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Gebiet der Erfindung
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Diese
Erfindung betrifft örtliche
Zusammensetzungen zum Auftragen auf menschliche Haut und deren Verwendung
beim Verbessern des Zustands und Aussehens von Haut.
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Hintergrund der Erfindung
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Haut
verschlechtert sich durch dermatologische Störungen, Umwelteinfluss (Wind,
Klimaanlage, Zentralheizung) oder durch den normalen Alterungsprozess
(zeitliches Altern), der durch das Aussetzen von Haut der Sonne
beschleunigt werden kann (Lichtalterung). In den letzten Jahren
hat die Forderung nach kosmetischen Verfahren zum Verbessern des
Aussehens und Zustands und insbesondere zum Umkehren, Vermindern
oder Vorbeugen von sichtbaren Anzeichen von faltiger, gealterter
und/oder lichtgeschädigter
Haut stark zugenommen.
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Verbraucher
suchen zunehmend nach „Anti-Alterungs"-Kosmetikprodukten, die die sichtbaren
Anzeichen des zeitliches Alterns und der Lichtschädigung von
Haut, wie Falten, Linien, Herabhängen,
Hyperpigmentierung und Altersflecken, umkehren, behandeln oder verzögern.
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Collagen,
das vorherrschende Hautmatrixprotein, ist dafür bekannt, der Haut Spannkraft
zu verleihen. Es ist auf dem Fachgebiet auch bekannt, dass die Anteile
von Collagen in der Haut mit gealterter und/oder lichtgeschädigter Haut
stark abnehmen. Viele Untersuchungen haben gezeigt, dass die Anteile
vom Collagen Typ I in Haut mit dem Alter und/oder mit erhöhter Lichtschädigung abnehmen
(beispielsweise Lavker, R. J. Inv. Derm., (1979), 73, 79–66; Griffiths
et al. N. Eng. J. med (1993) 329, 530–535). Die Verminderung der
Collagenspie gel in der Haut ist folglich mit einer Abnahme der Spannkraft
der Haut unter Verursachung von Falten und Schlaffheit verbunden.
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Es
ist auf dem Fachgebiet gut bekannt, dass Retinsäure ein starker Antialterungswirkstoff
ist und Hautreparatur bei lichtgeschädigter Haut induziert. Es wurde
gezeigt, dass Faltenzurückhaltung
und Hautreparatur nach örtlicher
Behandlung von Haut mit Retinsäure
durch neue Collagenablagerung und Synthese in der Haut sich erhöht (beispielsweise,
Griffiths et al. N. Eng. J. med (1993) 329, 530–535). Es wird weitestgehend
akzeptiert, dass Verfestigen der dermalen Matrix durch Erhöhen des
Collagenspiegels in der Haut unter Verwendung von Retinsäure Antialterung/dermale
Repaturvorteile bereitstellt.
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JP05271046
beschreibt eine Hautzusammensetzung, die eine ungesättigte Fettsäure mit
18 bis 22 Kohlenstoffatomen und zwei oder weiteren ungesättigten
Bindungen, wie Linolsäure
und Arachidonsäure,
und ein Polyphenol enthält.
Diese Zusammensetzung ist für
das Aufhellen der Haut verwendbar.
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Die
Verwendung von Ölen,
die reich an Petroselinsäure
sind, in Hautpflegezusammensetzungen als ein feuchthaltendes Mittel
wurde in EP-A-0709084 beschrieben.
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Die
Verwendung von Fettsäuren,
einschließlich
Petroselinsäure
in kosmetischen Formulierungen zum Behandeln des Haars, ist bekannt.
EP-A-116439 beschreibt Haartonika, die Fettsäuren, wie Petroselinsäure, Linolsäure, Linolensäure, Ölsäure und
Arachidonsäure,
zum Lindern von Schuppenbildung und zum Stimulieren des Haarwuchses
einschließen.
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EP-A-0615753
beschreibt eine örtliche
Zusammensetzung, umfassend Dihomo-γ-linolensäure, Arachidonsäure, Eicosapentaensäure und
Docohexaensäure,
die für
die Verwendung durch Raucher, um die Krankheitswirkungen des Rauchens
abzuschwächen,
geeignet ist.
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EP-A-0888773
beschreibt die Verwendung von Petroselinsäure in kosmetischen Zusammensetzungen
zur örtlichen
oder oralen Anwendung, um Entzündung
der Haut und Schleimhaut zu behandeln.
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XP-002152331
beschreibt ein Öl,
umfassend Palmitinsäure,
Petroselinsäure, Ölsäure und
Linolensäure,
zur Verwendung in Kosmetika.
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FR-A-2648347
beschreibt eine kosmetische Zusammensetzung, die α-Linolensäure, Eicosapentaensäure und
Docohexaensäure
umfassen kann.
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EP-A-0304603
beschreibt eine kosmetische Zusammensetzung zur örtlichen Verabreichung, die
polyungesättigte
Fettsäuren,
wie Eicosapentaensäure
und Docohexaensäure,
umfasst.
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GB-A-2202146
beschreibt eine hautregenerierende kosmetische Zusammensetzung,
die Selen enthaltende Algen und polyungesättigte Fettsäuren, wie
Eicosapentaensäure
und Docohexaensäure,
umfasst.
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EP-0640581
beschreibt eine kosmetische Zusammensetzung, umfassend ein endermisches
Nährmaterial,
das ein verseiftes Produkt von Docohexaensäure oder einem Derivat davon
umfasst.
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FR-A-0659755
beschreibt eine kosmetische und dermatologische Zusammensetzung,
die Phospholipidderivate von Fettsäuren, wie α- und γ-Linolensäure, Eicosapentaensäure und
Docohexaensäure,
umfasst.
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WO-A-99/47110
beschreibt die Verwendung von Petroselinsäure bei der Herstellung von örtlichen
Zusammensetzungen zum Verbessern des Zustands und Aussehen von Haut.
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WO-A-00/15179
beschreibt eine Zusammensetzung, umfassend eine α-Hydroxysäure und Petroselinsäure.
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XP-002152332
beschreibt ein konzentriertes Gemisch von Eicosapentaensäureethylester
und Docosahexaensäureethylester
für die
Behandlung von psoriatischen Patienten.
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Wir
haben nun gefunden, dass wirksame Behandlung und Vorbeugung von
normalen, jedoch kosmetisch unerwünschten Hautzuständen aufgrund
von zeitlichem Altern oder Lichtal tern, wie Falten, Linien, Herunterhängen, Hyperpigmentierung
und Altersflecken, durch die Auftragung der kosmetischen Zusammensetzungen
auf die Haut, welche eine spezielle Kombination von zwei Lipidkomponenten
umfasst, erhalten werden kann.
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Der
vorstehend erörterte
Stand der Technik offenbart nicht die spezielle synergistische Kombination einer
ersten Lipidkomponente, ausgewählt
aus Petroselinsäure
oder Docosahexaensäure
zusammen mit einer zweiten Lipidkomponente, noch die Verwendung
einer solchen speziellen Kombination zum Behandeln von alternder
Haut.
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Kurzdarstellung der Erfindung
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Gemäß einem
ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine örtliche
Zusammensetzung bereitgestellt, umfassend:
- (a)
ein erstes Lipid, ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Petroselinsäure und Derivaten davon;
- (b) ein zweites Lipid, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus Linolsäure,
konjugierter Linolsäure
und Gemischen davon und
- (c) einen dermatologisch verträglichen Träger.
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Gemäß einem
zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein kosmetisches
Verfahren zum Bereitstellen von mindestens einem kosmetischen Hautpflegevorteil,
ausgewählt
aus: Behandeln/Vorbeugen von faltiger, herunterhängender, trockener, gealterter
und/oder lichtgeschädigter
Haut, Verstärken
von Collagenspiegeln in der Haut, Verstärken von Decorinspiegeln in
der Haut, Erhöhen
von Gewebereparatur, Verbessern der Hauttextur, -glattheit und/oder
-festigkeit; wobei das Verfahren Auftragen einer örtlichen
Zusammensetzung, wie vorstehend beschrieben, auf die Haut umfasst,
bereitgestellt.
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Die
vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
zum Bereitstellen von mindestens einem Hautpflegevorteil, ausgewählt aus
Behandeln/Vorbeugen von faltiger, herunterhängender, gealterter, trockener
und/oder lichtgeschädigter
Haut, Verstärken
von Collagenspiegeln in der Haut, Verstärken von Decorinspiegeln in
der Haut, Erhöhen
von Gewebereparatur, Verbessern der Hauttextur, -glattheit und/oder
-festigkeit.
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Gemäß einem
weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird außerdem die
Verwendung einer ersten Lipidkomponente bereitgestellt, ausgewählt aus
Petroselinsäure
und/oder Docosahexaensäure
und Derivaten davon in Kombination mit einem zweiten Lipid, das
ein Aktivator der Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor vom
Sub-Typ α und/oder
Derivaten davon und/oder Gemischen davon ist, in einer örtlichen
kosmetischen Zusammensetzung, zum Bereitstellen von mindestens einem
Hautpflegevorteil, ausgewählt
aus Behandeln/Vorbeugen von faltiger, herunterhängender, gealterter, trockener
und/oder lichtgeschädigter
Haut, Verstärken
von Collagenablagerung in der Haut, Verstärken von Decorinerzeugung in
der Haut, Erhöhen
von Gewebereparatur, Verbessern der Hauttextur, -glattheit und/oder
-festigkeit.
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Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen,
Verfahren und Verwendungen stellen somit Antialterungsvorteile bereit,
die die Förderung
von glatter und geschmeidiger Haut mit verbesserter Elastizität und einem
verminderten oder verzögertem
Aussehen von Falten und gealterter Haut mit verbesserter Hautfarbe
ergeben. Eine allgemeine Verbesserung in Aussehen, Textur und Zustand,
insbesondere bezüglich
des Glanzes, der Klarheit und dem allgemeinen jugendlichen Aussehen
von Haut wird erreicht.
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Der
wie hierin verwendete Begriff „Behandeln" schließt innerhalb
seines Umfangs Vermindern, Verzögern
und/oder Vorbeugen der vorstehend erwähnten normalen, jedoch kosmetisch
unerwünschten
Hautzustände,
die durch das normale Alterungsverfahren verursacht werden, ein.
Die sichtbaren Anzeichen des Alterns, wie Falten, Linien und/oder
Herunterhängen,
werden verzögert
oder vermindert. Im Allgemeinen wird die Qualität der Haut erhöht und ihr
Aussehen und ihre Textur wird durch Verhindern oder Vermindern von
Faltenbildung und Erhöhung
von Flexibilität,
Festigkeit, Glattheit, Geschmeidigkeit und Elastizität der Haut
verbessert. Die Zusammensetzungen, Verfahren und Anwendungen gemäß der Erfindung
können
zum Behandeln von Haut, die bereits in einem faltigen, gealterten
und/oder lichtgeschädigten
Zustand ist, verwendet werden oder zum Behandeln von jugendlicher
Haut, um jene vorstehend erwähnten
unerwünschten
Veränderungen aufgrund
des normalen Alterungs-/Lichtalterungsprozesses zu verhindern oder
zu vermindern.
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Beschreibung der Erfindung
im Einzelnen
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Petroselinsäure und
Docosahexaensäure
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Petroselinsäure (nachstehend
als PA bezeichnet) ist eine monoungesättigte langkettige (C18) Fettsäure mit
der Formel CH3(CH2)10CH=CH(CH2)4COOH.
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Docosahexaensäure (nachstehend
als DHA bezeichnet) ist eine polyungesättigte langkettige (C22) Fettsäure mit
der Formel CH3(CH2 CH=CH)6 CH2CH2COOH.
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Die
Erfindung schließt
auch Derivate der freien Fettsäure,
die Petroselinsäure-/Docosahexaensäureeinheiten
umfasst, ein. Vorzugsweise schließen Derivate jene, abgeleitet
von der Substitution der Carboxylgruppe der Säure, wie Ester (beispielsweise
Triglyceridester, Monoglyceridester, Diglyceridester, Phosphoester),
Amide (beispielsweise Ceramidderivate), Salze (beispielsweise Alkalimetall-
und Erdalkalimetallsalze, Ammoniumsalze) und/oder jene, abgeleitet
von der Substitution der C18/C22-Kohlenstoffkette, wie α-Hydroxy- und/
oder β-Hydroxyderivate,
ein.
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Im
Fall der Triglyceridesterderivate sind alle Positionsisomeren von
PA/DHA-Substituenten an dem Glyceringerüst eingeschlossen. Die Triglyceride
müssen
mindestens eine PA/DHA-Einheit enthalten. Beispielsweise können die
drei veresterbaren Positionen an dem Glyceringerüst, die 1 und 2 Positionen
mit PA/DHA und einem weiteren Lipid an Position 3 verestert sein
oder als eine Alternative könnte
das Glycerin gerüst
mit PA/DHA an den Positionen 1 und 3 mit einem weiteren Lipid an
Position 2 verestert sein.
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Öle, die
reich an Petroselinsäuretriglycerid
sind, sind somit auch für
die Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet. Solche Öle sind
kommerziell erhältlich
und schließen
Petersiliensamenöl,
Karottensamenöl,
Fenchelfruchtöl,
Pastinakensamenöl,
Koriandersamenöl,
Kerbelsamenöl,
Kümmelpflanzenöl und Selleriesamenöl ein.
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Öle, die
reich an dem DHA-Triglycerid sind, sind auch geeignet zur Verwendung
in der vorliegenden Erfindung. Solche Öle sind kommerziell erhältlich und
schließen
Fischöle
und deren Konzentrate ein.
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Wann
immer der Begriff „Petroselinsäure" oder „PA" oder „Docosahexaensäure" oder „DHA" in dieser Beschreibung
verwendet wird, ist es zu verstehen, dass die Derivate davon die
PA/DHA Einheiten umfassen, auch eingeschlossen sind. „PA/DHA
Einheiten" bezieht
sich auf PA/DHA Fettsäureanteil(e)
eines PA/DHA Derivats.
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Die
gemäß der vorliegenden
Erfindung anzuwendende PA und/oder DHA liegt in der örtlichen
Zusammensetzung in einer wirksamen Menge vor. Normalerweise liegt
die Gesamtmenge des Wirkstoffs in einer Menge zwischen 0,0001% und
50 Gewichtsprozent der Zusammensetzung vor. Bevorzugter ist die
Menge 0,01% bis 10% und besonders bevorzugt 0,1% bis 5% in der Größenordnung,
um die Vorteile bei minimalen Kosten zu maximieren. Wenn das erste
Lipid DHA oder ein DHA-Derivat ist, liegt es vorzugsweise bei einem Anteil
von weniger als 3 Gewichtsprozent, um jegliche potenzielle Geruchsprobleme
zu vermeiden.
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Lipidaktivatoren
von Peroxisom-Proliferator aktivierten Rezeptoren vom Sub-Typ α
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Der
Begriff „Aktivator
von Peroxisom-Proliferator aktivierten Rezeptoren vom Sub-Typ α" oder „PPAR α-Aktivator" bedeutet in der
vorliegenden Anmeldung ein Lipid, das den Kernrezeptor PPAR α aktiviert.
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Peroxisom-Proliferator
aktivierte Rezeptoren sind eine bekannte Familie von Kernhormonrezeptoren mit
drei Sub-Typ α β, γ von variierender
Gewebsverteilung. Peroxisom-Proliferator
aktivierte Rezeptoren Sub-Typ α (nachstehend
als PPAR α bezeichnet)
liegen in der Haut vor. Lipidaktivatoren von PPAR α, wie Linolensäure, sind
auf dem Fachgebiet gut bekannt. Diese werden zum Beschleunigen der
Haut-epidermalen Sperrentwicklung in vitro gezeigt (Hanley et al.,
(1997), J. Clin. Inv 100, 705–712).
Jedoch gibt es keine Offenbarung oder keinen Vorschlag auf dem Fachgebiet
von Aktivatoren von PPAR α mit
Verwendung in kosmetischen Zusammensetzungen zum Bereitstellen von
kosmetischen Antialterungsbehandlungen.
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Ein
bekanntes und weitgehend akzeptiertes Verfahren, durch das die PPAR-Aktivierung
gezeigt wird und durch das somit Lipidaktivatoren von PPAR identifiziert
werden können,
ist das Reportergen-Assay. Lipide, die Aktivatoren von PPAR α darstellen,
sind somit durch den Fachmann leicht identifizierbar, als jene Verbindung,
die Expression von Luciferase oder Chloramphenicolacetyltransferase
(nachstehend als CAT bezeichnet) in dem Reportergen-Assay ausgewiesenen
Beispiel 1 – das
vollständige
Protokoll wird durch Kliewer et al. (1992) Nature, 358, 771–774 bereitgestellt,
verursacht.
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Wenn
somit eine Lipidverbindung dieses in vitro-Reportergen-Assay besteht, das heißt es verursacht Expression
von Luciferase oder CAT in dem in nachstehenden Beispiel 1 ausgewiesenen
Reportergen-Assay, ist es in einem Lipid-PPAR-α-Aktivator
eingeschlossen, auch wenn es nicht speziell hierin erwähnt ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung ist der Lipid-PPAR-α-Aktivator
eine Verbindung, die die Aktivierung des Reportergens mindestens
zweifach oberhalb des Hintergrundspiegels fördert, wie dies die wirksameren
Antialterungsmitttel tun.
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Beispiele
für Lipid-PPAR-α-Aktivatoren,
die dem Reportergen Assaytest genügen, schließen gesättigte C10-C18-Fettsäuren ein,
die vorzugsweise verzweigt oder vorzugsweise derivatisiert sind
(beispielsweise mit Hydroxygruppen) im Fall von geradkettigen monoungesättigten
C10-C20-Fettsäuren
und polyungesättigten
C10-C22-Fettsäuren.
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Die
Fettsäuren
können
geradkettig oder verzweigtkettig, gesättigt oder ungesättigt sein
und können beispielsweise
hydroxyliert sein, wie α-Hydroxy-
oder β-Hydroxyderivate.
Die entsprechenden Alkohole, Triglyceride und Phospholipide von
jeder von jenen Säuren
sind auch für
die Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet. Vorzugsweise
schließen
Derivate jene, abgeleitet von der Substitution der Carboxylgruppe der
Säure,
wie Ester (beispielsweise Triglyceridester, Monoglyceridester, Diglyceridester,
Phosphoester), Amide (beispielsweise Ceramidderivate), Salze (beispielsweise
Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, Ammoniumsalze) ein. Im Fall
der Triglyceridesterderivate sind alle Positionsisomeren an dem
Glyceringerüst
eingeschlossen.
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Öle, die
reich an Fettsäuretriglycerid
sind, sind somit auch zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung
geeignet. Solche Öle
sind kommerziell erhältlich
und schließen
Koriandersamenöl
(reich an Petroselinsäure),
Petersiliensamenöl
(reich an Petroselinsäure),
Nachtkerzenöl
(reich an γ-Linolensäure), Boretschsamenöl (reich
an γ-Linolensäure), Sheabutter
(reich an Öl-
und Linolensäure),
Fischöle
und deren Konzentrate (reich an DHA und EPA), Cramböl (reich
an Erucasäure),
Leinsamenöl
(reich an α-Linolensäure), Mandelöl (reich
an Ölsäure) und
Baumwollsamenöl
(reich an Linolensäure)
ein.
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Bevorzugte
PPAR-α-Aktivatoren
gemäß der Erfindung
sind 12-Hydroxystearinsäure,
cis-Parinarinsäure,
trans-7-Oc tadecensäure,
cis-5,8,11,14,17-Eicosapentansäure,
cis-4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure, konjugierte
Linolsäure
(c9,t11), Kolumbinsäure,
Linolenelaidinsäure,
Ricinolaidinsäure,
Stearidonsäure,
2-Hydroxystearinsäure, α-Linolensäure, Arachidonsäure, cis-11,14-Eicosadiensäure, konjugierte
Linolsäure
(t10, c12), konjugierte Linolsäure
(t9, t11), konjugierte Linolsäure
(50:50 Gemisch von c9, t11 und t10, c12), Koriandersäuren, Linolelaidinsäure, Ricinolsäure, Stearolsäure, Thujaextrakt
und trans-Vaccensäure.
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Weitere
geeignete bevorzugte PPAR α-Aktivatoren
schließen
cis-11,14,17-Eicosatriensäure,
cis-5-Eicosensäure,
cis-8,11,14-Eicosatriensäure,
Hexadecatriensäure,
Palmitoleinsäure,
Petroselaidinsäure, trans-trans-Farmesol,
cis-13,16-Docosadiensäure, cis-Vaccensäure, cis-11-Eicosensäure, cis-13,16,19-Docosadiensäure, cis-13-Octadecensäure, cis-15-Octadecansäure, cis-7,10,13,16-Docosatetraensäure, Elaidinsäure, γ-Linolensäure, Geransäure, Geranylgeransäure, Linolsäure, Ölsäure, Petroselinylalkohol,
Phytansäure,
Pinolensäure,
trans-13-Octadecensäure,
Tridecylsalicylsäure
(TDS) ein.
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Eine
weitere geeignete Kategorie von PPAR α-Aktivatoren schließt Pflanzenextrakte,
wie Biochanin A (rote Nelkenphytoöstrogen), Chromolaenaodorata-Extrakt,
Pomegranat verseifbaren hydrolysierbaren Extrakt, Bugglossoide (Stearidonpflanzenextrakt)
und Zanthalen (Extrakt von Sichuan Pfefferkorn) ein.
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Besonders
bevorzugte Lipide aufgrund ihrer überlegenen Antialterungswirkungen,
wenn mit Petroselinsäure
und/oder DHA (oder Derivaten davon) gemäß der vorliegenden Erfindung
kombiniert, sind ausgewählt aus
der Gruppe, umfassend polyungesättigte
Fettsäuren,
wie Linolsäure,
konjugierte Linolsäure,
Linolensäure, Eicosatetrainsäure, Arachidonsäure, Eicosapentaensäure (EPA),
Docosahexaensäure
(DHA), Elaidinsäure, Ölsäure, Erucasäure und
Diosäuren,
wie Hexadecandisäure.
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Es
sollte auch selbstverständlich
sein, dass der PPAR-α-Aktivator,
der in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
vorliegt, idealerweise in der „aktiven" Form vorliegt, das
heißt
ist nicht verestert. Als solcher ist, obwohl natürliche Quellen des Materials,
wie Öle,
zu Vorstehendem bevorzugt sind, der PPAR-α-Aktivator, der in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
verwendet wird, vorzugsweise nicht die ungereinigte veresterte Form
des Aktivators, sondern eher ein Rohstoff, der entweder reich an
dem unveresterten PPAR-α-Aktivator oder einer
ist, worin die veresterte Form hydrolysiert wurde, um die Fettsäure frei
zu setzen.
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Die
zweite flüssige
Komponente wird in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einer
Menge zwischen 0,0001% und 50 Gewichtsprozent der Zusammensetzung
angewendet. Bevorzugter ist die Menge 0,01% bis 10% und besonders
bevorzugt 0,1% bis 5%, um die Vorteile bei einem Minimum an Kosten
zu maximieren.
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Dermatologisch verträglicher
Träger
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Die
gemäß der Erfindung
verwendete Zusammensetzung umfasst auch einen dermatologisch/kosmetisch
verträglichen
Träger,
um als ein Verdünnungsmittel,
Dispersant oder Träger
für die
Wirkstoffe zu wirken. Der Träger
kann Materialien, die üblicherweise
in Hautpflegeprodukten angewendet werden, wie Wasser, flüssige oder
feste Weichmacher, Silikonöle,
Emulgatoren, Lösungsmittel,
Feuchthaltemitttel, Verdickungsmittel, Pulver, Treibmittel und dergleichen
umfassen.
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Der
Träger
bildet gewöhnlich
5% bis 99,9%, vorzugsweise 25% bis 80 Gewichtsprozent, der Zusammensetzung
und kann in Abwesenheit von anderen kosmetischen Hilfsmitteln den
Ausgleich der Zusammensetzung bilden.
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Wahlweise Hautvorteilsmaterialien
und kosmetische Hilfsstoffe
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Neben
den Wirkstoffen können
auch andere spezielle Hautvorteilswirkstoffe, wie Sonnenschutzmittel, Haut
aufhellende Mittel, Hautbräunungsmittel,
eingeschlossen sein. Der Träger
kann auch weiterhin Hilfsmittel, wie Antioxidanzien, Parfums, Opazitätsmittel,
Konservierungsmittel, Färbemittel
und Puffer, einschließen.
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Produktzubereitung, Form,
Verwendung und Verpacken
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Um
die in dem erfindungsgemäßen Verfahren
verwendete örtliche
Zusammensetzung herzustellen, kann die gewöhnliche Art des Herstellens
von Hautpflegeprodukten angewendet werden. Die Wirkkomponenten werden
im Allgemeinen in einem dermatologisch/kosmetisch verträglichen
Träger
in üblicher
Weise eingearbeitet. Die Wirkkomponenten können geeigneterweise zuerst
in einem Teil des Wassers oder weiterem Lösungsmittel oder Flüssigkeit,
die in die Zusammensetzung eingearbeitet werden soll, gelöst oder
dispergiert werden. Die bevorzugten Zusammensetzungen sind Öl-in-Wasser-
oder Wasser-in-Öl-
oder Wasser-in-Öl-in-Wasser-Emulsionen.
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Die
Zusammensetzung kann in Form von üblichen Hautpflegeprodukten,
wie als Creme, Gel oder Lotion, Kapsel oder dergleichen vorliegen.
Die Zusammensetzung kann auch in Form eines sogenannten „Abwasch"-Produkts, wie ein
Bad- oder Duschgel, das möglicherweise
ein Abgabesystem für
die Wirkstoffe, um das Anhaften an der Haut während des Abspülens zu
fördern,
enthalten. Besonders bevorzugt ist das Produkt ein „Leave-on"-Produkt, das heißt ein Produkt,
das ohne einen absichtlichen Spülungsschritt,
bald nach seiner Auftragung auf die Haut, auf die Haut aufgetragen
wird.
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Die
Zusammensetzung kann in jeder geeigneten Weise, wie in einem Gefäß, einer
Flasche, Tube, Rollball oder dergleichen in üblicher Weise verpackt werden.
Es ist auch denkbar, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung als ein
Satz von zwei getrennten Zusammensetzungen, wobei die eine die erste
flüssige Komponente
Petroselinsäure
enthält
und/oder DHA, die zweite die zweite flüssige Komponente der vorliegenden
Erfindung enthält,
die auf die Haut gleichzeitig oder aufeinander folgend aufgetragen
werden soll, vorliegt.
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Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung
kann auch in einer Form, die zur oralen Einnahme geeignet ist, wie
eine Kapsel, Tablette oder Ähnliches,
formuliert werden.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren
kann ein oder mehrmals täglich
auf der Haut, die Behandlung erfordert, ausgeführt werden. Die Verbesserung
des Aussehens der Haut wird gewöhnlich
nach 3 bis 6 Monaten, in Abhängigkeit
vom Hautzustand, der Konzentration, der in dem erfindungsgemäßen Verfahren
verwendeten Wirkstoffkomponenten, der verwendeten Menge der Zusammensetzung
und der Häufigkeit,
mit der sie aufgetragen wird, sichtbar werden. Im Allgemeinen wird
eine kleine Menge der Zusammensetzung, beispielsweise 0,1 bis 5
ml, auf die Haut aus einem geeigneten Behälter oder Applikator aufgetragen
und darüber
versprüht und/oder
in die Haut, unter Verwendung von Händen oder Fingern oder einer
geeigneten Vorrichtung eingerieben. In Abhängigkeit davon kann gegebenenfalls
ein Spülschritt
folgen, ob die Zusammensetzung als ein „Leave-on" oder „Abspül"-Produkt formuliert ist.
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Um
die vorliegende Erfindung leichter verständlich zu machen, werden die
nachstehenden Beispiele nur zur Erläuterung angegeben.
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Beispiele
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Beispiel 1
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Assay zum Identifizieren
von Lipiden, die PPAR α aktivieren.
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Ein
bekanntes und weitestgehend akzeptiertes Verfahren, durch das PPAR-Aktivierung
gezeigt werden kann und durch das somit Aktivatoren von PPAR identifiziert
werden können, ist
das Reportergen-Assay. Die Vorschrift wird von Kliewer et al. (1992),
Nature, 358, 771–774
angegeben.
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Dieses
Assay wird an Zelllinien (beispielsweise COS oder CV-1) ausgeführt, welche
niedrige endogene Anteile von PPAR-Expression zeigen. Diese Zellen
werden in einem Mehrfachvertiefungsformat aufgetragen und gleichzeitig
mit vier Säugerexpressionsplasmiden
transfiziert. Diese Plastide enthalten DNA, die für eines
der Nachstehenden kodiert.
- a) das PPAR von
Interesse, in diesem Fall PPRA-Sub-Typ α
- b) der Retinoid X Rezeptor (nachstehend als RXR bezeichnet),
RXR, Sub-Typ α im
Fall von Haut
- c) ein Reportergen, wie Luciferase oder Chloramphenicolacetyltransferase
(CAT), mit einem PPAR reaktiven Element, das in seinem Promotor
inseriert wurde
- d) ein konstitutiv exprimiertes Reportergen, wie β-Galactosidase,
das auf PPAR Aktivierung nicht reaktiv ist.
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Aktivierung
des transfizierten RXR/PPAR-Komplexes durch endogene Reagenzien
wird durch Messen der Expression des reaktiven PPAR-Reportergens
(Luciferase oder CAT) bestimmt. Dies wird unter Verwendung von kommerziell
erhältlichen
Kits, wie Luciferase-Assaysystem (Promega) oder CAT-Enzym-Assaysystem
(Promega), erreicht. Expression des nicht reaktiven PPAR-Reportergens
wird ähnlich
unter Verwendung von kommerziell erhältlichen Kits, wie β-Galactosidase-Enzym-Assaysystem (Promega),
gemessen und wird als eine Kontrolle verwendet, um die Wirksamkeit
der Transfektion und dadurch Normalisieren des Assays zu bestimmen.
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Auf
diese Weise sind die endogenen Lipide, die Expression von Luciferase
oder CAT verursachen, die vorzugsweise eine minimale zweifache Erhöhung bei
der Luciferase- oder CAT-Expression verursachen, leicht als Lipide
identifizierbar, die PPAR α aktivieren.
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Beispiel 2
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Dieses
Beispiel zeigt die Antialterungsvorteile der erfindungsgemäßen Wirkstoffbestandteile.
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Verfahren zum Messen der
Porcollagen-I-Synthese in humanen dermalen Fibroblasten
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Herstellung
von dermalen Fibroblasten konditioniertem Medium.
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Primäre humane
Vorhautfibroblasten bei Passage 2 (P2) wurden in 12-Vertiefungsplatten
mit 10000 Zellen/cm2 beimpft und wurden
24 Stunden in einer Atmosphäre
von 5% Kohlendioxid und 4% Sauerstoff in Dulbeccos modifiziertem
Eagles-Medium (DMEM), ergänzt
mit 10%igem fötalem
Kalbsserum, gehalten. Nach dieser Zeit wurden die Zellen mit serumfreiem
DMEM gewaschen und dann in frischem serumfreien DMEM für weitere
60 Stunden inkubiert. Die Fibroblastenmonoschichten wurden dann
erneut mit serumfreiem DMEM gewaschen. Die Testreagenzien und Trägerkontrollen
wurden zu den Zellen in dreifacher Ausführung in einem Endvolumen von
0,4 ml/Vertiefung frischem serumfreien DMEM gegeben und weitere
24 Stunden inkubiert. Dieses Fibroblasten konditionierte Medium
wurde entweder sofort analysiert oder in flüssigem Stickstoff schockgefroren
und zur späteren
Analyse bei –70°C gelagert.
Die Zellen wurden dann gezählt
und die Daten aus der Punktauftragungsanalyse anschließend auf
die Zellzahl standardisiert.
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Punktauftragungsassay für Procollagen-I-Protein
in dermalem Fibroblasten konditioniertem Medium
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Proben
von konditioniertem Medium für
mit Träger
(Kontrolle) behandelte dermale Fibroblasten oder Testreagenzien
wurden mit 20 mM Dithiothreitol (1:10 Verdünnung von 200 mM Stammlösung) und
0,1% Natriumdodecylsulfat (1:100 Verdünnung der 10%igen Stammlösung) unterschichtet,
gut gemischt und dann 2 Minuten bei 75°C inkubiert.
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Ein
Standard für
das Assay wurde durch serielle Verdünnung von mit unverdünnten Fibroblasten
konditioniertem Medium aus Fibroblasten, beimpft bei 10000 Zellen/cm2 in einem 175 cm3-Kolben
erzeugt und in serumfreien DMEM, wie vorstehend beschrieben, gehalten.
Assayproben wurden anschließen
in dreifacher Ausführung
auf einen vorbefeuchteten Bogen von Immobilon-P Transfermembran
unter Verwendung der 96-Vertiefungs-Bio-Dot-Apparatur
von Bio-Rad, wie in den Richtlinien des Herstellers beschrieben,
aufgetragen. Ungefähr
200 μl Medium
wurden pro Vertiefung aufgetragen. Das Medium wurde durch die Membran
unter Schwerkraft (30 Minuten) filtrieren lassen, wonach die Membran
zweimal mit PBS (200 μl)
gewaschen wurde. Diese PBS-Waschlaugen wurden durch die Membran
unter Schwerkraft (2 × 15
Minuten) filtrieren lassen.
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Die
Bio-Dot-Apparatur wurde dann an eine Vakuumleitung angeschlossen
und eine dritte und End-PBS-Waschung unter Saugen ausgeführt. Die
Apparatur wurde abgenommen, die Membran entfernt und schnell, wie
erforderlich, vor dem Anordnen in Blockierungspuffer, über Nacht
bei 4°C
geschnitten. Für
Procollagen-I-Analyse hergestellte Membranen wurden mit 5%igem (Gewicht/Volumen)
nicht fett getrocknetem Milchpulver/0,05% Tween 20 in PBS blockiert.
Am folgenden Tag wurden die Membranen mit 1:10000 Verdünnung von
primären
Antikörpern
auf Humanprocollagen-I (MAB1912, Ratten monoclonal, Chemicon Int.
Inc., Temecula, CA) für
2 Stunden bei Raumtemperatur sondiert. Die Membranen wurden anschließend mit TBS/0,5%
Tween 20 (3 × 5
Minuten) gewaschen und dann mit 1:1000 Verdünnung von 125I-konjugierten
Anti-Rattenfragementen (Amersham) wie erforderlich für 1 Stunde
bei Raumtemperatur inkubiert. Anschließend daran wurden die Immobilionstreifen
wiederum mit TBS/Tween 20 (3 × 5
Minuten) vor dem Trocknenlassen an der Luft bei Raumtemperatur gewaschen.
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Die
getrockneten Membranen wurden in Zellophan eingepackt und einem
Molekular-Dynamics-Speicherphosphorschirm für 16–18 Stunden exponiert. Am Ende
dieses Zeitraums wurde das ausgesetzte Sieb durch einen Phosphorimager
(Molkular Dynamics Phosphorimager SF) unter Verwendung von ImageQuantTM Software gescannt. Die Punktintensität wurde
durch Computer unterstützte
Bildanalyse unter Verwendung eines Quantifizierungswerkzeugs in
ImageQuantTM, standardisiert auf die Zellzahl,
bewertet und die Wirkungen von verschiedenen Testreagenzien Procollagen-I-Synthese
wurden bestimmt, bezogen auf einen Träger behandelten Kontrollwert
von 100 willkürlichen
Einheiten.
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Tests
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Die
nachstehende Tabelle 1 weist die synergistische Wirkung von Petroselinsäure/DHA
in Kombination mit Linolsäure
auf Procollagen-I-Synthese in humanen dermalen Fibroblasten aus
und die Mengen, in denen die Wirkstoffe aufgetragen wurden. Um die
Ergebnisse zu normalisieren, wurden die Wirkungen der Testsubstanzen,
bezogen auf einen Träger
behandelten Kontrollwert von 100 willkürlichen Einheiten, bestimmt.
Ein Vergleichstest wurde mit einer Kombination von Lipiden, außerhalb
des Umfangs der vorliegenden Erfindung, nämlich Ölsäure in Kombination mit Linolsäure durchgeführt. Die
Konzentrationen von in den dreifachen Versuchen verwendeten Reagenzien
hatten keinen Einfluss auf die Zelllebensfähigkeit.
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Die
Ergebnisse in Tabelle 1 zeigen, dass die spezifische Kombination
von Petroselinsäure
oder DHA mit einem Lipid-PPAR-α-Aktivator
(eine Kombination innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung) überraschend
synergistisch die Synthese von Procollagen-I in humanen dermalen
Fibroblasten fördert,
welche ein bekannter Antialterungsmarker ist. Im Gegensatz zeigt
die Kombination von Ölsäure (die
ein Lipid darstellt, welches strukturell nahe verwandt mit Petroselinsäure ist)
und ein Lipid-PPAR-α-Aktivator
(eine Kombination außerhalb
des Umfangs der vorliegenden Erfindung) keine solche synergistische
Wirkung.
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Das
Verstärken
oder Halten des Procollagen-I-Spiegels in der Haut ist mit vielen
Hautantialterungsvorteilen, wie Faltenzurückhaltung und Hautreparatur
von lichtgeschädigter
Haut, verbunden.
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Beispiel 3
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Die
nachstehende Formulierung beschreibt eine Öl-in-Wasser-Creme, die für die Verfahren unter Verwendungen
gemäß der vorliegenden
Erfindung geeignet ist. Die ausgewiesenen Prozentsätze sind
auf das Gewicht der Zusammensetzung bezogen.
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Beispiel 4
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In
der Zusammensetzung von vorstehendem Beispiel 3 wird die Petroselinsäure (Triglycerid)
gegen DHA (Triglycerid) von NU Check Prep ersetzt.
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Beispiel 5
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Die
nachstehende Formulierung beschreibt eine Emulsionscreme gemäß der vorliegenden
Erfindung.
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Beispiel 6
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In
den Zusammensetzungen von vorstehendem Beispiel 5 wird das Koriandersamenöl gegen
Fischöl von
Ross ersetzt.
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Die
vorstehenden örtlichen
Zusammensetzungen stellen eine wirksame kosmetische Behandlung bereit,
um, wenn auf normale Haut aufgetragen, das Aussehen von faltiger,
gealterter, lichtgeschädigter
Haut, die ihre Glattheit und Festigkeit durch den normalen Alterungsprozess
verloren hat, zu verbessern oder um, wenn auf jugendliche Haut aufgetragen,
solche unerwünschten
Veränderungen
zu verhindern oder zu verzögern
zu helfen. Die Zusammensetzungen können in üblicher Weise verarbeitet werden.