39 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, CH₂CH₂OH), 3,48 (br d, J = 11,7 Hz, 2 H, 2 ⁺HNCH_ax), 3,79 (br d, J = 11,7 Hz, 2 H, 2 ⁺HNCH_eq), 3,99 (s, 3 H, NCH₃), 4,22 (q, J= 7,2 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 7,26 (s, 1 H, H-2), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,84 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,00 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 11,02 (br s, 1 H, NH⁺), 11,84 (br s, 1 H, NH).
Beispiel 59
Herstellung von 2-(5-(4-(4-Hydroxybutyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-piopyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(4-Hydroxybutyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(4-Hydroxybutyl)-piperazin anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 61 %
Smp.: 119 °C (EtOAc/Et₂O/Hexan);
IR (rein) 3469, 3300 (NH und OH), 1670 (C=O), 1169 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,60–1,79 (m, 6 H, CH₂CH₂CH₂CH₂ und CH₂CH₂CH₃), 1,99–2,11 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,41 (br s, 2 H, NCH₂CH₂), 2,61 (br t, J = 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,13 (br s, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 3,49 (br s, 2 H, CH₂CH₂OH), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,25 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 4,83 (br s, 1 H, OH), 6,88 (s, 1 H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,77 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,69 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 546 (MH⁺).
Beispiel 60
Herstellung von 2-(5-(4-(4-Hydroxybutyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on-hydrochlorid (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(4-Hydroxybutyl)-piperazin-l-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-(4-(4-Hydroxybutyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 98%
Smp.: 58 °C;
IR (rein) 3333 (NH und OH), 1679 (C=O), 1167 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 0,96(t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,36–1,45 (m, 2 H, NCH₂CH₂CH₂C), 1,56–1,80 (m, 6 H, NCH₂CH₂CH₂CH₂ und 2 CH₂CH₂CH₃), 2,59 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,89 (br t, J = 11,7 Hz, 2 H, 2 SO₂NCH_ax), 3,00–3,18 (m, 4 H, NCH₂CH₂ und 2 SO₂NCH_eq), 3,39 (t, J= 6,3 Hz, 2 H, CH₂CH₂OH), 3,51 (br d, J= 11,4 Hz, 2 H, 2 ⁺HNCH_ax), 3,80 (br d, J = 11,4 Hz, 2 H, 2 ⁺HNCH_eq), 4,00 (s, 3 H, NCH₃), 4,15(t, J = 6,3 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 4,80 (br s, 1 H, OH), 7,29 (s, 1 H, H-2), 7,44(d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,89 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,02 (d, J= 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 11,14 (br s, 1 H, NH⁺), 12,12 (br s, 1 H, NH).
Beispiel 61
Herstellung von 2-(2-(2-Fluoroethoxy)-5-(4-(2-fluoroethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂F; NR⁶R⁷ ist 4-(2-Fluoroethyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-(2-fluoroethoxy)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3, 5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(2-Fluoroethyl)-piperazin-hydrochlorid anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 95%
Smp.: 165,5–166 °C (EtOAGEt₂O/Hexan);
IR (rein) 3357 (NH), 1678 (C=O), 1169 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,69–1,77 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,63–2,76 (m, 6 H, NCH₂CH₂F und 2 NCH₂), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,14 (br dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,40–4,59 (m, 4 H, OCH₂CH₂F und NCH₂CH₂F), 4,82–5,01 (m, 2 H, OCH₂CH₂F), 6,88 (s, 1 H, H-2), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,82 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,40 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 524 (MH⁺).
Beispiel 62
Herstellung von 2-(2-(2-Fluoroethoxy)-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂F; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Fluoropropyl)piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-(2-fluoroethoxy)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(3-Fluoropropyl)-piperazin-hydrochlorid anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 95%
Smp.: 179–180 °C (EtOAc/Et₂O/Hexan);
IR (rein) 3358 (NH), 1678 (C=O), 1171 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,65–1,89 (m, 4 H, CH₂CH₂CH₂F und CH₂CH₂CH₃), 2,48 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₂), 2,52–2,58 (m, 4 H, 2 NCH₂), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,06–3,15 (m, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,44 (dt, J = 46,8 Hz, 6,0 Hz, 2 H, NCH₂CH₂F), 4,45–4,56 (m, 2 H, OCH₂CH₂F), 4,81–5,00 (m, 2 H, OCH₂CH₂F), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,83 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,81 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,39 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 538 (MH⁺).
Beispiel 63
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(2-fluoroethyl)-homopiperazin-l-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-Fluoroethyl)-homopiperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 1-(2-Fluoroethyl)-homopiperazin-hydrochlorid anstelle von 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 92%
Smp.: 118–118,5 °C (EtOAc/Et₂O);
IR (rein) 3322 (NH), 1693 (C=O), 1147 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,63 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,67–1,77 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,79–1,97 (m, 2 H, NCH₂CH₂CH₂N), 2,71 (t, J = 7,5 z, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,80–2,95 (m, 6 H, NCH₂CH₂F und 2 NCH₂), 3,42–3,49 (m, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,35 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,49 (dt, J = 47,1 Hz, 5,4 Hz, 2 H, NCH₂CH₂F), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,85 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 8,89 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6'), 10,64 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 520 (MH⁺).
Beispiel 64
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-homopiperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Fluoropropyl)-homopiperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 1-(3-Fluoropropyl)-homopiperazin-hydrochlorid anstelle von 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 74%
Smp.: 107–108 °C (EtOAc/Et₂O);
IR (rein) 3322 (NH), 1686 (C=O), 1148 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,63(t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,72–1,79 (m, 4 H, CH₂CH₂CH₂F und CH₂CH₂CH₃), 1,83–1,87 (m, 2 H, NCH₂CH₂CH₂N), 2,61 (t, J = 6,9 Hz, 2 H, NCH₂CH₂), 2,68–2,75 (m, 4 H, 2 NCH₂), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,43 (br dd, J = 5,7 Hz, 5,4 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH2), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,35 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,46 (dt, J = 47,1 Hz, 5,7 Hz, 2 H, CH₂CH₂F), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,10 (d, J= 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,84 (dd, J= 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,89 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,65 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 534 (MH⁺).
Beispiel 65
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(2-(2-fluoroethoxy)-ethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-(2-Fluoroethoxy)-ethyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 1-(2-(2-Fluoroethoxy)-ethyl)-piperazintrifluoressigsäure anstelle von 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 92%
Smp.: 167,5–169 °C (MeOH/H₂O);
IR (rein) 3325 (NH), 1679 (C=O), 1169 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,67–1,77 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,59–2,63 (m, 6 H, NCH₂CH₂F und 2 NCH₂), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,09–3,13 (m, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 3,57–3,72 (m, 4 H, 2 OCH₂CH₂), 4,09 (s, 3 H, NCH₃), 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,42–4,60 (m, 2 H, OCH₂CH₂F), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,62 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 550 (MH⁺).
Beispiel 66
Herstellung von 2-(5-(4-(t-Butylaminocarbonylmethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(t-Butylaminocarbonylmethyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 1-(t-Butylaminocarbonylmethyl)-piperazintrifluoressigsäure anstelle von 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 69%
Smp.: 192,5–193 °C (EtOAc/Et₂O/Hexan);
IR (rein) 3320 (NH), 1678 (C=O), 1167 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (t, J= 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,29 (s, 9 H, 3 CH₃), 1,64 (t, J= 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,64–1,77 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,61 (br dd, J = 5,4 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,90 (s, 2 H, CH₂CO), 3,14 (br dd, J = 5,4 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,09 (s, 3 H, NCH₃), 4,37 (q, J= 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 6,61 (br s, 1 H, CONH), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,83 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,61 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 573 (MH⁺).
Beispiel 67
Herstellung von 2-(5-(4-(t-Butylaminocarbonylmethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(t-Butylaminocarbonylmethyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4N-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(t-Butylaminocarbonylmethyl)-piperazintriffuoressigsäure anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-dJ-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 68%
Smp.: 164,5–165,5 °C (EtOAc/Et₂O/Hexan);
IR (rein) 3330, 3303 (NH), 1684 (C=O), 1169 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,19(t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,29(s, 9 H, 3 CH₃), 1,68–1,78(m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,98–2,08 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,58–2,63 (m, 4 H, 2 NCH₂), 2,71 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,91 (s, 2 H, CH₂CO), 3,12–3.17 (m, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,09 (s, 3 H, NCH₃), 4,25 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 6,63 (br s, 1 H, CONH), 6,90(s, 1 H, H-2), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,83 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,64 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 587 (MH⁺).
Beispiel 68
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(4-fluorophenyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(4-Fluorophenyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 1-(4-Fluorophenyl)-piperazin anstelle von 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 95%
Smp.: 226–227 °C (CNCl₃/Et₂O);
IR (rein) 3337 (NH), 1678 (C=O), 1169 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,68–1,80 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,72 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,15–3,26 (m, 8 H, 4 NCH₂), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 6,80–6,84 (m, 2 H, ArH-2 und 6), 6,89 (s, 1 H, H-2), 6,91–6,97 (m, 2 H, ArH-3 und 5), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,84 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,90 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,63 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 554 (MH⁺).
Beispiel 69
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(2-pyridyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-dj-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-Pyridyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 1-(2-Pyridyl)-piperazin anstelle von 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 99%
Smp.: 203–204 °C (CHCl₃/Et₂O/Hexan);
IR (rein) 3334 (NH), 1673 (C=O), 1169 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,62 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,68–1,80 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,72 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,19 (dd, J= 5,4 Hz, 5,1 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 3,66 (dd, J = 5,4 Hz, 5,1 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,34 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 6,58 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, PyrH-3), 6,60–6,64 (m, 1 H, PyrH-5), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,45 (ddd, J = 8,7 Hz, 7,2 Hz, 2,1 Hz, 1 H, PyrH-4), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,12–8,15 (m, 1 H, PyrH-6), 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,62 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 537 (MH⁺).
Beispiel 70
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(2-pyrimidyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-Pyrimidyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 1-(2-Pyrimidyl)-piperazin-dihydrochlorid anstelle von 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 94%
Smp.: 200–201 °C (CHCl₃/Et₂O);
IR (rein) 3329 (NH), 1679 (C=O), 1168 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,62(t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,68–1,80 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,71 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,14 (dd, J= 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 3,96 (dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,08(s, 3 H, NCH₃), 4,34(q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 6,48 (d, J = 4,8 Hz, 1 H, PyrH-5), 6,88(s, 1 H, H-2), 7,12(d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,25 (d, J = 4,8 Hz, 2 H, PyrH-4 und H-6), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,61 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 538 (MH⁺).
Beispiel 71
Herstellung von 5,6-Dimethyl-2-(2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = R² = CH₃, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-Methylpiperazin-1-yl)
sDie Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5,6-dimethyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 84%
Smp.: 232 °C (CHCl₃/Et₂O/Hexan);
IR (rein) 3340 (NH), 1672 (C=O), 1172 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,63(t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,64–1,73(m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,28(s, 3 H, NCH₃), 2,31 (s, 3 H, CH₃), 2,51 (br dd, J= 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,68 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,12 (br dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,04 (s, 3 H, NCH₃), 4,35 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 7,11 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,80 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,59 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 488 (MH⁺).
Beispiel 72
Herstellung von 5,6-Dimethyl-2-(5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = R² = CH₃, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-Methylpiperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-5,6-dimethyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 82%
Smp.: 199,5–200 °C (CHCl₃/Et₂O/Hexan);
IR (rein) 3311 (NH), 1677 (C=O), 1175 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,61–1,73 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,98–2,09 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,26 (s, 3 H, NCH₃), 2,31 (s, 3 H, CH₃), 2,49 (dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,68 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CN₂CH₃), 3,11 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,04 (s, 3 H, NCH₃), 4,23 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,80 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,89 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,61 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 502 (MH⁺).
Beispiel 73
Herstellung von 5,6-Dimethyl-2-(2-ethoxy-5-(4-(2-fluoroethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = R² = CH₃, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-Fluoroethyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5,6-dimethyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(2-Fluoroethyl)-piperazin-hydrochlorid anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 80%
Smp.: 194,5 °C (CHCl₃/Et₂O/Hexan);
IR (rein) 3340 (NH), 1669 (C=O), 1169 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,65–1,74 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,31 (s, 3 H, CH₃), 2,62–2,76 (m, 8 H, NCH₂CH₂F, 2 NCH₂ und CH₂CH₂CH₃), 3,14 (br s, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,04 (s, 3 H, NCH₃), 4,35 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,50 (dt, J=47,4 Hz, 4,5 Hz, 2 H, NCH₂CH₂F), 7,12 (d, J= 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,80 (dd, J= 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,59 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 520 (MH⁺).
Beispiel 74
Herstellung von 5,6-Dimethyl-2-(5-(4-(2-fluoroethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = R² = CH₃, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-Fluoroethyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-5,6-dimethyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(2-Fluoroethyl)-piperazin-hydrochlorid anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 69%
Smp.: 191–192 °C (CHCl₃/Et₂O/Hexan);
IR (rein) 3308 (NH), 1681 (C=O), 1174 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,61–1,73 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,982,09 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,31 (s, 3 H, CH₃), 2,62–2,75 (m, 8 H, NCH₂CH₂F, 2 NCH₂ und CH₂CH₂CH₃), 3,11–3,15 (m, 4 H, 2 SO₂NCH2), 4,04 (s, 3 H, NCH₃), 4,24 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 4,49 (ddd, J = 47,4 Hz, 4,8 Hz, 4,5 Hz, 2 H, NCH₂CH₂F), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,80 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,89 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,61 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 534 (MH⁺).
Beispiel 75
Herstellung von 5,6-Dimethyl-2-(5-(2-ethoxy-4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = R² = CH₃, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Fluoropropyl)-piperazin-l-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5,6-dimethyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(3-Fluoropropyl)-piperazin-hydrochlorid anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 72%
Smp.: 214,5 °C (CHCl₃/Et₂O/Hexan);
IR (rein) 3340 (NH), 1676 (C=O), 1171 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,64(t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,68–1,87 (m, 4 H, CH₂CH₂CH₂Fund CH₂CH₂CH₃), 2,31 (s, 3 H, CH₃), 2,43–2,62 (m, 6 H, NCH₂CH₂ und 2 NCH₂), 2,68 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,11 (br s, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,04(s, 3 H, NCH₃), 4,35(q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,44 (dt, J = 47,4 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH₂CH₂F), 7,12(d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,80 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,59 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 534 (MH⁺).
Beispiel 76
Herstellung von 5,6-Dimethyl-2-(5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = R² = CH₃, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Fluoropropyl)-pipe razin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-5,6-dimethyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]pyrimidin-4-on und 1-(3-Fluoropropyl)-piperazin-hydrochlorid anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 86%
Smp.: 156–157 °C (CHCI₃/Et₂O/Hexan);
IR (rein) 3312 (NH), 1679 (C=O), 1174 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,19(t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,61–1,89 (m, 4 H, CH₂CH₂CH₂F und CH₂CH₂CH₃), 1,98–2,10 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,31 (s, 3 H, CH₃), 2,47 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₂), 2,54 (dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,68 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,11 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,04 (s, 3 H, NCH₃), 4,24 t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 4,43 (dt, J = 47,1 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH₂CH₂F), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,80 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,61 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 548 (MH⁺).
Beispiel 77
Herstellung von 5,6-Dimethyl-2-(2-ethoxy-5-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = R² = CH₃, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5,6-dimethyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(2-Hydroxyethyl)-piperazin anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 77%
Smp.: 130–130,5 °C (CHCl₃/Et₂O/Hexan);
IR (rein) 3555, 3323 (NH und OH), 1663 (C=O), 1168 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,64(t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,58–1,71 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,31(s, 3 H, CH₃), 2,55(t, J= 5,4 Hz, 2 H, NCH₂CH₂), 2,61 (dd, J= 5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,68 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,13(br dd, J = 5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 3,57(br t, J = 5,4 Hz, 2 H, CH₂CH₂OH), 4,04 (s, 3 H, NCH₃), 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,81(dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 8,88 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6'), 10,58 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 518 (MH⁺).
Beispiel 78
Herstellung von 5,6-Dimethyl-2-(5-(4-(2-hydroxyethyl)-pipeiazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-cn-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = R² = CH₃, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-5,6-dimethyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(2-Hydroxyethyl)-piperazin anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d)-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 81 %
Smp.: 202–202,5 °C (CHCl₃/Et₂O/Hexan);
IR (rein) 3402, 3313 (NH und OH), 1662 (C=O), 1173 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,60–1,73 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,98–2,09 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,31 (s, 3 H, CH₃), 2,56 (t, J= 5,4 Hz, 2 H, NCH₂CH₂), 2,63 (dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,68 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,14 (br dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 3,58 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, CH₂CH₂OH), 4,04 (s, 3 H, NCH₃), 4,25 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,62 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 532 (MH⁺).
Beispiel 79
Herstellung von 5,6-Dimethyl-2-(2-ethoxy-5-(4-(3-hydroxypropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = R² = CH₃, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Hydroxypropyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5,6-dimethyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(3-Hydroxypropyl)-piperazin anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 80%
Smp.: 209–209,5 °C (CHCl₃/Et₂O/Hexan);
IR (rein) 3346, 3320 (NH und OH), 1680 (C=O), 1171 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,61–1,79 (m, 4 H, CH₂CH₂CH₂OH und CH₂CH₂CH₃), 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 2,31 (s, 3 H, CH₃), 2,65–2,83 (m, 6 H, NCH₂CH₂ und 2 NCH₂), 2,68 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,22 (br s, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 3,73 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, CH₂CH₂OH), 4,04 (s, 3 H, NCH₃), 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,76 (dd, J = 8,7 Hz, 2,1 Hz, 1 H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,1 Hz, 1 H, H-6'), 10,61 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 532 (MH⁺).
Beispiel 80
Herstellung von 5,6-Dimethyl-2-(5-(4-(3-hydroxypropyl)-piperazin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = R² = CH₃, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Hydroxypropyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-5,6-dimethyl-7-n-propyl-3, 5-dihydro-4H-pyrrolo-[3, 2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(3-Hydroxypropyl)-piperazin anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)- 5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 54%
Smp.: 182–183 °C (CHCl₃/Et₂O/Hexan);
IR (rein) 3490, 3310 (NH und OH), 1672 (C=O), 1172 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,20(t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,61–1,76(m, 4 H, CH₂CH₂CN₂OH und CH₂CH₂CH₃), 1,99–2,10 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,31 (s, 3 H, CH₃), 2,62–2,67 (m, 6 H, NCH₂CH₂ und 2 NCH₂), 2,69 (t, J= 7,2 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,07–3,13 (m, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 3,71 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, CH₂CH₂OH), 4,04 (s, 3 H, NCH₃), 4,25 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,77 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,65 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 546 (MH⁺).
Beispiel 81
Herstellung von 6-Chloro-2-(2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-npropyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = Cl, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-Methylpiperazin-1-yl) Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 6-Chloro-2-(5-chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 97%
Smp.: 115–116 °C (EtOAc/CHCl₃/Hexan);
IR (rein) 3326 (NH), 1680 (C=O), 1168 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,681,79 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,28 (s, 3 H, NCH₃), 2,49–2,52 (m, 4 H, 2 NCH₂), 2,72 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,11–3,13 (m, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,07 (s, 3 H, NCH₃), 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,85 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,72 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 508 (MH⁺).
Beispiel 82
Herstellung von 6-Chloro-2-(5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = Cl, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-Methylpiperazin-1-yl) Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 6-Chloro-2-(5-chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 97%
Smp.: 194–194,5 °C (EtOAc/CHCl₃/Hexan);
IR (rein) 3306 (NH), 1686 (C=O), 1175 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,67–1,79 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,99–2,10 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,27 (s, 3 H, NCH₃), 2,49 (dd, J = 5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,11 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,07 (s, 3 H, NCH₃), 4,25 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,74 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 522 (MH⁺).
Beispiel 83
Herstellung von 6-Chloro-2-(2-ethoxy-5-(4-(2-fluoroethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = Cl, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-Fluoroethyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 6-Chloro-2-(5-chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(2-Fluoroethyl)-piperazin-hydrochlorid anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 96%
Smp.: 222–223 °C (EtOAc/CHCl₃/Hexan);
IR (rein) 3330 (NH), 1674 (C=O), 1168 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,65 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,67–1,79 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,62–2,75 (m, 6 H, NCH₂CH₂F und 2 NCH₂), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,11–3,14 (m, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,37 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,50 (td, J = 47,4 Hz, 4,5 Hz, 2 H, NCH₂CH₂F), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,70 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 540 (MH⁺).
Beispiel 84
Herstellung von 6-Chloro-2-(5-(4-(2-fluoroethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = Cl, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-Fluoroethyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 6-Chloro-2-(5-chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(2-Fluoroethyl)-piperazin-hydrochlorid anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 97%
Smp.: 184–184,5 °C (EtOAc/CHCl₃/Hexan);
IR (rein) 3313 (NH), 1687 (C=O), 1173 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,67–1,79 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,99–2,10 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,62–2,75 (m, 8 H, NCH₂CH2F, 2 NCH₂ und CH₂CH₂CH₃), 3,10–3,15 (m, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,07 (s, 3 H, NCH₃), 4,25 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 4,49 (ddd, J= 47,7 Hz, 5,1 Hz, 4,5 Hz, 2 H, NCH₂CH₂F), 7,14 (d, J= 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,74 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 554 (MH⁺).
Beispiel 85
Herstellung von 6-Chloro-2-(2-ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = Cl, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Fluoropropyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 6-Chloro-2-(5-chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(3-Fluoropropyl)-piperazin-hydrochlorid anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 94%
Smp.: 181–182 °C (CHCl₃/Nexan);
IR (rein) 3336 (NH), 1681 (C=O), 1170 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,64(t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,73–1,84 (m, 4 H, CH₂CH₂CH₂F und CH₂CH₂CH₃), 2,47 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₂), 2,54 (dd, J = 5,4 Hz, 4,2 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,10(br dd, J = 5,4 Hz, 4,2 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,08(s, 3 H, NCH₃), 4,37 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,43 (dt, J = 47,4 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH₂CH₂F), 7,13 (d, J= 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,82(dd, J= 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,86 (d, J= 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,71 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 554 (MH⁺).
Beispiel 86
Herstellung von 6-Chloro-2-(5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = Cl, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Fluoropropyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 6-Chloro-2-(5-chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(3-Fluoropropyl)-piperazin-hydrochlorid anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 79%
Smp.: 179–180 °C (EtOAc/CHCl₃/Hexan);
IR (rein) 3315 (NH), 1690 (C=O), 1172 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,67–1,89 (m, 4 H, CH₂CH₂CH₂F und CH₂CH₂CH₃), 1,99–2,10 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,47 (t, J=7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₂), 2,54 (dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,10 (br dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,07 (s, 3 H, NCH₃), 4,25 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 4,43 (dt, J = 47,1 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH₂CH₂F), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,75 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 568 (MH⁺).
Beispiel 87
Herstellung von 6-Chloro-2-(2-ethoxy-5-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = Cl, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 6-Chloro-2-(5-chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(2-Hydroxyethyl)-piperazin anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 96%
Smp.: 201–201,5 °C (CHCl₃/Hexan);
IR (rein) 3553, 3327 (NH und OH), 1677 (C=O), 1168 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,65 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,67–1,77 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,57 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, NCH₂CH₂), 2,64 (dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,14 (br dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 3,59 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, CH₂CH₂OH), 4,07 (s, 3 H, NCH₃), 4,37 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6'), 10,71 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 538 (MH⁺).
Beispiel 88
Herstellung von 6-Chloro-2-(5-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = Cl, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 6-Chloro-2-(5-chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(2-Hydroxyethyl)-piperazin anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 94%
Smp.: 194–195 °C (EtOAc/CHCl₃/Hexan);
IR (rein) 3452, 3318 (NH und OH), 1687 (C=O), 1173 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,67–1,79 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,99–2,11 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,32 (br s, 1 H, OH), 2,55 (dd, J = 5,4 Hz, 5,1 Hz, 2 H, NCH₂CH₂), 2,61 (dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,12 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 3,57–3,58 (m, 2 H, CH₂CH₂OH), 4,07 (s, 3 H, NCH₃), 4,26 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,83 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,75 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 552 (MH⁺).
Beispiel 89
Herstellung von 6-Chloro-2-(2-ethoxy-5-(4-(3-hydroxypropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihyd ro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = Cl, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Hydroxypropyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 6-Chloro-2-(5-chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(3-hydroxypropyl)-piperazin anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 98%
Smp.: 189–189,5 °C (CHCl₃/Hexan);
IR (rein) 3331 (NH und OH), 1686 (C=O), 1168 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,65(t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,67–1,79 (m, 4 H, CH₂CH₂CH₂OH und CH₂CH₂CH₃), 2,64 (br s, 6 H, NCH₂CH₂ und 2 NCH₂), 2,72 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,10 (br s, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 3,72 (t, J= 5,4 Hz, 2 H, CH₂CH₂OH), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,38 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,79 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 8,85 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6'), 10,73 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 552 (MH⁺).
Beispiel 90
Herstellung von 6-Chloro-2-(5-(4-(3-hydroxypropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = Cl, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Hydroxypropyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 6-Chloro-2-(5-chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(3-Hydroxypropyl)-piperazin anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-dj-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 89%
Smp.: 192–193 °C (EtOAc/CHCl₃/Hexan);
IR (rein) 3419, 3313 (NH und OH), 1688 (C=O), 1173 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,64–1,79 (m, 4 H, CH₂CH₂CH₂OH und CH₂CH₂CH₃), 2,00–2,11 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,59–2,62 (m, 6 H, NCH₂CH₂ und 2 NCH₂), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,04–3,12 (m, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 3,71 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, CH₂CH₂OH), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,27 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,79 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,77 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 566 (MH⁺).
Beispiel 91
Herstellung von 6-Bromo-2-(2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1 ), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = Br, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-Methylpiperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 6-Bromo-2-(5-chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 87%
Smp.: 202,5-203 °C (EtOAc/CHCl₃/Hexan);
IR (rein) 3334 (NH), 1679 (C=O), 1171 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,64(t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,68–1,79 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,27 (s, 3 H, NCH₃), 2,50 (dd, J = 4,8 Hz, 4,2 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,71 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,09–3,13 (m, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,10 (s, 3 H, NCH₃), 4,36 (q, J= 7,2 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,85 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,71 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 552, 554 (MH⁺).
Beispiel 92
Herstellung von 6-Bromo-2-(5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = Br, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-Methylpiperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 6-Bromo-2-(5-chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 92%
Smp.: 260 °C (CHCl₃/Hexan);
IR (rein) 3300 (NH), 1683 (C=O), 1173 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,66–1,78 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,98–2,10 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,28 (s, 3 H, NCH₃), 2,51 (br s, 4 H, 2 NCH₂), 2,72 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,12 (br s, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,10 (s, 3 H, NCH₃), 4,25 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,73 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 566, 568 (MH⁺).
Beispiel 93
Herstellung von 6-Bromo-2-(2-ethoxy-5-(4-(2-fluoroethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = Br, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-Fluoroethyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 6-Bromo-2-(5-chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2- d]-pyrimidin-4-on und 1-(2-Fluoroethyl)-piperazin-hydrochlorid anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 88%
Smp.: 208 °C (EtOAc/Nexan);
IR (rein) 3328 (NH), 1678 (C=O), 1168 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,69–1,79 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,64 (dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,62–2,77 (m, 4 H, NCH₂CH₂F und CH₂CH₂CH₃), 3,12 (br dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,09 (s, 3 H, NCH₃), 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,49 (dt, J = 47,7 Hz, 4,8 Hz, 2 H, NCH₂CH₂F), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,85 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,72 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 584, 586 (MH⁺).
Beispiel 94
Herstellung von 6-Bromo-2-(5-(4-(2-fluoroethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = Br, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-Fluoroethyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 6-Bromo-2-(5-chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-cn-pyrimidin-4-on und 1-(2-Fluoroethyl)-piperazin-hydrochlorid anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 84%
Smp.: 195,5 °C (CHCl₃/Hexan);
IR (rein) 3310 (NH), 1685 (C=0O), 1173 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,66–1,77 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,00–2,10 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,65 (br s, 4 H, 2 NCH₂), 2,70–2,76 (m, 2 H, NCH₂CH₂F), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,13 (br s, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,10 (s, 3 H, NCH₃), 4,25 (t, J= 6,3 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 4,50 (dt, J= 48,0 Hz, 6,0 Hz, 2 H, NCH₂CH₂F), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,73 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 598, 600 (MH⁺).
Beispiel 95
Herstellung von 6-Bromo-2-(2-ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = Br, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Fluoropropyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 26-Bromo-2-(5-chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(3-Fluoropropyl)-piperazin-hydrochlorid anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2- ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 85%
Smp.: 198 °C (EtOAc/Hexan);
IR (rein) 3324 (NH), 1678 (C=O), 1169 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,66–1,88 (m, 4 H, CH₂CH₂CH₂F und CH₂CH₂CH₃), 2,47 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₂), 2,54 (dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,10 (br dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,10 (s, 3 H, NCH₃), 4,37 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,43 (dt, J = 47,1 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH₂CH₂F), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,85 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,71 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 598, 600 (MH⁺).
Beispiel 96
Herstellung von 6-Bromo-2-(5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = Br, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Fluoropropyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 6-Bromo-2-(5-chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(3-Fluoropropyl)-piperazin-hydrochlorid anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 88%
Smp.: 187 °C (CHCl₃/Hexan);
IR (rein) 3314 (NH), 1687 (C=O), 1171 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,19(t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,66–1,90 (m, 4 H, CH₂CH₂CH₂F und CH₂CH₂CH₃), 1,99–2,11 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,45–2,65 (m, 6 H, NCH₂CH₂ und 2 NCH₂), 2,72(t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,11 (br s, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,10 (s, 3 H, NCH₃), 4,25 (t, J= 6,3 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 4,44 (dt, J= 47,1 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH₂CH₂F), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,73 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 612, 614 (MH⁺).
Beispiel 97
sHerstellung von 6-Bromo-2-(2-ethoxy-5-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = Br, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 6-Bromo-2-(5-chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(2-Hydroxyethyl)-piperazin anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyI)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 90%
Smp.: 203,5–205 °C (EtOAc/CHCl₃/Hexan);
IR (rein) 3565, 3327 (NH und OH), 1677 (C=O), 1166 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,65 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,67–1,79 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,55 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, NCH₂CH₂), 2,60 (dd, J = 4,8 Hz, 4,2 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,12 (br dd, J = 4,8 Hz, 4,2 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 3,58 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, CH₂CH₂OH), 4,10 (s, 3 H, NCH₃), 4,37 (q, J= 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 7,15 (d, J= 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,85 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,72 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 582, 584 (MH⁺).
Beispiel 98
Herstellung von 6-Bromo-2-(5-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = Br, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 6-Bromo-2-(5-chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(2-Hydroxyethyl)-piperazin anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 87%
Smp.: 198,5 °C (CHCl₃/Hexan);
IR (rein) 3453, 3312 (NH und OH), 1687 (C=O), 1171 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,66–1,77 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,01–2,11 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,57 (t, J= 5,4 Hz, 2 H, NCH₂CH₂), 2,63 (dd, J= 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,72 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,13 (br dd, J= 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 3,58 (t, J= 5,4 Hz, 2 H, CH₂CH₂OH), 4,10 (s, 3 H, NCH₃), 4,26 (t, J= 6,3 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,83 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6'), 10,74 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 596, 598 (MH⁺).
Beispiel 99
Herstellung von 6-Bromo-2-(2-ethoxy-5-(4-(3-hydroxypropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = Br, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Hydroxypropyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 6-Bromo-2-(5-chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(3-Hydroxypropyl)-piperazin anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 90%
Smp.: 197,5 °C (EtOAc/Et₂O/Hexan);
IR (rein) 3325 (NH und OH), 1678 (C=O), 1167 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,57–1,79(m, 4 H, CH₂CH₂CH₂OH und CH₂CH₂CH₃), 1,65 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 2,51–2,67 (m, 6 H, NCH₂CH₂ und 2 NCH₂), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,08 (br s, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 3,71 (t, J= 5,4 Hz, 2 H, CH₂CH₂OH), 4,10 (s, 3 H, NCH₃), 4,38 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,78(dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,84 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,73 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 596, 598 (MH⁺).
Beispiel 100
Herstellung von 6-Bromo-2-(5-(4-(3-hydroxypropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = Br, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Hydroxypropyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 6-Bromo-2-(5-chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(3-Hydroxypropyl)-piperazin anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 90%
Smp.: 192 °C (CHCl₃/Hexan);
IR (rein) 3423, 3313 (NH und OH), 1684 (C=O), 1171 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,20(t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,66–1,78(m, 4 H, CH₂CH₂CH₂OH und CH₂CH₂CH₃), 1,99–2,09 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,55–2,70 (m, 6 H, NCH₂CH₂ und 2 NCH₂), 2,72(t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,10 (br s, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 3,71 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, CH₂CH₂OH), 4,10 (s, 3 H, NCH₃), 4,26(t, J=6,3 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 7,14 (d, J= 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,79 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,86(d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,76 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 610, 612 (MH⁺).
Beispiel 101
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-6-iodo-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = Br, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-Methylpiperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-6-iodo-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 97%
Smp.: 197,5–198 °C (EtOAc/Et₂O);
IR (rein) 3325 (NH), 1679 (C=O), 1172 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,65–1,78 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,28 (s, 3 H, NCH₃), 2,48–2,53 (m, 4 H, 2 NCH₂), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,07–3,15 (m, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,11 (s, 3 H, NCH₃), 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,67 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 600 (MH').
Beispiel 102
Herstellung von 6-lodo-2-(5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = I, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-Methylpiperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-6-iodo-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 99%
Smp.: 188–188,5 °C (EtOAc/CHCl₃/Hexan);
IR (rein) 3300 (NH), 1680 (C=O), 1173 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,65–1,78 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,98–2,10 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,27 (s, 3 H, NCH₃), 2,49 (dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,11 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,11 (s, 3 H, NCH₃), 4,25 (t, J= 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 7,13 (d, J= 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,70 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 614 (MH⁺).
Beispiel 103
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(2-fluoroethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-6-iodo-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = I, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-Fluoroethyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-6-iodo-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(2-Fluoroethyl)-piperazin-hydrochlorid anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 96%
Smp.: 182,5–183 °C (CHCl₃/Hexan);
IR (rein) 3328 (NH), 1676 (C=O), 1166 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,65(t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,65–1,77 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,63–2,76 (m, 8 H, NCH₂CH₂F, CH₂CH₂CH₃ und 2 NCH₂), 3,11–3,16 (m, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,11 (s, 3 H, NCH₃), 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,50 (dt, J = 47,7 Hz, 4,5 Hz, 2 H, NCH₂CH₂F), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,66 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 632 (MH⁺).
Beispiel 104
Herstellung von 2-(5-(4-(2-Fluoroethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-6-iodo-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = I, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-Fluoroethyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-6-iodo-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(2-Fluoroethyl)-piperazin-hydrochlorid anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 96%
Smp.: 209,5–210 °C (EtOAc/CHCl₃/Hexan);
IR (rein) 3304 (NH), 1686 (C=O), 1172 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,65–1,78 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,99–2,10 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,62–2,75 (m, 8 H, NCH₂CH₂F, CH₂CH₂CH₃und 2 NCH₂), 3,10–3,15 (m, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,11 (s, 3 H, NCH₃), 4,25 (t, J= 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 4,49 (ddd, J = 47,7 Hz, 5,1 Hz, 4,5 Hz, 2 H, NCH₂CH₂F), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,70 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 646 (MH⁺).
Beispiel 105
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-6-iodo-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4 H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = I, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Fluoropropyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-6-iodo-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(3-Fluoropropyl)-piperazin-hydrochlorid anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 86%
Smp.: 202,5–203 °C (CHCl₃/Hexan);
IR (rein) 3324 (NH), 1679 (C=O), 1167 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,66–1,88 (m, 4 H, CH₂CH₂CH₂F und CH₂CH₂CH₃), 2,50 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, NCH₂CH₂), 2,54–2,58 (m 4 H, 2 NCH₂), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,08–3,14 (m, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,11 (s, 3 H, NCH₃), 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,44 (dt, J = 47,4 Hz, 5,7 Hz, 2 H, CH₂CH₂F), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,84 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,68 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 646 (MH⁺).
Beispiel 106
Herstellung von 2-(5-(4-(3-Fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-6-iodo-5- methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = I, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Fluoropropyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-6-iodo-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(3-Fluoropropyl)-piperazin-hydrochlorid anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[4,3-d]-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 89%
Smp.: 204–204,5 °C (EtOAc/CHCl₃/Hexan);
IR (rein) 3310 (NH), 1685 (C=O), 1171 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,65–1,89 (m, 4 H, CH₂CH₂CH₂F und CH₂CH₂CH₃), 1,98–2,10 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), ), 2,47 (t, J= 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₂), 2,54 (dd, J = 5,4 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,10 (br dd, J = 5,4 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 4,11 (s, 3 H, NCH₃), 4,25 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 4,43 (dt, J = 47,1 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH₂CH₂F), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, J = 9,0 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6'), 10,70 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 660 (MH⁺).
Beispiel 107
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-6-iodo-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = I, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-6-iodo-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(2-Hydroxyethyl)-piperazin anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 99%
Smp.: 194–195 °C (CHCl₃/Hexan);
IR (rein) 3442, 3323 (NH und OH), 1677 (C=O), 1171 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,65 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,66–1,78 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,56 (t, J= 5,4 Hz, 2 H, NCH₂CH₂), 2,62 (dd, J= 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,12 (br dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 3,58 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, CH₂CH₂OH), 4,11 (s, 3 H, NCH₃), 4,37 (q, J= 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,68 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 630 (MH⁺).
Beispiel 108
Herstellung von 2-(5-(4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-6-iodo-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = I, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-Hy droxyethyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-6-iodo-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(2-Hydroxyethyl)-piperazin anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4N-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 97%
Smp.: 183184 °C (EtOAcICHCl₃/Hexan);
IR (rein) 3305 (NH und OH), 1686 (C=O), 1172 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,66–1,78 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,99–2,11 (m, 2 H, OCH₂CH2CH₃), 2,31 (br s, 1 H, OH), 2,55 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, NCH₂CH₂), 2,61 (dd, J = 5,4 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH₂), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,12 (br dd, J = 5,4 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 3,57 (br t, J = 5,4 Hz, 2 H, CH₂CH₂OH), 4,11 (s, 3 H, NCH₃), 4,26 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,83 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,71 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 644 (MH⁺).
Beispiel 109
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(3-hydroxypropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-6-iodo-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = I, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Hydroxypropyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-6-iodo-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(3-Hydroxypropyl)-piperazin anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 96%
Smp.: 120–121 °C (CHCl₃/Hexan);
IR (rein) 3341 (NH und OH), 1678 (C=O), 1172 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,53–1,64 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₂OH), 1,63–1,76 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,65 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 2,62–2,74 (m, 6 H, NCH₂CH₂ und 2 NCH₂), 2,71 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,07–3,15 (m, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 3,71 (t, J = 5,1 Hz, 2 H, CH₂CH₂OH), 4,11 (s, 3 H, NCH₃), 4,38 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,79 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,85 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,68 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 644 (MH⁺).
Beispiel 110
Herstellung von 2-(5-(4-(3-Hydroxypropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-6-iodo-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = I, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Hydroxypropyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-6-iodo-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(3-Hydroxypropyl)-piperazin anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-cn-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 89%
Smp.: 206–206,5 °C (EtOAc/CHCl₃/Hexan);
IR (rein) 3423, 3310 (NH und OH), 1683 (C=O), 1171 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,20(t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,62–1,78(m, 4 H, CH₂CH₂CH₂OH und CH₂CH₂CH₃), 1,99–2,11 (m, 2 H, OCH₂CH2CH₃), 2,58–2,63 (m, 6 H, NCH₂CH₂ und 2 NCH₂), 2,71 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,03–3,12 (m, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 3,71 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, CH₂CH₂OH), 4,11 (s, 3 H, NCH₃), 4,26 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,79 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,72 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 658 (MH⁺).
Beispiel 111
Herstellung von 2-(5-(4-(2-Aminoethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-Aminoethyl)-piperidin-1-yl)
Ein Gemisch aus 2-(5-(4-(Cyanomethyl)-piperidin-l-ylsulfonyl)-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (217 mg, 0,44 mmol) und Raney-Ni (1,5 g feucht; gewaschen mit H₂O und EtOH) in Eisessig (20 ml) wurde dreimal mit H₂ gespült und kräftig unter Wasserstoffatmosphäre (1 atm; ein Ballon) bei Raumtemperatur für 22 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Celite-Kissen filtriert, mit 10% MeOH in CHCl₃ (20 ml) gut gewaschen, und das Filtrat wurde unter Erhalt eines grünen Öls unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde mittels MPLC an Silicagel (Gradientenelution: 10% MeOH in CHCl₃, gefolgt von 10% 2 H methanolischer Lösung von Ammoniak in CHCl₃) unter Erhalt der Titelverbindung (185 mg, 84%) als ein gelbes Öl gereinigt. Analytisch reine Verbindung wurde durch Kristallisation aus EtOH/Et₂O erhalten.
Smp.: 60 °C;
IR (rein) 3335 (NH), 1685 (C=O), 1165 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,92 (t, J= 7,2 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,07–1,35 (m, 5 H, CHCH₂ und 2 CH_ax), 1,35 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,57–1,70 (m, 4 H, CH₂CH₂CH₃ und 2 CH_eq), 2,23 (br t, J = 11,4 Hz, 2 H, 2 NCH_ax), 2,48–2,59 (m, 4 H, CH₂CH₂NH₂ und CH₂CH₂CH₃), 3,61 (br d, J= 11,4 Hz, 2 H, 2 NCH_eq), 3,98 (s, 3 H, NCH₃), 4,22 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 7,22 (s, 1 H, H-2), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,80 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 7,91 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6'); MS (FAB) m/z 502 (MH⁺).
Beispiel 112
Herstellung von 2-(5-(4-(2-Aminoethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1 ), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-Aminoethyl)-pipe ridin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 111 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-(4-(Cyanomethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(5-(4-(Cyanomethyl)-piperidin-l-ylsulfonyl)-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on. Ausbeute: 90%
Smp.: 145 °C (EtOH/Et₂O);
IR (rein) 3304 (NH), 1673 (C=O), 1152 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 0,97(t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,12–1,28 (m, 3 H, CHCH₂), 1,60–1,79 (m, 8 H, 2 CH₂CH₂CH₃ und 2 CH₂), 2,17–2,28 (m, 2 H, 2 NCH_ax), 2,44–2,53 (m, 2 H, CH₂CH₂NH₂), 2,57 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,63 (br d, J = 10,5 Hz, 2 H, 2 NCH_eq), 3,99 (s, 3 H, NCH₃), 4,13 (t, J = 6,0 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 7,22 (s, 1 H, H-2), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,80 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 7,92 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'); MS (FAB) m/z 516 (MH⁺).
Beispiel 113
Herstellung von 2-(5-(4-(3-Aminopropyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-npropyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Aminopropyl)-piperidin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 111 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-(4-(2-Cyanoethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(5-(4-(Cyanomethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on. Ausbeute: 87%
Smp.: 55 °C (THF/Et₂O);
IR (rein) 3338 (NH), 1683 (C=O), 1162 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,08–1,20 (m, 5 H, CHCH₂ und 2 CH_ax), 1,27–1,41 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₂NH₂), 1,35 (t, J= 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,57–1,70 (m, 4 H, CH₂CH₂CH₃ und 2 CH_eq), 2,16–2,29 (m, 2 H, 2 NCH_ax), 2,47–2,59 (m, 4 H, CH₂CH₂NH₂ und CH₂CH₂CH₃), 3,62 (br d, J = 11,2 Hz, 2 H, 2 NCH_eq), 3,99 (s, 3 H, NCH₃), 4,22 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 7,22 (s, 1 H, H-2), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,79 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 7,90 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'); MS (FAB) m/z 516 (MH⁺).
Beispiel 114
Herstellung von 2-(5-(4-(3-Aminopropyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(3-Aminopropyl)-piperidin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 111 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-(4-(2-Cyanoethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3, 5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d)-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(5-(4-(Cyanomethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 79%
Smp.: 119–120 °C (EtOH/Et₂O);
IR (rein) 3308 (NH), 1690 (C=O), 1165 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,10–1,34 (m, 7 H, CHCH₂CH₂ und 2 CH_ax), 1,58–1,80 (m, 6 H, 2 CN₂CH₂CH₃ und 2 CH_eq), 2,21–2,28 (m, 2 H, 2 NCH_ax), 2,43–2,52 (m, 2 H, CH₂CH₂NH₂), 2,57 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,63 (br d, J = 10,8 Hz, 2 H, 2 NCH_eq), 3,99 (s, 3 H, NCH₃), 4,12 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 7,22 (s, 1 H, H-2), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,79 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 7,92 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'); MS (FAB) m/z 530 (MH⁺).
Beispiel 115
Herstellung von 2-(5-(4-(Dimethylaminomethyl)-piperidin-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(Dimethylaminomethyl)-piperidin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-dj-pyrimidin-4-on und 4-(Dimethylaminomethyl)-piperidintrifluoressigsäure anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 92%
Smp.: 123,5 °C (MeOH/EtOAcHexan);
IR (rein) 3342 (NH), 1686 (C=O), 1167 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CN₂CH₃), 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,23–1,46 (m, 3 H, CH und 2 CH_ax), 1,67–1,77 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,82 (br d, J= 12,3 Hz, 2 H, 2 CH_eq), 1,97–2,13 (m, 4 H, OCH₂CH₂CH₃und CH₂N(CH₃)₂), 2,15 (s, 6 H, N(CH₃)₂), 2,35 (br t, J= 12,3 Hz, 2 H, 2 NCH_ax), 2,71 (t, J = 7,5 Hz CH₂CH₂CH₃), 3,85 (br d, J = 12,3 Hz, 2 H, 2 NCH_eq), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,24 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,67 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 530 (MH⁺).
Beispiel 116
Herstellung von 2-(5-(4-(2-(Dimethylamino)-ethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-(Dime thylamino)-ethyl)-piperidin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4N-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 4-(2-(Dimethylamino)-ethyl)-piperidintrifluoressigsäure anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4N-pyrrolo-[3,2-dJ-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 71 %
Smp.: 160,5 °C (MeOH/EtOAcHexan);
IR (rein) 3294 (NH), 1693 (C=O), 1163 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,26–1,41 (m, 5 H, CHCH₂ und 2 CH_ax), 1,60–1,78 (m, 4 H, CH₂CH₂CH₃ und 2 CH_eq), 1,98–2,10 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,18 (s, 6 H, N(CH₃)₂), 2,25 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂N), 2,35 (br t, J= 11,4 Hz, 2 H, 2 NCH_ax), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,81 (br d, J= 12,0 Hz, 2 H, 2 NCH_eq), 4,08 (S, 3 H, NCH₃), 4,24 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CN₂CH₃), 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,67 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 544 (MH⁺).
Beispiel 117
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(hydroxycarbonyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1 ), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(Nydroxycarbonyl)-piperidin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von isonicopetic acid anstelle von 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 96%
Smp.: 193–193,5 °C (EtOAc/Hexan);
IR (rein) 3334, 3104 (NH und CO₂H), 1669 (C=O), 1164 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,56(t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,65–1,77 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,78–1,86 (m, 2 H, 2 CH_ax), 1,90–2,05 (m, 2 H, 2 CH_eq), 2,23–2,32 (m, 1 H, CHCO₂), 2,50–2,59 (m, 2 H, 2 NCH_ax), 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,67–3,73(m, 2 H, 2 NCH_eq), 4,07 (s, 3 H, NCH₃), 4,30(q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 6,92 (s, 1 H, H-2), 7,11(d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,81 (dd, J=8,7 Hz, 2,1 Hz, 1 H, H-4'), 8,61(d, J=2,1 Hz, 1 H, H-6'), 11,08 (brs, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 503 (MH⁺).
Beispiel 118
Herstellung von 2-(5-(4-(Hydroxycarbonyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(Hydroxycarbonyl)piperidin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und isonicopetic acid anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-dj-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 92%
Smp.: 155–155,5 °C (EtOAc/Et₂O/Hexan);
IR (rein) 3349, 3101 (NH und CO₂H), 1691, 1654 (C=O), 1164 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,11 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,65–1,77 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,78–2,04 (m, 6 H, OCH₂CH₂CH₃ und 2 CH₂), 2,23–2,35 (m, 1 H, CHCO₂), 2,53–2,60 (m, 2 H, 2 NCH_ax), 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,63–3,69 (m, 2 H, 2 NCH_eq), 4,07 (s, 3 H, NCH₃), 4,19 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 6,93 (s, 1 H, H-2), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,81 (dd, J = 9,0 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 8,56 (br s, 1 H, H-6'), 11,08 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 517 (MH⁺).
Beispiel 119
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(hydroxycarbonylmethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(Hydroxycarbonylmethyl)-piperidin-1-yl)
Eine Suspension von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(ethoxycarbonylmethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (146 mg, 0,28 mmol) und 1,0 N methanolische KOH-Lösung (0,70 ml, 0,70 mmol) in einem 1:4-Gemisch aus H₂O und EtOH (7 ml) wurde für 2–5 h auf 50 °C erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Ethanol wurde unter Vakuum entfernt, und das Gemisch wurde mit H₂O (50 ml) verdünnt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Verwendung einer 1 N wäßrigen Lösung von HCl auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und mit 5% MeOH in CHCl₃ (70 ml × 2) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt eines weißen Feststoffs unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde mittels MPLC an Silicagel (5% MeOH in CHCl₃) unter Erhalt der Titelverbindung (136 mg, 99%) als ein weißer Feststoff gereinigt. Analytisch reine Verbindung wurde durch Kristallisation aus CHCl₃/Et₂O erhalten.
Smp.: 138,5–139,5 °C;
IR (rein) 3328, 3098 (NH und CO₂H), 1685, 1661 (C=O), 1163 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,98 (t, J= 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,32–1,46 (m, 2 H, 2 CH_ax), 1,56 (t, J= 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,65–1,80 (m, 5 H, CH, 2 CH_eq und CH₂CH₂CH₃), 2,25 (d, J = 6,6 Hz, 2 H, CH₂CO₂), 2,37 (td, J = 12,0 Hz, 2,4 Hz, 2 H, 2 NCH₂), 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,82 (br d, J = 11,4 Hz, 2 H, 2 NCH_eq), 4,07 (s, 3 H, NCH₃), 4,29 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 6,91 (s, 1 H, H-2), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,80 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,65 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 11,02 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 517 (MH⁺).
Beispiel 120
Herstellung von 2-(5-(4-(Hydroxycarbonylmethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5- methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(Hydroxycarbonylmethyl)-piperidin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 119 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-(4-(Ethoxycarbonylmethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(ethoxycarbonylmethyl)piperidin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 89%
Smp.: 181,5–182 °C (EtOAc/Et₂O/Hexan);
IR (rein) 3350 (NH und CO₂H), 1720, 1658 (C=O), 1157 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,13 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,33–1,46 (m, 2 H, 2 CH_ax), 1,65–1,83 (m, 5 H, CH, 2 CH_eq und CH₂CH₂CN₃), 1,91–2,03 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,25 (d, J = 6,6 Hz, 2 H, CH₂CO₂), 2,32–2,41 (m, 2 H, 2 NCH_ax), 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,82 (br d, J = 11,1 Hz, 2 H, 2 NCH_eq), 4,07(s, 3 H, NCH₃), 4,19 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 6,91 (s, 1 H, H-2), 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,80 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,68 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,98 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 531 (MH⁺).
Beispiel 121
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(2-hydroxycarbonylethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-Hydroxycarbonylethyl)-piperidin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 119 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(2-ethoxycarbonylethyl)-pi peridin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(ethoxycarbonylmethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 92%
Smp.: 129–130,5 °C (CHCl₃/Et₂O);
IR (rein) 3114, 3044 (NH und CO₂H), 1708, 1671 (C=O), 1164 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,98 (t, J= 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,17–1,40 (m, 3 H, CH und 2 CH_ax), 1,56 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,48–1,64 (m, 2 H, CHCH₂CH₂), 1,65–1,79 (m, 4 H, 2 CH_eq und CH₂CH₂CH₃), 2,30 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CO₂), 2,32 (br t, J = 12,0 Hz, 2 H, 2 NCH_ax), 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,81 (br d, J = 12,0 Hz, 2 H, 2 NCH_eq), 4,07 (s, 3 H, NCH₃), 4,31 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 6,90 (s, 1 H, H-2), 7,10 (d, J= 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,78 (dd, J= 9,0 Hz, 2,1 Hz, 1 H, H-4'), 8,69 (d, J = 2,1 Hz, 1 H, H-6'), 10,95 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 531 (MH⁺).
Beispiel 122
Herstellung von 2-(5-(4-(2-Hydroxycarbonylethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-Hy droxycarbonylethyl)-piperidin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 119 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-(4-(2-Ethoxycarbonylethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(ethoxycarbonylmethyl)piperidin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-dj-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 95%
Smp.: 182–183 °C (EtOAc/Et₂O/Hexan);
IR (rein) 3112, 3039 (NH und CO₂H), 1741, 1706, 1672 (C=O), 1163 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,23–1,30 (m, 3 H, CH und 2 CH_ax), 1,48–1,63 (m, 2 H, CHCH₂CH₂), 1,69–1,78 (m, 4 H, 2 CH_eq und CH₂CH₂CH₃), 1,97–2,04 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,32 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CO₂), 2,33–2,41 (m, 2 H, 2 NCH_ax), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,78–3,84 (m, 2 H, 2 NCH_eq), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,22 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 6,90 (s, 1 H, H-2), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,76 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,80 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 545 (MH⁺).
Beispiel 123
Herstellung von 2-(5-(4-(Amidinomethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-npropyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(Amidinomethyl)-piperidin-1-yl)
Eine Suspension von 2-(5-(4-(Cyanomethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (327 mg, 0,44 mmol) in wasserfreiem EtOH (30 ml) wurde mit wasserfreiem HCl-Gas bei –10 °C für 30 min gesättigt und gut verschlossen. Das resultierende klare Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und bei Raumtemperatur für 15–24 h gerührt, woraufhin alle flüchtigen Stoffe unter Vakuum vollständig entfernt wurden. Der rohe gelbe Feststoff wurde in wasserfreiem MeOH (20 ml) gelöst, mit wäßrigem Ammoniak bei 0 °C für 30 min gesättigt und fest verschlossen. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und bei Raumtemperatur für 15–24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und der resultierende Rückstand wurde mittels MPLC an Silicagel (Gradientenelution: 10% MeOH in CHCl₃, gefolgt von 20% 2 N methanolischer Ammoniaklösung in CHCl₃) unter Erhalt der Titelverbindung (197 mg, 58%) als ein gelblicher Feststoff gereinigt. Analytisch reine Verbindung wurde durch Kristallisation aus EtOH/Et₂O erhalten.
Smp.: 168 °C;
IR (rein) 3323, 3140 (NH), 1683 (C=O), 1163 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,23–1,32 (m, 2 H, 2 CH_ax), 1,36 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,57–1,74 (m, 5 H, CH, CH₂CH₂CH₃ und 2 CH_eq), 2,25 (br t, J = 11,7 Hz, 2 H, 2 NCH_ax), 2,30 (d, J = 7,2 Hz, 2 H, CHCH₂), 2,57 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,66 (br d, J = 11,7 Hz, 2 H, 2 NCH_eq), 3,99 (s, 3 H, NCH₃), 4,22 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 7,23 (s, 1 H, H-2), 7,36 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,81 (dd, J = 9,0 Hz, 2,1 Hz, 1 H, H-4'), 7,92 (d, J = 2,1 Hz, 1 H, H-6'), 8,62 (br s, 1,5 H, amidine NH), 8,95 (br s, 1,5 H, amidine NH), 11,68 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 515 (MH⁺).
Beispiel 124
Herstellung von 2-(5-(4-(Amidinomethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(Amidinomethyl)-piperidin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 123 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-(4-(Cyanomethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(5-(4-(Cyanomethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 69%
Smp.: 181,5 °C (EtOH/Et₂O);
IR (rein) 3324, 3089 (NH), 1682 (C=O), 1164 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 0,97(t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,21–1,32 (m, 2 H, 2 CH_ax), 1,60–1,79 (m, 7 H, CH, 2 CH₂CH₂CH₃ und 2 CH_eq), 2,21–2,31 (m, 4 H, 2 CHCH₂ _Und NCH_eq), 2,57(t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,66 (br d, J = 11,4 Hz, 2 H, 2 NCH_eq), 3,99 (s, 3 H, NCH₃), 4,13(t, J = 6,3 Hz, 2 H, OCH₂CN₂CH₃), 7,22(s, 1 H, H-2), 7,37(d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,80(dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 7,92(d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 8,57 (br s, 1,5 H, amidine NH), 8,93 (br s, 1,5 H, amidine NH), 11,63 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 529 (MH⁺).
Beispiel 125
Herstellung von 2-(5-(4-(2-Amidinoethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-Amidinoethyl)-piperidin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 123 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-(4-(2-Cyanoethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(5-(4-(Cyanomethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 55%
Smp.: 186–186,5 °C (EtOH/Et₂O);
IR (rein) 3399, 3346, 3080 (NH), 1690 (C=O), 1157 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,92 (t, J= 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,15–1,25 (m, 2 H, 2 CH_ax), 1,35 (t, J= 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,50–1,75 (m, 7 H, CHCH₂, CH₂CH₂CH₃und 2 CH_eq), 2,21–2,27 (m, 2 H, 2 NCH_ax), 2,32–2,37 (m, 2 H, CH₂CH₂C(=NH)NH₂), 2,57 (t, J = 7,5 Hz, CH₂CH₂CH₃), 3,63 (br d, J = 10,8 Hz, 2 H, 2 NCH_eq), 3,99 (s, 3 H, NCH₃), 4,22 (q, J= 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 7,23 (s, 1 H, H-2), 7,36 (d, J= 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,80 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 7,91 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 8,55 (br s, 1,5 H, amidine NH), 8,93 (br s, 1,5 H, amidine NH), 11,68 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 529 (MH⁺).
Beispiel 126
Herstellung von 2-(5-(4-(2-Amidinoethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-Amidinoethyl)-piperidin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 123 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-(4-(2-Cyanoethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(5-(4-(Cyanomethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 55%
Smp.: 135 °C (EtOH/Et₂O);
IR (rein) 3331, 3070 (NH), 1685 (C=O), 1161 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,15–1,25 (m, 2 H, 2 CH_ax), 1,49–1,71 (m, 5 H, CHCH₂ und CH₂CH₂CH₃), 1,72–1,78 (m, 4 H, OCH₂CH₂CH₃ und 2 CH_eq), 2,20–2,27 (m, 2 H, 2 NCH_ax), 2,322,37 (m, 2 H, CH₂CH₂C(=NH)NH₂), 2,57 (t, J = 7,5 Hz, CH₂CH₂CH₃), 3,63 (br d, J = 11,1 Hz, 2 H, 2 NCH_eq), 3,99 (s, 3 H, NCH₃), 4,12 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 7,22 (s, 1 H, H-2), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,80 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 7,91 (d, J= 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 8,57 (br s, 1,5 H, amidine NH), 8,94 (br s, 1,5 H, amidine NH), 11,64 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 543 (MH⁺).
Beispiel 127
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = 1H-Tetrazol-5-yl, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃)
Eine Suspension von 2-(5-Cyano-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]-pyrimidin-4-on (150 mg, 0,45 mmol), Tributylzinnchlorid (133 μl, 0,49 mmol) und Natriumazid (29 mg, 0,45 mmol) in wasserfreiem Toluol (1,0 ml) wurde für 70 h auf 120 °C erhitzt, woraufhin das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5%-iger wäßriger Na-OH-Lösung (25 ml) verdünnt und mit CHCl₃ (15 ml × 3) extrahiert. Die organischen Schichten wurden verworfen, und die wäßrige Schicht wurde unter Verwendung von 10%-iger wäßriger HCl auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die resultierenden weißen Präzipitate wurden gesammelt und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (148 mg, 87%) als einen weißen Feststoff zu erhalten. Analytisch reine Verbindung wurde durch Kristallisation aus CHCl₃/MeOH/Hexan erhalten.
Smp.: 245 °C;
IR (rein) 3325, 3023 (NH), 1666 (C=O) cm^–1;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,37 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,59–1,70 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,60 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 4,00 (s, 3 H, NCH₃), 4,22 (q, J= 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 7,23 (s, 1 H, H-2), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 8,12 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,31 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 11,69 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 380 (MH⁺).
Beispiel 128
Herstellung von 5-Methyl-2-(2-n-propoxy-5-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl)-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = 1H-Tetrazol-5-yl, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 127 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Cyano-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(5-Cyano-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 58%
Smp.: 250,5 °C (CHCl₃/Et₂O);
IR (rein) 3324, 3023 (NH), 1671 (C=O) cm^–1;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,06 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,66–1,78 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,79–1,91 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,67 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 4,13 (s, 3 H, NCH₃), 4,19 (t, J= 6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 7,30 (s, 1 H, H-2), 7,44 (d, J= 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 8,19 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,39 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 11,70 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 394 (MH⁺).
Beispiel 129
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(1H-Tetrazol-5-yl-methyl)-piperazin-1-yl)
Ein Gemisch aus 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(1-trityltetrazol-5-ylmethyl)-piperazin (325 mg, 0,63 mmol) und 1H-Tetrazol (222 mg, 3,17 mmol) in Tetrahydrofuran (2,5 ml) wurde mit 10%-iger wäßriger HCl (1,2 ml) bei Raumtemperatur für 2 h behandelt, woraufhin es unter Vakuum vollständig zur Trockene eingedampft wurde. Das resultierende rohe 1-(1H-Tetrazol-5-ylmethyl)-piperazin, 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4N-pyrrolo-[3,2-dJ-pyrimidin-4-on (200 mg, 0,49 mmol) und Triethylamin (0,44 ml, 3,17 mmol) wurden in wasserfreiem EtOH (8 ml) suspendiert, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1–2 h unter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und der rohe Rückstand wurde mittels MPLC an Silicagel (0,5% AcOH/7% MeOH in CHCl₃) unter Erhalt eines blaßgelben Feststoffs gereinigt. Der resultierende Feststoff wurde in 5% MeOH in CHCl₃ (20 ml) gelöst, mit H₂O (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt der Titelverbindung (265 mg, 99%) als ein gelblicher Feststoff unter vermindertem Druck eingedampft. Analytisch reine Verbindung wurde durch Kristallisation aus CHCl₃/MeOH/Et₂O erhalten.
Smp.: 188 °C (CHCl₃/MeOH/Et₂O);
IR (rein) 3319, 3104 (NH), 1667 (C=O), 1168 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,36 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,56–1,69 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,49–2,59 (m, 6 H, 2 NCH₂ und CH₂CH₂CH₃), 2,91–2,98 (m, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 3,87 (s, 2 H, NCH₂N), 3,99 (s, 3 H, NCH₃), 4,23 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CN₃), 7,22 (s, 1 H, H-2), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,80 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 11,71 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 542 (MH⁺).
Beispiel 130
Herstellung von 2-(2-n-Propoxy-5-(4-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(1H-Tetrazol-5-ylmethyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 129 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4Hpyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 86%
Smp.: 150 °C (CHCl₃/MeOH/Et₂O);
IR (rein) 3393, 3311 (NH), 1667 (C=O), 1163 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,56–1,68 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,69–1,81 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,49–2,58 (m, 6 H, 2 NCH₂ und CH₂CH₂CH₃), 2,90–2,98 (m, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 3,88 (s, 2 H, NCH₂N), 3,99 (s, 3 H, NCH₃), 4,13 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 7,22 (s, 1 H, H-2), 7,38 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,80 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 11,67 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 556 (MH⁺).
Beispiel 131
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(2-(1H-tetrazol-5-yl)-ethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-dj-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-(1 H-Tetrazol-S-yl)-ethyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 129 beschrieben ist, unter Verwendung von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(2-(1-trityltetrazol-S-yl)-ethyl)-piperazin anstelle von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(1-trityltetrazol-5-ylmethyl)-piperazin.
Ausbeute: 83%
Smp.: 231,5 °C (CHCl₃/MeOH/Et₂O);
IR (rein) 3317, 3245 (NH), 1687 (C=O), 1169 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,35 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,57–1,68 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,45–2,54 (m, 4 H, 2 NCH₂), 2,56 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,68 (t, J = 6,9 Hz, 2 H, NCH₂CH₂), 2,83–2,92 (m, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 2,99 (t, J = 6,9 Hz, 2 H, NCH₂CH₂), 3,98 (s, 3 H, NCH₃), 4,21 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 7,22 (s, 1 H, H-2), 7,35 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,79 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 11,68 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 556 (MH⁺).
Beispiel 132
Herstellung von 5-Methyl-2-(2-n-propoxy-5-(4-(2-(1H-tetrazol-5-yl)-ethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)phenyl)-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-(1 H-Tetrazol-5-yl)-ethyl)-piperazin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 129 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(2-(1-trityltetrazol-S-yl)-ethyl)-piperazin anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-dj-pyrimidin-4-on und 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(1-trityltetrazol-5-ylmethyl)-piperazin
Ausbeute: 88%
Smp.: 181 °C (CHCl₃/MeOH/Et₂O);
IR (rein) 3317, 3173 (NH), 1678 (C=O), 1166 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,57–1,69 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,68–1,80 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,49–2,52 (m, 4 H, 2 NCH₂), 2,56 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,69 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₂), 2,84–2,91 (m, 4 H, 2 SO₂NCH₂), 3,00 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH₂CH₂), 3,99 (s, 3 H, NCH₃), 4,12 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 7,22 (s, 1 H, H-2), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,79 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 11,64 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 570 (MH⁺).
Beispiel 133
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-cn-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(1H-Tetrazol-5-yl-methyl)-piperidin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 129 beschrieben ist, unter Verwendung von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(1-trityltetrazol-5-ylmethyl)-piperidin anstelle von 1-(tert-ButoxycarbonyI)-4-(1-trityltetrazol-5-ylmethyl)-piperazin.
Ausbeute: 83%
Smp.: 215–216 °C (CHCl₃/MeOH/Et₂O);
IR (rein) 3396, 3103 (NH), 1662 (C=O), 1166 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,90 (t, J= 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,22–1,33 (m, 2 H, 2 CH_ax), 1,36 (t, J= 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,57–1,69 (m, 5 H, CH, 2 CH_eq und CH₂CH₂CH₃), 2,27 (br t, J = 11,1 Hz, 2 H, 2 NCH_ax), 2,56 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,81 (d, J= 6,6 Hz, 2 H, CHCH₂), 3,64 (br d, J= 12,0 Hz, 2 H, 2 NCH_eq), 3,98 (s, 3 H, NCH₃), 4,22 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 7,22 (S, 1 H, H-2), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,79 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 7,91 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 11,66 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 541 (MH⁺).
Beispiel 134
Herstellung von 5-Methyl-2-(2-n-propoxy-5-(4-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl) phenyl)-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(1H-Tetrazol-5-ylmethyl)-piperidin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 129 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(1-trityltetrazol-5-ylmethyl)-piperidin anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(1-trityltetrazol-5-ylmethyl)-piperazin. Ausbeute: 81 %
Smp.: 231 °C (CHCl₃/MeOH/Et₂O);
IR (rein) 3313, 3109 (NH), 1665 (C=O), 1167 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,20–1,35 (m, 2 H, 2 CH_ax), 1,58–1,80 (m, 7 H, CH, 2 CH_eq und 2 CH₂CH₂CH₃), 2,27 (br t, J= 11,1 Hz, 2 H, 2 NCH_ax), 2,56 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,81 (d, J = 6,6 Hz, 2 H, CHCH₂), 3,64 (br d, J = 11,7 Hz, 2 H, 2 NCH_eq), 3,98 (s, 3 H, NCH₃), 4,12 (t, J=6,3 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 7,22 (s, 1 H, H-2), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,79 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 7,91 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6'), 11,62 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 555 (MH⁺).
Beispiel 135
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(4-(2-(1H-tetrazol-S-yl)-ethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-(3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-(1H-Tetrazol-5-yl)-ethyl)-piperidin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 129 beschrieben ist, unter Verwendung von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(2-(1-trityltetrazol-5-yl)-ethyl)-piperidin anstelle von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(1-trityltetrazol-5-ylmethyl)-piperazin.
Ausbeute: 75%
Smp.: 192 °C (CHCl₃/MeOH/Et₂O);
IR (rein) 3327, 3227 (NH), 1690 (C=O), 1146 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,91 (t, J= 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,12–1,26 (m, 3 H, CH und 2 CH_ax), 1,34 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,54–1,67 (m, 4 H, CHCH₂CH₂ und CH₂CH₂CH₃), 1,67–1,80 (m, 2 H, 2 CH_eq), 2,20 (br t, J = 10,8 Hz, 2 H, 2 NCH_ax), 2,56 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,85 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CHCH₂CH₂), 3,63 (br d, J = 10,5 Hz, 2 H, 2 NCH_eq), 3,98 (s, 3 H, NCH₃), 4,21 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 7,21 (s, 1 H, H-2), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,79 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 7,90 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 11,65 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 555 (MH⁺).
Beispiel 136
Herstellung von 5-Methyl-2-(2-n-propoxy-5-(4-(2-(1H-tetrazol-S-yl)-ethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)phenyl)-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 4-(2-(1H- Tetrazol-5-yl)-ethyl)-piperidin-1-yl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 129 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-dJ-pyrimidin-4-on und 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(2-(1-trityltetrazol-5-yl)-ethyl)-piperidin anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4N-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(1-trityltetrazol-5-ylmethyl)-piperazin.
Ausbeute: 81
Smp.: 145 °C (CHCl₃/MeOH/Et₂O);
IR (rein) 3326, 3224 (NH), 1694 (C=O), 1144 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,02–1,24 (m, 3 H, CH und 2 CH_aX), 1,47–1,62 (m, 4 H, CHCH₂CH₂ und CH₂CH₂CH₃), 1,601,78 (m, 4 H, OCH₂CH₂CH₃ Und 2 CH_eq), 2,14 (br t, J = 10,5 Hz, 2 H, 2 NCH_aX), 2,51 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,74 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CHCH₂CH₂), 3,57 (br d, J = 11,4 Hz, 2 H, 2 NCH_eq), 3,93 (s, 3 H, NCH₃), 4,07 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 7,16 (s, 1 H, H-2), 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,74 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 7,85 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 11,58 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 569 (MH⁺).
Beispiel 137
Herstellung von 2-(5-(Di-(2-fluoroethyl)-aminosulfonyl)-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ = 2-Fluoroethyl)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von bis-(2-Fluoroethyl)-amin-hydrochlorid anstelle von 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 80%
Smp.: 210–210,5 °C (MeOH/CHCl₃/Et₂O);
IR (rein) 3320 (NH), 1694 (C=O), 1162 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,35 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,56–1,71 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,57 (t, J= 7,5 Hz, CH₂CH₂CH₃), 3,50 (dt, J= 24,6 Hz, 5,1 Hz, 4 H, 2 NCH₂CH₂F), 3,99 (s, 3 H, NCH₃), 4,22 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 4,54 (dt, J = 47,4 Hz, 5,1 Hz, 4 H, 2 NCH₂CH₂F), 7,22 (s, 1 H, H-2), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,92 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,02 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 11,69 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 483 (MH⁺).
Beispiel 138
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-((S)-1-hydroxycarbonyl-2-methylpropyl)-aminosulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist ((S)-1-Hydroxycarbonyl-2-methylpropyl)-amino)
Ein Gemisch aus 2-(5-((S)-1-Benzyloxycarbonyl-2-methylpropyl)-aminosulfonyl)-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (190 mg, 0,33 mmol) und 5% Pd/C (68 mg) in EtOH wurde über Nacht unter H₂-Atmosphäre (1 atm; ein Ballon) bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Celite-Kissen filtriert, und das Filtrat wurde unter ver mindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde mittels MPLC an Silicagel (Gradientenelution: 1% MeOH in CHCl₃, gefolgt von 20% MeOH in CHCl₃) unter Erhalt der Titelverbindung (158 mg, 99%) als ein blaßgelber Feststoff gereinigt. Analytisch reine Verbindung wurde durch Kristallisation aus EtOAc/Et₂O/Hexan erhalten.
Smp.: 196–196,5 °C;
IR (rein) 3320 (NH und CO₂H), 1682 (C=O), 1155 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,80 (d, J = 6,6 Hz, 3 H, CHCH₃), 0,85 (d, J = 7,2 Hz, 3 H, CHCH₃), 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,35 (t, J= 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,59–1,69 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,98–2,06 (m, 1 H, CH(CH₃)₂), 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,23 (d, J = 6,6 Hz, 1 H, NCHCO₂), 3,98 (s, 3 H, NCH₃), 4,19 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 7,21 (s, 1 H, H-2), 7,26 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,83 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,02 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 11,65 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 491 (MH⁺).
Beispiel 139
Herstellung von 2-(5-((S)-1-Hydroxycarbonyl-2-methylpropyl)-aminosulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist ((S)-1-Hydroxycarbonyl-2-methylpropyl)-amino)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 138 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-((S)-1-Benzyloxycarbonyl-2-methylpropyl)-sulfonamido-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(5-((S)-1-Benzyloxycarbonyl-2-methylpropyl)-sulfonamido-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 99%
Smp.: 193–194 °C (EtOAc/EtzO/Hexan);
IR (rein) 3322 (NH und CO₂H), 1675 (C=O), 1157 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,79 (d, J = 6,9 Hz, 3 H, CHCH₃), 0,85 (d, J = 6,9 Hz, 3 H, CHCH₃), 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,57–1,78 (m, 4 H, 2 CH₂CH₂CH₃), 1,95–2,05 (m, 1 H, CH(CH₃)₂), 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,20 (d, J = 6,0 Hz, 1 H, NCHCO₂), 3,98 (s, 3 H, NCH₃), 4,09 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 7,21 (s, 1 H, H-2), 7,26 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,83 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,03 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 11,58 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 405 (MH⁺).
Beispiel 140
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-(1-imidazolosulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 1-Imidazolo)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von Imidazol anstelle von 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 97%
Smp.: 171–172 °C (CHCl₃/Et₂O/Hexan);
IR (rein) 3112 (NH), 1671 (C=O), 1186 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,63 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,70–1,82 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,74 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 6,91 (s, 1 H, H-2), 7,11 (s, 1 H, ImH-4), 7,14 (d, J= 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,35 (s, 1 H, ImH-5), 7,96 (dd, J = 9,0 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 8,05 (s, 1 H, ImH-2), 9,05 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6'), 10,52 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 442 (MH⁺).
Beispiel 141
Herstellung von 2-(5-(1-Imidazolosulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4N-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ = SO₂NR⁶R⁷, R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃; NR⁶R⁷ ist 1-Imidazolo)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und Imidazol anstelle von 2-(5-Chlorosulfonyl-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on und 1-Methylpiperazin.
Ausbeute: 99%
Smp.: 163–164 °C (CHCl₃/Et₂O/Hexan);
IR (rein) 3116 (NH), 1668 (C=O), 1184 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,04 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,70–1,82 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,97–2,08 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,75 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,25 (t, J=6,6 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 6,91 (s, 1 H, H-2), 7,11 (s, 1 H, ImH-4), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,35 (s, 1 H, 1mH-5), 7,96 (dd, J = 9,0 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 8,06 (s, 1 H, ImH-2), 9,07 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6'), 10,55 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 456 (MH⁺).
Beispiel 142
Herstellung von 2-(2-Ethoxy-5-methylsulfonaminophenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₃, R⁵ = Methylsulfonamino)
Zu einer gerührten Lösung von 2-(5-Amino-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (232 mg, 0,71 mmol) und Triethylamin (0,20 ml, 1,42 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (7 ml) wurde Methansulfonylchlorid (0,13 ml, 1,62 mmol) bei 0 °C hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei 0 °C für 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und der resultierende Rückstand wurde in MeOH (20 ml) und THF (5 ml) gelöst. Der pH-Wert des Gemischs wurde unter Verwendung von 1 N wäßriger NaOH-Lösung auf etwa 11 eingestellt, woraufhin es bei Raumtemperatur für 30 min gerührt wurde. Das Gemisch wurde unter Verwendung von 1 N wäßriger HCl-Lösung auf einen pH-Wert von 5–6 angesäuert und mit 10% MeOH in CHCl₃ (100 ml × 5) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und der resultierende gelbe Rückstand wurde mittels MPLC an Silicagel (Gradientenelution: 2% MeOH in CHCl₃, gefolgt von 3% MeOH in CHCl₃) unter Erhalt der Titelverbindung (250 mg, 87%) als ein blaßgelber Feststoff gereinigt. Analytisch reine Verbindung wurde durch Kristallisation aus CHCl₃/Et₂O erhalten.
Smp.: 223,5–224 °C;
IR (rein) 3287, 3122 (NH), 1657 (C=O) 1147 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,58 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH₂CH₃), 1,69–1,79 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,70 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,02 (s, 3 H, CH₃SO₂), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,26 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH₂CH₃), 6,63 (br s, 1 H, SO₂NH), 6,87 (s, 1 H, H-2), 7,02 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3'), 7,47 (dd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz, 1 H, H-4'), 8,25 (d, J = 3,0 Hz, 1 H, H-6'), 10,87 (br s, 1 H, 6-NH); MS (FAB) m/z 405 (MH⁺).
Beispiel 143
Herstellung von 2-(5-Methylsulfonamino-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on (eine Verbindung der Formel (1), worin R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂CH₂CH₃, R⁴ = CH₂CH₂CH₃, R⁵ = Methylsulfonamino)
Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie es in Beispiel 142 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-(5-Amino-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on anstelle von 2-(5-Amino-2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 54%
Smp.: 219–219,5 °C (CHCl₃/Et₂O);
IR (rein) 3310, 3231 (NH), 1690 (C=O) 1155 (SO₂) cm^–1;
¹H NMR (CDCl₃/TMS) δ 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,16(t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH₂CH₂CH₃), 1,67–1,80 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 1,94–2,05 (m, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,02(s, 3 H, CH₃SO₂), 4,08 (s, 3 H, NCH₃), 4,16(t, J = 6,3 Hz, 2 H, OCH₂CH₂CH₃), 6,55(s, 1 H, SO₂NH), 6,88 (s, 1 H, H-2), 7,04 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,48(dd, J = 8,7 Hz, 3,0 Hz, 1 H, H-4'), 8,26 (d, J = 3,0 Hz, 1 H, H-6'), 10,92 (br s, 1 H, 6-NH); MS (FAB) m/z 419 (MH⁺).
Der aktive Bestandteil wurde gesiebt und mit den Arzneistoffträgern gemischt. Das resultierende Gemisch wurde zu Tabletten gepreßt.
Alternativ wurden der aktive Bestandteil und Lactose in Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Anschließend wurde das getrocknete Gemisch mit den Arzneistoffträgern gemischt und zu Tabletten gepreßt.
Beispiel 145
Der aktive Bestandteil wurde gesiebt und mit der Lactose und der Stärke gemischt. Das Polysorbat 80 wurde in gereinigtem Wasser gelöst. Geeignete Volumina der Polysorbat 80-Lösung wurden zugegeben, und die Pulver wurden granuliert. Nach dem Trocknen wurden die Körner gesiebt und mit dem kolloidalen Siliciumdioxid und Magnesiumstearat gemischt. Die Körner wurden dann zu Tabletten gepreßt.
Beispiel 146
Der aktive Bestandteil wurde gesiebt und mit den Arzneimittelträgern gemischt. Das Gemisch wurde unter Verwendung von geeigneter Ausrüstung in Hartgelatinekapseln der Nr. 5 gefüllt.
Beispiel 147: Biologische Aktivität
Die Kaninchenblutplättchen PDE V wurden unter Anwendung des Verfahrens, wie es von Hidaka et al. (Biochim. Biophys. Acta., 429: 485–497, 1976) beschrieben ist, mit geringfügiger Modifikation hergestellt. Das blutplättchenreiche Plasma (PRP) wurde durch Zentrifugation von frisch erhaltenem, heparinisiertem Gesamtblut in einer Menge von 360 g hergestellt. Die Blutplättchen wurden aus dem PRP durch Zentrifugation bei 1.200 g isoliert. Blutplättchenhomogenate wurden in dem Homogenisierungspuffer (50 mM Tris-HCl-Puffer mit 1 mM MgCl₂, pH 7,4) durch Ultraschallbehandlung für 30 s pro 1 ml hergestellt. Die homogenisierten Lösungen wurden anschließend bei 40.000 × g für 2 h bei 4 °C zentrifugiert. Der Überstand wurde auf die DEAE-Zellulose-Säule (20 ml Bettvolumen, Sigma), die mit Äquilibrierungspuffer (50 mM Tris-acetat mit 3,75 mM 2-Mercaptoethanol, pH 6,0) voräquilibriert war, beladen. Die Säule wurde anschließend mit 60 ml Äquilibrierungspuffer gewaschen. Die PDE-Isozyme wurden unter Verwendung eines kontinuierlichen Gradienten von 0 bis 600 mM Natriumacetat in dem Äquilibrierungspuffer (60 ml Gesamtvolumen) eluiert. Die 1,0 ml Fraktionen wurden gesammelt. Während des Ionenaustauschchromatographieverfahrens wurde eine Strömungsrate von 60 ml/h verwendet. PDE-Aktivitäten auf cAMP und cGMP wurden charakterisiert, wie es unten beschrieben ist. Die charakterisierten Fraktionen wurden vereinigt und bei –80°C bis zu den Inhibitionsstudien gelagert.
Die Aktivität des zyklischen Nukleotids PDE V wurde unter Verwendung des PDE SPA-Assay-Kits (Amersham Pharmacia biotech, UK) bestimmt. Jedes Reaktionsgemisch (100 μl Gesamtvolumen) bestand aus dem Säuleneluat und enthielt PDE V (10 μl), [³H]-cGMP (5 μCi/ml), Rinderserumalbumin (0,5 mg/ml) und MgCl₂ (5 mM) in Tris-HCI-Puffer (15 mM, pH 7,5). Die Reaktionen wurden durch die Zugabe von PDE V initiiert, und die Proben wurden bei 30 °C für 30 min inkubiert, woraufhin die Reaktion durch die Zugabe von 50 μl SPA-Perlen gestoppt wurde. Das Reaktionsröhrchen wurde dann für 20 min absetzen gelassen und im Szintillationszähler (Tri-carb 1500, Packard, USA) ausgezählt. Für die Inhibitionsstudie der PDE V-Aktivität wurden die Testverbindungen in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und mit destilliertem Wasser verdünnt. Die Endkonzentration von DMSO war weniger als 0,2% (v/v). Alle Inhibitionsexperimente wurden unter den Bedingungen durchgeführt, bei denen die Menge an cGMP-Hydrolyse 15% nicht überstieg, und die Produktbildung stieg linear mit der Zeit und der Menge an Enzym an.
Die folgende Tabelle erläutert die in vitro Aktivitäten für einen Bereich der Verbindungen der Erfindung als Inhibitoren von cGMP PDE V.
TABELLE
Beispiel 148: Sicherheitsprofil
Mehrere Verbindungen der Erfindung wurden in Dosen von bis zu 10 mg/kg p. o. in Ratten getestet, wobei keine nachteiligen Wirkungen beobachtet wurden, und bis zu 100 mg/kg p. o. in Ratten, ohne daß ein Sterbefall beobachtet wurde.

Claims

Verbindung der Formel (1) und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (z.B. Hydrate) davon,
wobei R¹ H, C₁-C₃-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Fluoratomen, oder C₃-C₆-Cycloalkyl ist, R² H, ein Halogenatom, C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit OH, C₁-C₃-Alkoxy, C₃-C₆-Cycloalkyl oder mit einem oder mehreren Fluoratomen, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₂-C₆-Alkenyl oder C₂-C₆-Alkinyl ist, R³ H, C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit OH, C₁-C₃-Alkoxy, C₃-C₆-Cycloalkyl oder mit einem oder mehreren Fluoratomen, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₂-C₆-Alkenyl oder C₂-C₆-Alkinyl ist, R⁴ C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit C₃-C₆-Cycloalkyl oder mit einem oder mehreren Fluoratomen, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl ist, R⁵ SO₂NR⁶R⁷, NNSO₂NR⁶R⁷, NHCOCONR⁶R⁷, NHSO₂R⁸, NHCOR⁸ oder Phenyl oder Heterocyclyl, von denen jedes wahlweise mit einem oder mehreren Fluoratomen oder C₁-C₃-Alkyl substituiert ist, ist, R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander H oder C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit OH, CO₂H, C₁-C₃-Alkoxy, C₃-C₆-Cycloalkyl oder mit einem oder mehreren Fluoratomen, sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, entweder einen monozyklischen Ring, wie Imidazol, Aziriden (Aziridin), Azeridin (Azetidin), Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin und Homopiperazin, oder einen bizyklischen Ring, wie 2,5-Diazabicyclo-[2.2.1]-heptan und 3,7-Diazabicyclo-[3.3.0]-octan bilden, wobei die Gruppe wahlweise mit R⁹ substituiert ist, R⁸ C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Fluoratomen, oder C₃-C₇-Cycloalkyl ist, R⁹ C₁-C₆-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, OH, C₁-C₃-Alkoxy, welches wahlweise mit einem oder mehreren Fluoratomen, CO₂R¹⁰, NR¹¹R¹², C=NR¹³(NR¹⁴R¹⁵) oder mit einer Tetrazolgruppe, welche wahlweise mit C₁-C₃-Alkyl substituiert ist, substituiert ist, oder eine Heteroarylgruppe, die einen oder mehrere Stickstoffe enthält und welche wahlweise mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, ist, R¹⁰ H oder C₁-C₄-Alkyl, wahlweise substituiert mit OH,NR¹¹R¹², einem oder mehreren Fluoratomen oder mit einem stickstoffhaltigen heterozyklischen Ring, wie Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Pyrrol und Imidazol, worin ein Stickstoffatom direkt an C₁-C₄-Alkyl gebunden ist, ist, R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander H oder C₁-C₄-Alkyl sind, R¹³ H, C₁-C₄-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Fluoratomen, oder C₃-C₆-Cycloalkyl ist, R¹⁴ und R¹⁵ unabhängig voneinander H oder C₁-C₄-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Fluoratomen, C₃-C₆-Cycloalkyl sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazinyl- oder Homopiperazinylgruppe bilden, wobei die Gruppe wahlweise mit C₁-C₄-Alkyl substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ H, Methyl oder Ethyl ist, R² H, Methyl oder ein Halogenatom ist, R³ C₁-C₄-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Fluoratomen, ist, R⁴ Ethyl, n-Propyl oder Allyl ist, R⁵ SO₂NR⁶R⁷ oder NHSO₂R⁸ ist, R⁶ und R⁷ zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Piperidino-, Piperazinyl- oder Homopiperazinylgruppe bilden, wobei die Gruppe mit R⁹ substituiert ist, R⁸ Methyl ist, R⁹ C₁-C₄-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, OH, CO₂R¹⁰ oder mit einer Tetrazolgruppe, welche wahlweise mit C₁-C₃-Alkyl substituiert ist, ist, und R¹⁰ H ist.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei R¹ Methyl oder Ethyl ist, R² H ist, R³ Ethyl, n-Propyl, 3-Fluoropropyl oder Cyclopropylmethyl ist, R⁴ Ethyl oder n-Propyl ist, R⁵ SO₂NR⁶R⁷ oder NHSO₂R⁸ ist, R⁶ und R⁷ zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Piperidino- oder Piperazinylgruppe bilden, wobei die Gruppe mit R⁹ substituiert ist, R⁸ Methyl ist, R⁹ C₁-C₄-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Fluor- oder Chloratomen, OH, CO₂R¹⁰ oder mit einer Tetrazolgruppe, ist, und R¹⁰ H ist.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: 2-(2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on, 2-(5-(4-Methylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]-pyrimidin-4-on, 2-(2-Ethoxy-5-(4-n-propylpiperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[ 3,2-d]-pyrimidin-4-on, 2-(2-Ethoxy-5-(4-isopropyl piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3, 5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d]-pyrimidin-4-on, 2-(2-Ethoxy-5-(4-(2-fluoroethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3, 5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on, 2-(5-(4-(2-Fluoroethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4-H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on, 2-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on, 2-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-7-ethyl-5-methyl-3, 5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on, 2-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-7-(3-fluoropropyl)-5-methyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on, 7-Cyclopropyl methyl-2-(2-ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on, 2-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-ethyl-7-ethyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on, 2-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-ethyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on, 2-(2-Ethoxy-5-(4-isopropylpiperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-ethyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-(3,2-d]-pyrimidin-4-on, 2-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-ethyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on, 2-(2-Ethoxy-5-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-ethyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on, 2-(2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-ethyl-7-(3-fluoropropyl)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on, 2-(5-(4-Ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-ethyl-7-(3-fluoropropyl)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on, 2-(2-Ethoxy-5-(4-isopropylpiperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-ethyl-7-(3-fluoropropyl)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on, 2-(2-Ethoxy-5-(4-(3-fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-ethyl-7-(3-fluororpropyl)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on, 2-(5-(4-(3-Fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-ethyl-7-(3-fluoropropyl)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on, 2-(2-Ethoxy-5-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-ethyl-7-(3-fluoropropyl)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on, 2-(5-(4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-ethyl-7-(3-fluoropropyl)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on, 2-(5-(4-(3-Hydroxypropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-ethyl-7-(3-fluoropro pyl)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-(3,2-d]-pyrimidin-4-on, 2-(5-(4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-ethyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4-H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on, 2-(5-(4-(3-Fluoropropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3, 5-dihydro-4-H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on, 2-(2-Ethoxy-5-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3, 5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on, 2-(5-(4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on, 2-(5-(2-Ethoxy-4-(3-hydroxypropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4-H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on, 2-(5-(4-(3-Hydroxypropyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro -4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on, 2-(2-Ethoxy-5-(4-hydroxycarbonylmethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on, 2-(5-(4-Hydroxycarbonylmethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on, 2-(2-Ethoxy-5-(4-(2-hydroxycarbonylethyl)-piperidin-1-ylsu Ifonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on, 2-(5-(4-(2-Hydroxycarbonylethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-2-n-propoxyphenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-(3,2-d]-pyrimidin-4-on, 2-(2-Ethoxy-5-(4-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on, 5-Methyl-(2-(2-n-propoxy-5-(4-(2-(1H-tetrazol-5-yl)-ethyl)-piperazin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on, 2-(2-Ethoxy-5-(4-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-5-methyl-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on, 5-Methyl-2-(2-n-propoxy-5-(4-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-piperidin-1-ylsulfonyl)-phenyl)-7-n-propyl-3,5-dihydro-4H-pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-4-on, und pharmazeutisch verträglichen Salzen und Solvaten (z.B. Hydraten) davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit einer Verbindung der Formel (1) oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder einem Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger dafür.
Verbindung der Formel (1) oder pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon oder pharmazeutische Zusammensetzung, die einen Gegenstand nach einem der Ansprüche 1 bis 5 enthält, zur Verwendung bei der Behandlung von Impotenz, sexueller Störung bei der Frau, stabiler, instabiler und varianter (Prinzmetal) Angina, Bluthochdruck, Lungenhochdruck, Stauungsinsuffizienz des Herzens, Nierenversagen, Arteriosklerose, Zuständen verminderter Blutgefäßdurchgängigkeit (z.B. postperkutane transluminale Koronarangioplastie), Kranzgefäßerkrankung, Gefäßstörungen, wie Raynaud-Syndrom, inflammatorische Erkrankungen, Schlaganfall, Bronchitis, chronischem Asthma, allergischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaukom und Erkrankungen, die durch Störungen der Eingeweidebeweglichkeit gekennzeichnet sind (z.B. reizbares Darmsyndrom).
Verwendung einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder eines Solvates davon oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die einen Gegenstand nach einem der Ansprüche 1 bis 5 enthält, zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Impotenz, sexueller Störung bei der Frau, stabiler, instabiler und varianter (Prinzmetal) Angina, Bluthochdruck, Lungenhochdruck, Stauungsinsuffizienz des Herzens, Nierenversagen, Arteriosklerose, Zuständen verminderter Blutgefäßdurchgängigkeit (z.B. postperkutane transluminale Koronarangioplastie), Kranzgefäßerkrankung, Gefäßstörungen, wie Raynaud-Syndrom, inflammatorische Erkrankungen, Schlaganfall, Bronchitis, chronischem Asthma, allergischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaukom und Erkrankungen, die durch Störungen der Eingeweidebeweglichkeit gekennzeichnet sind (z.B. reizbares Darmsyndrom).
Verbindung nach Formel (2), (3) und (9):
wobei R¹, R², R³ und R⁴ wie zuvor in Anspruch 1 definiert sind und Y ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom ist.
Verbindung der Formel (12) und (13):
wobei R¹, R², R³ und R⁴ wie zuvor in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung der Formel (15):
wobei R¹, R² und R³ wie zuvor in Anspruch 1 definiert sind.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1):
wobei R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ wie zuvor in Anspruch 1 definiert sind, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, (a) bei dem man eine Verbindung der Formel (2)–(4)
wobei R¹, R², R³ und R⁴ wie zuvor in Anspruch 1 definiert sind und Y ein Halogenatom darstellt, mit einer geeigneten Verbindung der Formel (5)–(8) unter einer geeigneten Reaktionsbedingung umsetzt, wobei R⁶, R⁷ und R⁸ wie zuvor in Anspruch 1 definiert sind, oder (b) bei dem man eine Verbindung der Formel (25)
zyklisiert, wobei R¹, R², R³ und R⁴ wie zuvor in Anspruch 1 definiert sind und R¹⁶ eine Gruppe R⁵ ist, wie sie zuvor in Anspruch 1 definiert wurde, oder ein Vorläufer von einer Gruppe R⁵.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (2), (3) und (9)
wobei R¹, R², R³ und R⁴ wie zuvor in Anspruch 1 definiert sind und Y ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom ist, bei dem man eine Verbindung der Formel (12) oder (13) zyklisiert, gefolgt von einer geeigneten Umwandlung:
wobei R¹, R², R³ und R⁴ wie zuvor in Anspruch 1 definiert sind.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (12) und (13)
wobei R¹, R², R³ und R⁴ wie zuvor in Anspruch 1 definiert sind, bei dem man eine Verbindung der Formel (15) mit einer Verbindung der Formel (16) oder (17) umsetzt, Umwandlung:
wobei R¹, R², R³ und R⁴ wie zuvor in Anspruch 1 definiert sind und Y ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (15),
wobei R¹, R², und R³ wie zuvor in Anspruch 1 definiert sind, bei dem man eine Verbindung der Formel (19) zyklisiert
wobei R¹, R², und R³ wie zuvor in Anspruch 1 definiert sind.