JP6507158B2 - 皮膚を明るくする化粧組成物 - Google Patents

Description

本開示は、プロテアソームのプロテアーゼ活性をアップレギュレートさせるための化粧組成物及び方法を目的とする。

皮膚色の均一性、及び／又は日光黒子（年齢による染み）等の色素沈着過剰スポットの外観は、美容に敏感な消費者の間で共通する懸念である。そのため、これらの消費者の懸念に対処するための化粧組成物及び方法は、引き続き高い関心を集める分野である。メラニン形成細胞では、ユビキチン−プロテアソーム系は、チロシナーゼ又は小眼球症関連転写因子を分解することにより、皮膚色素沈着を調整することが知られている。更に、プロテアソームのプロテアーゼ活性のアップレギュレートは、メラニン形成細胞におけるメラニン生成の低減につながり得ると考えられている。例えば、Ｈａｋｏｚａｋｉら，Ａ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ，２−ｈｅｘｙｌｄｅｃａｎｏｌ，ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｍｅｌａｎｉｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｔｈｅ ａｐｐｅａｒａｎｃｅ ｏｆ ｆａｃｉａｌ ｈｙｐｅｒｐｉｇｍｅｎｔｅｄ ｓｐｏｔｓ，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ２０１３，１６９（Ｓｕｐｐ ２），ｐｐ ３９〜４４を参照されたい。更に、Ｗａｔａｂｅら，Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ａｎｄ ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ ｂｙ ｏｒｇａｎｅｌｌａｒ ｐＨ ａｎｄ ｂｙ ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２００４，２７９，ｐｐ ７９７１〜８１、及びＡｎｄｏら，Ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｓｋｉｎ ｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ，Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ ２００９，１０，ｐｐ ４４２８〜３４を参照されたい。プロテアソームのプロテアーゼ活性をアップレギュレートすることができる改善された化粧組成物及び方法が望ましいと考えられている。

Ｈａｋｏｚａｋｉら，Ａ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ，２−ｈｅｘｙｌｄｅｃａｎｏｌ，ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｍｅｌａｎｉｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｔｈｅ ａｐｐｅａｒａｎｃｅ ｏｆ ｆａｃｉａｌ ｈｙｐｅｒｐｉｇｍｅｎｔｅｄ ｓｐｏｔｓ，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ２０１３，１６９（Ｓｕｐｐ ２），ｐｐ ３９〜４４ Ｗａｔａｂｅら，Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ａｎｄ ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ ｂｙ ｏｒｇａｎｅｌｌａｒ ｐＨ ａｎｄ ｂｙ ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２００４，２７９，ｐｐ ７９７１〜８１ Ａｎｄｏら，Ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｓｋｉｎ ｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ，Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ ２００９，１０，ｐｐ ４４２８〜３４

一態様では、皮膚への局所塗布用の化粧組成物が提供される。一態様では、化粧組成物は、ビタミンＢ３化合物と、リシノール酸化合物と、皮膚科学的に許容可能な担体と、を含む。

別の態様では、化粧組成物は、化粧組成物の約０．５重量％〜約１０重量％の濃度を有するナイアシンアミド又はその誘導体を含む。化粧組成物はまた、化粧組成物の約０．０５重量％〜約１０重量％の濃度を有するリシノール酸化合物を含む。化粧組成物は更に、皮膚科学的に許容可能な担体を含む。ナイアシンアミド化合物とリシノール酸化合物との濃度の割合は、約１５０：１〜約１：２である。

更に別の態様では、顔の皮膚表面を処置する方法が提供される。この方法は、皮膚を明るくすることが望ましい顔の皮膚の標的表面を識別することと、顔の皮膚の標的表面に化粧組成物を塗布することと、を含み、化粧組成物は、ビタミンＢ₃化合物、リシノール酸化合物、及び皮膚科学的に許容可能な担体を含む。

本開示は、添付図面と共に示す以下の説明によってより良く理解できるであろうと考えられる。参照図面は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
プロテアソームのプロテアーゼ経路の概略図である。

本明細書中で「実施形態（単数又は複数）」等への参照は、その実施形態と関連づけて説明される、特定の材料、特徴、構造及び／又は特性が、少なくとも１つの実施形態、必要に応じて多くの実施形態に含まれていることを意味するが、全ての実施形態が、説明された材料、特徴、構造及び／又は特性を組み入れることは意味しない。更に、材料、特徴、構造及び／又は特性は、異なる実施形態にわたって、任意の好適な方法で組み合わせられてもよく、材料、特徴、構造及び／又は特性は、説明されるものから除外されてもよいし、代用されてもよい。したがって、本明細書に記載されている実施形態及び態様は、別段明記しない限り又は不適合性が明示されてされない限り、組み合わせにおいて明白に例示されていなくても、他の実施態様及び／又は態様の要素又は構成成分を含むか又はこれらを組み合わせることが可能である。

全ての実施形態において、特に断らない限り、百分率は全て、化粧組成物の重量を基準としている。全ての比は、別途記載のない限り、重量比である。全ての範囲は、包含的かつ結合可能である。有効数字の数は、表示された量に対する限定を表すものでも、測定値の精度に対する限定を表すものでもない。特に具体的に指定しない限り、全ての数量は、「約」という単語によって修飾されているものと理解される。特に指示がない限り、全ての測定は、およそ２５℃において周囲条件で実施されるものと理解され、「周囲条件」とは、約１気圧及び相対湿度約５０％における条件を意味する。全ての数値範囲は、より狭い範囲を含み、描出された上方及び下方範囲限度は、明確には描出されていない更なる範囲を創出するように置き換え可能である。

本発明の組成物は、本明細書に記載の必須成分並びに任意選択的成分を含み、それらから本質的になり、又はそれらからなることができる。本明細書で使用するとき、「から本質的になる」とは、組成物又は構成成分が、追加成分を含み得ることを意味するが、追加成分が請求項に係る組成物又は方法の基本的かつ新規の特性を実質的に変えない場合に限る。明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他の意味を示さない限り、同様に複数形を含むものとする。

「化粧」とは、人体の領域に所望の外観上の効果をもたらすことを意味する。外観上の化粧効果は、一時的、半永久的、又は永久的なものであり得る。「化粧品」のいくつかの非限定例としては、ファンデーション、マスカラ、コンシーラー、アイライナー、まゆ墨、アイシャドウ、頬紅、口紅、リップクリーム、フェイスパウダー、固形エマルションコンパクト等といった、顔に色を乗せる製品が挙げられる。

「化粧剤」とは、化粧効果をもたらすために哺乳動物の体又はその任意の部分に擦り込まれる、注がれる、振りかけられる、噴霧される、導入される、又は別の方法で塗布することが意図されている、任意の物質、同様にその任意の構成成分を意味する。化粧剤としては、米国食品医薬品局によって一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）物質、食品添加物、及び市販薬を含む非化粧用消費者製品で使用される材料を挙げることができる。いくつかの実施形態では、化粧剤は、皮膚への局所塗布に好適な皮膚科学的に許容可能な担体を含む、化粧組成物に組み込まれてよい。化粧剤としては、（ｉ）皮膚組織に少なくとも１つの効果（プラス効果又はマイナス効果）を誘発する又は引き起こすことが知られている、化学物質、化合物、小分子若しくは大分子、抽出物、製剤、又はそれらの組み合わせ、（ｉｉ）皮膚組織に少なくとも１つの効果（プラス効果又はマイナス効果）を誘発する又は引き起こすことが知られており、また提供される方法及びシステムを用いて、皮膚組織に少なくとも１つのこれまで知られていない効果（プラス効果又はマイナス効果）を誘発する又は引き起こすことが発見される、化学物質、化合物、小分子、抽出物、製剤、又はそれらの組み合わせ、並びに（ｉｉｉ）皮膚組織に対して影響を及ぼすことが知られておらず、また提供される方法及びシステムを用いて、皮膚組織に対する影響を誘発する又は引き起こすことが発見される、化学物質、化合物、小分子、抽出物、製剤、又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

化粧剤又は化粧用に作用可能な物質のいくつかの例は、米国の国立衛生研究所と関連するＰｕｂＣｈｅｍデータベース（ｈｔｔｐ：／／ｐｕｂｃｈｅｍ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）；パーソナルケア製品協議会の成分データベース（ｈｔｔｐ：／／ｏｎｌｉｎｅ．ｐｅｒｓｏｎａｌｃａｒｅｃｏｕｎｃｉｌ．ｏｒｇ／ｊｓｐ／Ｈｏｍｅ．ｊｓｐ）；及びパーソナルケア製品協議会発行の２０１０年国際化粧品成分表示名称事典第１３版；ＥＵ化粧品原料リスト；日本化粧品原料リスト；パーソナルケア製品協議会、ＳｋｉｎＤｅｅｐデータベース（ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｏｓｍｅｔｉｃｓｄａｔａｂａｓｅ．ｃｏｍ）；ＦＤＡに認可された賦形剤リスト；ＦＤＡ ＯＴＣリスト；日本医薬部外品リスト；ＵＳ ＦＤＡ Ｅｖｅｒｙｔｈｉｎｇ Ａｄｄｅｄ ｔｏ Ｆｏｏｄデータベース；ＥＵ食品添加物リスト；日本既存添加物、香料ＧＲＡＳリスト；米国ＦＤＡのＧＲＡＳ物質に関する特別委員会；米国家庭用品データベース；グローバル・ニュー・プロダクツ・データベース（ＧＮＰＤ）パーソナルケア、ヘルスケア、食品／飲料／ペット、及び家庭用品データベース（ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｎｐｄ．ｃｏｍ）；並びに化粧品成分及び植物のサプライヤーから見つけることができる。

化粧剤の他の非限定的な例としては、植物成分（植物の根、幹の皮、葉、種、又は果実のうちの１つ以上から誘導され得る）が挙げられる。一部の植物成分は、もう１つの溶剤を用いて植物バイオマス（例えば、根、茎、樹皮、葉等）から抽出され得る。植物成分は、化合物の複合混合物を含み、明白な活性成分を含まなくてもよい。化粧剤の別の部類は、ビタミン化合物及び誘導体、並びにそれらの組み合わせ、例えば、ビタミンＢ３化合物、ビタミンＢ５化合物、ビタミンＢ６化合物、ビタミンＢ９化合物、ビタミンＡ化合物、ビタミンＣ化合物、ビタミンＥ化合物、並びにそれらの誘導体及び組み合わせ（例えば、レチノール、レチニルエステル、ナイアシンアミド、葉酸、パンテノール、アスコルビン酸、トコフェロール、及び酢酸トコフェロール）である。化粧剤の他の非限定的な例としては、糖アミン、植物ステロール、ヘキサミジン、ヒドロキシ酸、セラミド、アミノ酸、ペプチド、及びポリオールが挙げられる。

「化粧組成物」は、哺乳動物の皮膚への局所塗布に好適な化粧剤を含む任意の組成物を意味する。

「誘導体」は、特定の化合物の、アミド誘導体、エーテル誘導体、エステル誘導体、アミノ誘導体、カルボキシル誘導体、アセチル誘導体、アルコール誘導体、及び／又は塩が挙げられるがこれらに限定されない、特定の化合物から誘導された任意の化合物を意味する。

「皮膚科学的に許容可能な」とは、記載される組成物又は構成成分が、ヒトの皮膚組織と接触して使用するのに好適であることを意味する。

「有効量」とは、外観及び／又は感触の好ましい利点を有意に誘導するのに十分な化合物及び組成物の量を意味する。

「顔の皮膚表面」とは、額、眼窩周囲、頬、口周囲、顎、及び鼻の皮膚表面のうちの１つ以上を意味する。

Ｉ．化粧組成物
様々な化粧組成物、より具体的には、皮膚表面への塗布用の化粧組成物が提供される。化粧組成物は、ビタミンＢ₃化合物とリシノール酸化合物との組み合わせを含む。化粧組成物は、液剤、懸濁液、ローション、クリーム、ゲル、トナー、スティック、スプレー、エアロゾル、軟膏、クレンジングリキッド洗浄液及び固形バー、ペースト、フォーム、ムース、シェービングクリーム、拭き取り用品、ストリップ、パッチ、電気駆動パッチ、ヒドロゲル、フィルム形成製品、顔面及び皮膚マスク（不溶性シートを伴うもの及び伴わないもの）、ファンデーション、アイライナー及びアイシャドウ等のメークアップ等が挙げられるがこれらに制限されない、様々な製品形態で提供され得る。組成物中に担体が存在する場合、化粧組成物の形態は、選択された特定の皮膚科学的に許容される担体に従い得る。

Ａ．ビタミンＢ₃化合物
化粧組成物は、ビタミンＢ₃化合物を含む。本発明で使用するとき、「ビタミンＢ₃化合物」とは、次式：

（式中、Ｒは、−ＣＯＮＨ₂（すなわち、ナイアシンアミド）、−ＣＯＯＨ（すなわち、ニコチン酸）又は−ＣＨ₂ＯＨ（すなわち、ニコチニルアルコール）；及びこれらの誘導体）を有する化合物を意味する。前述のビタミンＢ３化合物の代表的な誘導体としては、ニコチン酸エステルが挙げられ、ニコチン酸の非血管拡張性エステル、ニコチニルアミノ酸、カルボン酸のニコチニルアルコールエステル、ニコチン酸Ｎ−オキシド、及びナイアシンアミドＮ−オキシドを含み得る。ビタミンＢ３化合物の他の誘導体は、アミド基の水素の１つ以上を置換することにより得られる、ナイアシンアミドの誘導体である。本明細書で有用なナイアシンアミドの誘導体のいくつかの非限定的な例としては、例えば、活性化ニコチン酸化合物（例えば、ニコチン酸アジド又は塩化ニコチニル）とアミノ酸との反応に由来するニコチニルアミノ酸、及び有機カルボン酸のニコチニルアルコールエステル（例えば、Ｃ１〜Ｃ１８）が挙げられる。そのような誘導体の具体的な例としては、ニコチヌル酸（Ｃ８ Ｈ８ Ｎ２ Ｏ３）及びニコチニルヒドロキサム酸（Ｃ６ Ｈ６ Ｎ２ Ｏ２）が挙げられる。使用に適し得るナイアシンアミド誘導体の１つの例は、ニコチンアミドリボースである。代表的なニコチニルアルコールエステルとしては、カルボン酸サリチル酸、酢酸、グリコール酸、パルミチン酸等のニコチニルアルコールエステルが挙げられる。

より好ましくは、化粧組成物は、ナイアシンアミド（時として、ニコチンアミド又はニコチン酸アミドとも呼ばれる）、又はその誘導体を含む。ナイアシンアミドは、多くの供給源、例えば、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）；ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｉｒｖｉｎ，Ｃａｌｉｆ．）及びＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）から入手可能である。

好適な誘導体は、１つ以上のリシノール酸化合物と組み合わせたとき、好ましくは、リシノール酸、リシノール酸エチル、リシノール酸メチル、リシノール酸カリウム、リシノール酸ナトリウム、リシノール酸亜鉛、アセチルリシノール酸、リシノール酸グリセリル、又はアセチルリシノール酸グリセリルの１つ以上と組み合わせたとき、本明細書で説明するプロテアソームのプロテアーゼアッセイにおいて、実質的に同じ又はより大きな活性を有する任意の誘導体を含んでもよい。いくつかの好ましい実施形態では、「実質的に同じ」とは、リシノール酸化合物とジメチルスルホキシド（時としてＤＭＳＯと呼ばれる）媒体中の誘導体とを組み合わせた正味の発光数の実測値が、正味の発光数の計算値±１０％の範囲内であることを意味する。いくつかの好ましい実施形態では、「より大きな活性」とは、リシノール酸化合物とＤＭＳＯ媒体中の誘導体とを組み合わせた正味の発光数の実測値が、正味の発光数の計算値より、１．３、１．４、１．５ １．６、又は１．７（及び／又は２未満）倍以上大きいことを意味する。あるいは、正味の発光数の実測値と正味の発光数の計算値との差は、約７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００より大きく、かつ／又は２０，０００、１５，０００、１０，０００、５，０００、２，５００、若しくは２，０００より小さい。

ビタミンＢ₃化合物は、化粧組成物の約０．０５重量％、０．５重量％、１重量％、２重量％、３重量％、４重量％又は５％重量％〜約１５重量％、１０重量％、８重量％又は６重量の濃度を有し得る。

Ｂ．リシノール酸化合物
化粧組成物は、リシノール酸化合物を更に含む。本明細書で使用するとき、「リシノール酸化合物」とは、リシノール酸及びその誘導体を意味する。リシノール酸化合物のいくつかの例としては、アセチル化ラノリンリシノレエート、アセチルリシノール酸グリセリル、アセチルリシノール酸ブチル、アセチルリシノール酸セチル、リシノール酸セチル、リシノール酸安息香酸セチル、ポリリシノール酸エチルヘキシル、リシノール酸エチル、ジリシノール酸グリセリル、ジリシノール酸グリセリル／ＩＰＤＩコポリマー、リシノール酸グリセリル、リシノール酸グリセリルＳＥ、トリアセチルリシノール酸グリセリル、グリコールリシノレエート、リシノール酸イソプロピル、ラノリンリシノレエート、アセチルリシノール酸メチル、リシノール酸メチル、リシノール酸オクチルドデシル、ジリシノール酸ＰＥＧ−２０、ジ／トリリシノール酸ＰＥＧ−８、リシノール酸グリセリルＰＥＧ−１５、リシノール酸グリセリルＰＥＧ−２０、ジリシノール酸ＰＥＧ／ＰＰＧ−１０／２、ジリシノール酸ＰＥＧ／ＰＰＧ−３２／３、リシノール酸ＰＥＧ／ＰＰＧ−１０／２、リシノール酸ＰＥＧ／ＰＰＧ−３２／３、リシノール酸ＰＥＧ−２、リシノール酸ＰＥＧ−７、リシノール酸ＰＥＧ−８、リシノール酸ＰＥＧ−９、リシノール酸フィトステリル、デカエルカ酸／デカイソステアリン酸／デカリシノール酸ポリグリセリル−８、ペンタリシノール酸ポリグリセリル−３、ペンタリシノール酸ポリグリセリル−６、ペンタリシノール酸ポリグリセリル−１０、ポリリシノール酸ポリグリセリル−３、ポリリシノール酸ポリグリセリル−４、ポリリシノール酸ポリグリセリル−５、ポリリシノール酸ポリグリセリル−６、ポリリシノール酸ポリグリセリル−１０、リシノール酸ポリグリセリル−３、リシノール酸ポリグリセリル−６、ポリラクタート／リシノール酸、ポリオキシプロピレンソルビトールリシノレアート、リシノール酸カリウム、プロピレングリコールジリシノレアート、プロピレングリコールリシノレアート、リシノール酸ナトリウム、リシノール酸スクロース、硫化ＴＥＡ−リシノール酸、ＴＥＡ−ジリシノール酸、ＴＥＡ−ジリシノール酸、リシノール酸テトラヒドロフルフリル、及びリシノール酸亜鉛が挙げられる。リシノール酸化合物のいくつかの好ましい例としては、リシノール酸、リシノール酸エチル、リシノール酸メチル、リシノール酸カリウム、リシノール酸ナトリウム、リシノール酸亜鉛、アセチルリシノール酸、リシノール酸グリセリル、アセチルリシノール酸グリセリルが挙げられるが、これらに制限されない。

好適な誘導体には、１つ又は２つ以上のビタミンＢ₃化合物と組み合わせたとき、好ましくは、ナイアシンアミド、ニコチン酸、ニコン酸メチル、又はニコチンアミドリボースのうちの１つ以上と組み合わせたとき、本明細書で説明するプロテアソームのプロテアーゼアッセイにおいて、実質的に同じ又はより大きい活性を有する任意の誘導体を挙げることができる。いくつかの好ましい実施形態では、「実質的に同じ」は、ビタミンＢ₃化合物とＤＭＳＯ媒体中の誘導体とを組み合わせたものの正味の発光数の実測値が、正味の発光数の計算値の±１０％範囲内であることを意味する。いくつかの好ましい実施形態では、「より大きい活性」とは、ビタミンＢ３化合物とＤＭＳＯ媒体中の誘導体とを組み合わせたものの正味の発光数の実測値が、正味の発光数の計算値より、１．３、１．４、１．５ １．６、若しくは１．７（及び／又は２未満）倍以上大きいこと、あるいは、正味の発光数の実測値と正味の発光数の計算値との差が、約７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００より大きく、かつ／又は２０，０００、１５，０００、１０，０００、５，０００、２，５００、若しくは２，０００より小さいことを意味する。

リシノール酸化合物は、化粧組成物の約０．０１重量％、０．０２５重量％、０．０５重量％、０．５重量％、１重量％、２重量％、３重量％、４重量％又は５重量％〜約１０重量％、８重量％、又は６重量％の濃度を有し得る。ビタミンＢ₃化合物の濃度とリシノール酸化合物の濃度との割合は、約１５０：１、１００：１、８０：１、６０：１、４０：１、２０：１、又は１５：１〜約１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、１：１、又は１：２であり得る。

Ｃ．ビタミンＢ₃化合物とリシノール酸化合物との組み合わせ
ビタミンＢ₃化合物とリシノール酸化合物との組み合わせは、プロテアソームのプロテアーゼ活性を有利にアップレギュレートする、更には相乗的にアップレギュレートすることができると考えられ、これは結果的に、メラニン生成を減らすことができる。図１は、プロテアソームのプロテアーゼ活性経路を図示する。ユビキチン−プロテアソーム系は、多くのタンパク質の廃棄において機能する。ユビキチンは、相対的に小さいポリペプチド（約８０００ダルトン）であり、Ｅ酵素（Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３）によって活性化され、分解されることになっている特定のタンパク質に付着される。次に、ユビキチン化されたタンパク質は、プロテアソーム複合体によって認識され、タンパク分解によって処理される。ユビキチン−プロテアソーム経路によって調整されるケラチノサイトタンパク質は、ビタミンＤ受容体及びレチノイン酸受容体を含む。メラニン形成細胞では、ユビキチン−プロテアソーム系は、チロシナーゼを分解することによって皮膚色素沈着を調整することが示された。このメラニン形成を調整するモードは、ホスホリパーゼＤ（phosphlipase）及び特定の脂肪酸により影響を受ける。

この経路に関連する活性を評価するために、以下のプロテアソームのプロテアーゼインビトロアッセイが採用された。Ｂ１６メラノーマ細胞の培養（約２５％コンフルエント）を、培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（１１９９５−０６５ Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を５％ウシ胎仔血清（３０−２０２０、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン（１５１４０、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で補充）、並びに１）ナイアシンアミドを含有する溶媒（ＤＭＳＯ）、２）リシノール酸グリセロール、リシノール酸ナトリウム、及びアセチルリシノール酸ブチルのうちの１つを異なる希釈で含有する溶媒（ＤＭＳＯ）、３）ナイアシンアミドと上記のリシノール酸化合物のうちの１つとの組み合わせを含有する媒体（ＤＭＳＯ）、並びに４）２−ヘキシル−デカノールを陽性対照として含有する媒体（ＤＭＳＯ）のうちの１つで処理した。培地中のＤＭＳＯの最終希釈は、全ての例で１％であった。処理したメラノーマ細胞をマルチウェルプレート内で、ＣＯ₂インキュベーターの中に３７℃で２０〜２４時間、インキュベートした。その後、処理した細胞を、培地を取り除いて１００ｕＬ／ウェルのＣｅｌｌＧｌｏ溶解試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、ＷＩ、ＵＳＡから入手可能）と交換することによって溶解し、次いで室温で約１０分間インキュベートした。２０Ｓプロテアソームによって認識されたＳｕｃ−ＬＬＶＹペプチド配列を含有する発光原基質をＢ１６培養に加え、その混合物をマルチウェルプレート内で、２５℃の温度で約１０分間、インキュベートした。ルシフェラーゼ検出系（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩからのＰｒｏｔｅａｓｏｍｅＧｌｏ（登録商標））で切断した基質を生じさせることからの発光数（プレートリーダーからのユニットレス測定）を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）で測定した。当該技術分野で公知であるように、他のプレートルミノメーター／ルミネセンスリーダーも用いることができる。

表１は、発光の倍変化の値（処理されていない対照との比較、各実験につきＮ＝３）、及び上述のアッセイを用いた媒体中のリシノール酸グリセリル、リシノール酸ナトリウム、アセチルリシノール酸ブチル、及び２−ヘキシルデカノールの平均値を列挙する。リシノール酸化合物は、２−ヘキシルデカノールのものと類似の倍変化の値を有しており、被検リシノール酸化合物が、プロテアソームのプロテアーゼ活性に関して、明らかに２−ヘキシルデカノールと類似の作用形態を有することを示している。

処理群の発光数を、媒体対照群（１％ ＤＭＳＯ、培地中で希釈）からの発光数で割った。結果は、リシノール酸化合物が、プロテアソームの２０Ｓキモトリプシン活性と一致するプロテアーゼ活性を活性化させることを示す。既知の皮膚色調剤である、２−ヘキシルデカノールも、以前にこのプロテアソームのキモトリプシンプロテアーゼ活性を活性化させることが発見された。例えば、Ｈａｋｏｚａｋｉら，Ａ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ，２−ｈｅｘｙｌｄｅｃａｎｏｌ，ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｍｅｌａｎｉｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｔｈｅ ａｐｐｅａｒａｎｃｅ ｏｆ ｆａｃｉａｌ ｈｙｐｅｒｐｉｇｍｅｎｔｅｄ ｓｐｏｔｓ，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ２０１３，１６９（Ｓｕｐｐ ２），ｐｐ ３９〜４４を参照されたい。

表２は、Ｂ１６細胞を様々なリシノール酸化合物（０．００８ｗ／ｖ％〜０．００００６４ｗ／ｖ％）、２５０μＭナイアシンアミド、及びこれらの組み合わせたもので処理することにより生成された正味の発光数を示す。表２のデータは、ナイアシンアミドが、リシノール酸化合物に比べて、プロテアソームのキモトリプシン活性のより低いレベルの活性化を有することを示唆しており、リシノール酸化合物は、実質的により活性化させる。驚いたことに、リシノール酸化合物とナイアシンアミドとを一緒に組み合わせると、プロテアソームのキモトリプシン活性を、単独の各処理の合計（例えば、計算値を参照）より高いレベル（例えば、実測値を参照）まで活性化させる。この相乗作用は、リシノール酸グリセリル及びリシノール酸ナトリウムに対して０．００１６％以上、アセチルリシノール酸ブチルに対して０．０００３２％、並びにリシノール酸メチルに対して０．００８のリシノール酸濃度で、統計的に有意である。各データ点は、３つの複製の平均である。

表３は、リシノール酸グリセリル、いくつかの他のビタミンＢ３化合物（すなわち、ニコチン酸、ニコン酸メチル、及び３−ピリジンメタノール）、並びにこれらの組み合わせたものの正味の発光数を列挙する。表２の実測値とは対照的に、リシノール酸グリセリルと組み合わせたこれらのビタミンＢ３化合物のいずれも、個々の正味の発光数の合計より実質的に大きいアップレギュレートを示さなかったが、表３の化合物の組み合わせは依然として、幾分相加的に、プロテアソームのキモトリプシン活性を有利にアップレギュレートするように見える（すなわち、組み合わせの発光数の実測値は、個々の発光数のいずれかより大きい）。

表４は、リシノール酸グリセリル、ニコチンアミドリボース、及びこれらの組み合わせたものの正味の発光数を列挙する。表２の実測値とは対照的に、ニコチンアミドリボースとリシノール酸グリセリル（glyceryl rincinoleate）との組み合わせは、個々の正味の発光数の合計より実質的に大きいアップレギュレートを示さなかったが、表４の化合物の組み合わせたものは依然として、幾分相加的に、プロテアソームのキモトリプシン活性を有利にアップレギュレートするように見える（すなわち、組み合わせたものの発光数の実測値は、個々の発光数のいずれかより大きい）。

Ｄ．皮膚科学的に許容可能な担体
化粧組成物は、皮膚科学的に許容可能な担体（「担体」とも呼ばれることができる）を更に含んでもよく、その担体の中に、ビタミンＢ３化合物及びリシノール酸化合物が組み込まれて、化合物及び任意のその他の成分が皮膚に送達されることを可能にする。担体は、１つ以上の皮膚科学的に許容可能な固体、半固体、又は液体の充填剤、希釈剤、溶剤、増量剤構成成分、物質等を含有し得る。担体は、固体であっても、半固体であっても、液体であってもよい。担体は、多種多様な形態で提供され得る。非限定的な例のいくつかとしては、単純溶液、（水性又は油系）、エマルション、及び固体形態（例えば、ゲル、スティック、流動性固体、無定形物質）が挙げられる。

担体は、１つ以上の皮膚科学的に許容可能な親水性希釈剤を含有してよい。本明細書で使用するとき、「希釈剤」は、ビタミンＢ３化合物及び／又はリシノール酸化合物が、分散される、溶解される、又は組み込まれることができる物質を含む。親水性希釈剤には、水と、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、分子量２００〜６００ｇ／モル）、ポリプロピレングリコール（例えば、分子量４２５〜２０２５ｇ／モル）、グリセロール、ブチレングリコール、１，２，４−ブタントリオール、ソルビトールエステル、１、２、６−ヘキサントリオール、エタノール、イソプロパノール、ソルビトールエステル、ブタンジオール、エーテルプロパノール、エトキシル化エーテル、プロポキシル化エーテル、及びこれらの組み合わせ等の、低級一価アルコール（例えば、Ｃ１〜Ｃ４）並びに低分子量グリコール及びポリオール等の有機親水性希釈剤と、が挙げられる。

担体は、更に、水中油型エマルション、油中水型エマルション、及びシリコーン中水型エマルション等のエマルションの形態であってもよい。エマルションは、一般に、連続水相（例えば、水中油型及び水中油中水型）、又は連続油相（例えば、油中水型及び油中水中油型）を有するとして分類され得る。油相は、シリコーンオイル、非シリコーンオイル（炭化水素油、エステル、エーテル等）、及びこれらの混合物を含み得る。水相は、上記で説明された溶液等の水を含んでもよい。しかしながら、他の実施形態では、水相は、水溶性保湿剤、コンディショニング剤、抗菌剤、湿潤剤、及び／又はその他の水溶性スキンケア活性物質が挙げられるがこれらに限定されない、水以外の構成成分を含み得る。一実施形態では、組成物の非水構成成分は、グリセリン及び／又はその他のポリオール等の湿潤剤を含む。エマルションは、担体の重量に基づいて、約１重量％〜約１０重量％、又は約２重量％〜約５重量％の乳化剤を更に含有してもよい。乳化剤は、非イオン性であっても、アニオン性であっても、カチオン性であってもよい。いくつかの好適な乳化剤は、例えば、米国特許第５，８５１，１３７号（Ｄｉｃｋｅｒｔら、１９７３年８月２８日発行）、米国特許第５，８５１，１３７号（Ｄｉｘｏｎら、１９８３年１２月２０日発行）、及びＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ，Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐａｇｅｓ ３１７〜３２４（１９８６）に開示されており、これらはそれぞれ、参照により本明細書に組み込まれる。

Ｅ．任意の構成成分
多種多様な任意の構成成分／成分が、化粧組成物の中に含まれ得る。例えば、化粧組成物は、吸収剤、研磨材、固化防止剤、消泡剤、抗菌剤、結合剤、生物学的添加剤、緩衝剤、充填剤、化学的添加剤、化粧殺生物剤、変性剤、化粧収斂剤、薬物収斂剤、外用鎮痛剤、被膜形成剤、保湿剤、乳白剤、芳香剤、顔料、着色剤、精油、皮膚感覚剤、皮膚軟化剤、皮膚鎮静剤、皮膚回復剤、ｐＨ調整剤、可塑剤、防腐剤、防腐増強剤、推進剤、還元剤、追加的スキンコンディショニング剤、皮膚浸透増強剤、皮膚保護剤、溶剤、懸濁化剤、乳化剤、増粘剤、可溶化剤、日焼け止め剤、日焼け防止剤、紫外線吸収剤又は紫外線散乱剤、サンレスタンニング剤、酸化防止剤及び／又はラジカルスカベンジャー、キレート剤、金属イオン封鎖剤、抗ニキビ剤、抗炎症薬、抗アンドロゲン剤、脱毛剤、落屑剤／剥離剤、有機ヒドロキシ酸、ビタミン及びその誘導体、並びに天然抽出物を含み得る。そのような他の物質は、当技術分野では公知である。そのような物質の非排他的な例は、Ｈａｒｒｙ’ｓ Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ，７ｔｈ Ｅｄ．，Ｈａｒｒｙ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ（Ｈｉｌｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｌｏｎｄｏｎ １９８２）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ−−Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｒｉｅｇｅｒ ＆ Ｂａｎｋｅｒ，Ｖｏｌｓ．１（１９８８）＆ ２（１９８９）；Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ，２ｎｄ．Ｅｄ．，ｄｅＮａｖａｒｒｅ（Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ １９６２〜１９６５）、及びＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１ｓｔ Ｅｄ．．Ｋｎｏｗｌｔｏｎ ＆ Ｐｅａｒｃｅ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ １９９３）に説明されている。

ＩＩ．化粧処置方法
様々な化粧処置を採用することができる。最も関心のある皮膚表面は、顔面皮膚表面、手及び腕の皮膚表面、足及び脚の皮膚表面、並びに首及び胸の皮膚表面等、一般的に衣服で覆われない皮膚表面である傾向がある。特に、額、口周囲、顎、眼窩周囲、鼻、及び／又は頬の皮膚表面を含む、顔面皮膚表面は、本明細書で説明する化粧組成物で処置され得る。

処置方法は、化粧組成物を、処置が必要である先に識別された皮膚の領域に塗布すること、あるいは年齢による染みの外観を防ぐ、処置する、若しくは減らすことを求める、及び／又は皮膚色の均一性を改善することを求める領域に塗布すること、を含み得る。化粧組成物を塗布するための多くの処方計画が存在する。化粧組成物は、処置期間中、少なくとも１日１回、１日２回、又は１日により頻繁に塗布されてよい。１日２回塗布する場合、１回目と２回目の塗布は、少なくとも１〜１２時間の間隔をあける。一般に、化粧組成物は、朝及び／又は夜の就寝前に塗布され得る。

処置期間は、年齢による染みの外観又は皮膚色の均一性に改善をもたらすのに十分な時間が理想的である。処置期間は、少なくとも約１週間であってもよく、いくつかの実施形態では、処置期間は、少なくとも約４週間、８週間、又は１２週間継続してもよい。特定の実施形態では、処置期間は、数ヶ月（すなわち３〜１２ヶ月）又は数年間に及ぶ。一実施形態では、化粧組成物は、少なくとも４週間、８週間、又は１２週間の処置期間中、少なくとも１日に１回塗布される。一実施形態では、化粧組成物は、少なくとも４週間、８週間、又は１２週間の処置期間中、１日に２回塗布される。

ＩＩＩ．実施例
表５は、ビタミンＢ₃化合物とリシノール酸化合物とを含む粧組成物の、裏付けのない非限定的例を示す。これらの実施例は単に説明のために示すものであり、本発明を限定するものと解釈すべきでなく、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく多くの改変が可能であり、当業者にはこれらのことが理解されよう。実施例においては、別途記載のない限り、全ての濃度は重量％として掲載されており、希釈剤及び充填剤等の微量の物質は除外され得る。

本明細書の組成物は、局所用組成物を製造する技術分野において既知であるような従来の方法によって調製され得る。このような方法は、通常、加熱、冷却、真空の適用等を用いて又は用いずに、成分を１つ以上の工程で混合して比較的均一な状態にすることを伴う。一般に、エマルションは、最初に水相物質を脂肪相物質とは別個に混合し、その後２相を適宜組み合わせて、所望の連続相を得ることにより調製される。組成物は、安定性（物理的安定性、化学的安定性、光安定性）、及び／又は活性物質の送達を最適化するように調製され得る。この最適化には、適切なｐＨ（例えば７未満）、活性剤と複合体を形成して、安定性又は送達に有害な影響を与え得る物質の排除（例えば汚染鉄の排除）、複合体形成を防止する手法（例えば、適切な分散剤又は二重区画包装）の使用、適切な光安定性の手法（例えば、日焼け止め剤／日焼け防止剤の配合、不透明包装の使用）の使用等を挙げることができる。

本明細書で開示する寸法及び値は、列挙された正確な数値に厳密に限られるとして理解されるべきではない。特に、米国特許仮出願第６１／８９５，２７１号は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。むしろ、特に指定のない限り、かかる各寸法は、記載された値と、その値の周辺の機能的に同等の範囲と、の両方を意味することを意図する。例えば、「４０ｍｍ」として開示される寸法は、「約４０ｍｍ」を意味することを意図する。

任意の相互参照又は関連特許若しくは関連出願を含む本明細書に引用される全ての文献は、明確に除外ないしは別の方法で限定されない限り、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる。いずれの文献の引用も、こうした文献が本願で開示又は特許請求される任意の発明に対する先行技術であることを容認するものではなく、また、こうした文献が、単独で、あるいは他の任意の参照文献との任意の組み合わせにおいて、こうした発明のいずれかを教示、示唆又は開示していることを容認するものでもない。更に、本文書での用語の任意の意味又は定義の範囲が、参照により組み込まれた文書中の同じ用語の任意の意味又は定義と矛盾する場合には、本文書中でその用語に割り当てられる意味又は定義に準拠するものとする。

本発明の特定の実施形態が例示され説明されてきたが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく他の様々な変更及び修正をなすことができることが当業者には明白であろう。したがって、本発明の範囲内に含まれるそのような全ての変更及び修正は、添付の特許請求の範囲にて網羅することを意図したものである。

Claims (3)

1. ナイアシンアミドからなるビタミンＢ₃化合物と、
   リシノール酸ナトリウム、アセチルリシノール酸ブチル、及びリシノール酸メチルからなる群から選択されるリシノール酸化合物と、
   皮膚科学的に許容可能な担体と、
   を含み、
   前記ビタミンＢ ₃ 化合物が、前記化粧組成物の１重量％〜１０重量％の濃度を有するとともに、前記リシノール酸化合物が、前記化粧組成物の１重量％〜１０重量％の濃度を有し、
   前記ビタミンＢ ₃ 化合物の濃度と前記リシノール酸化合物の濃度との比率が、１５：１〜１：２である、皮膚への局所塗布用の化粧組成物。
2. 前記皮膚科学的に許容可能な担体が、エマルションの形態である、請求項１に記載の化粧組成物。
3. 前記ナイアシンアミドが、ジメチルスルホキシド媒体中のリシノール酸化合物と組み合わせたとき、正味の発光数の計算値より１．３倍以上大きい正味の発光数の実測値を有する、請求項１に記載の化粧組成物。

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