DE60014548T2

DE60014548T2 - Verfahren zur Herstellung eines 5-Phthalancarbonitrils, Zwischenprodukt dafür und Verfahren zur Herstellung des Zwischenproduktes

Info

Publication number: DE60014548T2
Application number: DE60014548T
Authority: DE
Inventors: Tetsuya Ikemoto; Masami Igi
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1999-11-01
Filing date: 2000-08-26
Publication date: 2006-03-09
Anticipated expiration: 2020-08-27
Also published as: CA2317002A1; EP1095926A2; US6310222B1; DE60014548D1; US6433195B1; PT1095926E; US20010056194A1; US20040044232A1; US20020151728A1; US6395910B2; US20060167285A1; US6930211B2; ATE278654T1; AU5500800A; AU781464B2; US20050080278A1; EP1095926B1; SI1095926T1; ES2228369T3; US20020045770A1

Description

TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer 5-Phthalancarbonitril-Verbindung, die als Zwischenstufe für Citalopram, bei dem es sich um ein Antidepressivum handelt, brauchbar ist, eine Zwischenstufe für die 5-Phthalancarbonitril-Verbindung und ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenstufe für die 5-Phthalancarbonitril-Verbindung. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer 5-Phthalancarbonitril-Verbindung über eine unten erwähnte Verbindung der Formel [I] auf der Grundlage eines vollständig neuen Gesichtspunkts.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die 5-Phthalancarbonitril-Verbindung der Formel [VI]:
(hiernach auch als Verbindung [VI] bezeichnet) ist eine Verbindung, die als synthetische Zwischenstufe für Citalopram mit der Formel [VII]:
bei dem es sich um ein Antidepressivum handelt, brauchbar ist. Es ist bekannt, dass das Verfahren zur Herstellung der 5-Phthalancarbonitril-Verbindung im folgenden Schema von WO-A-98/19511 aufgeführt ist:
wobei R Cyano, ein Alkyloxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Alkylaminocarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und Hal ein Halogenatom ist.
Nach diesem Verfahren ist eine Cyanierung, wenn R von Cyano verschieden ist, nach einer Reduktions- und Ringschlussreaktion erforderlich. Wenn R beispielsweise Alkyloxycarbonyl ist, wird die Cyanierung durch die drei Schritte der Hydrolyse, Amidierung und der Umsetzung mit Chlorsulfonylisocyanat durchgeführt, und wenn R Alkylaminocarbonyl ist, wird die Cyanierung durch eine Umsetzung mit Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid durchgeführt. Bei diesen Verfahren werden Reagenzien verwendet, die für die Umwelt nicht wünschenswert sind, wie Chlorsulfonylisocyanat, Thionylchlorid und Phosphorpentachlorid, und wenn R Alkyloxycarbonyl ist, wird eine dreistufige Cyanierung durchgeführt, was nicht notwendigerweise einfach oder leicht ist.
Wenn R Cyano ist, muss das Verfahren zur Herstellung des Ausgangsmaterials, 5-Cyanophthalid, verbessert werden. Insbesondere ist bekannt, dass 5-Cyanophthalid durch die Reaktion eines von 5-Aminophthalid stammenden Diazoniumsalzes mit Kaliumcyanid in Gegenwart von Kupfersulfid erhalten wird (Bull. Soc. Sci. Bretagne, 26, 1951, 35). Dieses Verfahren ist dahingehend nicht wünschenswert, dass ein Toxin und ein Schwermetallsalz, wie Kaliumcyanid und Kupfersulfid, einbezogen sind. Darüber hinaus sind für die Synthese von 5-Aminophthalid eine gefährliche Reaktion, die Nitrierung von Phthalimid (Organic Synthesis, II, 459), und weiterhin eine mittels Zinnchlorid erfolgende Reduktion zu Amino und eine Halbreduktion von Phthalimid durch Zink erforderlich (J. Chem. Soc., 1931, 867), wodurch ein Schwermetallabfall erzeugt wird, der industriell nicht wünschenswert ist.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht daher in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung einer 5-Phthalancarbonitril-Verbindung, das die Umwelt nur wenig belastet und sicher ist.
KURZBESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Diese Aufgabe kann durch die vorliegende Erfindung gelöst werden, die nachfolgend beschrieben wird.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer als Zwischenstufe für Citalopram brauchbaren 5-Phthalancarbonitril-Verbindung (einer Verbindung der oben erwähnten Formel [VI]), das sicher ist und weniger umweltbelastend ist, wobei das Verfahren die Verwendung einer Verbindung [A]:
wobei R² ein Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, (hiernach auch als Verbindung [A] bezeichnet) als Ausgangsmaterial und einer Verbindung der Formel [I]:
wobei X ein Chloratom oder Iodatom ist (hiernach auch als Verbindung [I] bezeichnet) als Schlüssel-Zwischenstufe umfasst, ohne dass Thionylchlorid und dergleichen verwendet werden; von Verbindungen der Formeln [II], [III], [IV] und [V], die für das Verfahren zur Herstellung der 5-Phthalancarbonitril-Verbindung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können:
wobei R¹ ein Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyran-2-yl, ein Alkoxymethyl, wobei der Alkoxyrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein 1-Alkoxyethyl, wobei der Alkoxylrest 1 oder 3 bis 10 Kohlenstoffatome hat, oder ein Trialkylsilyl, wobei jeder Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ist und X ein Chloratom ist (hiernach auch als Verbindung [II], Verbindung [III], Verbindung [IV] bzw. Verbindung [V] bezeichnet), und die Verfahren zur Herstellung davon verfügbar gemacht. Jedes herkömmliche Verfahren zur Herstellung von Citalopram durchläuft eine 5-substituierte Phthalidverbindung (z.B. 5-Formylphthalid), aber das Verfahren der vorliegenden Erfindung verläuft über die Verbindung [I], wobei eine vollkommen neue Synthesestrategie eingesetzt wird.
Insbesondere betrifft die Erfindung Folgendes:
1. Eine Verbindung der Formel [Ia]:
wobei X_a ein Chloratom oder ein Iodatom ist.
2. Eine Verbindung der Formel [II]:
wobei R¹ ein Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyran-2-yl, ein Alkoxymethyl, wobei ein Alkoxyrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein 1-Alkoxyethyl, wobei ein Alkoxylrest 1 oder 3 bis 10 Kohlenstoffatome hat, oder ein Trialkylsilyl, wobei jeder Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ist und X_b ein Chloratom ist.
3. Die oben erwähnte Verbindung, wobei R¹ Acetyl ist.
4. Eine Verbindung der Formel [III]:
5. Eine Verbindung der Formel [IV]:
6. Eine Oximverbindung der Formel [V]:
7. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel [I]:
wobei X ein Chloratom, Bromatom oder Iodatom ist, umfassend das Einwirkenlassen einer Chlorierung, Bromierung oder Iodierung und dann einer Eliminierung der Alkanoylgruppe auf eine Verbindung der Formel [A]:
wobei R² ein Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.
8. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel [III]:
umfassend die Schritte der:

(1) Umwandlung einer Verbindung der Formel [II-b]:
wobei R^1b ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyran-2-yl, ein Alkoxymethyl, wobei der Alkoxylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, 1-Alkoxyethyl, wobei der Alkoxylrest 1 bis 10 Kohlenstoffatome hat, oder ein Trialkylsilyl, wobei jeder Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ist und X ein Chloratom, Bromatom oder Iodatom ist, durch die Einwirkung eines Grignard-Reagenz oder einer Lithiumverbindung;
(2) Kopplung desselben mit p-Fluorbenzaldehyd, und der
(3) Durchführung einer Entfernung der Schutzgruppe von R^1b an der erhaltenen Kopplungsverbindung und deren Cyclisierung.

9. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel [IV]:
umfassend die Oxidation einer Verbindung der Formel [III]:
10. Ein Verfahren zur Herstellung einer Oximverbindung der Formel [V]:
umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel [IV]:
mit Hydroxylamin oder einem Mineralsäuresalz davon.
11. Ein Verfahren zur Herstellung einer 5-Phthalancarbonitril-Verbindung der Formel [VI]:
umfassend die Dehydratisierung einer Oximverbindung der Formel [V]:
12. Ein Verfahren zur Herstellung einer 5-Phthalancarbonitril-Verbindung der Formel [VI]:
umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel [IV]:
mit Hydroxylamin oder einem Mineralsäuresalz davon und der Dehydratisierung der resultierenden Verbindung.
13. Ein Verfahren zur Herstellung von Citalopram, umfassend das oben erwähnte Verfahren und weiterhin die Umsetzung der Verbindung der Formel [VI] mit einem 3-(Dimethylamino)propylhalogenid.
14. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel [II']:
wobei R^1' ein Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyran-2-yl, ein Alkoxymethyl, wobei der Alkoxylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein 1-Alkoxyethyl, wobei der Alkoxylrest 1 bis 10 Kohlenstoffatome hat, oder ein Trialkylsilyl ist, wobei jeder Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, und X_a ein Chloratom oder Iodatom ist, umfassend:

(1) die Umwandlung der Hydroxylgruppe einer Verbindung der Formel [Ia]:
wobei X_a ein Chloratom oder ein Iodatom ist, zu einem Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyran-2-yloxy, einem Alkoxymethoxy, wobei der Alkoxylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem 1-Alkoxyethoxy, wobei der Alkoxylrest 1 bis 10 Kohlenstoffatome hat, oder einem Trialkylsilyloxy, wobei jeder Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder
(2) das Einwirkenlassen einer Chlorierung oder Iodierung auf eine Verbindung der Formel [A]:
wobei R² ein Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die in der vorliegenden Beschreibung verwendeten Symbole sind nachfolgend definiert.
Mit Bezug auf die Begriffe Alkyl, Alkoxy, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind diese linear, sofern nicht eine Vorsilbe (z.B. Iso, Neo etc.) oder ein Symbol (z.B. sec.-, tert.- etc.) vorangestellt ist. Zum Beispiel bedeutet ein einfaches "Propyl" lineares Propyl.
Das Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen an R¹, R², R^1' und R^1a ist ein lineares oder verzweigtkettiges Alkanoyl vorzugsweise mit 2 bis 5 Kohlen stoffatomen, wie Acetyl, Butanoyl, Propanoyl, Isopropanoyl, Pentanoyl, Pivaloyl, wobei Acetyl, Propanoyl und Pivaloyl bevorzugt sind.
Das Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen an R¹, R^1' und R^1b ist ein lineares oder verzweigtkettiges Alkyl, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, wobei Methyl und tert.-Butyl bevorzugt sind.
Das Alkoxymethyl an R¹, R^1' und R^1b, wobei der Alkoxylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ist ein Alkoxymethyl mit einem linearen oder verzweigtkettigen Alkoxy, vorzugsweise mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, Butoxymethyl, Isobutoxymethyl, sec.-Butoxymethyl, tert.-Butoxymethyl, Pentoxymethyl, Isopentoxymethyl, wobei Methoxymethyl und Ethoxymethyl bevorzugt sind.
Das 1-Alkoxyethyl an R¹, wobei der Alkoxyrest 1 oder 3 bis 10 Kohlenstoffatome hat, ist ein lineares, verzweigtkettiges oder cyclisches 1-Alkoxyethyl, wobei der Alkoxylrest vorzugsweise 1 oder 3 bis 6 Kohlenstoffatome hat, wie 1-Methoxyethyl, 1-Propoxyethyl, 1-Isopropoxyethyl, 1-Butoxyethyl, 1-Isobutoxyethyl, 1-sec.-Butoxyethyl, 1-tert.-Butoxyethyl, 1-Pentoxyethyl, 1-Isopentoxyethyl, 1-Hexyloxyethyl, 1-Cyclohexyloxyethyl, 1-Heptyloxyethyl, 1-Octyloxyethyl, 1-Nonyloxyethyl, 1-Decyloxyethyl und dergleichen, wobei 1-Propoxyethyl, 1-Butoxyethyl und 1-Cyclohexyloxyethyl bevorzugt sind.
Das 1-Alkoxyethyl an R¹ und R^1b, wobei der Alkoxyrest 1 bis 10 Kohlenstoffatome hat, ist ein lineares, verzweigtkettiges oder cyclisches 1-Alkoxyethyl, wobei der Alkoxylrest vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, wie 1-Methoxyethyl, 1-Ethoxyethyl, 1-Propoxyethyl, 1-Isopropoxyethyl, 1-Butoxyethyl, 1-Isobutoxyethyl, 1-sec.-Butoxyethyl, 1-tert.-Butoxyethyl, 1-Pentoxyethyl, 1-Isopentoxyethyl, 1-Hexyloxyethyl, 1-Cyclohexyloxyethyl, 1-Heptyloxyethyl, 1-Octyloxyethyl, 1-Nonyloxyethyl, 1-Decyloxyethyl und dergleichen, wobei 1-Ethoxyethyl, 1-Propoxyethyl, 1-Butoxyethyl und 1-Cyclohexyloxyethyl bevorzugt sind.
Das Alkyl des Trialkylsilyls an R¹, R^1' und R^1b, wobei jeder Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ist unabhängig ein lineares oder verzweigtkettiges Alkyl, das vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, wobei Methyl und tert.-Butyl bevorzugt sind. Beim Trialkylsilyl kann es sich zum Beispiel um Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Tripropylsilyl, Triisopropylsilyl, Tributylsilyl, Triisobutylsilyl, Tri-sec.-butylsilyl, Tripentylsilyl, Triisopentylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl handeln, wobei Trimethylsilyl, Tributylsilyl und tert.-Butyldimethylsilyl bevorzugt sind.
Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend ausführlich erläutert.
Verfahren zur Herstellung von Verbindung [I]
Die Verbindung [I] kann effizient erhalten werden, indem Verbindung [A] einer Chlorierung, Bromierung oder Iodierung und dann der Eliminierung der Alkanoylgruppe unterzogen wird. Zum Beispiel wird eine Chlorierung, Bromierung oder Iodierung, vorzugsweise eine Bromierung, durchgeführt, indem Verbindung [A] in einem Reaktionslösungsmittel mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt wird, wodurch eine Verbindung der Formel [II-a]:
erhalten wird, wobei X ein Chloratom, Bromatom oder Iodatom ist und R^1a ein Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist (hiernach auch als Verbindung [II-a] bezeichnet). Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Der hier verwendete Begriff X ist mit Hinblick auf die Umwandlung der Verbindung der Formel [II-b] zu einer Lithiumverbindung oder einem Grignard-Reagenz in der späteren Stufe vorzugsweise ein Bromatom, und R^1a ist mit Hinblick auf die Leichtigkeit der Synthese und der Schutzgruppenentfernung besonders bevorzugt Acetyl. Die Alkanoylgruppe wird durch das Hinzufügen der erhaltenen Verbindung [II-a] oder einer Lösung der Verbindung [II-a] in einem organischen Lösungsmittel zu einer wässrigen Lösung einer Säure oder Base, vorzugsweise einer sauren wässrigen Lösung, eliminiert, wodurch eine Hydrolyse ermöglicht wird.
Bei der Ausgangsverbindung [A] handelt es sich vorzugsweise um m-Xylylenglycoldiacetat, m-Xylylenglycoldipropionat oder m-Xylylenglycoldipivalat.
Bei dem zur Chlorierung, Bromierung und Iodierung zu verwendenden Lösungsmittel handelt es sich zum Beispiel um Eisessig, wässrige Essigsäurelösung (Konzentration: 60–100 Gew.-%, vorzugsweise 80–100 Gew.-%), Wasser, Monochlorbenzol, o-Dichlorbenzol, Ethylacetat, tert.-Butylmethylether und Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Aceton etc., die Wasser enthalten können, wobei Eisessig, wässrige Essigsäurelösung, Methanol, o-Dichlorbenzol und Ethylacetat bevorzugt sind. Das Reaktionslösungsmittel wird in einer Menge von gewöhnlich 1 l–20 l, vorzugsweise 3 l–10 l, auf 1 kg von Verbindung [A] verwendet.
Bei der zur Chlorierung, Bromierung und Iodierung zu verwendenden Base handelt es sich um Natriumacetat, Kaliumacetat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriummethoxid, Natriumethoxid, vorzugsweise Natriumacetat, Kaliumacetat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat. Die Base wird in einer Menge von gewöhnlich 0,1 Äquivalenten bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 0,8 Äquivalenten bis 6 Äquivalenten, bezogen auf die Menge an Verbindung [A], verwendet.
Bei dem zur Chlorierung, Bromierung und Iodierung zu verwendenden Halogenierungsmittel handelt es sich um Brom, Chlor, N-Bromsuccinimid, N- Chlorsuccinimid, Sulfurylchlorid und dergleichen, vorzugsweise Brom und N-Bromsuccinimid. Das Halogenierungsmittel wird in einer Menge von gewöhnlich 0,8 mol–8 mol, vorzugsweise 2 mol–6 mol, auf 1 mol an Verbindung [A] verwendet.
Bei der Chlorierung und Bromierung kann zur Beschleunigung der Reaktion ein Katalysator zugegeben werden. Beim Katalysator kann es sich um ein einzelnes Metall, wie Eisen, Kupfer, Zink, Aluminium oder ein Metallhalogenid, wie Eisen(I)-chlorid, Eisen(II)-chlorid, Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(II)-chlorid, Magnesiumchlorid, Magnesiumbromid, Magnesiumiodid, Titantetrachlorid, Zinkchlorid, Zinkbromid, Zinkiodid handeln, wobei Eisen, Eisen(I)-chlorid, Eisen(II)-chlorid, Magnesiumchlorid, Magnesiumbromid, Zinkchlorid, Zinkbromid und Zinkiodid bevorzugt sind. Der Katalysator wird in einer Menge von gewöhnlich 0,0001 mol–0,5 mol, vorzugsweise 0,001 mol–0,2 mol, auf 1 mol von Verbindung [A] verwendet.
Die Reaktionstemperatur der Chlorierung, Bromierung und Iodierung beträgt gewöhnlich –30°C bis 80°C, vorzugsweise 0°C bis 50°C, und die Reaktionsdauer beträgt gewöhnlich 30 min–24 h, vorzugsweise 2 h–18 h.
Wenn Verbindung [A] einer Chlorierung, Bromierung oder Iodierung unterzogen wird, kann neben der Verbindung [II-a], bei der es sich um eine 2,4-disubstituierte Verbindung handelt, eine 2,6-disubstituierte Verbindung als Halogenid erzeugt werden. Ein solches Halogenid wird zum Beispiel isoliert, indem die Reaktionsmischung unter Eiskühlung in eine reduzierende wässrige Lösung (z.B. eine wässrige Natriumsulfitlösung und eine wässrige Natriumthiosulfatlösung etc.) gegossen oder eine reduzierende wässrige Lösung in die Reaktionsmischung gegossen und ein organisches Lösungsmittel zugegeben sowie das Lösungsmittel extrahiert und abgedampft wird. Die Verbindung [II-a] kann durch Säulenchromatographie an Kieselgel, eine Umkristallisation und dergleichen aus der Mischung isoliert werden. Die Verbindung [II-a] kann aus der Halogenidmischung isoliert werden, oder es kann darauf verzichtet werden. Wenn die Verbindungen der nächsten Stufe unterzogen werden, ohne isoliert worden zu sein, wird die entsprechende 2,6-disubstituierte Verbindung wie die 2,6-disubstituierte von Verbindung [I] und die 2,6-disubstituierte Verbindung der unten erwähnten Verbindung der Formel [II-b] in jeder Stufe zusammen mit dem Reaktionsprodukt erhalten.
Die zur Eliminierung der Alkanoylgruppe zu verwendende Wassermenge beträgt gewöhnlich 0,5 l–20 l, vorzugsweise 3 l–10 l, auf 1 kg Halogenid (Mischung, wenn das Halogenid in einer Mischung vorliegt). Parallel kann ein gegenüber der Reaktion inertes Lösungsmittel wie ein Alkohol-Lösungsmittel (z.B. Methanol, Ethanol etc.), Tetrahydrofuran (THF), Dioxan und dergleichen, das zur Auflösung des Halogenids verwendet werden kann, verwendet werden. Wenn das Lösungsmittel zur Auflösung des Halogenids verwendet wird, wird es in einer Menge von gewöhnlich 0,5 l–20 l, vorzugsweise 2 l–10 l, auf 1 kg des Halogenids (Mischung, wenn das Halogenid in einer Mischung vorliegt) verwendet.
Die zur Eliminierung der Alkanoylgruppe zu verwendende Säure ist nicht besonders eingeschränkt, solange sie typischerweise für diesen Zweck verwendet wird. Beispiele dafür umfassen eine anorganische Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, eine organische Säure wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure und dergleichen, wobei Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure bevorzugt sind. Die Menge der zu verwendenden Säure beträgt gewöhnlich 0,001 kg–10 kg, vorzugsweise 0,01 kg–0,3 kg, auf 1 kg Halogenid (Mischung, wenn das Halogenid in einer Mischung vorliegt).
Die zur Eliminierung der Alkanoylgruppe zu verwendende Base ist nicht besonders eingeschränkt, sofern sie normalerweise für diesen Zweck verwendet wird. Beispiele dafür umfassen eine anorganische Base, wie ein Hydroxid, Carbonat oder Hydrogencarbonat eines Alkalimetalls (z.B. Lithium, Natrium, Kalium etc.) oder eines Erdalkalimetalls (z.B. Calcium, Magnesium etc.) und ein Alkoxid (z.B. Methoxid, Ethoxid etc.) eines Alkalimetalls und eine organische Base, wie ein Trialkylamin (z.B. Trimethylamin, Triethylamin etc.), wobei Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat und Natriummethoxid bevorzugt sind. Die Menge der zu verwendenden Base beträgt gewöhnlich 0,8 Äquivalente–10 Äquivalente, vorzugsweise 1 Äquivalent–5 Äquivalente, auf ein Halogenid (Mischung, wenn das Halogenid in einer Mischung vorliegt).
Die Reaktionstemperatur bei der Eliminierung der Alkanoylgruppe beträgt gewöhnlich –20°C bis 100°C, vorzugsweise 10°C bis 80°C, und die Reaktionsdauer beträgt gewöhnlich 10 min–24 h, vorzugsweise 30 min–8 h.
Verbindung [I] wird durch ein herkömmliches Verfahren wie eine Kristallisation nach einer Neutralisierung der Reaktionsmischung isoliert.
Verfahren zur Herstellung von Verbindung [II']
Eine Verbindung der Formel [II']:
wobei R^1' ein Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyran-2-yl, ein Alkoxymethyl, wobei der Alkoxylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein 1-Alkoxyethyl, wobei der Alkoxylrest 1 bis 10 Kohlenstoffatome hat, oder ein Trialkylsilyl ist, wobei jeder Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, und X_a ein Chloratom oder Iodatom ist (hiernach als Verbindung [II'] bezeichnet), besteht aus der Verbindung [II-a] und einer Verbindung der Formel [II-b]:
wobei R^1b ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyran-2-yl, ein Alkoxymethyl, wobei der Alkoxylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, 1-Alkoxyethyl, wobei der Alkoxylrest 1 bis 10 Kohlenstoffatome hat, oder ein Trialkylsilyl, wobei jeder Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ist und X ein Chloratom, Bromatom oder Iodatom ist (hiernach als Verbindung [II-b] bezeichnet). Eine Verbindung, bei der nur 1-Ethoxyethyl von den Substituenten an R^1' von Verbindung [II'] ausgeschlossen ist, entspricht der neuen Verbindung [II]. Die Verbindung [II'] kann erhalten werden durch:

(a) die Umwandlung der Hydroxylgruppe der Verbindung [I] in ein Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyran-2-yloxy, ein Alkoxymethoxy, wobei der Alkoxylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein 1-Alkoxyethoxy, wobei der Alkoxylrest 1 bis 10 Kohlenstoffatome hat, oder ein Trialkylsilyloxy, wobei jeder Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder durch
(b) das Einwirkenlassen einer Chlorierung oder Iodierung auf Verbindung [A].

Die Stufe (a) wird nachfolgend erläutert. Durch (a) kann Verbindung [II-b] erhalten werden. Die Hydroxylgruppe kann durch jedes Verfahren, das gewöhnlich zur Umwandlung einer Hydroxylgruppe in eine beliebige Gruppe verwendet wird, in eine solche Gruppe umgewandelt werden. Es wird zum Beispiel in 1-Alkoxyethoxy umgewandelt, indem Verbindung [I] mit einem Alkylvinylether der Formel R³CH=CH₂, wobei R³ ein Alkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, in einem Reaktionslösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators umgesetzt wird.
Bei der Ausgangsverbindung [I] handelt es sich mit Hinsicht auf die Umwandlung zu einer Lithiumverbindung oder ein Grignard-Reagenz der Verbindung [III] in der späteren Stufe vorzugsweise um 2,4-Bis(hydroxymethyl)brombenzol.
Das Alkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen an R³ der obigen Formel entspricht dem Alkoxy des 1-Alkoxyethyls am Substituenten R^1' in Verbindung [II'], wobei der Alkoxylrest 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist. Der für die Reaktion zu verwendende Alkylvinylether ist zum Beispiel Methylvinylether, Ethylvinylether, Propylvinylether, Isopropylvinylether, Butylvinylether, Pentylvinylether, Cyclohexylvinylether, Hexylvinylether, Heptylvinylether, Octylvinylether, Nonylvinylether, Decylvinylether und dergleichen, vorzugsweise Ethylvinylether, Propylvinylether, Butylvinylether oder Cyclohexylvinylether. Die Menge des zu verwendenden Alkylvinylethers beträgt gewöhnlich 2 mol–4 mol, vorzugsweise 2 mol–3 mol, auf 1 mol von Verbindung [I].
Als Katalysator werden zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Trifluoressigsäure, Trifluormethansulfonsäure und ein saures Ionenaustauscherharz, wie Amberlyst 15E, Amberlite IR-118 etc. verwendet, wobei p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure und Salzsäure bevorzugt sind. Diese Katalysatoren können auch in Form eines Hydrats verwendet werden. Die zu verwendende Menge des Katalysators beträgt gewöhnlich 0,0001 mol–0,2 mol, vorzugsweise 0,0005 mol–0,01 mol, auf 1 mol von Verbindung [I].
Beim Reaktionslösungsmittel kann es sich zum Beispiel um Toluol, Xylol, Monochlorbenzol, Methylenchlorid, Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, Ethylacetat handeln, wobei Toluol, Xylol, Monochlorbenzol und Methylenchlorid bevorzugt sind. Die Menge des zu verwendenden Reaktionslösungsmittels beträgt gewöhnlich 1 l–20 l, vorzugsweise 2 l–12 l, auf 1 kg von Verbindung [I].
Die Reaktionstemperatur beträgt gewöhnlich –20°C bis 120°C, vorzugsweise 0°C bis 60°C, und die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 10 min–10 h, vorzugsweise 30 min–6 h. Die Zielverbindung kann durch ein herkömmliches Verfahren (z.B. Extraktion etc.) isoliert werden.
Die Umwandlung in eine von 1-Alkoxyethoxy verschiedene Gruppe wird nach einem herkömmlichen Verfahren durchgeführt. Zur Umwandlung in ein Alkoxy wird zum Beispiel ein Reagenz, wie R⁴OH, wobei R⁴ ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, R⁴Br, wobei R⁴ wie oben definiert ist, R⁴I, wobei R⁴ wie oben definiert ist, und (R⁴)₂SO₄, wobei R⁴ wie oben definiert ist, verwendet, zur Umwandlung in Tetrahydropyran-2-yloxy wird zum Beispiel ein Reagenz, wie 3,4-Dihydro-2[H]-pyran verwendet; zur Umwandlung in Alkoxymethoxy wird zum Beispiel ein Reagenz, wie R⁵OCH₂OH, wobei R⁵ ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, R⁵OCH₂OR⁵, wobei R⁵ wie oben definiert ist, R⁵OCH₂Cl, wobei R⁵ wie oben definiert ist, und R⁵OCH₂Br, wobei R⁵ wie oben definiert ist, verwendet, und zur Umwandlung in ein Trialkylsilyloxy wird zum Beispiel ein Reagenz, wie (R⁶)₃SiCl, wobei R⁶ ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, verwendet. Die Definition der obigen R⁴–R⁶ ist dieselbe wie im entsprechenden R^1'.
Dann kann die Verbindung [II-a] durch (b) erhalten werden. Die Chlorierung und Iodierung von Verbindung [A] in (b) wird auf dieselbe Weise wie bei der Herstellung von Verbindung [I] durchgeführt. Die Bromierung wird vorzugsweise mit Bezugnahme auf die Umwandlung der Verbindung [II-b] zu einer Lithiumverbindung oder einem Grignard-Reagenz in der späteren Stufe durchgeführt.
Die Verbindung [II-b] kann auch durch ein Verfahren erhalten werden, das vom oben erwähnten (a) verschieden ist. Zum Beispiel kann eine Verbindung [II-b], wobei R^1b ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, durch Stufe 1 erhalten werden: m-Xylylendichlorid wird mit einem Alkalimetallalkoxid der Formel R'OM, wobei R' ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und M ein Alkalimetall ist, in einem Reaktionslösungsmittel umgesetzt, wodurch 1,3-Bis(alkoxymethyl)benzol erhalten wird, und Stufe 2: Die resultierende Verbindung wird einer Chlorierung oder Iodierung unterzogen.
Stufe 1 wird nachfolgend ausführlich erläutert. In dieser Stufe wird in einem Reaktionslösungsmittel ein Alkalimetallalkoxid zu m-Xylylendichlorid gegeben, wodurch ein 1,3-Bis(alkoxymethyl)benzol erhalten wird.
Das Reaktionslösungsmittel in Stufe 1 wird durch ein Alkohol-Lösungsmittel (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, tert.-Butylalkohol etc.), Tetrahydrofuran (THF), tert.-Butylmethylether, Toluol, Monochlorbenzol, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen veranschaulicht. Die Menge des zu verwendenden Lösungsmittels beträgt gewöhnlich 1 l–30 l, vorzugsweise 2 l–15 l, auf 1 kg m-Xylylendichlorid.
Der Alkylrest des Alkalimetallalkoxids in Stufe 1 ist derselbe wie diejenigen, die für das Alkyl von R^1b veranschaulicht wurden, und Beispiele für das Alkalimetall umfassen Natrium, Kalium. Bevorzugte Beispiele für das Alkalimetallalkoxid umfassen Natriummethoxid und Kalium-tert.-butoxid. Die Menge des zu verwendenden Alkalimetallalkoxids beträgt gewöhnlich 1,8 mol–4 mol, vorzugsweise 2 mol–3,2 mol, auf 1 mol Xylylendichlorid.
Die Reaktionstemperatur in Stufe 1 beträgt gewöhnlich –30°C bis 100°C, vorzugsweise 20°C–70°C, und die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 0,5 h–10 h, vorzugsweise 1 h–6 h.
Die Isolierung von 1,3-Bis(alkoxymethyl)benzol kann durch ein herkömmliches Verfahren, wie eine Extraktion und ein Trocknen nach dem Abdampfen des Lösungsmittels, erfolgen.
Stufe 2 kann auf dieselbe Weise wie bei der Chlorierung, Bromierung, Iodierung beim Verfahren zur Herstellung von Verbindung [I] und unter denselben Reaktionsbedingungen durchgeführt werden. Das Reaktionslösungsmittel, die Base, das Halogenierungsmittel und der Katalysator, die für die Chlorierung, Bromierung und Iodierung zu verwenden sind, sind dieselben wie diejenigen, die für das Verfahren zur Herstellung von Verbindung [I] veranschaulicht wurden, wobei sie in denselben Mengen wie beim Verfahren zur Herstellung von Verbindung [I] verwendet werden. Das Reaktionsprodukt kann auf dieselbe Weise wie beim Verfahren zur Herstellung von Verbindung [I] isoliert werden.
Verfahren zur Herstellung von Verbindung [III]
Eine neue Verbindung [III] kann erhalten werden, indem:

(a) Verbindung [II-b] in ein Grignard-Reagenz oder eine Lithiumverbindung umgewandelt wird,
(b) die resultierende Verbindung mit p-Fluorbenzaldehyd gekoppelt wird und
(c) die erhaltene Kopplungsverbindung einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe von R^1b und einer Cyclisierung unterzogen wird.

Bei der Verbindung [II-b] handelt es sich um Verbindung [I], deren Hydroxylgruppe geschützt wurde, die nach der Umwandlung in eine Lithiumverbindung oder ein Grignard-Reagenz mit p-Fluorbenzaldehyd umgesetzt wird. Daher ist X in Verbindung [II-b] frei von jeder speziellen Einschränkung, solange Verbindung [II-b] in eine Lithiumverbindung oder ein Grignard-Reagenz umgewandelt werden kann. Bevorzugt ist das Bromatom mit Hinblick auf die schnelle Umwandlung und die Stabilität der Lithiumverbindung oder des Grignard-Reagenz nach der Umwandlung. Zur leichten Entfernung der Schutzgruppe sind Tetrahydropyran-2-yl, ein Alkoxymethyl, wobei das Alkoxy 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein 1-Alkoxyethyl, wobei das Alkoxy 1–10 Kohlenstoffatome hat, als R^1b bevorzugt, wobei Tetrahydropyran-2-yl, Methoxymethyl und ein 1-Alkoxyethyl, wobei das Alkoxy 1 bis 10 Kohlenstoffatome hat, noch mehr bevorzugt sind und 1-Ethoxyethyl, 1-Propoxyethyl, 1-Butoxyethyl und 1-Cyclohexyloxyethyl besonders bevorzugt sind. Zur Leichtigkeit der Synthese sind Methyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt.
Als Verbindung [II-b] sind 2,4-Bis(1'-ethoxyethoxymethyl)brombenzol, 2,4-Bis(1'-butoxyethoxymethyl)brombenzol und 2,4-Bis(1'-cyclohexyloxyethoxymethyl)brombenzol bevorzugt.
Die oben erwähnten (a) bis (c) werden in dieser Reihenfolge nachfolgend erläutert.
(a): Die Verbindung [II-b] kann durch ein herkömmlicherweise bekanntes Verfahren, das zum Erhalt eines Grignard-Reagenz oder einer Lithiumverbindung aus einem Halogenid verwendet wird, in ein Grignard-Reagenz oder eine Lithiumverbindung umgewandelt werden. Zum Beispiel wird Verbindung [II-b] mit metallischem Magnesium in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt, oder eine Lösung einer organischen Lithiumverbindung in einem organischen Lösungsmittel kann tropfenweise zur Verbindung [II-b] gegeben werden. Das metallische Magnesium oder die organische Lithiumverbindung wird in einer Menge zugegeben, die gewöhnlich zur Umwandlung eines Halogenids in ein Grignard-Reagenz oder eine Lithiumverbindung erforderlich ist. Zum Beispiel wird metallisches Magnesium in einer Menge von gewöhnlich 0,9 mol–3 mol, vorzugsweise 1 mol–1,5 mol, zugegeben, und die organische Lithiumverbindung wird in einer Menge von gewöhnlich 0,9 mol–1,5 mol, vorzugsweise 1 mol–1,3 mol, beide auf 1 mol von Verbindung [II-b], zugegeben. Beispiele für die organische Lithiumverbindung umfassen n-Butyllithium, Phenyllithium, Methyllithium, sec.-Butyllithium und tert.-Butyllithium, vorzugsweise n-Butyllithium und Methyllithium. Mit Hinblick auf die Leichtigkeit des Verfahrens und die Reaktionsausbeute wird die Verbindung [II-b] vorzugsweise in eine Lithiumverbindung umgewandelt.
Das organische Lösungsmittel wird durch Ether-Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran (THF), tert.-Butylmethylether, Dimethoxyethan, Dibutylether, Ethylether etc.), Hexan, Heptan, Toluol, Xylol und dergleichen veranschaulicht, wobei Hexan, THF, tert.-Butylmethylether und Dimethoxyethan bevorzugt sind. Die Menge des zu verwendenden organischen Lösungsmittels beträgt gewöhnlich 1 l–30 l, vorzugsweise 5 l–20 l, auf 1 kg von Verbindung [II-b].
Die Reaktionstemperatur in (a) beträgt gewöhnlich –78°C bis 30°C, vorzugsweise –50°C bis –10°C, und die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 10 min–6 h, vorzugsweise 10 min–2 h. Die in (a) erhaltene Reaktionsmischung kann durch ein herkömmliches Verfahren isoliert oder gereinigt werden. Alternativ kann sie in derjenigen Form, in der sie erhalten wurde, in die nächste Reaktion eingesetzt werden.
(b): Für die Kopplungsreaktion wird p-Fluorbenzaldehyd tropfenweise zur Reaktionsmischung von (a) gegeben. Die zu verwendende Menge an p-Fluorbenzaldehyd beträgt gewöhnlich 0,8 mol–3 mol, vorzugsweise 1 mol–1,5 mol, auf 1 mol von Verbindung [II-b]. p-Fluorbenzaldehyd kann als Lösung in einem organischen Lösungsmittel zugegeben werden, wobei das organische Lösungsmittel frei von jeder speziellen Einschränkung ist und durch Tetrahydrofuran, tert.-Butylmethylether, Dimethoxyethan, Hexan, Heptan und dergleichen veranschaulicht ist.
Die Reaktionstemperatur in (b) beträgt gewöhnlich –78°C bis 60°C, vorzugsweise –50°C bis 30°C, und die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 10 min bis 6 h, vorzugsweise 10 min bis 2 h.
Nach Abschluss der Reaktion wird eine basische wässrige Lösung (z.B. eine wässrige Ammoniumchlorid-Lösung), eine saure wässrige Lösung (zum Beispiel eine wässrige Essigsäurelösung) und dergleichen zugegeben, um das Reaktionsprodukt zu hydrolysieren. Nach der Hydrolyse kann die Kopplungs verbindung isoliert werden, indem das Lösungsmittel zum Beispiel abgetrennt und verdampft wird.
(c): Die isolierte Kopplungsverbindung wird in einem Reaktionslösungsmittel zur Entfernung der Schutzgruppe von R^1b und zur Cyclisierung mit einem sauren Katalysator umgesetzt. Das Zugabeverfahren ist nicht besonders eingeschränkt. Zum Beispiel kann ein saurer Katalysator zur Reaktionsmischung der Kopplungsverbindung gegeben werden. Die Reaktion wird vorzugsweise unter einem Druck von gewöhnlich 2 kPa–110 kPa, vorzugsweise 5 kPa–80 kPa durchgeführt, wobei von Schutzgruppen befreite Aldehyde mit einem niedrigen Siedepunkt entfernt werden, wodurch die Bildung von Nebenprodukt unterdrückt wird.
Beim Reaktionslösungsmittel kann es sich allein um Wasser handeln, weil die Reaktion ausreichend fortschreitet. Weiterhin kann ein geeignetes organisches Lösungsmittel zugegeben werden. Das zuzugebende organische Lösungsmittel kann mit Wasser mischbar sein oder nicht. Beispiele dafür schließen Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Aceton, Tetrahydrofuran, Toluol und Xylol ein. Die Menge des zu verwendenden Reaktionslösungsmittels beträgt gewöhnlich 0,5 l–20 l, vorzugsweise 1 l–10 l, auf 1 kg der Verbindung [II-b].
Beim sauren Katalysator kann es sich um eine typische Mineralsäure, ein saures Ionenaustauscherharz und eine Lewis-Säure, vorzugsweise um Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure und Trifluormethansulfonsäure handeln. Die Menge des zu verwendenden sauren Katalysators beträgt gewöhnlich 0,1 mmol–30 mol, vorzugsweise 0,1 mol–20 mol, auf 1 mol von Verbindung [II-b]. Der saure Katalysator kann auch in Form einer wässrigen Lösung verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur in (c) beträgt gewöhnlich 30°C–150°C, vorzugsweise 50°C–100°C, und die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 10 min–20 h, vorzugsweise 1 h–6 h.
Die Zielverbindung (Verbindung [III]) kann durch ein herkömmliches Verfahren (z.B. Filtration, Umkristallisation etc.) isoliert werden.
Die Verbindung [III] kann über ein Grignard-Reagenz oder eine Lithiumverbindung der Verbindung [II-b] und dann durch eine Kopplungsverbindung der Formel:
wobei R¹ wie oben definiert ist, erhalten werden.
Verfahren zur Herstellung von Verbindung [IV]
Die neue Verbindung [IV] kann durch eine Oxidation von Verbindung [III] erhalten werden. Die Verbindung [III] weist als leicht oxidierbaren Rest neben dem Hydroxymethyl an der Position 5 des 1,3-Dihydroisobenzofuranrings die Kohlenstoffe an Position 1 und an Position 3 auf. Daher kann eine Oxidation von Verbindung [III] mit einer Oxidation der Kohlenstoffe an Position 1 und Position 3 als Nebenreaktion verbunden sein. Wenn Verbindung [III] jedoch mit Hypochlorit in Gegenwart eines N-Oxy-Radikalkatalysators oxidiert wird, wird Hydroxymethyl in hoher Ausbeute selektiv unter Erhalt von Verbindung [IV] oxidiert. Insbesondere wird Hypochlorit, vorzugsweise tropfenweise als wässrige Lösung, zu einer Lösung von Verbindung [III] in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, eines Katalysators und eines N-Oxy-Radikalkatalysators gegeben, wodurch Verbindung [IV] erhalten wird.
Bei dem für die Oxidation verwendeten Hypochlorit kann es sich um Natriumhypochlorit, Kaliumhypochlorit, Calciumhypochlorit und dergleichen, vorzugsweise um Natriumhypochlorit, handeln. Die Menge des zu verwendenden Hypochlorits beträgt gewöhnlich 0,8 mol–2 mol, vorzugsweise 0,85 mol–1,3 mol, auf 1 mol von Verbindung [III]. Natriumhypochlorit wird vorzugsweise in Form einer wässrigen Lösung zugegeben, wobei die Konzentration der wässrigen Lösung gewöhnlich 8 Gew.-%–15 Gew.-%, vorzugsweise 11 Gew.-%–14 Gew.-% beträgt.
Bei dem zur Oxidation verwendeten N-Oxy-Radikalkatalysator kann es sich zum Beispiel um 4-Substituiert-2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinoxy handeln. Die Menge des zu verwendenden Katalysators beträgt gewöhnlich 0,0001 mol–0,1 mol, vorzugsweise 0,0001 mol–0,01 mol, auf 1 mol von Verbindung [III]. Beispiele für den Substituenten in Position 4 umfassen ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Alkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Acyloxy mit einem aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Carbonylamino mit einem aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und dergleichen, vom Standpunkt der Ausbeute aus besonders bevorzugt eine Hydroxylgruppe.
Beim Alkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen handelt es sich vorzugsweise um ein lineares oder verzweigtkettiges Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy und Decyloxy, vorzugsweise Methoxy, Ethoxy und Isopropoxy.
Das Acyloxy mit einem aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist ein lineares oder verzweigtkettiges Acyloxy mit einem aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wie Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Valeryloxy, Isovaleryloxy, Pivaloyloxy, Hexanoyloxy, Heptanoyloxy, Octanoyloxy, Nonanoyloxy, Decanoyloxy, Undecanoyloxy, Acryloyloxy und Methacryloyloxy, vorzugsweise Acetyloxy und Methacryloyloxy.
Das Carbonylamino mit einem aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist ein lineares oder verzweigtkettiges Carbonylamino, das einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist, wie Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino, Isobutyrylamino, Valerylamino, Isovalerylamino, Pivaloylamino, Hexanoylamino, Heptanoylamino, Octanoylamino, Nonanoylamino, Decanoylamino, Undecanoylamino, Acryloylamino und Methacryloylamino, vorzugsweise Acetylamino.
Beispiele für 4-Substituiert-2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinoxy umfassen vorzugsweise 4-Hydroxy-2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinoxy, 4-Methacryloyloxy-2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinoxy, 4-Acetyloxy-2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinoxy und 4-Acetylamino-2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinoxy, mit Hinblick auf die Ausbeute besonders bevorzugt 4-Hydroxy-2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinoxy.
Die Base ist frei von jeder speziellen Einschränkung, solange sie die Reaktion nicht stört, und sie wird durch Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Lithiumcarbonat und dergleichen veranschaulicht, wobei Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat bevorzugt sind. Die zu verwendende Menge der Base beträgt gewöhnlich 0,01 mol–2 mol, vorzugsweise 0,1 mol–0,9 mol, auf 1 mol von Verbindung [III].
Beispiele für den Katalysator umfassen einen Phasentransferkatalysator, wie Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumiodid, Tetrabutylammoniumsulfat, Benzyltriethylammoniumchlorid, Benzyltrimethylammoniumchlorid und dergleichen und einen Metallhalogenidkatalysator, wie Kaliumiodid, Kaliumbromid, Natriumiodid, Natriumbromid und dergleichen, wobei Tetrabutylammoniumbromid, Benzyltriethylammoniumchlorid, Kaliumiodid und Kaliumbromid bevorzugt sind. Die zu verwendende Menge des Katalysators beträgt gewöhnlich 0,0001 mol–0,3 mol, vorzugsweise 0,001 mol–0,2 mol auf 1 mol von Verbindung [III].
Das organische Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, und es kann sich zum Beispiel um Ethylacetat, Butylacetat, Aceton, Ethylmethylketon, Isobutylmethylketon, Toluol, Xylol, tert.-Butylmethylether handeln, wobei Ethylacetat, Aceton, Ethylmethylketon, Isobutylmethylketon und Toluol bevorzugt sind. Die zu verwendende Menge des Lösungsmittels beträgt gewöhnlich 1 l–20 l, vorzugsweise 3 l–10 l, auf 1 kg von Verbindung [III].
Die Reaktionstemperatur beträgt gewöhnlich –30°C bis 100°C, vorzugsweise 0°C bis 50°C, und die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 10 min–10 h, vorzugsweise 10 min–2 h.
Die Zielverbindung kann durch ein herkömmliches Verfahren wie die Extraktion und Kristallisation isoliert werden.
Verfahren zur Herstellung einer 5-Phthalancarbonitril-Verbindung
Die Verbindung [VI] (5-Phthalancarbonitril-Verbindung) ist eine Zwischenstufe zur Herstellung von Citalopram. Sie kann erhalten werden, indem eine neue Verbindung [IV] mit Hydroxylamin oder einem Mineralsäuresalz davon und über eine neue Verbindung [V] (Verbindung [V] in der vorliegenden Erfindung umfasst sowohl die syn-Verbindung als auch die anti-Verbindung) umgesetzt wird, nämlich durch eine Oximierung (Kondensation) und eine Dehydratisierungsreaktion. Zur Vereinfachung der Handhabung ist es bevorzugt, (a) die Verbindung [V] direkt, ohne sie zu isolieren, einer Dehydratisierungsreaktion zu unterziehen. Zum Beispiel werden Verbindung [IV] und Hydroxylamin oder ein Mineralsäuresalz davon zu einem organischen Lösungsmittel gegeben, und die Mischung wird so, wie sie ist, erwärmt, wodurch Verbindung [VI] erhalten wird.
Für eine höhere Reinheit von Verbindung [VI] wird (b) Verbindung [V] vorzugsweise isoliert und dann einer Dehydratisierungsreaktion unterzogen. Die Verbindung [V] wird erhalten, indem Verbindung [IV] mit Hydroxylamin oder einem Mineralsäuresalz davon umgesetzt wird. Durch die Dehydratisie rung von Verbindung [V] wird Verbindung [VI] erhalten. Insbesondere werden Verbindung [IV] und Hydroxylamin oder ein Mineralsäuresalz davon zu einem organischen Lösungsmittel gegeben, und die Mischung wird gerührt, wodurch Verbindung [V] erhalten wird. Die erhaltene Verbindung [V] wird isoliert und erwärmt, wodurch Verbindung [VI] erhalten wird. Verbindung [VI] wird durch ein herkömmliches Verfahren isoliert.
Beispiele für das Mineralsäuresalz von Hydroxylamin umfassen Salze von Hydroxylamin mit Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, wobei Hydroxylaminhydrochlorid und -hydroxylaminsulfat bevorzugt sind.
Die zu verwendende Menge an Hydroxylamin oder einem Mineralsäuresalz davon beträgt gewöhnlich 0,8 Äquivalente–5 Äquivalente, vorzugsweise 0,9 Äquivalente–2 Äquivalente, bezogen auf Verbindung [IV]. Das Hydroxylamin und das Mineralsäuresalz davon werden so, wie sie sind, oder vorzugsweise in einem Lösungszustand (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Wasser etc.) verwendet. In Abhängigkeit vom Rahmen der Reaktion wird es besonders bevorzugt als Lösung von Hydroxylamin oder einem Mineralsäuresalz davon in Methanol bei 20–50°C tropfenweise zugegeben.
Insbesondere, wenn ein Hydroxylaminmineralsäuresalz verwendet wird, wird eine geeignete Base vorzugsweise in einer Menge von 1 Äquivalent bis 5 Äquivalente, bezogen auf das Hydroxylaminmineralsäuresalz, zugegeben. Die Base ist keiner speziellen Einschränkung unterzogen, solange sie einen geringeren Einfluss auf Cyano ausübt, und Beispiele dafür umfassen eine organische Base (z.B. Triethylamin, Tributylamin, Dimethylanilin, Pyridin, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-Butoxid, Natrium-t-Butoxid etc.), eine anorganische Base (z.B. Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumhydroxid etc.), wobei Triethylamin bevorzugt ist. Die Zugabe einer Base vor der Zugabe eines Hydroxylaminmineralsäuresalzes ist industriell bevorzugt.
Zur Durchführung der Dehydratisierungsreaktion von Verbindung [V] unter milden Bedingungen kann weiterhin ein Dehydratisierungsmittel zugegeben werden. Beispiele für das Dehydratisierungsmittel umfassen ein Säureanhydrid (z.B. Essigsäureanhydrid, Phthalsäureanhydrid etc.), Methansulfonylchlorid, P-Toluolsulfonylchlorid und dergleichen, wobei unter ökologischen Aspekten und solchen der Ausbeute die Verwendung von Essigsäureanhydrid bevorzugt ist. Die zu verwendende Menge des Dehydratisierungsmittels beträgt vorzugsweise 0,8 Äquivalente–5 Äquivalente, bezogen auf Hydroxylamin oder ein Mineralsäuresalz davon im Fall des obigen (a), und 1 Äquivalent–10 Äquivalente, vorzugsweise 1 Äquivalent–5 Äquivalente, bezogen auf Verbindung [V] im Fall des obigen (b). Im obigen (a) kann das Dehydratisierungsmittel gleichzeitig mit Hydroxylamin oder einem Mineralsäuresalz davon zugegeben werden. Die Zugabe nach der Zugabe von Hydroxylamin oder einem Mineralsäuresalz davon ist jedoch bevorzugt.
Das organische Lösungsmittel ist frei von jeder speziellen Einschränkung, solange es die Reaktion nicht stört, und Beispiele dafür umfassen Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Ethylacetat, Acetonitril, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, 1,2-Dichlorbenzol, N-Methylpyrrolidon, Nitroethan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Dichlormethan und Lösungsmittelgemische der obigen, wobei Acetonitril, Toluol, Xylol, N-Methylpyrrolidon, Nitroethan, Ethylacetat, ein Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat und Methanol, ein Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat und Ethanol, ein Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat und Isopropylalkohol und ein Lösungsmittelgemisch aus Toluol und Methanol bevorzugt sind. Die Menge des zu verwendenden Lösungsmittels beträgt gewöhnlich 0,5 l–50 l, vorzugsweise 1 l–20 l, auf 1 kg von Verbindung [IV] im Fall des obigen (a), und gewöhnlich 0,5 l–50 l, vorzugsweise 1 l–20 l, auf 1 kg von Verbindung [IV] im Fall des obigen (b).
Die Reaktionstemperatur im obigen (a) beträgt gewöhnlich 50°C–220°C, vorzugsweise 80°C–150°C, und die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 1 h–20 h, vorzugsweise 2 h–8 h.
Im obigen (b) wird die Oximierung (Kondensation) gewöhnlich bei 20–120°C, vorzugsweise 40–100°C, gewöhnlich für 10 min–4 h, vorzugsweise 30 min–2 h, durchgeführt, und die Dehydratisierungsreaktion wird gewöhnlich bei 60–160°C, vorzugsweise 120–150°C, noch mehr bevorzugt 125–150°C, gewöhnlich für 30 min–8 h, vorzugsweise 90 min–6 h, durchgeführt.
Die Zielverbindung wird durch ein herkömmliches Verfahren wie die Extraktion und Kristallisation nach der Neutralisierung der Reaktionsmischung isoliert.
Die Ausgangsverbindung [A] kann nach dem Verfahren hergestellt werden, das zum Beispiel in J. Phys. Org. Chem, 3 (12), 789–98 (1990), beschrieben ist.
Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung kann eine 5-Phthalancarbonitril-Verbindung hergestellt werden, ohne ein Reagenz zu verwenden, das die Umwelt schwer belastet, wie ein Schwermetall, ein Metallcyanid und Thionylchlorid. Darüber hinaus verläuft die Reaktion effizient über die gesamten Schritte.
Die 5-Phthalancarbonitril-Verbindung kann nach dem in WO98/19511 beschriebenen Verfahren umgewandelt werden, wodurch als Antidepressivum brauchbares Citalopram erzeugt wird.
Die vorliegende Erfindung wird ausführlich unter Bezugnahme auf veranschaulichende Beispiele erläutert, wird durch diese Beispiele aber nicht in irgendeiner Weise eingeschränkt. In den Beispielen stellt die auf das Reagenz bezogene Einheit % Gew.-% dar.
Beispiel 1
Synthese von 2,4-Bis(acetoxymethyl)brombenzol
Zu einer Suspension von m-Xylylenglycoldiacetat (28,4 g) und Natriumacetat (55,2 g), dispergiert in Eisessig (130 ml), wurde in 30 min bei 15–20°C tropfenweise Brom (102,5 g) gegeben, und die Mischung wurde für 13 h bei 20–30°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine 10%-ige wässrige Natriumsulfitlösung (700 ml) in einem Eisbad gegossen. Die Mischung wurde gerührt und zwei Mal mit Ethylacetat (250 ml) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde 3 Mal mit einer 10%-igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (300 ml) gewaschen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch eine Mischung von etwa 93 : 7 2,4-Bis(acetoxymethyl)brombenzol und 2,6-Bis(acetoxymethyl)brombenzol (37,6 g, 97,6%) als gelbes Öl erhalten wurde. 2,4-Bis(acetoxymethyl)brombenzol wurde durch präparative HPLC isoliert und in der Messung verwendet.
Die Mischung:
n_D ²⁴ 1,5310;
IR (pur) ν = 2957(w), 1743(s), 1476(m), 1378(m), 1226(s), 1028(s), 858(w), 820(w) cm^–1.
2,4-Bis(acetoxymethyl)brombenzol:
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) d = 2,11 (3H, s), 2,15 (3H, s), 5,07 (2H, s), 5,19 (2H, s), 7,19 (1H, dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2 Hz), 2,57 (1H, d, J = 8 Hz) ppm.
Beispiel 2
Synthese von 2,4-Bis(hydroxymethyl)brombenzol
Eine Mischung von etwa 93 : 7 2,4-Bis(acetoxymethyl)brombenzol und 2,6-Bis(acetoxymethyl)brombenzol (36,7 g) wurde in Methanol (183 ml) gelöst und auf 10°C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise eine 10%-ige wässrige Natriumhydroxidlösung (133 g) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt, und das Lösungsmittel (etwa 200 ml) wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit verdünnter Salzsäure (etwa 200 ml) neutralisiert. Zur neutralisierten Lösung wurde Toluol (150 ml) gegeben, und die Mischung wurde für 1 h bei 80–85°C gerührt und abgekühlt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration isoliert und unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch eine Mischung von etwa 93 : 7 (22,2 g, 83,7%) aus 2,4-Bis(hydroxymethyl)brombenzol und 2,6-Bis(hydroxymethyl)brombenzol als fast weiße Kristalle erhalten wurde. 2,4-Bis(hydroxymethyl)brombenzol wurde durch präparative HPLC isoliert und in der Messung verwendet.
Mischung:
Schmelzpunkt 106–108°C
IR (KBr) ν = 3307(br), 1467(s), 1413(s), 1228(s), 1158(s), 1063(s), 1002(s), 824(s), 741(s), 641(s) cm^–1.
2,4-Bis(hydroxymethyl)brombenzol:
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ = 4,46 (2H, d, J = 5 Hz), 4,49 (2H, d, J = 5 Hz), 5,26 (1H, 6, J = 5 Hz), 5,41 (1H, 6, J = 5 Hz, 7,12 (1H, dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2 Hz) ppm.
Beispiel 3
Synthese von 2,4-Bis(1'-ethoxyethoxymethyl)brombenzol
Zu einer Suspension, die durch das Dispergieren einer Mischung von etwa 93 : 7 2,4-Bis(hydroxymethyl)brombenzol und 2,6-Bis(hydroxymethyl)brombenzol (22,1 g) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,1 g) in Toluol (220 ml) erhalten wurde, wurde tropfenweise Ethylvinylether (18,4 g) bei 24–32°C gegeben, und die Mischung wurde für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 5%-ige wässrige Natriumcarbonatlösung (100 ml) gegossen, und die organische Schicht wurde mit 5%-iger wässriger Natriumcarbonatlösung (100 ml) gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch eine Mischung von etwa 93 : 7 2,4-Bis(1'-ethoxyethoxymethyl)brombenzol und 2,6-Bis(1'-ethoxyethoxymethyl)brombenzol (35,7 g, 97,1%) als gelbes Öl erhalten wurde. 2,4-Bis(1'-ethoxyethoxymethyl)brombenzol wurde durch präparative HPLC gereinigt und in der Messung verwendet.
2,4-Bis(1'-ethoxyethoxymethyl)brombenzol:
¹H-NMR CDCl₃, 400 MHz) δ = 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36 (3H, d, J = 5 Hz), 1,41 (3H, d, J = 5 Hz), 3,48–3,59 (2H, m), 3,63–3,75 (2H, m), 4,49 (1H, d, J = 12 Hz), 4,58 (1H, d, J = 13 Hz), 4,61 (1H, d, J = 12 Hz), 4,69 (1H, d, J = 13 Hz), 4,81 (1H, q, J = 5 Hz), 4,88 (1H, q, J = 5 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8 Hz) ppm.
Beispiel 4
Synthese von 1,4-Bis(methoxymethyl)brombenzol
Zu einer Lösung von m-Xylylendichlorid (25,0 g) in Methanol (125 g) wurde bei Raumtemperatur eine 28%-ige, Natriummethoxid enthaltende Methanollö sung (82,6 g) gegeben, und die Mischung wurde unter Erwärmen für 3 h bei 60°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und Wasser (150 ml) wurde zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde zwei Mal mit Heptan (80 ml) extrahiert, und Heptan wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wodurch m-Xylylenglycoldimethylether (25,3 g) erhalten wurde. m-Xylylenglycoldimethylether (25,3 g) wurde in Essigsäure (125 ml) gelöst, und Natriumacetat (68 g) wurde zugegeben, gefolgt von einer tropfenweise erfolgenden Zugabe von Brom (68 g) bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde für 3 h bei Raumtemperatur gerührt und in eine 10%-ige wässrige Natriumsulfitlösung (750 ml) gegossen, und diese Mischung wurde zwei Mal mit Heptan (350 ml) extrahiert. Die Heptanschicht wurde zwei Mal mit 10%-iger wässriger Natriumhydroxidlösung (150 ml) und ein Mal mit Wasser (150 ml) extrahiert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Heptan-Ethylacetat (15 : 1) als Eluent gereinigt, wodurch die Titelverbindung (10,4 g, Ausbeute: 29,7%) als farbloses, transparentes Öl erhalten wurde.
2,4-Bis(methoxymethyl)brombenzol:
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 3,38 (3H, s), 3,53 (3H, s), 4,42 (2H, s), 4,52 (2H, s), 7,13 (1H, dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8 Hz) ppm.
Beispiel 5
Synthese von 1-(4'-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-ylmethanol
Eine Mischung von etwa 93 : 7 2,4-Bis(1'-ethoxyethoxymethyl)brombenzol und 2,6-Bis(1'-ethoxyethoxymethyl)brombenzol wurde in dehydratisiertem Tetrahydrofuran (250 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst und auf –40°C abgekühlt. Dazu wurde tropfenweise eine Hexanlösung (1,57 mol/l, 64,3 ml) von n-Butyllithium bei einer Temperatur von –40°C bis –30°C gegeben. Die Mischung wurde auf –20°C erwärmt, und dazu wurde tropfen weise p-Fluorbenzaldehyd (12,5 g) gegeben. Man ließ die Mischung in 1 h auf 15°C erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde in 20%-ige wässrige Ammoniumchloridlösung (200 ml) gegossen, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Toluol (200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden zwei Mal mit 20%-iger Kochsalzlösung (250 ml) gewaschen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Zum Rückstand (38,5 g) wurde 60%-ige Phosphorsäure (300 g) gegeben, und die resultierende Lösung wurde für 2 h unter Erwärmen bei 80–85°C, 9,31–13,3 kPa (70–100 Torr) gerührt und auf 10°C abgekühlt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration isoliert, gründlich mit Ethanol gewaschen und getrocknet, wodurch 1-(4'-Fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-ylmethanol (20,8 g, 88,7%) als feine gelbe Kristalle erhalten wurde.
Schmelzpunkt 101–104°C
IR (KBr) ν = 3214(br), 2848(w), 1606(s), 1511(s), 1225(s), 1157(m), 1135(m), 1046(s), 1015(s), 824(s), 810(s), 783(m) cm^–1;
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 4,72 (2H, s), 5,19 (1H, d, J = 12 Hz), 5,31 (1H, d, J = 12 Hz), 6,14 (1H, s), 6,98 (1H, d, J = 8 Hz), 7,03 (2H, t, J = 9 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8 Hz), 7,29 (2H, dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz), 7,32 (1H, s) ppm.
Beispiel 6
Synthese von 1-(4'-Fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbaldehyd 1-(4'-Fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-ylmethanol (20,6 g) wurde in Ethylacetat (160 ml) gelöst, und zur erhaltenen Lösung wurden Natriumhydrogencarbonat (2,9 g), Tetrabutylammoniumbromid (1,6 g) und 4-Hydroxy-2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinoxy (0,13 g) gegeben. Die Mischung wurde auf 5°C abgekühlt. Dazu wurde tropfenweise 12,9%-ige wässrige Natriumhypochlorit-Lösung (52,7 g) bei 5–10°C gegeben, und die Mischung wurde 1 h lang gerührt. Wasser (100 ml) wurde zur Reaktionsmischung gegeben, und die Mischung wurde zwei Mal mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit 5%-iger wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, und Kieselgel (3 g) wurde zugegeben. Die Mischung wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch 1-(4'-Fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbaldehyd (17,2 g, 84,2%) erhalten wurde.
n_D ²⁴ 1,5823;
IR (pur) ν = 3071(w), 2857(m), 2743(w), 1697(s), 1605(s), 1509(s), 1225(s), 1157(m), 1144(m), 1045(s), 832(s), 816(s), 786(m) cm^–1;
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 5,25 (1H, d, J = 13 Hz), 5,38 (1H, d, J = 13 Hz), 6,18 (1H, s), 7,06 (2H, t, J = 9 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8 Hz), 7,30 (2H, d, J = 9 Hz, J = 5 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8 Hz), 7,83 (1H, s), 10,03 (1H, s) ppm.
Beispiel 7
Synthese von 1-(4'-Fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbaldehydoxim
1-(4'-Fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbaldehyd (5,96 g) wurde in Toluol (30 ml) gelöst, und Triethylamin (2,75 g) wurde einfließen gelassen. Dazu wurde Hydroxylaminhydrochlorid (1,88 g) gegeben, und die Mischung wurde für 1 h bei 80–90°C umgesetzt. Heißes Wasser (30 ml) wurde zur Reaktionsmischung gegeben, und die Mischung wurde im heißen Zustand bei 90°C partitioniert. Die organische Schicht wurde auf 0–5°C abgekühlt, und die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration isoliert, wodurch die Titelverbindung (5,02 g, Ausbeute: 79,2%) erhalten wurde.
Schmelzpunkt 158–159°C;
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 5,19 (1H, d, J = 13 Hz), 5,32 (1H, d, J = 13 Hz), 6,14 (1H, s), 7,01 (1H, d, J = 8 Hz), 7,04 (2H, t, J = 9 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8 Hz), 7,53 (1H, s), 7,82 (1H, br), 8,16 (1H, s) ppm.
Beispiel 8
Synthese von 1-(4'-Fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril
1-(4'-Fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbaldehydoxim (17,00 g) wurde in Toluol (200 ml) gelöst, und Hydroxylaminhydrochlorid (5,5 g) und Triethylamin (8,0 g) wurden zugegeben. Die Mischung wurde für 2 h bei 80–100°C gerührt. Das erhaltene Triethylaminhydrochlorid wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Dazu wurde Essigsäureanhydrid (36,5 g) gegeben, und die Mischung wurde für 5 h bei 125–130°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 10%-ige wässrige Natriumhydroxidlösung (300 ml) gegossen und zwei Mal mit Toluol (200 ml) extrahiert. Die Toluolschicht wurde nacheinander mit 5%-iger wässriger Natriumhydroxidlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Kieselgel (5 g) wurde dazugegeben, und die Mischung wurde gründlich gerührt und filtriert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch rohes 1-(4'-Fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (14,2 g) erhalten wurde. Dies wurde aus einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol/Hexan umkristallisiert, wodurch 1-(4'-Fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (9,52 g, 59,8%) erhalten wurde.
Schmelzpunkt 96–98°C;
IR (KBr) ν = 3050(w), 2867(m), 2228(s), 1603(s), 1510(s), 1224(s), 1157(m), 1048(s), 1031(s), 832 cm^–1;
¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 5,21 (1H, d, J = 13 Hz), 5,34 (1H, d, J = 13 Hz), 6,16 (1H, s), 7,06 (2H, t, J = 9 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,27 (2H, dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8 Hz), 7,60 (1H, s) ppm.
Bezugsbeispiel 1
Synthese von m-Xylylenglycoldiacetat
m-Xylylendichlorid (25,0 g, 143 mmol) und Kaliumacetat (34,0 g, 171 mmol) wurden in Aceton (125 ml) suspendiert. Zur Suspension wurde Benzyltriethylammoniumchlorid (4,8 g) gegeben, und die Mischung wurde für 2,5 h unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und filtriert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und Toluol (50 ml) wurde zugegeben. Die Toluolschicht wurde mit Wasser (50 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch m-Xylylenglycoldiacetat (31,3 g, 98,7%) als Öl erhalten wurde.
Bezugsbeispiel 2
Synthese von 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-1-(4'-fluorphenyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (Citalopram)
60%-iges Natriumhydrid (0,92 g) wurde in THF (30 ml) dispergiert. Zur erhaltenen Suspension wurde tropfenweise eine Lösung von 1-(4'-Fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (4,80 g) in THF (10 ml) bei 40–50°C gegeben. Die Mischung wurde für 30 min bei derselben Temperatur gerührt, und eine Lösung von 3-Dimethylaminopropylchlorid (3,2 g) in Toluol (20 ml) wurde tropfenweise zugegeben, gefolgt von einem 10-minütigen Rühren. Dann wurde weiterhin Dimethylsulfoxid (30 ml) tropfenweise zugegeben, und die Mischung wurde für 3 h bei 65–70°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser (200 ml) gegossen und 3 Mal mit Toluol (60 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde zwei Mal mit 20%-iger wässriger Essigsäure (60 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde neutralisiert, zwei Mal mit Toluol (60 ml) extrahiert und mit Wasser gewaschen. Wässriges Kaliumcarbonat (2 g) und Kieselgel (2 g) wurden zugegeben, und die Mischung wurde gerührt und abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-1-(4'-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril (Citalopram-Base) als viskoses Öl (3,37 g, 51,6%) erhalten wurde.
Dieses Öl wurde durch ein herkömmliches Verfahren in das Hydrobromid umgewandelt. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Kristalle betrug 184–186°C.
¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 1,26–1,52 (2H, m), 2,11–2,26 (4H, m), 2,13 (6H, s), 5,15 (1H, d, J = 13 Hz), 5,19 (1H, d, J = 13 Hz), 7,00 (2N, t, J = 9 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8 Hz), 7,43 (2H, dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz), 7,50 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 8 Hz) ppm.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann ein industriell vorteilhaftes Herstellungsverfahren, das zur Herstellung einer 5-Phthalancarbonitril-Verbindung mit hoher Ausbeute fähig ist, bereitgestellt werden, ohne dass ein Reagenz, wie ein Schwermetall, ein Metallcyanid und Thionylchlorid, verwendet wird, das die Umwelt stark belastet (mit geringer Umweltbelastung). Aus der erhaltenen 5-Phthalancarbonitril-Verbindung kann Citalopram, das als Antidepressivum brauchbar ist, erhalten werden.

Claims

Verbindung der Formel [Ia]:
wobei X_a ein Chloratom oder ein Iodatom ist.
Verbindung der Formel [II]:
wobei R¹ ein Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyran-2-yl, ein Alkoxymethyl, wobei ein Alkoxyrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein 1-Alkoxyethyl, wobei ein Alkoxylrest 1 oder 3 bis 10 Kohlenstoffatome hat, oder ein Trialkylsilyl, wobei jeder Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ist und X_b ein Chloratom ist.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei R¹ Acetyl ist.
Verbindung der Formel [III]:
Verbindung der Formel [IV]:
Oximverbindung der Formel [V]:
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel [I]:
wobei X ein Chloratom, Bromatom oder Iodatom ist, umfassend das Einwirkenlassen einer Chlorierung, Bromierung oder Iodierung und dann einer Eliminierung der Alkanoylgruppe auf eine Verbindung der Formel [A]:
wobei R² ein Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel [III]:
umfassend die Schritte der: (1) Umwandlung einer Verbindung der Formel [II-b]:
wobei R^1b ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyran-2-yl, ein Alkoxymethyl, wobei der Alkoxylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, 1-Alkoxyethyl, wobei der Alkoxylrest 1 bis 10 Kohlenstoffatome hat, oder ein Trialkylsilyl, wobei jeder Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ist und X ein Chloratom, Bromatom oder Iodatom ist, durch die Einwirkung eines Grignard-Reagenz oder einer Lithiumverbindung; (2) Kopplung desselben mit p-Fluorbenzaldehyd und der (3) Durchführung einer Entfernung der Schutzgruppe von R^1b an der erhaltenen Kopplungsverbindung und deren Cyclisierung.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel [IV]:
umfassend die Oxidation einer Verbindung der Formel [III]:
Verfahren zur Herstellung einer Oximverbindung der Formel [V]:
umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel [IV]:
mit Hydroxylamin oder einem Mineralsäuresalz davon.
Verfahren zur Herstellung einer 5-Phthalancarbonitril-Verbindung der Formel [VI]:
umfassend die Dehydratisierung einer Oximverbindung der Formel [V]:
Verfahren zur Herstellung einer 5-Phthalancarbonitril-Verbindung der Formel [VI]:
umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel [IV]:
mit Hydroxylamin oder einem Mineralsäuresalz davon und der Dehydratisierung der resultierenden Verbindung.
Verfahren zur Herstellung von Citalopram, umfassend das Verfahren nach Anspruch 12 und weiterhin die Umsetzung der Verbindung der Formel [VI] mit einem 3-(Dimethylamino)propylhalogenid.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel [II']:
wobei R^1' ein Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyran-2-yl, ein Alkoxymethyl, wobei der Alkoxylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein 1-Alkoxyethyl, wobei der Alkoxylrest 1 bis 10 Kohlenstoffatome hat, oder ein Trialkylsilyl ist, wobei jeder Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, und X_a ein Chloratom oder Iodatom ist, umfassend: (1) die Umwandlung der Hydroxylgruppe einer Verbindung der Formel [Ia]:
wobei X_a ein Chloratom oder ein Iodatom ist, zu einem Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyran-2-yloxy, einem Alkoxymethoxy, wobei der Alkoxylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem 1-Alkoxyethoxy, wobei der Alkoxylrest 1 bis 10 Kohlenstoffatome hat, oder einem Trialkylsilyloxy, wobei jeder Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder (2) das Einwirkenlassen einer Chlorierung oder Iodierung auf eine Verbindung der Formel [A]:
wobei R² ein Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.