ES2356940T3

ES2356940T3 - Composiciones cosméticas y farmacéuticas.

Info

Publication number: ES2356940T3
Application number: ES07291588T
Authority: ES
Inventors: Thierry Oddos; Otto Von Stetten; Luc Van Hijfte
Original assignee: Johnson and Johnson Consumer France SAS
Current assignee: Johnson and Johnson Consumer Holdings France SAS
Priority date: 2007-12-21
Filing date: 2007-12-21
Publication date: 2011-04-14
Anticipated expiration: 2027-12-21
Also published as: ATE490229T1; JP2009149645A; US20090203654A1; US7803966B2; CA2646775C; CA2646775A1; DE602007010967D1; EP2072494B1; EP2072494A1; BRPI0805356A2; BRPI0805356B1

Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en el compuesto o una sal cosmética o farmacéuticamente aceptable o mezcla del mismo.

Description

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La piel humana está sometida a varios procesos de envejecimiento, algunos de ellos se pueden atribuir a procesos intrínsecos (por ejemplo, el cronoenvejecimiento) y algunos de ellos se pueden atribuir a factores exógenos (por ejemplo, el fotoenvejecimiento). Además, se pueden producir cambios temporales o incluso duraderos en la piel, tales 5 como acné, piel grasa o seca, queratosis, rosácea, reacción sensible a la luz, inflamatoria, eritematosa, y alérgica o autoinmunitaria reactiva, tal como dermatosis y fotodermatosis.

Las consecuencias de los procesos de envejecimiento mencionados anteriormente pueden incluir el debilitamiento de la piel, un entrecruzamiento más débil entre epidermis y dermis y una reducción en el número de células y en los vasos sanguíneos de suministro. A menudo esto da como resultado la formación de líneas finas y arrugas y se 10 pueden producir defectos en la pigmentación.

Se han usado retinoides para tratar afecciones de la piel provocadas por el envejecimiento intrínseco, factores exógenos o enfermedades de la piel. Sin embargo, a pesar de los efectos beneficiosos del tratamiento con retinoides, sus beneficios son limitados debido a la irritación cutánea de los retinoides. Estos efectos secundarios pueden restringir el uso de retinoides. 15

Hasta la fecha, la búsqueda de compuestos alternativos para reemplazar los retinoides ha producido un éxito limitado en el tratamiento de afecciones de la piel asociadas con el envejecimiento tales como atrofia de la piel, acné, fotoenvejecimiento, y en la reducción de la aparición de arrugas, líneas finas, estrías o celulitis.

D. Ivanova et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 10 (2002). 2099 - 2102, informan sobre la selectividad del receptor y la actividad diferenciativa celular de cuatro ácidos arotinoides y de tres ácidos retinoicos análogos. Estos 20 análogos contienen cumarina o grupos policíclicos planos voluminosos en forma de sistemas de anillos aromáticos condensados en los restos hidrófobos o en las moléculas y tienen cadenas laterales modificadas en comparación con el ácido retinoico natural.

Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar composiciones novedosas para el tratamiento de afecciones de la piel mencionadas anteriormente que eviten los efectos adversos de la administración de retinoides. 25

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos novedosos que presentan actividades similares a los retinoides, por ejemplo en la piel, incluyendo la liberación de HB-EGF (factor de crecimiento epidérmico de unión a heparina) a partir de queratinocitos, proliferación celular y engrosamiento epidérmico sin potenciales de irritación, tales como liberación de interleucina 8 e inhibición de diferenciación terminal de los queratinocitos. 30

La presente invención se refiere a compuestos tal como se especifica en la reivindicación 1 y en la reivindicación 2.

La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de este tipo para aplicaciones tanto externas como no externas.

Otras características y ventajas de esta invención serán patentes a partir de la descripción detallada de la 35 presente invención y de las reivindicaciones.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

FIG. 1 Rutas químicas sintéticas del compuesto D

FIG. 2 Rutas químicas sintéticas del compuesto G

FIG. 3 Rutas químicas sintéticas del compuesto F 40

FIG. 4 Explante cutáneo tratado con el compuesto G después de 5 días de tratamiento

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

A menos que se defina de otro modo, todos los términos científicos y técnicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Tal como se usa en el presente documento, todos los porcentajes son en peso de la composición total, a menos que se 45 especifique de otro modo.

Se pretende que los compuestos, tal como se especifica en la reivindicación y la reivindicación 2, incluyan aquellos compuestos que son puros y además los que tienen algunas impurezas, por ejemplo, una pureza de al menos el 80% en peso, preferiblemente de al menos el 90% en peso y en particular, de al menos el 94% en peso.

Los compuestos de la invención son compuestos de fórmula (IB)

en la que: R1 es COOH.

Z se selecciona del grupo que consiste en un enlace y -O-alcanodiílo C1-4-,

R3 es hidroxi. 5

X se selecciona del grupo que consiste en CH=CH- y -N=N-;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidroxi y -NH2;

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halo;

R9 es hidroxi.

Los compuestos de la invención también son los compuestos A, B, D, F y G: 10

(G)

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar usando metodología que un experto en la técnica conoce bien. Por ejemplo, se pueden elaborar los compuestos D, G y F mediante rutas químicas sintéticas ilustradas en las figuras 1-3, respectivamente. Las condiciones propuestas en el presente documento son realizaciones específicas que se pueden generalizar a cualquiera de y a todos los compuestos representados mediante las fórmulas anteriores.

Los compuestos de esta invención también pueden estar presentes en forma de sales cosmética o 10 farmacéuticamente aceptables. Para su uso en productos cosméticos y farmacéuticos, las sales de los compuestos de esta invención se refieren normalmente a “sales cosmética o farmacéuticamente aceptables” no tóxicas, que son sales básicas/catiónicas o ácidas/aniónicas cosmética o farmacéuticamente aceptables. Sales ácidas/aniónicas cosmética o farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, 15 esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresoreinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, muleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato y trietiyoduro. Sales básicas/catiónicas cosmética o farmacéuticamente aceptablesincluyen, y no se limitan a, aluminio, benzatina, calcio, cloroprocaína, colina, 20 dietanolamina, etilendiamina, litio, magnesio, meglumina, potasio, procaína, sodio y cinc. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de compuestos de acuerdo con esta invención o de sus sales cosméticamente aceptables. Ácidos orgánicos o inorgánicos también incluyen, y no se limitan a, ácido yodhídrico, perclórico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, glicólico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, oxálico, 2-naftalenosulfónico, p-toluensulfónico,

ciclohexanosulfámico, sacarínico o trifluoroacético.

Términos

Tal como se usa en el presente documento, se pretende que los términos siguientes tengan las definiciones siguientes. Se facilitan definiciones adicionales a lo largo de la solicitud según se necesiten.

El término “alcanodiílo C1-4” tanto si se usa solo o como parte de un grupo de sustituyentes, se refiere a un radical 5 de hidrocarburo bivalente de cadena lineal o ramificada alifática saturada que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono (1, 2, 3 ó 4) en una disposición lineal o ramificada y puede incluir específicamente el radical a -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, etc..

El término “halo” como tal o en combinación con otros términos significa átomo de halógeno, tal como flúor, cloro, bromo o yodo. 10

El término “seleccionado independientemente” se refiere a dos o más sustituyentes que se pueden seleccionar de un grupo variable de sustituyentes, en el que los sustituyentes seleccionados pueden ser los mismos o diferentes.

El término “seleccionado dependientemente” se refiere a una o más variables de sustituyentes que se especifican en una combinación indicada para sustitución en una molécula de núcleo (por ejemplo, variables que se refieren a grupos de sustituyentes que se presentan en una lista tabulada de compuestos). 15

En general, las normas de nomenclatura de la IUPAC se usan en el presente documento. Composiciones

Las composiciones útiles en esta invención implican formulaciones adecuadas para administrar a tejidos diana, tales como piel humana. En una realización, la composición contiene al menos un compuesto de fórmula A, B, C, D. F, G o 1(B) y al menos un transportador cosmética o farmecéuticamente aceptable.

Tal como se usa en el presente documento, “cosméticamente aceptable” significa que composiciones, 20 ingredientes inertes agentes cosméticamente activos que describe el término son adecuados para su uso en contacto con tejidos (por ejemplo, la piel) sin demasiada toxicidad, incompatibilidad, inestabilidad, irritación, respuesta alérgica y similares, proporcionalmente a una relación beneficio/riesgo razonable.

Tal como se usa en el presente documento, “farmacéuticamente aceptable” significa que el/los ingrediente(s) o composición que describe el término son adecuados para la administración farmacéutica sin demasiada toxicidad, 25 incompatibilidad, inestabilidad, irritación, respuesta alérgica y similares.

La composición de acuerdo con esta invención comprende preferiblemente al menos un compuesto de fórmula A, B, C, D, F, G o I(B) de hasta un 15% en peso (p/p). Preferiblemente la concentración del compuesto de fórmula A, B, C, D, F, G o I(B) varía desde un 10% (p/p) hasta un 0,01% (p/p) en la composición, Y siendo particularmente preferido desde un 5% (p/p) hasta un 0,1% (p/p). 30

Las composiciones se pueden preparar en una amplia variedad de artículos cosméticos que incluyen pero no se limitan a lociones, cremas, geles, barras, pulverizadores, ungüentos, baños líquidos de lavado y pastillas sólidas, champús y acondicionador de pelo, pastas, espumas, polvos, espumas en aerosol, cremas de afeitado, toallitas, tiras, parches, parches eléctricos, apósitos para heridas y vendas adhesivas, hidrogeles, productos de formación de películas, mascarillas para piel y faciales, maquillaje tal como bases, perfiladores de ojos y sombras de ojos. Estos tipos de 35 productos pueden contener varios tipos de transportadores cosméticamente aceptables incluyendo, pero sin limitarse a soluciones, suspensiones, emulsiones tales como microemulsiones y nanoemulsiones, geles, sólidos y liposomas. Los siguientes son ejemplos no limitativos de tales transportadores. Los expertos en la técnica pueden formular otros transportadores.

Las composiciones útiles en esta invención se pueden formular como soluciones. Las soluciones incluyen 40 normalmente un disolvente orgánico o acuoso (por ejemplo, desde un 50% hasta un 99,99% o desde un 90% hasta un 99% de un disolvente orgánico o acuoso cosméticamente aceptable). Ejemplos de disolventes orgánicos adecuados incluyen: propilenglicol, polietilenglicol (por ejemplo, 200-600), polipropilenglicol (por ejemplo, 425-2025), glicerol, 1,2,4-butanotriol, ésteres de sorbitol, 1,2,6-hexanotriol, etanol y mezclas de los mismos.

Se puede preparar una loción a partir de una solución de este tipo. Las lociones contienen normalmente desde un 45 1% hasta un 20% (por ejemplo, desde un 5% hasta un 10%) de un emoliente(s) y desde un 50% hasta un 90% (por ejemplo, desde un 60% hasta un 80%) de agua. Tal como se usa en el presente documento, “emolientes” se refiere a materiales usados para la prevención o el alivio de la sequedad, así como para la protección de la piel o del pelo. Ejemplos de emolientes incluyen, pero no se limitan a, los que se exponen en International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, eds. Wenninger y McEwen, páginas 1656-61,1626, y 1654-55 (The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Assoc., 50 Washington, D.C., 7ª edición, 1997) (a continuación en el presente documento “ICI Handbook”).

Otro tipo de producto que se puede formular a partir de una solución es una crema. Una crema contiene normalmente desde un 5% hasta un 50% (por ejemplo, desde un 10% hasta un 20%) de un emoliente(s) y desde un 45% hasta un 85% (por ejemplo, desde un 50% hasta un 75%) de agua.

Aún otro tipo de producto que se puede formular a partir de una solución es un ungüento. Un ungüento puede contener una base simple de hidrocarburos semisólidos o aceites animales, vegetales o sintéticos. Un ungüento puede contener desde un 2% hasta un 10% de un emoliente(s) más desde un 0,1% hasta un 2% de un agente(s) espesante(s). Ejemplos de agentes espesantes incluyen, pero no se limitan a, los que se exponen en ICI Handbook, páginas 1693-1697.

Las composiciones útiles en la presente invención también se pueden formular como emulsiones. Si el 5 transportador es una emulsión, desde un 1% hasta un 10% (por ejemplo, desde un 2% hasta un 5%) del transportador contiene un emulsionante(s). Los emulsionantes pueden ser no iónicos, aniónicos o catiónicos. Ejemplos de emulsionantes incluyen, pero no se limitan a, los que se exponen en ICI Handbook, páginas 1673-1686.

Las lociones y las cremas se pueden formular como emulsiones. Normalmente, tales lociones contienen desde un 0,5% hasta un 5% de un emulsionante(s), mientras que tales cremas podrían contener normalmente desde un 1% 10 hasta un 20% (por ejemplo, desde un 5% hasta un 10%) de un emoliente(s); desde un 20% hasta un 80% (por ejemplo, desde un 30% hasta un 70%) de agua; y desde un 1% hasta un 10% (por ejemplo, desde un 2% hasta un 5%) de un emulsionante(s).

Preparaciones para el cuidado de la piel de emulsión única, tales como lociones y cremas, del tipo aceite en agua y del tipo agua en aceite se conocen bien en la técnica y son útiles en la invención de referencia. Composiciones de 15 emulsión de multifase, tales como el tipo agua en aceite en agua o el tipo aceite en agua en aceite, también son útiles en la invención de referencia. En general, tales emulsiones multifase o únicas contienen agua, emolientes y emulsionantes como ingredientes esenciales.

Las composiciones de la presente invención también se pueden formular como un gel (por ejemplo, un gel acuoso, de alcohol, de alcohol/agua, o de aceite usando un agente(s) gelificante(s) adecuado(s)). Agentes gelificantes 20 adecuados para geles alcohólicos y/o acuosos incluyen, pero no se limitan a, gomas naturales, copolímeros y polímeros de acrilato y ácido acrílico, y derivados de celulosa (por ejemplo, hidroximetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa). Agentes gelificantes adecuados para aceites (tales como aceite mineral) incluyen, pero no se limitan a, copolímero de butileno/etileno/estireno hidrogenado y etileno/propileno/estireno hidrogenado. Tales geles contienen normalmente entre aproximadamente un 0,1% y un 5%, en peso, de tales agentes gelificantes. 25

Las composiciones de la presente invención también se pueden formular en una formulación sólida (por ejemplo, una barra a base de cera, una composición de pastilla de jabón, un polvo y una toallita que contiene polvo).

Las composiciones útiles en la invención de referencia pueden contener, además de los componentes mencionados anteriormente, una amplia variedad de materiales solubles en agua y/o materiales solubles en aceite adicionales, usados convencionalmente en composiciones para su uso sobre la piel en los niveles establecidos en la 30 técnica.

Las composiciones de la presente invención también se pueden formular en una composición ingerible. Tal como se usa en el presente documento, “composición ingerible” significa una composición que se pretende que sea ingerida. Ejemplos de formas de composiciones ingeribles incluyen, pero no se limitan a, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones, y gotas. Tales composiciones se pueden tragar totalmente o pueden estar en forma 35 masticable. Una “composición ingerible” también puede estar en forma de un producto de confitería o un producto alimenticio tal como una galleta, un caramelo, una barrita alimenticia, una goma de mascar, un aditivo de yogur, virutas, té, un zumo u otra bebida, o un batido líquido. Las composiciones ingeribles no incluyen composiciones que se pretende que se administren por vía tópica en la piel o en la cavidad bucal/vaginal.

Uso 40

La composición de acuerdo con la invención se puede usar para tratar una variedad de enfermedades y afecciones de la piel, tales como la reducción de la aparición de envejecimiento de la piel, inflamación de la piel y pigmentación de la piel.

Ejemplos de envejecimiento de la piel que se pueden tratar mediante uso tópico u oral de las composiciones de esta invención incluyen, pero no se limitan a, arrugas en la piel, pérdida de firmeza o de elasticidad de la piel, flacidez, 45 laxitud. Tal como se usa en el presente documento, el término “arruga” incluye líneas finas, arrugas finas, arrugas gruesas, celulitis, cicatrices y estrías. Ejemplos de arrugas incluyen, pero no se limitan a, líneas finas alrededor de los ojos (por ejemplo, “patas de gallo”), arrugas en las mejillas y en la frente, líneas en la frente y líneas de expresión alrededor de la boca.

Ejemplos de inflamación de la piel que se puede tratar mediante uso tópico u oral de las composiciones de esta 50 invención incluyen, pero no se limitan a, artritis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, psoriasis, dermatitis seborreica, eczema, dermatitis alérgica, erupciones polimórficas leves, dermatosis inflamatoria, foliculitis, alopecia, hiedra venenosa, mordeduras de insectos, irritación inducida por factores extrínsecos incluyendo, pero sin limitarse a, productos químicos, traumatismo, contaminantes (tales como humo de cigarrillo) y exposición a UV o al viento, y afecciones secundarias que resultan de la inflamación incluyendo, pero sin limitarse a, xerosis, hiperqueratosis, prurito, hiperpigmentación 55 post-inflamatoria, cicatrización y similares.

Ejemplos de pigmentación de la piel que se pueden tratar mediante uso tópico u oral de las composiciones de esta invención incluyen, pero no se limitan a, hiperpigmentación de la piel, áreas claras de la piel, tono irregular de la piel, decoloración e hinchazón alrededor del ojo. La decoloración y la hinchazón alrededor del ojo incluyen, pero no se limitan a, ojeras y bolsas bajo el ojo. En una realización, las ojeras bajo el ojo a tratar son resultado de un incremento en la concentración de sangre en la piel bajo el ojo. 5

Usos tópicos

Usos tópicos de las composiciones de la presente invención que contienen al menos un compuesto de la invención y un transportador cosméticamente aceptable son para el envejecimiento de la piel humana, piel seca, defectos de pigmento, daños por UV en la piel, irregularidades en la piel, tales como arrugas, líneas finas, piel áspera o piel con poros dilatados, y enfermedades asociadas con el envejecimiento de la edad, tales como queratinización defectuosa, 10 acné, eczema, inflamación y atrofia de la piel.

Tal como se usa en el presente documento, "uso tópico" y "aplicando tópicamente" significa poniendo directamente sobre o extendiendo directamente sobre la piel, el pelo o la uña, por ejemplo, mediante el uso de las manos o de un aplicador tal como una toallita.

Agentes cosméticamente activos adicionales 15

En una realización, la composición tópica incluye adicionalmente un agente cosméticamente activo. Por un “agente cosméticamente activo” se pretende significar un compuesto que tiene un efecto cosmético o terapéutico sobre la piel, el pelo o las uñas, por ejemplo, agentes aclarantes, agentes oscurecedores tales como agentes autobronceadores, agentes anti-acné, agentes de control del brillo, agentes antimicrobianos, agentes antiinflamatorios, agentes antimicóticos, agentes antiparasitarios, analgésicos externos, filtros solares, fotoprotectores, antioxidantes, agentes 20 queratolíticos, detergentes/tensioactivos, cremas hidratantes, nutrientes, vitaminas, potenciadores de energía, agentes antitranspirantes, astringentes, desodorantes, eliminadores de vello, agentes reafirmantes, agentes anticallosos y agentes para acondicionamiento del pelo, las uñas y/o la piel.

En una realización, el agente cosméticamente activo se selecciona de, pero no se limita a, el grupo que consiste en hidroxiácidos, peróxido de benzoílo, azufre resorcinol, ácido ascórbico, D-pantenol, hidroquinona, metoxicinamato de 25 octilo, dióxido de titanio, salicilato de octilo, homosalato, avobenzona, polifenólicos, carotenoides, neutralizadores de radicales libres, ceramidas, ácidos grasos poliinsaturados, ácidos grasos esenciales, enzimas, inhibidores de enzimas, minerales, hormonas tales como estrógenos, esteroides tales como hidrocortisona, 2-dimetilaminoetanol, sales de cobre tales como cloruro de cobre, coenzima Q10, ácido lipoico, aminoácidos tales como prolina y tirosina, vitaminas, ácido lactobiónico, acetil-coenzima A, niacina, riboflavina, tiamina, ribosa, transportadores de electrones tales como NADH y 30 FADH2, y otros extractos botánicos tales como aloe vera, matricaria y soja, y derivados y mezclas de los mismos. Normalmente, el agente cosméticamente activo estará presente en la composición de la invención en una cantidad de desde un 0,001% hasta un 20% en peso de la composición, por ejemplo, de un 0,01% hasta un 10% tal como de un 0,1% hasta un 5%.

Ejemplos de vitaminas incluyen, pero no se limitan a, vitamina A, vitaminas B (tales como vitamina B3, vitamina 35 B5 y vitamina B12), vitamina C, vitamina K y vitamina E, y derivadas de las mismas.

En una realización, la composición también contiene uno o más antioxidantes. Ejemplos de antioxidantes incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes solubles en agua tales como compuestos sulfhidrilo y sus derivados (por ejemplo, metabisulfito de sodio y N-acetilcisteína), ácido lipoico y ácido dihidrolipoico, resveratrol, lactoferrina, ácido ascórbico y derivados del ácido ascórbico (por ejemplo, palmitato de ascorbilo y polipéptido de ascorbilo ). Antioxidantes 40 solubles en aceite adecuados para su uso en las composiciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, hidroxitolueno butilado, tocoferoles (por ejemplo, acetato de tocoferilo), tocotrienoles y ubiquinona. Extractos naturales que contienen antioxidantes adecuados para su uso en las composiciones de esta invención incluyen, pero no se limitan a, extractos que contienen flavonoides e isoflavonoides y sus derivados (por ejemplo, genisteína y diadzeína), extractos que contienen resveratrol y similares. Ejemplos de tales extractos naturales incluyen semillas de uva, té verde, corteza de pino 45 y propolis. Otros ejemplos de antioxidantes se pueden encontrar en las páginas 1612-13 de ICI Handbook.

Agua mineral

Se pueden preparar las composiciones de la presente invención usado un agua mineral, por ejemplo agua mineral que se ha mineralizado de manera natural tal como agua mineral Evian® (Evian, Francia). En una realización, el agua mineral tiene una mineralización de al menos 200 mg/l (por ejemplo, desde 300 mg/l hasta 1000 mg/l). En una 50 realización, el agua mineral contiene al menos 10 mg/l, de calcio y/o al menos 5 mg/l de magnesio.

Otros materiales

También pueden estar presentes en las composiciones útiles en la invención de referencia otros materiales diversos. Éstos incluyen humectantes, proteínas y polipéptidos, conservantes y un agente alcalino. Ejemplos de tales agentes se dan a conocer en ICI Handbook, páginas 1650-1667. 55

Las composiciones de la presente invención también pueden contener agentes quelantes (por ejemplo, EDTA) y conservantes (por ejemplo, parabenos). Ejemplos de conservantes adecuados y de agentes quelantes se enumeran en las páginas 1626 y 1654-55 de ICI Handbook. Además, las composiciones útiles en el presente documento pueden contener adyuvantes cosméticos convencionales, tales como colorantes tales como tintes y pigmentos, opacificantes (por ejemplo, dióxido de titanio) y fragancias. 5

La composición y los productos que contienen tales composiciones de la presente invención se pueden preparar usando metodología que el experto en la técnica conoce bien.

Ejemplos:

La presente invención se ilustrará adicionalmente a continuación a modo de ejemplos, pero esta invención no se limita a los mismos. 10

Ejemplo 1 Preparación de los compuestos D, G y F

Las figuras 1-3 ilustran la síntesis de los compuestos D, G y F, respectivamente. Para cada compuesto, se prepararon aproximadamente 80-120 mg en una pureza de aproximadamente un 95% en peso.

Ejemplo 2: Formulaciones

Las tablas 1 y 2 ilustran las formulaciones típicas de esta invención. Se puede preparar la formulación en la tabla 15 1 mediante las etapas siguientes:

Fase acuosa:

Se vierte una cantidad apropiada de agua y se comienza a calentar hasta 75ºC-80ºC,

A temperatura ambiente se añade la premezcla de glicerina/goma xantana

A 60ºC se añade el metil paraben y fenoxietanol 20

Fase oleosa:

Se añade cada ingrediente (de polisorbato 60 a Butyrospermum Parkii) uno a uno y se espera hasta su completa disolución,

Se calienta hasta 80ºC

Emulsificación: 25

Cuando ambas fases alcanzan la temperatura apropiada se prepara la emulsión añadiendo la fase oleosa a la fase acuosa

Se mezcla durante 20 minutos

Se disminuye la temperatura

Fase de enfriamiento: 30

A 40ºC se añade el compuesto G seguido de la fragancia.

Tabla 1

Nombre INCI del ingrediente: Porcentaje (%)

Agua: 69,60

Metilparaben: 0,250

Fenoxietanol: 0,700

Glicerina: 5,000

Goma xantana: 0,200

Agua, polisorbato 60, escualeno, copolímero de acriloildimetiltaurato de sodio/hidroxietilacrilato: 1,600

Estearato de glicerilo, estearato de PEG-100: 4,000

Esteareth-10: 1,400

Ceteareth-20, alcohol de estearilo: 3,000

Ceteareth-20, alcohol de cetearilo: 3,000

Hidroxiestearato de octilo: 3,000

Neopentanoato de isodecilo: 3,000

Propilparaben: 0,150

Dimeticona: 3,000

Butyrospermum Parkii: 2,000

Compuesto G: 0,100

Total: 100,0

Se puede preparar la formulación en la tabla 2 mediante las etapas siguientes:

Fase acuosa:

Se dispersa el carbómero en agua y se comienza a calentar hasta 75ºC-80ºC

Se prepara la solución de hidróxido de sodio 5

Se neutraliza el carbómero

A 60ºC se añaden los parabenos y fenoxietanol

Fase oleosa:

Se añade cada ingrediente (de estearato de glicerilo a isononanoato de isononilo) uno a uno y se espera hasta su completa disolución, 10

Se calienta hasta 80ºC

Emulsificación:

Se mezcla durante 20 minutos 15

Se disminuye la temperatura

Fase de enfriamiento:

A 40ºC se añade el compuesto G seguido de la fragancia.

Tabla 2

Nombre INCI del ingrediente: Porcentaje (%)

Agua: 83,55

Carbómero: 0,400

Metilparaben: 0,200

Propilparaben: 0,150

Fenoxietanol: 0,500

Hidróxido de sodio: 0,100

Estearato de glicerilo, estearato de PEG-100: 2,000

Aceite mineral: 7,000

Alcohol de cetilo: 1,000

Isononanoato de isononilo: 5,000

Compuesto G: 0,100

Total: 100,0

Ejemplo 3: Prueba del compuesto G sobre la línea celular de queratinocitos humanos: Efectos sobre HB-EGF e IL8 48 h después de la aplicación

Se sometió a prueba el compuesto G sobre células escamosas humanas de carcinoma para determinar su capacidad para inducir el factor de proliferación epidérmica HB-EGF. Los resultados se ilustran en la tabla 3. Para este 5 ensayo, se sembraron células escamosas humanas de carcinoma en un matraz de 25 cm2 y se cultivaron hasta que se alcanzó el 80% de confluencia celular. Se añadieron los compuestos de la prueba al medio de cultivo y se incubaron las células de nuevo 48 horas. Al final de la incubación, se tripsinizaron y se sedimentaron las células. Se extrajo NA y se midió la expresión génica con reacción en cadena de polimerasa en tiempo real cuantitativa (QRT-PCR) usando expresión génica de actina como estándar interno. La variación de expresión génica se expresa en porcentaje frente al control no 10 tratado. El efecto del compuesto G sobre la expresión génica de HB-EGF, evaluado mediante QPCR en tiempo real era del +187% y +370% frente al control en dosis de 10-6 y 10-5 M respectivamente. El compuesto G en esta dosis no indujo significativamente expresión de IL8.

15

Tabla 3

Conc. de compuesto G: Efecto sobre expresión de HB EGF frente al control (48 h) Efecto sobre expresión de IL8 (48 h) frente al control

10-6 M: 187% 10%

10-5 M: 370% 44%

Ejemplo 4. Efecto del compuesto G sobre la proliferación celular después de 5 días de la aplicación y engrosamiento epidérmico en explante de piel humana ex vivo

Se prepararon explantes de piel ex vivo a partir de biopsia abdominal de piel después de cirugía plástica. Se 20 mantuvieron los explantes de piel en medio de cultivo a 37ºC en una atmósfera saturada de agua durante 5 días. Se diluyó el compuesto G en una mezcla de propilenglicol (30%) y etanol (70%) a 10-3 M y se aplicó por vía tópica sobre la superficie del explante. Después de 48 horas, se tomaron la mitad de los explantes y se extrajo el ARNm epidérmico y se midió la expresión de genes de HB-EGF e IL8 mediante PCR en tiempo real cuantitativa (QRT-PCR). Los resultados se ilustran en la tabla 4. También se fijaron los explantes y se prepararon portaobjetos y se montaron sobre portaobjetos de 25 cristal para examinarse. También se evaluó la proliferación celular tiñendo las células con un anticuerpo dirigido a la proteína Ki67 y después contando el número de células positivas por mm (tabla 4).

Tabla 4

Conc. de compuesto G: Efecto sobre expresión de HB EGF frente al vehículo Efecto sobre expresión de IL8 (48 h) frente al vehículo

10-4 M: 159% 65%

10-3 N1: 288% 76%

Después de 5 días de la aplicación, se fijaron la otra mitad de los explantes y se prepararon portaobjetos y se montaron sobre portaobjetos de cristal para examinarse. Se evaluó el engrosamiento epidérmico mediante examen después de la tinción mediante el procedimiento de tricromo de Masson. Los resultados se muestran en la figura 4 y en la tabla 5.

Tabla 5

Producto de prueba: Proliferación celular (Ki67+ células) Engrosamiento epidérmico

Control: 90 +

Vehículo: 45 +

Compuesto G (10-3M): 150 +++

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en el compuesto

o una sal cosmética o farmacéuticamente aceptable o mezcla del mismo.
2. Un compuesto de fórmula (IB)

en la que: 5

R1 es COOH.

Z se selecciona del grupo que consiste en un enlace simple y -O-alcanodiílo C1-4-;

R3 es hidroxi;

X se selecciona del grupo que consiste en CH=CH- y -N=N-;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidroxi y -NH2; 10

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halo;

R9 es hidroxilo,

o una sal cosmética o farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Una composición cosmética o farmacéutica que comprende al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes. 15
4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 3, en la que dicha composición comprende desde un 0,001% hasta un 10% en peso de un compuesto se ha reivindicado en la reivindicación 1 ó 2.
5. Un procedimiento para preparar una composición de acuerdo con la reivindicación 3 o la reivindicación 4, en el que el compuesto de la reivindicación 1 ó 2 está fijado íntimamente con los otros constituyentes de la composición.
6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para su uso como una medicina. 5
7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para tratar afecciones de la piel.
8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para tratar acné.
9. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para tratar atrofia de la piel.
10. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para tratar fotoenvejecimiento.
11. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para tratar la piel que necesita reducir la aparición de 10 arrugas, líneas finas, estrías o celulitis.