JP3962666B2 - 皮膚外用剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、皮膚外用剤に関し、更に詳しくは、美白用の化粧料に好適な皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
４−ブチルレゾルシノールに代表されるアルキルレゾルシノール類は、メラニン産生抑制作用や抗菌作用を有していることが知られており、美白あるいは防腐などの目的で化粧料に含有されている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３参照。）。
【０００３】
これらアルキルレゾルシノールを化粧料などの皮膚外用剤に使用する場合に問題となることは、皮膚透過性が良すぎるが故に、皮膚内貯留性が低く、折角有している優れた美白効果や抗菌効果を発揮できない場合があることであり、この為、製剤化の際に経皮吸収抑制剤を含有させなければならないことである。
【０００４】
この様なアルキルレゾルシノール用の経皮吸収抑制剤としては、現在ポリエチレングリコールが知られているのみである（例えば、特許文献４、特許文献５参照。）。
【０００５】
しかしながら、近年においては、分解によるホルマリンの発生可能性が問題となり、ポリエチレングリコールは使用しにくい状況になってきている。この為、ポリエチレングリコールを含有させずとも、アルキルレゾルシノールの皮膚内貯留性が向上した製剤の開発が望まれていた。
【０００６】
一方、架橋型シリコーンは三次元の結合を含むシリコーン類であり、例えば架橋型メチルポリシロキサン（（ジメチコン／ビニルジメチコン）クロスポリマー）や架橋型メチルフェニルポリシロキサン（（ジメチコン／フェニルビニルジメチコン）クロスポリマー）、架橋型ポリエーテル変性シリコーン（ジメチコンポリオールクロスポリマー）などが知られており、化粧料などの皮膚外用剤の分野で使用されている（例えば、特許文献６参照。）。
【０００７】
この内、架橋型ポリエーテル変性シリコーン（ジメチコンポリオールクロスポリマー）は乳化性を有し、容易に油中水乳化物を形成することが知られている。
【０００８】
しかしながら、これらの架橋型ポリエーテル変性シリコーンがアルキルレゾルシノールの皮膚内貯留性を高めるのに有効に作用することは知られておらず、架橋型ポリエーテル変性シリコーンとアルキルレゾルシノールとを含有させた皮膚外用剤は知られていない。
【０００９】
【特許文献１】
特開平０２−４９７１５号
【特許文献２】
特開平０４−１６９５１６号
【特許文献３】
特開平０４−１６９５１１号
【特許文献４】
特開昭５９−１４０３号
【特許文献５】
特開平０３−１６３０４３号
【特許文献６】
特開平０４−２４３８８４号
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、アルキルレゾルシノールの皮膚内貯留性を向上させた製剤を提供することを課題とする。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、この様な状況に鑑みて、効果的な経皮投与のためのアルキルレゾルシノール類を含有する製剤を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、１）架橋型ポリエーテル変性シリコーンと２）アルキルレゾルシノールとを含有する皮膚外用剤に、その様な特性を有していることを見出し、発明を完成させるに至った。
【００１２】
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
（１）１）架橋型ポリエーテル変性シリコーンと２）アルキルレゾルシノール及び／又はその塩を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
（２）架橋型メチルポリシロキサン又は架橋型メチルフェニルポリシロキサンと、ポリエーテル変性シリコーンとを更に含有することを特徴とする（１）に記載の皮膚外用剤。
（３）皮膚外用剤が、最外層が油相である油中水型の乳化形態をとることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤。
（４）アルキルレゾルシノールが４−ブチルレゾルシノールであることを特徴とする（１）〜（３）の何れか１つに記載の皮膚外用剤。
（５）化粧料であることを特徴とする（１）〜（４）の何れか１つに記載の皮膚外用剤。（６）美白用であることを特徴とする（１）〜（５）の何れか１つに記載の皮膚外用剤。（７）ポリエチレングリコールを実質的に含有しないことを特徴とする（１）〜（６）の何れか１つに記載の皮膚外用剤。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１４】
本発明の皮膚外用剤は、架橋型ポリエーテル変性シリコーンとアルキルレゾルシノール及び／又はその塩を含有することを特徴とする。
【００１５】
＜１＞本発明の皮膚外用剤の必須成分であるアルキルレゾルシノールについて
本発明の皮膚外用剤は、アルキルレゾルシノール及び／又はその塩を必須成分として含有する。
【００１６】
本発明の皮膚外用剤に使用することができるアルキルレゾルシノール及びその塩としては、従来より皮膚外用剤に用いられる公知のものを用いることができ、特に限定されないが、例えば４−メチルレゾルシノール、４−エチルレゾルシノール、４−プロピルレゾルシノール、４−（１−メチルエチル）レゾルシノール、４−ブチルレゾルシノール、４−（２−メチルプロピル）レゾルシノール、４−ターシャリーブチルレゾルシノールなどの４−アルキルレゾルシノール及び生理的に許容されるそれらの塩などが好ましく例示できる。これらの中でも４−ブチルレゾルシノール及び／又は生理的に許容されるその塩が特に好ましい。これは、上記成分がアルキルレゾルシノール類の中でも優れた美白作用や抗菌作用などの優れた生理活性を有するからである。
【００１７】
かかる生理的に許容される塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩などの有機アミン塩；リジン塩、アルギニン塩などの塩基性アミノ酸塩などが好ましく例示できる。
【００１８】
本発明の皮膚外用剤に於いて、アルキルレゾルシノール及び／又はその塩は単独で含有させることもできるし、二種以上を組み合わせて含有させることもできる。
【００１９】
本発明で用いられるアルキルレゾルシノール及びその塩は何れも既知物質であり、本発明に好適に用いられる４−アルキルレゾルシノールは、例えば、飽和のカルボン酸とレゾルシノールを塩化亜鉛の存在下で縮合させた後、該縮合物を亜鉛アマルガム／塩酸で還元する方法（Lille.J.Bitter, LA. Peiner. V, Tr. Nauch - Iasled. Inst.slantsev 1969,No 18, 127参照)、レゾルシノールと対応するアルキルアルコールとをアルミナ触媒を使用して２００〜４００℃の高温下で反応させる方法（英国特許第１，５８１，４２８号明細書参照）などによって容易に得ることができる。
【００２０】
また、上記本発明で用いられるアルキルレゾルシノールの中には市販されているものもあり、かかる市販品を利用することもできる。例えば、商品名「ルシノール」（４−ブチルレゾルシノール：株式会社クラレ製）を特に好ましい市販品として例示することができる。
【００２１】
これらのアルキルレゾルシノール及び／又はその塩の好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して、総量で０．０１〜６質量％であり、更に好ましくは、０．０５〜４質量％である。これは少なすぎると効果を発揮しない場合があり、多すぎても効果が頭打ちになり、却って処方の自由度を阻害してしまう場合があるからである。
【００２２】
＜２＞本発明の皮膚外用剤の必須成分である架橋型シリコーンについて
本発明の皮膚外用剤は架橋型シリコーンとして架橋型ポリエーテル変性シリコーンを必須成分として含有する。
【００２３】
架橋型シリコーンは三次元の結合を含むシリコーン類であり、例えば架橋型メチルポリシロキサンや架橋型ポリエーテル変性シリコーンなどが挙げられる。この架橋型メチルポリシロキサンや架橋型ポリエーテル変性シリコーンとして、架橋型メチルポリシロキサン（（ジメチコン／ビニルジメチコン）クロスポリマー）や架橋型メチルフェニルポリシロキサン（（ジメチコン／フェニルビニルジメチコン）クロスポリマー）、架橋型ポリエーテル変性シリコーン（ジメチコンポリオールクロスポリマー）などが知られている。
【００２４】
これらの架橋型シリコーンは既知の化合物であり、常法に従って製造することができる。例えば、架橋型メチルポリシロキサンであれば、ジメトキシジメチルシロキサンとビニルジメチルメトキシシロキサンを脱アルコール縮合させた後、アゾビスイソブチロニトリルなどの重合開始剤を用いて、付加重合させることにより製造することができる。他の架橋型シリコーンについても、モノマーを対応するものに適宜変えて重合することにより、これに準じて製造することができる。
【００２５】
又、この様な架橋型シリコーンについては、既に市販されているものがあり、この様な市販品を利用することもできる。好ましい市販品としては、架橋型メチルポリシロキサンのジメチコン溶液（約２５質量％）である商品名「シリコーンＫＳＧ−１６」（信越シリコーン株式会社製）、架橋型メチルフェニルポリシロキサンのフェニルトリメチコン溶液（約１５質量％）である商品名「シリコーンＫＳＧ−１８」（信越シリコーン株式会社製）、架橋型ポリエーテル変性シリコーンのジメチコン溶液（約２７質量％）である商品名「シリコーンＫＳＧ−２１」、「シリコーンＫＳＧ−２１０」（ともに信越シリコーン株式会社製）などが例示できる。このほか、架橋型アルキルポリエーテル変性シリコーンの溶液である商品名「シリコーンＫＳＧ−３１」、「シリコーンＫＳＧ−３２」、「シリコーンＫＳＧ−３３」（何れも信越シリコーン株式会社製）なども使用することができる。
【００２６】
かかる架橋型シリコーンは、架橋型ポリエーテル変性シリコーンを唯一種含有させることもできるし、架橋型ポリエーテル変性シリコーンと架橋型メチルポリシロキサン又は架橋型メチルフェニルポリシロキサンとを組み合わせて含有させることもできる。
【００２７】
この様な組合せ使用の場合において、好ましい形態は、架橋型メチルポリシロキサン又は架橋型メチルフェニルポリシロキサンを用いる場合に、ポリエーテル変性シリコーンを共存させる形態である。
【００２８】
架橋型メチルポリシロキサン又は架橋型メチルフェニルポリシロキサンと架橋型ポリエーテル変性シリコーンを併用する場合の割合は、質量比で、１：２〜２：１の範囲であるのが好ましい。
また、架橋型メチルポリシロキサン又は架橋型メチルフェニルポリキサンを架橋型シリコーンとして用いる場合には、ポリエーテル変性シリコーンを架橋型メチルポリシロキサン又は架橋型メチルフェニルポリキサンに対して１：２〜２：１（質量比）の範囲で含有させるのが好ましい。
【００２９】
本発明の皮膚外用剤に於いては、好ましくは架橋型ポリエーテル変性シリコーンを、皮膚外用剤全量に対して１〜８質量％含有し、架橋型メチルポリシロキサン又は架橋型メチルフェニルポリシロキサンを併用する場合においても、好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して、総量で２０質量％以下であり、更に好ましくは１０質量％以下である。
【００３０】
＜３＞本発明の皮膚外用剤について
本発明の皮膚外用剤は、皮膚に外用で投与されるものであれば特段の限定無く使用することができ、化粧料や皮膚外用医薬組成物などの使用形態が好ましく例示できる。特に好ましい形態は、本発明の化合物の微生物作用やメラニンに対する作用という特質から、化粧料に適用することである。
【００３１】
この様な、本発明の皮膚外用剤の剤形としては、化粧料や皮膚外用医薬で通常知られているものであれば特段の限定は無く、例えば化粧水、ローション、乳液、クリーム、パック料、洗顔料などの基礎化粧料、アンダーメークアップ、コントロールカラーなどのメークアップ化粧料、日焼け止め化粧料、軟膏剤などが好ましく例示できる。メラニンに対する産生抑制作用が著しい点から、美白用の化粧料（医薬部外品を含む）に適用するのが特に好ましい。
【００３２】
上記剤形化を行うには、本発明のアルキルレゾルシノール及び／又はその塩を、製剤化の為の任意成分とともに常法に従って処理すれば良い。
【００３３】
任意成分としては、例えば、ワセリンやマイクロクリスタリンワックスなどの炭化水素類；ホホバ油やセチルイソオクタネートなどのエステル類；オリーブ油などのトリグリセライド類；オクタデシルアルコールやオレイルアルコールなどの高級アルコール類；グリセリンや１，３−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオール、イソプレングリコール、ジプロピレングリコールなどの多価アルコール類；非イオン界面活性剤；アニオン界面活性剤；カチオン界面活性剤；両性界面活性剤；エタノール；カーボポールなどの増粘剤；防腐剤；紫外線吸収剤；抗酸化剤類などが例示できる。
【００３４】
これらの任意成分で、特に好ましい成分としては、一時刺激を高めずに、本発明の皮膚外用剤に於ける、皮膚内貯留性を改善する作用を有するアジピン酸のジエステル類、オレイン酸、とりわけ、純度が９９％以上の精製オレイン酸、１，３−ブタンジオールなどの多価アルコールなどが例示できる。
【００３５】
アジピン酸のジエステルとしては、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピルなどが特に好ましく例示できる。これらは唯一種で使用することもできるし、二種以上を組み合わせて使用することもできる。かかるアジピン酸のジエステルの好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して、総量で１〜５質量％である。オレイン酸の好ましい含有量は０．０１〜２質量％が好ましい。１，３−ブタンジオールなどの多価アルコールは１〜１０質量％が好ましく、４〜１０質量％が更に好ましい。
【００３６】
また、本発明の皮膚外用剤は好ましくは乳化形態を示す。そして本発明の皮膚外用剤は、最外層が油相である油中水型の乳化形態をとることが好ましい。具体的には、油中水乳化形態や油中水乳化形態の水中にさらに油相が存在する油中水中油などの多相乳化形態などを例示することができる。また、油中水乳化形態であって、内相量が５０質量％を越す、高内相油中水乳化形態をとることが、皮膚内貯留性の観点から特に好ましい。
【００３７】
これらの製剤は、前記の必須成分と任意成分とを常法に従って処理することにより製造することができる。
【００３８】
架橋型ポリエーテル変性シリコーンとアルキルレゾルシノール及び／又はその塩を含有する本発明の皮膚外用剤は、以下の実施例からも明らかなように、アルキルレゾルシノールの皮膚内貯留性が向上した皮膚外用剤となっているため、ポリエチレングリコールの含有によらずに皮膚外用剤を構成することができる。本発明のより好ましい皮膚外用剤は、架橋型ポリエーテル変性シリコーンとアルキルレゾルシノール及び／又はその塩とを含有し、かつ、実質的にポリエチレングリコールは含有しない皮膚外用剤である。
【００３９】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明について更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら制限されるものではない。
【００４０】
＜参考例１＞
上記アルキルレゾルシノールである、４−ブチルレゾルシノールを用いて、従来の製剤についての評価を行った。
【００４１】
表１に記載する従来品１は４−ブチルレゾルシノールの貯留性を高めた製剤であり、表２に記載する従来品２は従来品１のポリエチレングリコールを１，３−ブタンジオールに置換し、ホルマリン発生の抑制を考慮した製剤である。
【００４２】
この２種の製剤について、２０名のパネラーを使用した美白試験を行った。即ち、ヒト上腕部の６ｃｍ2の部位に、紫外線を０．８ＭＥＤ照射し、しかる後０．０５ｍｌ投与する作業を７回繰り返した後、最後の投与の２４時間に色差計にて、紫外線非照射、検体非投与の部位とのΔＬ値を測定した。又、紫外線照射のみでサンプル非投与の陽性対照も設けた。結果を表３に示す。
【００４３】
これより、ポリエチレングリコール４００を含有させて、皮膚内貯留性を高めた製剤は、４−ブチルレゾルシノールが皮膚内に貯留することにより、美白効果を発現し、Ｌ値の低下が抑制されているが、ポリエチレングリコールを１，３−ブタンジオールに置換した系では、４−ブチルレゾルシノールが皮膚を透過してしまい、皮膚内貯留性が低下し、美白効果が現れず、Ｌ値が低下していることがわかる。
【００４４】
【表１】
（従来品１）
──────────────────────────────────
イ
１％アクリル酸・メタクリル酸アルキルコポリマー ３０ 質量部
１０％水酸化カリウム １．２５質量部
水 ５０．３５質量部
「ポリエチレングリコール４００」 ８ 質量部
キサンタンガム ０．３ 質量部
メチルパラベン ０．２ 質量部
ロ
セラキルアルコール ０．３ 質量部
スクワラン ４ 質量部
イソプロピルミリステート ４ 質量部
ブチルパラベン ０．１ 質量部
４−ブチルレゾルシノール １．５ 質量部
──────────────────────────────────
製法：イ、ロを７０℃に加温し、攪拌下イに徐々にロを加え乳化し、ホモジナイザーで粒子を均一化し、攪拌冷却し、従来品１を得た。
──────────────────────────────────
【００４５】
【表２】
（従来品２）
──────────────────────────────────
イ
１％アクリル酸・メタクリル酸アルキルコポリマー ３０ 質量部
１０％水酸化カリウム １．２５質量部
水 ５０．３５質量部
１，３−ブタンジオール ８ 質量部
キサンタンガム ０．３ 質量部
メチルパラベン ０．２ 質量部
ロ
セラキルアルコール ０．３ 質量部
スクワラン ４ 質量部
イソプロピルミリステート ４ 質量部
ブチルパラベン ０．１ 質量部
４−ブチルレゾルシノール １．５ 質量部
──────────────────────────────────
製法：従来品１に同じ
──────────────────────────────────
【００４６】
【表３】
【００４７】
【実施例１】
以下の表４に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤を作成した。
【００４８】
即ち、イ、ロを７０℃に加温し、攪拌下イに徐々にロを加え乳化し、ホモジナイザーで粒子を均一化し、攪拌冷却し、本発明の皮膚外用剤１を得た。
【００４９】
このものを化粧料としての評価を上記参考例１と同様に行った。結果を表５に示す。
【００５０】
陽性対照が参考例と同じレベルであるにもかかわらず、本発明の皮膚外用剤１を投与することにより、Ｌ値の低下が抑制されていることがわかる。これは、本発明の皮膚外用剤が、４−ブチルレゾルシノールの皮膚内貯留性を大きく改善しているためと思われる。
【００５１】
【表４】
───────────────────────────────────
イ
「シリコーンＫＳＧ−２１０」 ７ 質量部
（架橋型ポリエーテル変性シリコーン １．７５質量部）
（ジメチコン ５．２５質量部）
ジメチコン １０ 質量部
ジイソプロピルアジペート ２ 質量部
４−ブチルレゾルシノール １．５ 質量部
ロ
１，３−ブタンジオール ２ 質量部
メチルパラベン ０．２ 質量部
水 ７７．３ 質量部
───────────────────────────────────
【００５２】
【表５】
【００５３】
【実施例２】
実施例１と同様に、以下の表６に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤２を作成し、評価した。結果を表７に示す。
【００５４】
これより、本発明の皮膚外用剤において、１，３−ブタンジオールを４〜１０質量％含有することが好ましいこともわかる。
【００５５】
【表６】
────────────────────────────────────
イ
「シリコーンＫＳＧ−２１０」 ７ 質量部
（架橋型ポリエーテル変性シリコーン １．７５質量部）
（ジメチコン ５．２５質量部）
ジメチコン １０ 質量部
ジイソプロピルアジペート ２ 質量部
４−ブチルレゾルシノール １．５ 質量部
ロ
１，３−ブタンジオール ８ 質量部
メチルパラベン ０．２ 質量部
水 ７１．３ 質量部
────────────────────────────────────
【００５６】
【表７】
【００５７】
【実施例３】
実施例１と同様に、以下の表８に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤３を作成し、評価した。結果を表９に示す。
【００５８】
これより、本発明の皮膚外用剤において、オレイン酸、とりわけ精製オレイン酸を含有することが好ましいことがわかる。
【００５９】
【表８】
───────────────────────────────────
イ
「シリコーンＫＳＧ−２１０」 ７ 質量部
（架橋型ポリエーテル変性シリコーン １．７５質量部）
（ジメチコン ５．２５質量部）
ジメチコン １０ 質量部
ジイソプロピルアジペート ２ 質量部
４−ブチルレゾルシノール １．５ 質量部
精製オレイン酸（純度９９．９％） １ 質量部
ロ
１，３−ブタンジオール ２ 質量部
メチルパラベン ０．２ 質量部
水 ７７．３ 質量部
───────────────────────────────────
【００６０】
【表９】
【００６５】
【実施例５】
実施例１と同様に、以下の表１２に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤５を作成し、評価した。結果を表１３に示す。
【００６６】
架橋型シリコーンであれば特に架橋型ポリエーテル変性シリコーンの単独使用に限定されないことがわかる。
【００６７】
【表１２】
───────────────────────────────────
イ
「シリコーンＫＳＧ−２１０」 ３ 質量部
（架橋型ポリエーテル変性シリコーン ０．７５質量部）
（ジメチコン ２．２５質量部）
「シリコーンＫＳＧ−１６」 ４ 質量部
（架橋型ジメチルポリシロキサン １ 質量部）
（ジメチコン ３ 質量部）
「シリコーンＫＦ−６０１７」 １ 質量部
（ポリエーテル変性シリコーン １ 質量部）
ジメチコン ９ 質量部
ジイソプロピルアジペート ２ 質量部
４−ブチルレゾルシノール １．５ 質量部
ロ
１，３−ブタンジオール ８ 質量部
メチルパラベン ０．２ 質量部
水 ７１．３ 質量部
───────────────────────────────────
【００６８】
【表１３】
【００６９】
【実施例６】
実施例１と同様に、以下の表１４に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤６を作成し、評価した。結果を表１５に示す。
【００７０】
架橋型シリコーンであれば特に架橋型ポリエーテル変性シリコーンの単独使用に限定されないことがわかる。
【００７１】
【表１４】
───────────────────────────────────
イ
「シリコーンＫＳＧ−２１０」 ３ 質量部
（架橋型ポリエーテル変性シリコーン ０．７５質量部）
（ジメチコン ２．２５質量部）
「シリコーンＫＳＧ−１８」 ４ 質量部
（架橋型メチルフェニルポリシロキサン ０．６ 質量部）
（フェニルトリメチコン ３．４ 質量部）
（ジメチコン ３ 質量部）
「シリコーンＫＦ−６０１７」 １ 質量部
（ポリエーテル変性シリコーン １ 質量部）
ジメチコン ９ 質量部
ジイソプロピルアジペート ２ 質量部
４−ブチルレゾルシノール １．５ 質量部
ロ
１，３−ブタンジオール ８ 質量部
メチルパラベン ０．２ 質量部
水 ７１．３ 質量部
───────────────────────────────────
【００７２】
【表１５】
【００７３】
【実施例７−１０】
実施例３のアルキルレゾルシノールを以下の表１６に示す他のアルキルレゾルシノールに変えて同様の検討を行った。結果を表１７に示す。
【００７４】
何れのアルキルレゾルシノールにおいても同様の効果が認められた。
【００７５】
【表１６】
【００７６】
【表１７】
【００７７】
【発明の効果】
本発明によれば、アルキルレゾルシノールの皮膚内貯留性を向上させた製剤を提供することができる。特に、ポリエチレングリコールを含有させなくてもアルキルレゾルシノールの皮膚内貯留性が向上した製剤を提供することができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、皮膚外用剤に関し、更に詳しくは、美白用の化粧料に好適な皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
４−ブチルレゾルシノールに代表されるアルキルレゾルシノール類は、メラニン産生抑制作用や抗菌作用を有していることが知られており、美白あるいは防腐などの目的で化粧料に含有されている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３参照。）。
【０００３】
これらアルキルレゾルシノールを化粧料などの皮膚外用剤に使用する場合に問題となることは、皮膚透過性が良すぎるが故に、皮膚内貯留性が低く、折角有している優れた美白効果や抗菌効果を発揮できない場合があることであり、この為、製剤化の際に経皮吸収抑制剤を含有させなければならないことである。
【０００４】
この様なアルキルレゾルシノール用の経皮吸収抑制剤としては、現在ポリエチレングリコールが知られているのみである（例えば、特許文献４、特許文献５参照。）。
【０００５】
しかしながら、近年においては、分解によるホルマリンの発生可能性が問題となり、ポリエチレングリコールは使用しにくい状況になってきている。この為、ポリエチレングリコールを含有させずとも、アルキルレゾルシノールの皮膚内貯留性が向上した製剤の開発が望まれていた。
【０００６】
一方、架橋型シリコーンは三次元の結合を含むシリコーン類であり、例えば架橋型メチルポリシロキサン（（ジメチコン／ビニルジメチコン）クロスポリマー）や架橋型メチルフェニルポリシロキサン（（ジメチコン／フェニルビニルジメチコン）クロスポリマー）、架橋型ポリエーテル変性シリコーン（ジメチコンポリオールクロスポリマー）などが知られており、化粧料などの皮膚外用剤の分野で使用されている（例えば、特許文献６参照。）。
【０００７】
この内、架橋型ポリエーテル変性シリコーン（ジメチコンポリオールクロスポリマー）は乳化性を有し、容易に油中水乳化物を形成することが知られている。
【０００８】
しかしながら、これらの架橋型ポリエーテル変性シリコーンがアルキルレゾルシノールの皮膚内貯留性を高めるのに有効に作用することは知られておらず、架橋型ポリエーテル変性シリコーンとアルキルレゾルシノールとを含有させた皮膚外用剤は知られていない。
【０００９】
【特許文献１】
特開平０２−４９７１５号
【特許文献２】
特開平０４−１６９５１６号
【特許文献３】
特開平０４−１６９５１１号
【特許文献４】
特開昭５９−１４０３号
【特許文献５】
特開平０３−１６３０４３号
【特許文献６】
特開平０４−２４３８８４号
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、アルキルレゾルシノールの皮膚内貯留性を向上させた製剤を提供することを課題とする。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、この様な状況に鑑みて、効果的な経皮投与のためのアルキルレゾルシノール類を含有する製剤を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、１）架橋型ポリエーテル変性シリコーンと２）アルキルレゾルシノールとを含有する皮膚外用剤に、その様な特性を有していることを見出し、発明を完成させるに至った。
【００１２】
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
（１）１）架橋型ポリエーテル変性シリコーンと２）アルキルレゾルシノール及び／又はその塩を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
（２）架橋型メチルポリシロキサン又は架橋型メチルフェニルポリシロキサンと、ポリエーテル変性シリコーンとを更に含有することを特徴とする（１）に記載の皮膚外用剤。
（３）皮膚外用剤が、最外層が油相である油中水型の乳化形態をとることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤。
（４）アルキルレゾルシノールが４−ブチルレゾルシノールであることを特徴とする（１）〜（３）の何れか１つに記載の皮膚外用剤。
（５）化粧料であることを特徴とする（１）〜（４）の何れか１つに記載の皮膚外用剤。（６）美白用であることを特徴とする（１）〜（５）の何れか１つに記載の皮膚外用剤。（７）ポリエチレングリコールを実質的に含有しないことを特徴とする（１）〜（６）の何れか１つに記載の皮膚外用剤。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１４】
本発明の皮膚外用剤は、架橋型ポリエーテル変性シリコーンとアルキルレゾルシノール及び／又はその塩を含有することを特徴とする。
【００１５】
＜１＞本発明の皮膚外用剤の必須成分であるアルキルレゾルシノールについて
本発明の皮膚外用剤は、アルキルレゾルシノール及び／又はその塩を必須成分として含有する。
【００１６】
本発明の皮膚外用剤に使用することができるアルキルレゾルシノール及びその塩としては、従来より皮膚外用剤に用いられる公知のものを用いることができ、特に限定されないが、例えば４−メチルレゾルシノール、４−エチルレゾルシノール、４−プロピルレゾルシノール、４−（１−メチルエチル）レゾルシノール、４−ブチルレゾルシノール、４−（２−メチルプロピル）レゾルシノール、４−ターシャリーブチルレゾルシノールなどの４−アルキルレゾルシノール及び生理的に許容されるそれらの塩などが好ましく例示できる。これらの中でも４−ブチルレゾルシノール及び／又は生理的に許容されるその塩が特に好ましい。これは、上記成分がアルキルレゾルシノール類の中でも優れた美白作用や抗菌作用などの優れた生理活性を有するからである。
【００１７】
かかる生理的に許容される塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩などの有機アミン塩；リジン塩、アルギニン塩などの塩基性アミノ酸塩などが好ましく例示できる。
【００１８】
本発明の皮膚外用剤に於いて、アルキルレゾルシノール及び／又はその塩は単独で含有させることもできるし、二種以上を組み合わせて含有させることもできる。
【００１９】
本発明で用いられるアルキルレゾルシノール及びその塩は何れも既知物質であり、本発明に好適に用いられる４−アルキルレゾルシノールは、例えば、飽和のカルボン酸とレゾルシノールを塩化亜鉛の存在下で縮合させた後、該縮合物を亜鉛アマルガム／塩酸で還元する方法（Lille.J.Bitter, LA. Peiner. V, Tr. Nauch - Iasled. Inst.slantsev 1969,No 18, 127参照)、レゾルシノールと対応するアルキルアルコールとをアルミナ触媒を使用して２００〜４００℃の高温下で反応させる方法（英国特許第１，５８１，４２８号明細書参照）などによって容易に得ることができる。
【００２０】
また、上記本発明で用いられるアルキルレゾルシノールの中には市販されているものもあり、かかる市販品を利用することもできる。例えば、商品名「ルシノール」（４−ブチルレゾルシノール：株式会社クラレ製）を特に好ましい市販品として例示することができる。
【００２１】
これらのアルキルレゾルシノール及び／又はその塩の好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して、総量で０．０１〜６質量％であり、更に好ましくは、０．０５〜４質量％である。これは少なすぎると効果を発揮しない場合があり、多すぎても効果が頭打ちになり、却って処方の自由度を阻害してしまう場合があるからである。
【００２２】
＜２＞本発明の皮膚外用剤の必須成分である架橋型シリコーンについて
本発明の皮膚外用剤は架橋型シリコーンとして架橋型ポリエーテル変性シリコーンを必須成分として含有する。
【００２３】
架橋型シリコーンは三次元の結合を含むシリコーン類であり、例えば架橋型メチルポリシロキサンや架橋型ポリエーテル変性シリコーンなどが挙げられる。この架橋型メチルポリシロキサンや架橋型ポリエーテル変性シリコーンとして、架橋型メチルポリシロキサン（（ジメチコン／ビニルジメチコン）クロスポリマー）や架橋型メチルフェニルポリシロキサン（（ジメチコン／フェニルビニルジメチコン）クロスポリマー）、架橋型ポリエーテル変性シリコーン（ジメチコンポリオールクロスポリマー）などが知られている。
【００２４】
これらの架橋型シリコーンは既知の化合物であり、常法に従って製造することができる。例えば、架橋型メチルポリシロキサンであれば、ジメトキシジメチルシロキサンとビニルジメチルメトキシシロキサンを脱アルコール縮合させた後、アゾビスイソブチロニトリルなどの重合開始剤を用いて、付加重合させることにより製造することができる。他の架橋型シリコーンについても、モノマーを対応するものに適宜変えて重合することにより、これに準じて製造することができる。
【００２５】
又、この様な架橋型シリコーンについては、既に市販されているものがあり、この様な市販品を利用することもできる。好ましい市販品としては、架橋型メチルポリシロキサンのジメチコン溶液（約２５質量％）である商品名「シリコーンＫＳＧ−１６」（信越シリコーン株式会社製）、架橋型メチルフェニルポリシロキサンのフェニルトリメチコン溶液（約１５質量％）である商品名「シリコーンＫＳＧ−１８」（信越シリコーン株式会社製）、架橋型ポリエーテル変性シリコーンのジメチコン溶液（約２７質量％）である商品名「シリコーンＫＳＧ−２１」、「シリコーンＫＳＧ−２１０」（ともに信越シリコーン株式会社製）などが例示できる。このほか、架橋型アルキルポリエーテル変性シリコーンの溶液である商品名「シリコーンＫＳＧ−３１」、「シリコーンＫＳＧ−３２」、「シリコーンＫＳＧ−３３」（何れも信越シリコーン株式会社製）なども使用することができる。
【００２６】
かかる架橋型シリコーンは、架橋型ポリエーテル変性シリコーンを唯一種含有させることもできるし、架橋型ポリエーテル変性シリコーンと架橋型メチルポリシロキサン又は架橋型メチルフェニルポリシロキサンとを組み合わせて含有させることもできる。
【００２７】
この様な組合せ使用の場合において、好ましい形態は、架橋型メチルポリシロキサン又は架橋型メチルフェニルポリシロキサンを用いる場合に、ポリエーテル変性シリコーンを共存させる形態である。
【００２８】
架橋型メチルポリシロキサン又は架橋型メチルフェニルポリシロキサンと架橋型ポリエーテル変性シリコーンを併用する場合の割合は、質量比で、１：２〜２：１の範囲であるのが好ましい。
また、架橋型メチルポリシロキサン又は架橋型メチルフェニルポリキサンを架橋型シリコーンとして用いる場合には、ポリエーテル変性シリコーンを架橋型メチルポリシロキサン又は架橋型メチルフェニルポリキサンに対して１：２〜２：１（質量比）の範囲で含有させるのが好ましい。
【００２９】
本発明の皮膚外用剤に於いては、好ましくは架橋型ポリエーテル変性シリコーンを、皮膚外用剤全量に対して１〜８質量％含有し、架橋型メチルポリシロキサン又は架橋型メチルフェニルポリシロキサンを併用する場合においても、好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して、総量で２０質量％以下であり、更に好ましくは１０質量％以下である。
【００３０】
＜３＞本発明の皮膚外用剤について
本発明の皮膚外用剤は、皮膚に外用で投与されるものであれば特段の限定無く使用することができ、化粧料や皮膚外用医薬組成物などの使用形態が好ましく例示できる。特に好ましい形態は、本発明の化合物の微生物作用やメラニンに対する作用という特質から、化粧料に適用することである。
【００３１】
この様な、本発明の皮膚外用剤の剤形としては、化粧料や皮膚外用医薬で通常知られているものであれば特段の限定は無く、例えば化粧水、ローション、乳液、クリーム、パック料、洗顔料などの基礎化粧料、アンダーメークアップ、コントロールカラーなどのメークアップ化粧料、日焼け止め化粧料、軟膏剤などが好ましく例示できる。メラニンに対する産生抑制作用が著しい点から、美白用の化粧料（医薬部外品を含む）に適用するのが特に好ましい。
【００３２】
上記剤形化を行うには、本発明のアルキルレゾルシノール及び／又はその塩を、製剤化の為の任意成分とともに常法に従って処理すれば良い。
【００３３】
任意成分としては、例えば、ワセリンやマイクロクリスタリンワックスなどの炭化水素類；ホホバ油やセチルイソオクタネートなどのエステル類；オリーブ油などのトリグリセライド類；オクタデシルアルコールやオレイルアルコールなどの高級アルコール類；グリセリンや１，３−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオール、イソプレングリコール、ジプロピレングリコールなどの多価アルコール類；非イオン界面活性剤；アニオン界面活性剤；カチオン界面活性剤；両性界面活性剤；エタノール；カーボポールなどの増粘剤；防腐剤；紫外線吸収剤；抗酸化剤類などが例示できる。
【００３４】
これらの任意成分で、特に好ましい成分としては、一時刺激を高めずに、本発明の皮膚外用剤に於ける、皮膚内貯留性を改善する作用を有するアジピン酸のジエステル類、オレイン酸、とりわけ、純度が９９％以上の精製オレイン酸、１，３−ブタンジオールなどの多価アルコールなどが例示できる。
【００３５】
アジピン酸のジエステルとしては、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピルなどが特に好ましく例示できる。これらは唯一種で使用することもできるし、二種以上を組み合わせて使用することもできる。かかるアジピン酸のジエステルの好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して、総量で１〜５質量％である。オレイン酸の好ましい含有量は０．０１〜２質量％が好ましい。１，３−ブタンジオールなどの多価アルコールは１〜１０質量％が好ましく、４〜１０質量％が更に好ましい。
【００３６】
また、本発明の皮膚外用剤は好ましくは乳化形態を示す。そして本発明の皮膚外用剤は、最外層が油相である油中水型の乳化形態をとることが好ましい。具体的には、油中水乳化形態や油中水乳化形態の水中にさらに油相が存在する油中水中油などの多相乳化形態などを例示することができる。また、油中水乳化形態であって、内相量が５０質量％を越す、高内相油中水乳化形態をとることが、皮膚内貯留性の観点から特に好ましい。
【００３７】
これらの製剤は、前記の必須成分と任意成分とを常法に従って処理することにより製造することができる。
【００３８】
架橋型ポリエーテル変性シリコーンとアルキルレゾルシノール及び／又はその塩を含有する本発明の皮膚外用剤は、以下の実施例からも明らかなように、アルキルレゾルシノールの皮膚内貯留性が向上した皮膚外用剤となっているため、ポリエチレングリコールの含有によらずに皮膚外用剤を構成することができる。本発明のより好ましい皮膚外用剤は、架橋型ポリエーテル変性シリコーンとアルキルレゾルシノール及び／又はその塩とを含有し、かつ、実質的にポリエチレングリコールは含有しない皮膚外用剤である。
【００３９】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明について更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら制限されるものではない。
【００４０】
＜参考例１＞
上記アルキルレゾルシノールである、４−ブチルレゾルシノールを用いて、従来の製剤についての評価を行った。
【００４１】
表１に記載する従来品１は４−ブチルレゾルシノールの貯留性を高めた製剤であり、表２に記載する従来品２は従来品１のポリエチレングリコールを１，３−ブタンジオールに置換し、ホルマリン発生の抑制を考慮した製剤である。
【００４２】
この２種の製剤について、２０名のパネラーを使用した美白試験を行った。即ち、ヒト上腕部の６ｃｍ2の部位に、紫外線を０．８ＭＥＤ照射し、しかる後０．０５ｍｌ投与する作業を７回繰り返した後、最後の投与の２４時間に色差計にて、紫外線非照射、検体非投与の部位とのΔＬ値を測定した。又、紫外線照射のみでサンプル非投与の陽性対照も設けた。結果を表３に示す。
【００４３】
これより、ポリエチレングリコール４００を含有させて、皮膚内貯留性を高めた製剤は、４−ブチルレゾルシノールが皮膚内に貯留することにより、美白効果を発現し、Ｌ値の低下が抑制されているが、ポリエチレングリコールを１，３−ブタンジオールに置換した系では、４−ブチルレゾルシノールが皮膚を透過してしまい、皮膚内貯留性が低下し、美白効果が現れず、Ｌ値が低下していることがわかる。
【００４４】
【表１】
（従来品１）
──────────────────────────────────
イ
１％アクリル酸・メタクリル酸アルキルコポリマー ３０ 質量部
１０％水酸化カリウム １．２５質量部
水 ５０．３５質量部
「ポリエチレングリコール４００」 ８ 質量部
キサンタンガム ０．３ 質量部
メチルパラベン ０．２ 質量部
ロ
セラキルアルコール ０．３ 質量部
スクワラン ４ 質量部
イソプロピルミリステート ４ 質量部
ブチルパラベン ０．１ 質量部
４−ブチルレゾルシノール １．５ 質量部
──────────────────────────────────
製法：イ、ロを７０℃に加温し、攪拌下イに徐々にロを加え乳化し、ホモジナイザーで粒子を均一化し、攪拌冷却し、従来品１を得た。
──────────────────────────────────
【００４５】
【表２】
（従来品２）
──────────────────────────────────
イ
１％アクリル酸・メタクリル酸アルキルコポリマー ３０ 質量部
１０％水酸化カリウム １．２５質量部
水 ５０．３５質量部
１，３−ブタンジオール ８ 質量部
キサンタンガム ０．３ 質量部
メチルパラベン ０．２ 質量部
ロ
セラキルアルコール ０．３ 質量部
スクワラン ４ 質量部
イソプロピルミリステート ４ 質量部
ブチルパラベン ０．１ 質量部
４−ブチルレゾルシノール １．５ 質量部
──────────────────────────────────
製法：従来品１に同じ
──────────────────────────────────
【００４６】
【表３】
【実施例１】
以下の表４に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤を作成した。
【００４８】
即ち、イ、ロを７０℃に加温し、攪拌下イに徐々にロを加え乳化し、ホモジナイザーで粒子を均一化し、攪拌冷却し、本発明の皮膚外用剤１を得た。
【００４９】
このものを化粧料としての評価を上記参考例１と同様に行った。結果を表５に示す。
【００５０】
陽性対照が参考例と同じレベルであるにもかかわらず、本発明の皮膚外用剤１を投与することにより、Ｌ値の低下が抑制されていることがわかる。これは、本発明の皮膚外用剤が、４−ブチルレゾルシノールの皮膚内貯留性を大きく改善しているためと思われる。
【００５１】
【表４】
───────────────────────────────────
イ
「シリコーンＫＳＧ−２１０」 ７ 質量部
（架橋型ポリエーテル変性シリコーン １．７５質量部）
（ジメチコン ５．２５質量部）
ジメチコン １０ 質量部
ジイソプロピルアジペート ２ 質量部
４−ブチルレゾルシノール １．５ 質量部
ロ
１，３−ブタンジオール ２ 質量部
メチルパラベン ０．２ 質量部
水 ７７．３ 質量部
───────────────────────────────────
【００５２】
【表５】
【実施例２】
実施例１と同様に、以下の表６に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤２を作成し、評価した。結果を表７に示す。
【００５４】
これより、本発明の皮膚外用剤において、１，３−ブタンジオールを４〜１０質量％含有することが好ましいこともわかる。
【００５５】
【表６】
────────────────────────────────────
イ
「シリコーンＫＳＧ−２１０」 ７ 質量部
（架橋型ポリエーテル変性シリコーン １．７５質量部）
（ジメチコン ５．２５質量部）
ジメチコン １０ 質量部
ジイソプロピルアジペート ２ 質量部
４−ブチルレゾルシノール １．５ 質量部
ロ
１，３−ブタンジオール ８ 質量部
メチルパラベン ０．２ 質量部
水 ７１．３ 質量部
────────────────────────────────────
【００５６】
【表７】
【実施例３】
実施例１と同様に、以下の表８に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤３を作成し、評価した。結果を表９に示す。
【００５８】
これより、本発明の皮膚外用剤において、オレイン酸、とりわけ精製オレイン酸を含有することが好ましいことがわかる。
【００５９】
【表８】
───────────────────────────────────
イ
「シリコーンＫＳＧ−２１０」 ７ 質量部
（架橋型ポリエーテル変性シリコーン １．７５質量部）
（ジメチコン ５．２５質量部）
ジメチコン １０ 質量部
ジイソプロピルアジペート ２ 質量部
４−ブチルレゾルシノール １．５ 質量部
精製オレイン酸（純度９９．９％） １ 質量部
ロ
１，３−ブタンジオール ２ 質量部
メチルパラベン ０．２ 質量部
水 ７７．３ 質量部
───────────────────────────────────
【００６０】
【表９】
【実施例５】
実施例１と同様に、以下の表１２に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤５を作成し、評価した。結果を表１３に示す。
【００６６】
架橋型シリコーンであれば特に架橋型ポリエーテル変性シリコーンの単独使用に限定されないことがわかる。
【００６７】
【表１２】
───────────────────────────────────
イ
「シリコーンＫＳＧ−２１０」 ３ 質量部
（架橋型ポリエーテル変性シリコーン ０．７５質量部）
（ジメチコン ２．２５質量部）
「シリコーンＫＳＧ−１６」 ４ 質量部
（架橋型ジメチルポリシロキサン １ 質量部）
（ジメチコン ３ 質量部）
「シリコーンＫＦ−６０１７」 １ 質量部
（ポリエーテル変性シリコーン １ 質量部）
ジメチコン ９ 質量部
ジイソプロピルアジペート ２ 質量部
４−ブチルレゾルシノール １．５ 質量部
ロ
１，３−ブタンジオール ８ 質量部
メチルパラベン ０．２ 質量部
水 ７１．３ 質量部
───────────────────────────────────
【００６８】
【表１３】
【実施例６】
実施例１と同様に、以下の表１４に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤６を作成し、評価した。結果を表１５に示す。
【００７０】
架橋型シリコーンであれば特に架橋型ポリエーテル変性シリコーンの単独使用に限定されないことがわかる。
【００７１】
【表１４】
───────────────────────────────────
イ
「シリコーンＫＳＧ−２１０」 ３ 質量部
（架橋型ポリエーテル変性シリコーン ０．７５質量部）
（ジメチコン ２．２５質量部）
「シリコーンＫＳＧ−１８」 ４ 質量部
（架橋型メチルフェニルポリシロキサン ０．６ 質量部）
（フェニルトリメチコン ３．４ 質量部）
（ジメチコン ３ 質量部）
「シリコーンＫＦ−６０１７」 １ 質量部
（ポリエーテル変性シリコーン １ 質量部）
ジメチコン ９ 質量部
ジイソプロピルアジペート ２ 質量部
４−ブチルレゾルシノール １．５ 質量部
ロ
１，３−ブタンジオール ８ 質量部
メチルパラベン ０．２ 質量部
水 ７１．３ 質量部
───────────────────────────────────
【００７２】
【表１５】
【実施例７−１０】
実施例３のアルキルレゾルシノールを以下の表１６に示す他のアルキルレゾルシノールに変えて同様の検討を行った。結果を表１７に示す。
【００７４】
何れのアルキルレゾルシノールにおいても同様の効果が認められた。
【００７５】
【表１６】
【表１７】
【発明の効果】
本発明によれば、アルキルレゾルシノールの皮膚内貯留性を向上させた製剤を提供することができる。特に、ポリエチレングリコールを含有させなくてもアルキルレゾルシノールの皮膚内貯留性が向上した製剤を提供することができる。
Claims (7)
- １）架橋型ポリエーテル変性シリコーンと２）アルキルレゾルシノール及び／又はその塩を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
- 架橋型メチルポリシロキサン又は架橋型メチルフェニルポリシロキサンと、ポリエーテル変性シリコーンとを更に含有することを特徴とする請求項１に記載の皮膚外用剤。
- 皮膚外用剤が、最外層が油相である油中水型の乳化形態をとることを特徴とする、請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
- アルキルレゾルシノールが４−ブチルレゾルシノールであることを特徴とする請求項１〜３の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
- 化粧料であることを特徴とする請求項１〜４の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
- 美白用であることを特徴とする請求項１〜５の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
- ポリエチレングリコールを実質的に含有しないことを特徴とする請求項１〜６の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
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