ES2598153T3

ES2598153T3 - Composiciones que comprenden un inhibidor de NFkB y un promotor de tropoelastina

Info

Publication number: ES2598153T3
Application number: ES10251715.8T
Authority: ES
Inventors: Simarna Kaur; Michael Southall; Samantha Tucker-Samaras
Original assignee: Johnson and Johnson Consumer Inc
Current assignee: Johnson and Johnson Consumer Inc
Priority date: 2009-10-02
Filing date: 2010-10-01
Publication date: 2017-01-25
Anticipated expiration: 2030-10-01
Also published as: CN102113978A; RU2010140353A; EP2319488A2; EP2319488A3; BRPI1010464A2; EP2319488B1; KR101740290B1; US9629794B2; RU2572505C2; US20110081430A1; US20150064292A1; CN102113978B; CA2716669A1; KR20110036685A; CA2716669C; US20130171281A1; US9375395B2; HK1158966A1

Abstract

Una composición que comprende: un inhibidor de NFκB; y un promotor de tropoelastina; en la que el inhibidor de NFκB se selecciona del grupo consistente de resorcinoles sustituidos que comprenden solamente sustituyentes libres de funcionalidades de fenilo, tetrahidrocurcuminoides y combinaciones de los mismos; y en la que el promotor de tropoelastina se selecciona del grupo consistente de extractos de zarzamora, extractos de matricaria, extractos de Phyllanthus niruri, y combinaciones de los mismos.

Description

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Composiciones que comprenden un inhibidor de NFkB y un promotor de tropoelastina Descripcion

CAMPO DE LA INVENCION

Se proporciona una composition que comprende un inhibidor de NFkB y un promotor de tropoelastina. La composition es util, por ejemplo, para aplicacion topica a la piel.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

Puede entenderse que el envejecimiento de la piel esta influenciado por factores intrlnsecos y factores extrlnsecos. Los factores intrlnsecos incluyen cambios naturales a la piel, que estan regulados por la composicion genetica. Los factores extrlnsecos incluyen influencias exogenas como dano por UV, factores medioambientales y similares.

El envejecimiento de la piel puede afectar adversamente a la elasticidad y la fuerza de la piel a traves de cambios en los dos constituyentes principales de la matriz extracelular dermica, el de las protelnas fibrosas colageno y elastina. Por ejemplo, la elastina es una protelna fibrosa grande formada por la reticulation de las moleculas de protelnas precursoras de la elastina (por ejemplo tropoelastina) en filamentos espirales. El colageno, mas ubicuo que la elastina, es otra protelna fibrosa que forma la red estructural de la piel.

Ciertos agentes son conocidos por su efecto beneficioso de inhibition de la degradation de la elastina reticulada. Por ejemplo, se sabe que las metaloproteinasas de la matriz (MMPs), un grupo de enzimas que son capaces de descomponer las macromoleculas en la matriz extracelular, juegan un papel importante en la degradacion de la elastina. Se han descrito un numero de extractos de plantas como inhibidores de varias MMPs. Por ejemplo, J.L. Lamaison describe la inhibicion de la elastasa (elastasa pancreatica porcina) con extractos de plantas seleccionadas del grupo de las rosaceas y atribuye la inhibicion a los taninos que contienen. Ann. Pharmaceutiques Francaises 1990, 48, 335-340. M. Herrmann et al. divulgan que la Sym-Matrix, un extracto de hojas de zarzamora hidroalcoholico muestra la actividad inhibidora de MMP-1, MMP-2 y MMP-9. SOFW Journal (2006), 132(4), 42-46.

Adicionalmente, ciertos compuestos naturales o sinteticos con conocidos por su efecto beneficioso en promover la production de precursores de elastina y/o promover la formation de colageno. Por ejemplo, los retinoides regulan por incremento la produccion de elastina en los fibroblastos. Liu et al., Am J Physiol. 1993 Nov; 265(5 Pt 1):L430-437. Los retinoides tambien son conocidos por promover la formacion de colageno.

Ademas, tambien se ha observado que ciertos agentes influyen positivamente en la reticulacion de la tropoelastina. Por ejemplo, la lisil oxidasa sirve como un enzima de reticulacion y un elemento de supercontigo para asegurar la precipitation espacialmente definida de la elastina. Liu et al., Nature Genetics (2004), 36(2), 178-182. Valerie et al. divulgan un extracto de eneldo que induce la expresion genica de la lisil oxidasa (LOXL), que es responsable de la reticulacion de elastina en adultos. Experimental Dermatology (2006), 15(8), 574-81. Adicionalmente, se divulgan la grosella, cardamomo, rabano negro, caja de acebo, goma de Asea foetida, hexenoato de etilo, butirato de metilo y decadienoato de etilo como promotores de la expresion genica de la LOXL. GB 2.438.999.

Asl, se han propuestos numerosas vlas y agentes para influir positivamente en la elastina y el colageno, y las propiedades de la piel relacionadas con ellos. Sin embargo, los inventores han reconocido una necesidad de nuevos agentes y combinaciones de agentes que puedan influir positivamente ademas en la elastina o el colageno, o preferiblemente ambos.

Los inventores han descubierto ahora sorprendentemente beneficios sorprendentes de una clase particular de compuestos antiinflamatorios, agentes que inhiben la transcription celular del factor nuclear kappa-B (NFkB). Los inventores han descubierto que mientras que los inhibidores de NFkB no potencian necesariamente por si mismos la actividad de la tropoelastina, cuando los inhibidores de NFkB se combinan con promotores de tropoelastina, las combinaciones resultantes muestran un estlmulo sorprendentemente grande, inesperado y sinergico en la eficacia de la promotion de la tropoelastina. Incluso mas sorprendentemente, los inventores han identificado ciertos compuestos como derivados de resorcinol, desconocidos anteriormente por su actividad inhibidora en el NFkB, como particularmente adecuada para estimular dramaticamente la actividad de tropoelastina de los promotores de tropoelastina.

SUMARIO DE LA INVENCION

En un aspecto, la invention proporciona una composicion que comprende un inhibidor de NFkB seleccionado del grupo consistente de resorcinoles sustituidos que comprenden solamente sustituyentes libres de

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funcionalidades de fenilo, tetrahidrocurcuminoides, y combinaciones de los mismos y un promotor de tropoelastina, seleccionado de extracto de zarzamora, matricaria (Tanacetum parthenium) o Phyllanthus niruri y combinaciones de los mismos.

De acuerdo con otro aspecto, la invencion proporciona un metodo para tratar un signo de envejecimiento de la piel, que comprende aplicar topicamente a la piel con necesidad de dicho tratamiento una composition que comprende el inhibidor de NFkB anterior y el promotor de tropoelastina anterior.

Otras caracterlsticas y ventajas de la presente invencion seran aparentes de la description detallada de la invencion y de las reivindicaciones.

descripcion detallada de la invencion

Se cree que alguien experto en la tecnica puede, en base a la descripcion de la presente, utilizar la presente invencion en su grado mas completo. Las siguientes realizaciones especlficas deben interpretarse como meramente ilustrativas, y no limitativas del resto de la descripcion en modo alguno.

A menos que se defina lo contrario, todos los terminos tecnicos y cientlficos usados en la presente tienen el mismo significado que el entendido comunmente por un experto en la tecnica a la que pertenece la invencion. Tambien, todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas en la presente se incorporan por referencia. A menos que se indique lo contrario, un porcentaje o concentration se refiere a un porcentaje o concentracion por peso (es decir, %P/P). A menos que se indique lo contrario, todos los intervalos incluyen los puntos finales, por ejemplo "de 4 a 9" incluye los puntos finales 4 y 9.

Los productos descritos en la presente pueden estar opcionalmente en forma envasada terminada. En una realization, el envase es un contenedor como un tubo o frasco de plastico, metal o vidrio que contiene la composicion. El producto puede contener ademas envase adicional como una caja de plastico o carton para almacenar dicho contenedor. En una realizacion, el producto comprende una composicion de la invencion y contiene instrucciones que dirigen al usuario para aplicar la composicion a la piel para tratar los signos de envejecimiento de la piel como se expone mas adelante. Tales instrucciones pueden estar impresas en el contenedor, insertadas en la etiqueta, o en cualquier envase adicional.

Como se usa en la presente, "aplicar topicamente" significa extender o esparcir directamente en la piel externa, el cuero cabelludo, o cabello, por ejemplo, usando las manos o un aplicador como una toallita, rodillo o espray.

Como se usa en la presente, "cosmeticamente aceptable" significa que los ingredientes que describe el termino son adecuado para su uso en contacto con los tejidos (por ejemplo, la piel o el cabello) sin toxicidad, incompatibilidad, inestabilidad, irritation, respuesta alergicas o similares indebidas.

Las composiciones de la presente invencion son adecuadas para tratar signos del envejecimiento de la piel. Como se usa en la presente, "signos de envejecimiento de la piel" incluye la presencia de llneas y arrugas, perdida de elasticidad, piel desigual y manchas. En una realizacion particularmente preferida, el signo de envejecimiento es la presencia de llneas y arrugas y/o perdida de elasticidad.

Como se usa en la presente, "tratar los signos de envejecimiento de la piel" se refiere a mitigar, reducir, prevenir, mejorar o eliminar la presencia de los signos de envejecimiento de la piel descritos con anterioridad.

Como se usa en la presente, "arruga" incluye llneas finas, arrugas finas o arrugas gruesas. Ejemplos de arrugas incluyen, pero no estan limitados a, llneas finas alrededor de los ojos (por ejemplo, "patas de gallo"), arrugas en la frente y la mejilla, llneas de expresion y arrugas de la risa alrededor de la boca.

Como se usa en la presente, "perdida de elasticidad" incluye perdida de elasticidad o integridad estructural de la piel o tejido, incluyendo pero no limitado a flacidez, tejido laxo y flojo. La perdida de elasticidad o integridad estructural del tejido puede ser un resultado de una variedad de factores, incluyendo pero no limitado a enfermedad, envejecimiento, cambios hormonales, traumas mecanicos, dano medioambiental, o el resultado de una aplicacion de productos, como cosmeticos o farmaceuticos, al tejido.

Como se usa en la presente "piel desigual" significa una condition de la piel asociada con pigmentation difusa o moteada, que puede clasificarse como hiperpigmentacion, como hiperpigmentacion post-inflamatoria.

Como se usa en la presente, "manchas" significa una condicion de la piel asociada con enrojecimiento o

eritema.

Como se usa en la presente, "cosmetico" se refiere a una sustancia o preparation embellecedora que

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conserva, restaura, confiere, Simula o mejora la apariencia de la belleza corporal o parece que mejora la belleza o la juventud, especificamente cuando se refiere a la apariencia del tejido o la piel.

Como se usa en la presente, "cantidad cosmeticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto o composicion fisiologicamente activo suficiente para tratar uno o mas signos del envejecimiento de la piel, pero los suficientemente bajo para evitar efectos secundarios serios. La cantidad cosmeticamente efectiva del compuesto o composicion variara con la condicion particular a ser tratada, la edad y la condition fisica del usuario final, la severidad de la condicion a ser tratada/prevenida, la duration del tratamiento, la naturaleza de otros tratamientos, el compuesto especifico o producto/composicion empleada, el portador cosmeticamente aceptable particular utilizado y factores similares.

INHIBIDOR DE NFkB

Las composiciones de la presente invention incluyen un inhibidor de NFkB. Como se usa en la presente, "inhibidor de NFkB" significa un compuesto que inhibe la transcription celular del factor nuclear kappa-B (NFkB). En una realization, el inhibidor de NFkB, cuando se prueba de acuerdo con la PRUEBA DE INHlBlCION DE NFkB como se define a continuation, tiene un Porcentaje de inhibition de NFkB de al menos alrededor del 35%, preferiblemente al menos alrededor del 55%, mas preferiblemente al menos alrededor del 70%, lo mas preferible al menos alrededor del 90%, cuando se prueba a una concentration que es preferiblemente de 1 microgramo por mililitro a alrededor de 100 microgramos por mililitro. Es decir, el compuesto demuestra el Porcentaje de inhibicion de NFkB enumerado a al menos una concentracion en el intervalo de 1 microgramo por mililitro a 100 microgramos por mililitro. El compuesto no necesita proporcionar el Porcentaje de inhibicion de NFkB enumerado a todas las concentraciones desde 1 microgramo por mililitro a 1000 microgramos por mililitro, si no que proporciona el Porcentaje de inhibicion de NFkB enumerado en al menos una concentracion en este intervalo.

En una realizacion preferida, el inhibidor de NFkB tiene un Porcentaje de inhibicion de NFkB de al menos alrededor del 35%, preferiblemente al menos alrededor del 55%, mas preferiblemente al menos alrededor del 70%, lo mas preferible al menos alrededor del 90%, cuando se prueba a una concentracion de 10 microgramos por mililitro.

La PRUEBA DE INHIBICION DE NFkB se realiza de la siguiente manera. Se usan celulas FB293, una linea celular epitelial humana transfectada estable que contiene el indicador genico para la NFkB. Pueden obtenerse de, por ejemplo, Panomics (Fremont, CA). Las FB293 se colocan en placas a una densidad de 5x104 celulas/ml en un medio adecuado, por ejemplo medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEME) suplementado con un 10% de suero bovino fetal (Invitrogen, San Diego, CA). Las celulas FB293 se estimulan con 100 ng/ml de Factor de Necrosis Tumoral a (TNFa, disponible de Sigma-Aldrich de St Louis, MO), en presencia de la muestra de prueba. De manera separada, se prueba una muestra de control en la que no se aplica la muestra de prueba. Despues de una incubation de 24 horas a 37° C con un 5% de CO2, las celulas se lisan con 40 pl de tampon de lisis indicador (Promega, Madison, WI). Una alicuota de 20 pl del lisado se ensaya usando un kit de ensayo de luciferasa (Promega) y se cuenta durante 10 s en un luminometro Lmax (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) con los datos representados como la unidad de luz relativa/segundo. El Porcentaje de Inhibicion de NFkB de la muestra de prueba se calcula como:

Inhibicion de NFkB = [1-(LmUeStra/LC()11troi)]*100

en donde Lmuestra es la luminiscencia de la muestra y Lcontrol es la luminiscencia del control.

El inhibidor de NFkB puede estar presente en la composicion de la invencion en cualquier cantidad adecuada, como de alrededor del 0,01% en peso a alrededor del 100% en peso, preferiblemente de alrededor del 0,1% a alrededor del 20%, mas preferiblemente de alrededor del 0,1% a alrededor del 5%, e incluso mas preferiblemente de alrededor del 0,2% a alrededor del 2%.

El inhibidor de NFkB se selecciona de un grupo consistente de los siguientes compuestos: resorcinoles sustituidos que comprenden solamente sustituyentes libres de funcionalidades de fenilo, tetrahidrocurcuminoides (como Tetrahidrocurcuminoide CG, disponible de Sabinsa Corporation de Piscataway, NJ) y combinaciones de los mismos.

En una realizacion preferida, el inhibidor de NFkB es un resorcinol sustituido que comprende solamente sustituyentes libres de funcionalidades de fenilo. El resorcinol es un compuesto de fenol dihidroxilado (es decir, 1,3 dihidroxibenceno) que tiene la siguiente estructura:

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Como se usa en la presente, "resorcinol sustituido" significa resorcinol que comprende al menos un sustituyente en la posicion 2, 4, 5 o 6. Asl, el resorcinol sustituido puede tener tan pocos como uno y tantos como cuatro sustituyentes. Las posiciones 1 y 3 del resorcinol sustituido comprenden grupos -OH, como se muestra con anterioridad.

Todos los sustituyentes del resorcinol sustituido estan libres de restos de fenilo (-C6H5 aromaticos). En ciertas realizaciones, todos los sustituyentes estan libres de restos aromaticos (con o sin heteroatomos).

En ciertas realizaciones preferidas, todos los sustituyentes del resorcinol sustituido estan libres de tanto funcionalidades de fenilo como de funcionalidades de cetona.

En ciertas realizaciones preferidas, el resorcinol sustituido comprende al menos un sustituyente que comprende de 5 a 11 atomos de carbono, preferiblemente de 5 a 10 atomos de carbono, mas preferiblemente de 5 a 9 atomos de carbono, lo mas preferido de 5 a 8 atomos de carbono. En ciertas otras realizaciones, al menos un sustituyente comprende un grupo alquilo, como uno que tenga el numero de carbonos descrito anteriormente. El grupo alquilo esta preferiblemente insaturado.

En ciertas realizaciones, la posicion 4 del resorcinol esta sustituida y, en ciertas realizaciones, solo esta sustituida la posicion 4. En otra realizacion, la posicion 4 esta sustituida con un grupo alquilo. En ciertas realizaciones preferidas, el resorcinol sustituido comprende un unico sustituyente en la posicion 4 que comprende un grupo alquilo. En ciertas otras realizaciones preferidas, el resorcinol sustituido comprende un unico sustituyente en la posicion 4 que consiste de un grupo alquilo directamente enlazado con el anillo de benceno.

Los resorcinoles sustituidos particularmente adecuados incluyen 4-hexilresorcinol y 4-octilresorcinol, particularmente el 4-hexilresorcinol. Las estructuras del 4-hexilresorcinol y el 4-octilresorcinol son como se muestra a continuacion:

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el 4-hexilresorcinol esta comercialmente disponible como "SYNOVEA HR" de Sytheon de Lincoln Park, NJ. El 4- octilresorcinol esta disponible comercialmente de City Chemical LLC de West Haven, Connecticut.

En ciertas realizaciones, el resorcinol sustituido comprende al menos dos sustituyentes en las posiciones 2, 4, 5 o 6. Dichos sustituyentes pueden estar opcionalmente enlazados para formar un anillo, como un hidrocarburo alifatico clclico que comprende opcionalmente heteroatomos como azufre u oxlgeno. Dicho sustituyente enlazado puede comprender de 5 a 10 atomos de carbono, por ejemplo de 8 a 10 atomos de carbono, y opcionalmente incluye de 1 a 3 heteroatomos. Ejemplos de resorcinoles sustituidos adecuados que comprenden sustituyentes alifaticos clclicos que unen las posiciones 2 y 3 incluyen Zearalanona y p-Zearalanol:

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La Zearalanona y el p-Zearalanol estan disponibles comercialmente de Sigma Chemicals de St. Louis, Missouri.

En ciertas otras realizaciones, el resorcinol sustituido comprende sustituyentes que contienen haluro y/o que contienen nitroso. Ejemplos adecuados contienen -Cl o -N=O enlazado directamente al anillo de benceno. Estos sustituyentes pueden existir por ejemplo en las posiciones 2 y 4, 2 y , o 4 y 6. Un ejemplo de resorcinol dihaluro- sustituido es el 2,6-diclororesorcinol. Un ejemplo de un resorcinol dinitroso sustituido es el 2,4-dinitrososorcinol:

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2,4-dinitrososorcinol

el 2,6-diclororesorcinol y el 2,4-dinitrososorcinol estan disponibles de City Chemical LLC de West Haven, Connecticut.

Los resorcinoles sustituidos se preparan por medios conocidos en la tecnica, por ejemplo, usando tecnicas descritas en la Patente U.S. N° 4.337.370, el contenido de la cual se incorpora en la presente por referencia.

Los resorcinoles sustituidos pueden tener cualquier peso molecular adecuado. En ciertas realizaciones, el peso molecular del resorcinol sustituido varla entre alrededor de 175 y alrededor de 300.

El resorcinol sustituido esta presente en la composicion en una cantidad segura y efectiva, como de alrededor del 0,01% a alrededor del 10%, preferiblemente de alrededor del 0,1% a alrededor del 5%, mas preferiblemente de alrededor del 2% a alrededor del 2%, incluso mas preferiblemente de alrededor del 0,5% a alrededor del 1,55%, por peso de la composicion.

PROMOTOR DE TROPOELASTINA

"Promotor de tropoelastina", como se usa en la presente, se refiere a una clase de compuestos que poseen la actividad biologica de mejorar la produccion de tropoelastina. Los promotores de tropoelastina, de acuerdo con la presente invencion, incluyen todos los compuestos naturales y sinteticos que son capaces de mejorar la produccion de tropoelastina en el cuerpo humano.

Los promotores de tropoelastina adecuados pueden determinarse, por ejemplo, usando el ENSAYO DE PROMOTOR DE TROPOELASTINA. El ENSAYO DE PROMOTOR DE TROPOELASTINA se realiza como sigue. Se usan mioblastos cardiacos de rata H9C2 (que se pueden adquirir, por ejemplo de ATCC de Manassas, VA). Los cultivos se mantienen en medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM, Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, Calif.) suplementado con un 10% de suero bovino fetal, 2 mM de glutamina, 100 unidades/ml de penicilina y 50 pg/ml de estreptomicina (Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA). Los cultivos celulares se transfectan transitoriamente con el constructo indicador de luciferasa promotor de elastina (Elp2.2, un fragmento de promotor de elastina de 2,2 kb del nt -2267 al nt +2, que dirige el gen de luciferasa de luciernaga, que puede obtenerse de Promega, Madison Wis.). El ADN se prepara por columnas Qiagen Maxi (Qiagen Valencia, CA). En todas las

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transfecciones, se incluye un constructo con el promotor de timidina quinasa y el gen indicador de luciferasa de Renilla (pRL-TK, Promega, Madison Wis.) como un control interno. Tipicamente, las celulas cultivadas en placas de 48 pocillos se transfectan con 0,45 pg de ADN total por pocillo usando Lipofectamina 2000 (Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA). Un dia despues de la transfeccion, las celulas se tratan con agentes en las concentraciones indicadas durante aproximadamente 24 horas antes de que se lisen para los ensayos de luciferasa, usando el Dual-Luciferase Reporter System de Promega (Madison, Wis.), siguiendo el protocolo del fabricante. Se mide primero la actividad de luciferasa de luciernaga (que representa la actividad promotora de elastina), seguido por la luciferasa de renilla (control interno), usando un luminometro LMAX, de Molecular Devices (Sunnyvale, CA). La proporcion de estas dos actividades de luciferasa (RLU) se usa para evaluar la Actividad del Promotor de Tropoelastina.

El promotor de tropoelastina tiene preferiblemente una Actividad Promotora de Tropoelastina de al menos 1,1, preferiblemente al menos 1,25, mas preferiblemente al menos 1,3 y lo mas preferiblemente al menos 1,5, a al menos una concentration en el intervalo de 0,5 microgramos/mililitro a 2,5 miligramos por mililitro (sobre una base activa), y preferiblemente al menos una concentracion en el intervalo de 1,0 microgramos/mililitro a 2,5 miligramos por mililitro (sobre una base activa).

Aunque se contempla que el inhibidor de NFkB y el promotor de tropoelastina puedan ser uno y el mismo compuesto, molecula o grupo funcional, en una realization preferida, el inhibidor de NFkB y el promotor de tropoelastina son dos compuestos separados y distintos.

Los promotores de tropoelastina incluyen extractos de zarzamora, extractos de matricaria, extractos de Phyllanthus niruri.

En una realizacion particularmente preferida, el promotor de tropoelastina se selecciona de extractos de zarzamora, extractos de matricaria y combinaciones de los mismos.

Por "extracto de matricaria", se entiende un extracto de la planta "Tanacetum parthenium", como el que se puede producir de acuerdo con los detalles expuestos en la Publication de Solicitud de Patente US N° 2007/0196523, titulada "INGREDIENTES BIOACTIVOS LIBRES DE PARTENOLIDA DE MATRICARIA (TANACETUM PARTHENIUM) Y PROCESOS PARA SU PRODUCCION". Un extracto de matricaria particularmente adecuado esta disponible comercialmente como alrededor del 20% de matricaria activa, de Integrated Botanical Technologies de Ossining, NY.

Por "extracto de zarzamora", se entiende una mezcla de compuestos aislados de la planta del genero Rubus, y preferiblemente Rubus fruticosus. En una realizacion, los compuestos se aislan de las flores de la planta. En una realizacion adicional, los compuestos se aislan de flores secas de la planta. Tales compuestos pueden aislarse de una o mas partes de la planta (por ejemplo, planta completa, flor, semilla, raiz, rizoma, tallo, fruta y/o hoja de la planta). En una realizacion preferida, el extracto de zarzamora es un extracto de hoja de zarzamora.

El proceso de extraction puede incluir retirar fisicamente una pieza de dicha planta y, por ejemplo, molerla. La extraccion adicional de compuestos adecuados puede aislarse tambien de la planta usando procedimientos de extraccion bien conocidos en la tecnica (por ejemplo, el uso de solventes organicos como alcoholes C1-C8 inferiores, polioles de alquilo C1-C8, cetonas de alquilo C1-C8, eteres de alquilo C1-C8, esteres de alquilo C1-C8 de acido acetico y cloroformo, y/o solventes inorganicos como agua, acidos inorganicos como acido clorhidrico y bases inorganicos como hidroxido de sodio.

Por ejemplo, un extracto de hoja de zarzamora puede prepararse por una extraccion con agua, alcoholes como etanol o combinaciones de los mismos como el solvente. Sin embargo, se prefiere el extracto producido con un solvente que incluye tanto etanol como agua.

Las hojas de zarzamora preferiblemente se secan antes de la extraccion. Tambien es preferible usar solo hojas de la planta de zarzamora para la extraccion y no tambien otras partes de la planta como la fruta (moras) de la zarzamora o sus ramas y raices.

En una realizacion, el proceso de extraccion para la production de un extracto de hoja de zarzamora comprende los pasos siguientes: a) adicion a hojas de zarzamora de un solvente que contiene un alcohol seleccionado del grupo consistente de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, b) Extraccion de las hojas de zarzamora con el solvente durante hasta 72 horas.

Los procedimientos detallados para preparar un extracto de hojas de zarzamora adecuado se divulgan en la Publicacion de Solicitud de Patente US N° 2008/0095719, la divulgation de la cual se incorpora en la presente en su totalidad.

Un extracto de zarzamora particularmente adecuado se produce extrayendo las hojas de Rubus fruticosus

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con una mezcla de agua y etanol compuesto a una actividad de alrededor del 5% a alrededor del 10%, con una matriz de maltodextrina, disponible comercialmente de Symrise Inc. de Teterboro, NJ, y vendido bajo el nombre "SymMatrix."

Los extractos de "Phyllanthus niruri' pueden recolectarse y usarse como la planta completa, u opcionalmente pueden usarse una o mas partes de la planta (por ejemplo, flor, semilla, ralz, rizoma, tallo, fruta y/o hoja de la planta). La planta Phyllanthus niruri o partes de la misma pueden dividirse finamente, como por molienda o trituracion, a un polvo. Una forma triturada adecuada de la Phyllanthus niruri esta disponible comercialmente de Raintree Nutrition, Inc., de Carson City, Nevada. Preferiblemente, se usa una fraccion de bajo peso molecular de Phyllanthus niruri, por ejemplo una fraccion de Phyllanthus niruri sustancialmente libre de especies moleculares que tienen un peso molecular de mas de alrededor de 100.000 daltons. Preferiblemente, dicha fraccion de bajo peso molecular es agua extralble de la planta Phyllanthus niruri.

Las composiciones de la presente invencion pueden incluir una cantidad cosmeticamente efectiva de uno o mas promotores de tropoelastina como las descritas anteriormente. Las composiciones incluyen preferiblemente, sobre una base activa, de alrededor del 0,1% a alrededor del 10% de promotores de tropoelastina, mas preferiblemente de alrededor del 0,5% a alrededor del 5% de promotores de tropoelastina, y lo mas preferible de alrededor del 0,5% a alrededor del 2% de promotores de tropoelastina.

La proporcion de la concentracion de NFkB con la concentration del promotor de tropoelastina en la composition puede variar de acuerdo con la eficacia deseada de la composition en la mejora de la formation de tropoelastina as! como por otras razones (por ejemplo, la estabilidad de la composicion, estetica, y similares). Por ejemplo, el inhibidor de NFkB y el promotor de tropoelastina puede estar en una concentracion por proporcion de peso (que se determina dividiendo la concentracion por peso del inhibidor de NFkB por la concentracion por peso del promotor de tropoelastina) de alrededor de 0,001 a alrededor de 100, preferiblemente de alrededor de 0,01 a alrededor de 10, mas preferiblemente de alrededor del 0,02 a alrededor de 2.

Composiciones Topicas

Las composiciones de la presente invencion se aplican topicamente a la piel y/o el cabello humano. Ademas del inhibidor de NFkB y el promotor de tropoelastina, la composicion puede incluir ademas un portador topico cosmeticamente aceptable que puede ser de alrededor del 50% a alrededor del 99,99%, por peso, de la composicion (por ejemplo de alrededor del 80% a alrededor del 99%, por peso, de la composicion). En una realization preferida de la invencion el portador topico cosmeticamente aceptable incluye agua. El portador topico cosmeticamente aceptable puede incluir uno o mas ingredientes seleccionados del grupo consistente de agentes humectantes, emolientes, aceites, humectantes y similares. En una realizacion, el portador topico cosmeticamente aceptable es o incluye un sustrato como una tela no tejida o material de pellcula.

Las composiciones pueden hacerse en una amplia variedad de tipos de productos que incluyen pero no estan limitadas a lociones, cremas, geles, barras, pulverizadores, unguentos, lavados llquidos de limpieza y barras solidas, champus y acondicionadores para el cabello, fijadores para el cabello, pastas, espumas, polvos, espumas batidas, cremas de afeitar, toallitas, parches, hidrogeles, productos de formacion de pellculas, mascaras faciales y mascaras para la piel, pellculas y maquillaje como bases y mascaras. Estos tipos de productos pueden contener varios tipos de portadores topicos cosmeticamente aceptables incluyendo, pero no limitados a soluciones, suspensiones, emulsiones como microemulsiones y nanoemulsiones, geles, solidos y lipososmas.

Las composiciones utiles en la presente invencion pueden formularse como soluciones. Las soluciones tlpicamente incluyen un solvente acuoso u organico (por ejemplo de alrededor del 50% a alrededor del 99,99% o de alrededor del 90% a alrededor del 99% de un solvente acuoso u organico cosmeticamente aceptable). Los ejemplos de solventes organicos adecuados incluyen propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicerol, 1,2,4-butanotriol, esteres de sorbitol, 1,2,6-hexanotriol, etanol, y mezclas de los mismos.

Las composiciones utiles en la presente invencion pueden formularse como una solucion que comprende un emoliente. Dichas composiciones contienen preferiblemente de alrededor del 2% a alrededor del 50% de un emoliente. Como se usa en la presente, "emolientes" se refieren a materiales usados para la prevention o alivio de la sequedad, como evitar la perdida transepidermica de agua de la piel. Ejemplos de emolientes incluyen pro no estan limitados a, aceites vegetales, aceites minerales, esteres grasos y similares.

Puede hacerse una locion a partir de dicha solution. Las lociones tlpicamente contienen de alrededor del 1% a alrededor del 20% (por ejemplo de alrededor del 5% a alrededor del 10% de un emoliente(s) y de alrededor del 50% a alrededor del 90% (por ejemplo, de alrededor del 60% a alrededor del 80%) de agua.

Otro tipo de producto que puede formularse a partir de una solucion es una crema, Una crema tlpicamente contiene de alrededor del 5% a alrededor del 50% (por ejemplo, de alrededor del 10% a alrededor del 20% de un emoliente(s) y de alrededor del 45% a alrededor del 85% (por ejemplo de alrededor del 50% a alrededor del 75%) de

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agua.

Aunque se prefiere que la composition de la presente invention incluya agua, la composition puede ser alternativamente anhidra o un unguento que no incluya agua sino solventes organicos y/o de silicona, aceites, llpidos y ceras. Un unguento puede contener una base simple de aceites animales o vegetales o hidrocarburos semisolidos. Un unguento puede contener de alrededor del 2% a alrededor del 10% de un emoliente(s) mas de alrededor del 0,1% a alrededor del 2% de un agente(s) espesante.

La composicion puede formularse como una emulsion. Si el portador topico es una emulsion, de alrededor del 1% a alrededor del 10% (por ejemplo, de alrededor del 2% a alrededor del 5%) del portador topico contiene un emulsionante(s). Los emulsionantes pueden ser no ionicos, anionicos o cationicos. Ejemplos de emulsionantes adecuados incluyen los definidos tlpicamente como tales en la tecnica de las formulaciones de cuidado personal y cosmeticas.

Las lociones y cremas pueden formularse como emulsiones. Tlpicamente tales lociones contienen del 0,5% a alrededor del 5% de un emulsionante(s) Dichas cremas contienen tlpicamente de alrededor del 1% a alrededor del 20% (por ejemplo, de alrededor del 5% a alrededor del 10%) de un emoliente(s); de alrededor del 20% a alrededor del 80% (por ejemplo, de alrededor del 30% a alrededor del 70%) de agua; y de alrededor del 1% a alrededor del 10% (por ejemplo de alrededor del 2% a alrededor del 5%) de un emulsionante(s).

Las preparaciones de cuidado de la piel de emulsion simple, como lociones y cremas, del tipo aceite e n agua y del tipo agua en aceite son bien conocidas en la tecnica cosmetica y son utiles en la presente invencion. Las composiciones de emulsion multifase, como el tipo agua en aceite en agua o el tipo aceite en agua en aceite, son tambien utiles en la presente invencion. en general, dichas emulsiones simples o multifase contienen agua, emolientes, y emulsionantes como ingredientes esenciales.

Las composiciones de esta invencion pueden formularse tambien como un gel (por ejemplo un gel acuoso, de alcohol, alcohol/agua o aceite usando un agente(s) gelificante adecuado. Los agentes gelificantes adecuados para geles acuosos y/o alcoholicos incluyen, pero no estan limitados a, gomas naturales, pollmeros y copollmeros de acido acrllico y acrilato, y derivados de celulosa (por ejemplo hidroximetil celulosa e hidroxipropil celulosa). Los agentes gelificantes adecuados para aceites (como aceite mineral) incluyen, pero no estan limitados a, copollmero de butileno/etileno/estireno hidrogenado y copollmero de etileno/propileno/estireno hidrogenado. Tales geles contienen tlpicamente entre alrededor del ,% y el 5%, por peso, de tales agentes gelificantes.

Las composiciones de la presente invencion pueden formularse tambien en una formulation solida (por ejemplo, una barra a base de cera, composicion de pastilla de jabon, polvo o una toallita que contiene polvo).

Las composiciones utiles en la presente invencion pueden contener, ademas de los componentes anteriormente mencionados, una amplia variedad de materiales solubles en aceite adicionales y/o materiales solubles en agua usados convencionalmente en composiciones para su uso en la piel y el cabello, a sus niveles establecidos en la tecnica.

Agentes Cosmeticamente Activos Adicionales

En una realization, la composicion contiene ademas otro agente cosmeticamente activo. Como se usa en la presente, un "agente cosmeticamente activo" es un compuesto (por ejemplo, un compuesto sintetico o un compuesto aislado de una fuente natural o un extracto natural) que tiene un efecto cosmetico o terapeutico en la piel o el cabello incluyendo, pero no limitado a, agentes anti-acne, gentes de control del brillo, agentes anti-microbianos, agentes antiinflamatorios, agentes anti-micoticos, agentes antiparasitarios, analgesicos externos, protectores solares, fotoprotectores, antioxidantes, agentes queratollticos, surfactantes, humectantes, nutrientes, vitaminas, potenciadores de energla, agentes anti-transpiracion, astringentes, desodorantes, agentes reafirmantes, agentes anti-callos, y agentes para el acondicionamiento del cabello y/o la piel.

En una realizacion el agente se selecciona del, pero no esta limitado a, grupo consistente de hidroxiacidos, peroxido de benzoilo, D-pantenol, octilo de metoxicinnimato, dioxido de titanio, salicilato de octilo, homosalato, avobenzona, carotenoides, eliminadores de radicales libres, atrapadores, aminas (por ejemplo, neutrol), retinoides como retinol y palmitato de retinilo, ceramidas, acidos grasos poliinsaturados, acidos grasos esenciales, enzimas, inhibidores de enzimas, minerales, hormonas como estrogenos, esteroides como hidrocortisona, 2- dimetilaminoetanol, sales de cobre como cloruro de cobre, peptidos que contienen cobre como Cu:Gly-His-Lys, coenzima Q10 , peptidos, aminoacidos como prolina, vitaminas, acido lactobionico, acetilcoenzima A, niacina, riboflavina, tiamina, ribosa, transportadores de electrones como NADH y FADH2, y otros extractos botanicos como aloe vera, matricaria, harina de avena y derivados y mezclas de los mismos. el agente cosmeticamente activo estara presente tlpicamente en la composicion de la invencion en una cantidad de desde alrededor del 0,001% a alrededor del 20% por peso de la composicion, por ejemplo, de alrededor del 0,005% a alrededor del 10% como de alrededor del 0,1% a alrededor del 5%.

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Ejemplos de vitaminas incluyen, pero no estan limitados a, vitamina A, vitaminas B, como la vitamina B3, vitamina B5 y vitamina B12, vitamina C, vitamina K, y diferentes formas de vitamina E como tocoferoles alfa, beta, gamma o delta o sus mezclas, y derivados de las mismas.

Ejemplos de hidroxiacidos incluyen, pero no estan limitados a acido glicolico, acido lactico, acido malico, acido salicllico, acido cltrico, y acido tartarico.

Ejemplos de antioxidantes incluyen, pero no estan limitados a, antioxidantes solubles en agua como compuestos de sulfhidrilo y sus derivados (por ejemplo, metabisulfito de sodio y N-acetil-cistelna), acido lipoico y acido dihidrolipoico, resveratrol, lactoferrina, y acido ascorbico y derivados de acido ascorbico (por ejemplo, palmitato de ascorbilo y polipeptido de ascorbilo). Los antioxidantes solubles en aceite adecuados para su uso en las composiciones de esta invention incluyen, pero no estan limitados a, hidroxitolueno butilado, retinoides (por ejemplo, retinol y palmitato de retinilo), tocoferoles (por ejemplo, acetato de tocoferol), tocotrienoles, y ubiquinona. Los extractos naturales que contienen antioxidantes adecuados para su uso en las composiciones de esta invencion incluyen, pero no estan limitados a, extractos que contienen flavonoides e isoflavonoides y sus derivados (por ejemplo, genistelna y diadzelna), extractos que contienen resveratrol y similares. Los ejemplos de dichos extractos naturales incluyen semilla de uva, te verde, corteza de pino y propoleos.

Otros Materiales

Tambien puede hacer presentes otros materiales en la composition, como se conoce en la tecnica. Estos incluyen humectantes, ajustadores de pH, agentes quelantes (por ejemplo, EDTA), fragancias y conservantes (por ejemplo, parabenos). ejemplos de tales agentes se enumeran en las paginas 2922-23, 2926-28, y 2892 del ICI Handbook.

Los colorantes solubles en agua o alcohol pueden ser tambien adecuados para su uso en las composiciones de la presente invencion. Ejemplo de colorantes adecuados para las composiciones de la invencion incluyen caramelo, carmln, derivados de fluorescelna, metoxsalen, trioxsalen, colorantes azoicos, colorantes de antraquinona, azuleno azul, guajazulene, chamuzuleno, eritrosina, rosa de bengala, floxina, cianosina, dafinina, eosina G, cosin 10B, colorante rojo 51, colorante rojo 4, colorante rojo 40, colorante azul 1, y colorante amarillo 5, o mezclas de los mismos.

Cuando se usan, la cantidad de colorante en la composicion puede variar de alrededor de 0,0001 a 0,1, preferiblemente de alrededor de 0,0025 a alrededor de 0,025, en porcentaje en peso en base en el peso total de la composicion.

La composicion y las formulaciones y productos que contienen dichas composiciones de la presente invencion pueden prepararse usando metodologla que es bien conocida por el experto en la tecnica.

Metodos de Uso

Las composiciones de la presente invencion pueden aplicarse topicamente a la piel mamlfera que necesita de tratamiento para uno o mas signos de envejecimiento como se ha descrito anteriormente. En una realization, las composiciones se aplican a la piel con necesidad de tratamiento para llneas y arrugas y/o perdida de elasticidad. Las composiciones pueden aplicarse a la piel con necesidad de dicho tratamiento de acuerdo con un regimen de tratamiento adecuado, por ejemplo, mensualmente, semanalmente, cada dos dlas, diariamente, dos veces al dla o similares.

En ciertas realizaciones, las composiciones de la presente invencion pueden tambien ser utiles para tratar otras necesidades asociadas con la piel. Por ejemplo, las composiciones de la presente invencion pueden ser utiles para tratar hiperpigmentacion post-inflamatoria, para reducir el tamano de los poros, para reducir la production de sebo, y para la mitigation de cicatrices. En ciertas otras realizaciones, las composiciones de la presente invencion pueden aplicarse simultaneamente con o dentro de varias horas de un exfoliante mecanico o flsico como un tratamiento de microdermoabrasion, o con un exfoliante qulmico o agente queratolltico, como el acido salicllico. En ciertas otras realizaciones, las composiciones de la presente invencion se aplican a heridas leves o sitios post- quirurgicos para facilitar la curacion, a picaduras de insectos, a hiedra venenosa o condiciones similares de la piel, o en general para mitigar el picor.

De acuerdo con la invencion, la combination de un inhibidor de NFkB y un promotor de tropoelastina proporciona un estlmulo preferiblemente sinergico en la promotion de la tropoelastina sobre el proporcionado por o el inhibidor de NFkB o el promotor de tropoelastina solos. Por ejemplo, la combinacion puede proporcionar un aumento en la promocion de tropoelastina como se mide por el ENsAyO DE PROMOTOR dE TROPOELASTINA en el orden de al menos alrededor del 30-40%, preferiblemente al menos alrededor del 40-50%, mas preferiblemente mas de alrededor del 50%, sobre la promocion de tropoelastina proporcionada por el promotor de tropoelastina

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solamente.

Se cree que alguien experto en la tecnica puede, en base a la descripcion de la presente, utilizar la presente invencion en toda su extension. Las siguientes realizaciones especificas deben entenderse como meramente ilustrativas, y no limitativas del resto de la divulgacion en forma alaguna. Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran adicionalmente la invencion.

Ejemplo 1

La PRUEBA DE INHIBICION DE NFkB descrita anteriormente se realizo en muestras de prueba de Bay 117082 (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), Tetrahidrocurcuminoides CG (Sabinsa Corporation, Piscataway, NJ), asi como varias concentraciones de 4-hexilresorcinol. Los resultados se muestran en la Tabla 1, en la Activacion del Indicador Genico de NFkB (Luminiscencia, L) se indica para las muestras de prueba y una muestra de control. Tambien se indica la inhibicion de NFkB porcentual.

Tabla 1

: Activacion del Indicador Genico de NF-kB (Luminiscencia, L) Inhibicion de NFkB Porcentual

Sin tratar: 1.2 ± 0.3 _

TNFa (100ng/ml) Estimulado, "Lcontroj": 108.2 ± 8.5 -

TNFa + 4-Hexilresorcinol (50 ug/ml): 9.3 ± 0.9 91.4%

TNFa + 4-Hexilresorcinol (10 ug/ml): 29.3 ± 9.2 72.9%

TNFa + 4-Hexilresorcinol (5 ug/ml): 55.1 ± 1.7 50.9%

TNFa + 4-Hexilresorcinol (1 ug/ml): 106.1 ± 1.9 1.9%

TNFa + Tetrahidrocurcuminoides CG (10 ug/ml): 37.8 ± 2.6 65.1%

Bay 11-7082 (25 uM): 11.3 ± 5.6 89.5%

El Bay 11-7082 y los Tetrahidrocurcuminoides Cg mostraron inhibicion de NFkB fuertes. Inesperadamente, el 4-hexilresorcinol tambien resulto en una reduccion sustancial en la activacion de NFkB. Incluso mas inesperadamente, el 4-hexilresorcinol mostro inhibicion de NFkB sustancial incluso a concentraciones bajas.

Ejemplo 2

La PRUEBA DE INHIBICION DE NFkB descrita anteriormente se realizo en una serie de resorcinoles sustituidos cada uno teniendo una concentracion de 10ug/ml. Los resultados se muestran en la Tabla 2.

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TABLA 2

Estructura

Porcentaje de Inhibicion de NF-kB

4-Octilresorcinol

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99.5%

4-Hexilresorcinol

92.4%

P-Zearalenol CAS#71030-11 -0

87.1%

P -Zearalanol CAS#42422-68-4

76.56%

2,4-Dinitrosorcinol

51.78%

4-Clororesorcinol

51.63%

2,6-Diclororesorcinol

51.54%

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Puede observarse de los datos de la Tabla 2 que la inhibicion de NFkB superior se proporciona por resorcinoles sustituidos que contienen solamente sustituyentes libres de funcionalidades de fenilo, resorcinoles sustituidos que contienen solamente sustituyentes libres de funcionalidades de cetona, y resorcinoles sustituidos que comprenden un sustituyente que tiene de 5 a 11 atomos de carbono.

Ejemplo 3

El ENSAYO DE PROMOTOR DE TROPOELASTINA se realizo en los siguientes compuestos: Tanacetum parthenium (extracto de matricaria libre de partenolidas de Integrated Botanical Technologies de Ossining, NY), Rubus fruticosus (SymMatrix, de Symrise), celulas tratadas con varias preparaciones de Phyllanthus niruri (Raintree Nutrition, Inc., Carson City, Nevada) extraldas posteriormente con agua y fraccionadas para incluir solo especies con peso molecular menor de 100.000 daltons y 4-hexilresorcinol (Synovea HR, Sytheon Ltd).

Los compuestos se diluyeron en medio de cultivo celular (Medio DMEME de Invitrogen, San Diego CA) a la concentracion de "activo" indicada en la Tabla 3 a continuacion. Los compuestos se anadieron a las celulas H9C2 transfectadas y se incubaron durante 24 horas. Las muestras de prueba se compararon con un vehlculo de DMSO.

Los resultados se muestran en la Tabla 3.

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TABLA 3

Compuesto/Extracto: Concentraciones Respectivas de Activos (en base activa) Actividad del Promotor de Tropoelastina Cambio Porcentual Sobre el Vehlculo Proporcion de Inhibidor de NFkB: Promotor de Tropoelastina

Control de vehlculo (DMSO): 0.01% 1.36 ± 0.33 -

4-Hexilresorcinol: 0.1 ug/ml 1.2 ± 0.12 -12%

Tanacetum parthenium: 1 ug/ml 1.54 ±.025 13.3%

4-Hexilresorcinol + Tanacetum parthenium: 0.1 ug/ml + 1 ug/ml 2.51 ± .0.23* 84.5% 1:10

Tanacetum parthenium: 5 ug/ml 2.17 ± 0.18 59.3%

4-Hexilresorcinol + Tanacetum parthenium: 0.1 ug/ml + 5 ug/ml 2.94 ± 0.38* 115.8% 1:50

Phyllanthus niruri: 0.1 ug/ml 1.62 ± 0.16 18.9%

4-Hexilresorcinol + Phyllanthus niruri: 0.1 ug/ml + 0.1 ug/ml 2.29 ± 0.20* 67.8% 1:1

Rubus fruticosus: 0.5 ug/ml 1.33 ± 0.12 30.4%

4-Hexilresorcinol + Rubus fruticosus: 0.1 ug/ml + 0.5 ug/ml 2.42 ± 0.18* 77.3% 1:5

* = P<0.05 comparado con compuesto/extracto solamente usando una Prueba t de student emparejada

Como se puede observar de los resultados mostrados en la Tabla 3, el 4-hexilresorcinol y la Tanacetum parthenium demostraron cambios porcentuales en la promocion de tropoelastina sobre el control de vehlculo del - 12% y el 13,3%, respectivamente. Por el contrario, la combinacion de tanto el 4-hexilresorcinol como la Tanacetum parthenium demostro una mejora del 84% en la promocion de tropoelastina sobre el control de vehlculo. Esto era mucho mayor que un mero efecto aditivo en el rendimiento.

Un efecto sinergico similar se observo cuando la concentracion de Tanacetum parthenium se elevo de 1 ug/ml a 5 ug/ml. La Tanacetum parthenium a la concentracion mas alta demostro un cambio porcentual en la promocion de tropoelastina sobre el control de vehlculo del 59,3%, mientras que la combinacion 4-hexilresorcinol y Tanacetum parthenium logro un cambio porcentual en la promocion de tropoelastina sobre el vehlculo de control del 115,8%.

De manera similar, el 4-hexilresorcinol y la Phyllanthus niruri mostraron cambios porcentuales en la promocion de tropoelastina sobre el control de vehlculo del -12% y el 18,9%, respectivamente. La combinacion de 4- hexilresorcinol y Tanacetum parthenium logro un cambio porcentual sinergico en la promocion de tropoelastina sobre el control de vehlculo del 67,8%.

El 4-hexilresorcinol y la Rubus fruticosus mostraron cambios porcentuales en la promocion de tropoelastina sobre el control de vehlculo del -12% y el 30,4%, respectivamente, mientras que la combinacion de 4-hexilresorcinol y Rubus fruticosus logro un cambio porcentual en la promocion de tropoelastina sobre el control de vehlculo del 77,3%. Esto era mucho mayor que lo que se esperaba de un mero efecto aditivo.

ENSAYOS DE PROMOTOR DE TROPOELASTINA adicionales demostraron el efecto sinergico de otro inhibidor de NF-kB, tetrahidrocurcuminoides CG en combinacion con Tanacetum parthenium. Los resultados se muestran en la Tabla 4 siguiente:

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Tabla 4

Compuesto/Extracto: Concentraciones Respectivas de Activos (en base activa) Actividad del Promotor de Tropoelastina Cambio Porcentual Sobre el Vehiculo Proporcion de Inhibidor de NFkB: Promotor de Tropoelastina

Control del Vehuculo (DMSO): 0.01% 1.00 ± 0.13 -

Tetrahidrocurcuminoides CG: 10 ug/ml 0.72 ± 0.15 -28.0%

Tanacetum parthenium: 5 ug/ml 1.11± 0.23 11.4%

Tetrahidrocurcuminoides CG + Tanacetum parthenium: 10 ug/ml + 5 ug/ml 1.41 ± 0.20* 41.4% 2:1

Los Tetrahidrocurcuminoides CG y la Tanacetum parthenium mostraron cambios porcentuales en la promocion de tropoelastina sobre el control de vehiculo del -28% y el 11,4% respectivamente, mientras que la combinacion de Tetrahidrocurcuminoides CG y Tanacetum parthenium logro un cambio porcentual en la promocion de tropoelastina sobre el control de vehiculo del 41,4%

Los datos demuestran claramente que la combinacion de un inhibidor de NF-kB y un promotor de tropoelastina produce un aumento sorprendente y sinergico en la actividad de promocion de tropoelastina.

Ejemplo 4

Se preparo una composicion de acuerdo con la invencion usando los ingredientes mostrados en la Tabla 5 siguiente.

Tabla 5

Nombre INCI: Nombre comercial Porcentaje

Agua desionizada: Agua purificada 77%

Pentileno glicol: HYDROLITE 5 5%

Hexil resorcinol: synoveaHR 1%

Oleosoma: oleosomas NATRULON OSF 10%

Benzoato de Alquilo C12-15: finsolv tn 4%

Copollmero de Acriloildimetiltaurato de amonio/VP: ARISTOFLEX AVC 2%

Zumo de hoja/flor/tallo deChrysanthemum Parthenium (Matricaria): extracto de Tanacetum parthenium 1 %

FINSOLV TN esta disponible de Finetex, Inc. de Elmwood Park, NJ HYDROLITE 5 esta disponible de Symrise de Teterboro, NJ SYNOVEA HR esta disponible de Sytheon de Lincoln Park, NJ ARISTOFLEX AVC esta disponible de Clariant de Frankfurt, Alemania oleosomas NATRULON OSF de Lonza de Allendale, NJ

La composicion se preparo por el metodo siguiente. El Synovea HR se peso y disolvio en HYDROLITE 5 y se anadio agua desionizada para formar la Fase A. Los oleosomas y el Finsolv Tn se mezclaron para formar la Fase B. La Fase B se anadio a la Fase A muy lentamente bajo mezclado continuo. El mezclado se continuo durante 15 minutos hasta que se formo una emulsion uniforme. Se anadio ARISTOFLEX a la emulsion bajo mezclado continuo a alta velocidad para obtener una formulacion espesa, suave y homogenea.

Debe entenderse que aunque la invencion se ha descrito en conjuncion con la descripcion detallada de la

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misma, la descripcion anterior se pretende que ilustre y no limite el alcance de la invencion, que se define por el alcance de las reivindicaciones anadidas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones estan dentro de las reivindicaciones.

Claims

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Reivindicaciones

1. Una composicion que comprende:

un inhibidor de NFkB; y un promotor de tropoelastina;

en la que el inhibidor de NFkB se selecciona del grupo consistente de resorcinoles sustituidos que comprenden solamente sustituyentes libres de funcionalidades de fenilo, tetrahidrocurcuminoides y combinaciones de los mismos; y

en la que el promotor de tropoelastina se selecciona del grupo consistente de extractos de zarzamora, extractos de matricaria, extractos de Phyllanthus niruri, y combinaciones de los mismos.
2. La composicion de la reivindicacion 1, en la que el inhibidor de NFkB es un resorcinol sustituido que comprende solamente sustituyentes libres de funcionalidades de fenilo.
3. La composicion de la reivindicacion 2, en la que el resorcinol sustituido comprende solamente sustituyentes libres de funcionalidades de cetona.
4. La composicion de la reivindicacion 2, en la que el resorcinol sustituido comprende al menos un sustituyente que comprende de 5 a 11 atomos de carbono.
5. La composicion de la reivindicacion 2, en la que el resorcinol sustituido comprende un unico sustituyente, dicho sustituyente comprendiendo de 5 a 11 atomos de carbono.
6. La composicion de la reivindicacion 2, en la que el resorcinol sustituido se selecciona del grupo consistente de 4- hexil resorcinol y 4-octil resorcinol.
7. La composicion de la reivindicacion 2, en la que el resorcinol sustituido es 4-hexil resorcinol.
8. La composicion de cualquier reivindicacion anterior, en la que el inhibidor de NFkB y el promotor de tropoelastina estan presentes en una concentration por proportion en peso de alrededor de 0,001 a alrededor de 100.
9. La composicion de cualquier reivindicacion anterior, que comprende adicionalmente un portador topico cosmeticamente aceptable.
10. Un metodo cosmetico para tratar un signo de envejecimiento de la piel, que comprende aplicar topicamente a la piel con necesidad de dicho tratamiento una composicion como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
11. Una composicion como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en terapia, en la que dicho uso comprende tratar una condition seleccionada de perdida de elasticidad de la piel, hiperpigmentacion, hiperpigmentacion post inflamatoria, eritema, reduction de la production de sebo y la mitigation de cicatrices.