ES2622679T3

ES2622679T3 - Composiciones y métodos de protección solar

Info

Publication number: ES2622679T3
Application number: ES08743367.8T
Authority: ES
Inventors: Ratan K. Chaudhuri
Original assignee: Sytheon Ltd
Current assignee: Sytheon Ltd
Priority date: 2007-05-14
Filing date: 2008-04-28
Publication date: 2017-07-07
Anticipated expiration: 2028-04-28
Also published as: WO2008140673A1; ES2689715T3; EP2144590A4; EP2144608A4; EP2144608B1; EP2144590B1; EP2144608A1; WO2008143761A1; EP2144590A1

Abstract

Una composición de protección solar para uso en la prevención o disminución del daño inducido por el sol a la piel humana que comprende (i) al menos un bloqueador solar de UV-B o UV-A/UV-B activo en una cantidad convencional, (ii) de aproximadamente 0,1 a 10 por ciento en peso basado en el peso total de la composición de bakuchiol y (iii) un vehículo aceptable dermatológicamente, dicho bakuchiol tiene una pureza de 95% o más y en donde la concentración de furocumarinas, psoraleno e isopsoraleno es menos del 0,1% basado en el peso del bakuchiol, de manera que la presencia de dichas furocumarinas, si las hay, no es suficiente para interferir con el efecto protector del aditivo bloqueante del sol o del bakuchiol.

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

DESCRIPCION

Composiciones y metodos de proteccion solar Campo de la invencion

Esta invencion se refiere a composiciones de proteccion solar para proteger la piel del dano solar inducido que comprenden (i) al menos un protector solar activo UV-B o UV-A/uV-B, (ii) al menos un meroterpeno e (iii) un vehmulo dermatologico aceptable. Mas preferiblemente, el protector solar activo sera un bloqueador solar UV-A/UV- B activo o dichas composiciones de proteccion solar comprenderan ademas al menos un bloqueador solar activo UV-A. Los meroterpenos adecuados incluyen extractos de plantas que tienen una o mas fracciones enriquecidas de meroterpenos. Especialmente adecuados son el bakuchiol y derivados del bakuchiol. Estas composiciones protectoras de la piel pueden incluir, opcionalmente, una cantidad eficaz de uno o mas ingredientes de proteccion de la piel, tales como antioxidantes, vitaminas, agentes antiinflamatorios, agentes autobronceadores, y mezclas de los mismos.

Antecedentes de la invencion

Como la barrera mas externa del cuerpo, la piel esta directamente expuesta a un entorno pro oxidativo. Los efectos de la radiacion ultravioleta (UV) procedente de la exposicion al sol pueden inducir o exacerbar el ataque oxidativo que conduce a la generacion de especies reactivas de oxfgeno (ROS) y otros radicales libres. El mas prominente efecto a corto plazo de dicha exposicion de la piel es un enrojecimiento de la piel (eritema): la consecuencia mas comun y evidente de las quemaduras solares. La mas grave consecuencia a largo plazo del foto dano es el cancer de piel. Cambios de fotoenvejecimiento menos severos a largo plazo originan la formacion de arrugas, descamacion, sequedad, y pigmentacion desigual que consiste en hiper e hipopigmentacion (SR Pinnell, "Cutaneous Photodamage, Oxidative Stress and Topical Antioxidant Protection”, J Am Acad Dermatol, 48: 1-19, 2003; J Wenk, P Brenneisen, C Meewes, M Wlaschek, T Peters, R Blaudschwun, W. Ma, L. Kuhr, L Schneider, y K. Scharftetter- Kochanek, UV Induced Oxidative Stress and Photoaging, en J Thiele y P. Elsner, editores Oxidants and Antioxidants in Cutaneous Biology Current Prob Dermatol Basel, Karger, 29:2001, paginas 83-94; M Berneburg, H Plettenberg y J Krutmann, Photoaging of Human Skin, Photodermatol Photoimmunol Photomed, 16: 239-244, 2000).

La vida extendida, mas tiempo libre y la exposicion excesiva a la radiacion ultravioleta de la luz solar o los dispositivos de bronceado, especialmente en la poblacion occidental, han dado lugar a una demanda cada vez mayor de proteccion de la piel humana contra los efectos perjudiciales de la exposicion a los rayos UV. Los protectores solares, el estandar de oro actual de la foto proteccion, son utiles, pero su proteccion es muy a menudo insuficiente debido a la aplicacion inadecuada y/o no optima. Por otra parte, la mayona de los protectores solares no son adecuadamente eficaces contra la luz UV-A de onda larga debido a la baja selectividad de la mayor parte de los bloqueadores solares mas activos para UV-A y debido a que los rayos UV-A son especialmente eficientes en la generacion de especies reactivas de oxfgeno (ROS) (M Wlaschek, K Briviba, GP Stricklin, H Sies, K. Scharfetter- Kochanek, J Invest Dermatol, 104: 194-198, 1995; M. Berneburg, S Grether-Beck, V Kurten, T Ruzicka, K Briviba, H Sies y J Krutmann, Single Oxigen Mediates the UV-induced Generation of the Photoaging Associated Mitochondrial Common Deletion, J Biol Chem, 274: 15345-15349, 1999; R Haywood, P Wardman, R Sanders y C Linge, Sunscreens Inadequately Protect Against Ultraviolet-A-Induced Free radicals in Skin: Implication for Skin aging and Melanoma, J Invest Dermatol, 121: 862-868, 2003). Aunque el objetivo principal de productos de proteccion solar ha sido tradicionalmente la radiacion UV-B debido a su naturaleza altamente danina, UV-A esta siendo reconocida cada vez mas como una causa importante de fotoenvejecimiento y cancer de piel.

Ademas, debido a, que el fotoenvejecimiento de la piel es un proceso biologico complejo que afecta varias capas de la piel con los principales cambios observados en el tejido conectivo de la dermis, el cambio natural hacia un estado mas pro oxidativo en la piel intrmsecamente envejecida puede aumentarse significativamente despues de la irradiacion UV. A traves de la evaluacion de las biopsias por puncion de la piel humana despues de la irradiacion UV, Brennan et al. han identificado MMP-I como el enzima colagenolftico mas importante responsable de los danos al colageno en el fotoenvejecimiento (M Brennan, H Bhatti, KC Nerusu, N Bhagavathula, S Kang, GJ Fisher, J Varani y JJ Voorhees, Matrix Metaloproteinase-1 is the Major Collagenolitic Enzime Responsible for Collagen Damage in UV- Irradiated Human Skin, Photochem Photobiol, 78: 43-48, 2003). Por el contrario, la smtesis del inhibidor de la metaloproteasa-1 (TIMP-1) en el tejido, el inhibidor natural de la metaloproteasa de matriz, aumenta solo ligeramente. Este desequilibrio es una de las causas del dano severo del tejido conectivo que resulta en el fotoenvejecimiento de la piel. Aunque el contenido de colageno disminuye, la smtesis de colageno en la piel danada por el sol parece seguir siendo similar a la de los sitios protegidas del sol (A Oikarinen, M. Kallionen, Biochemical and Inmunohistochemical Study of Collagen in Sun-Exposed and Protected Skin, Photodermatology, 6:24-31, 1989; E. Schwartz, FA Crickshank, CC Christensen, JS Perlish, y M Lebwohl, Collagen Alteration in Chronically Sun- Damaged Human Skin, Photochem Photobiol, 58: 841-844, 1993). Por lo tanto, la evidencia sugiere que la disminucion en el contenido de colageno en la piel fotodanada se origina por el aumento de la degradacion del colageno, por metaloproteasas de matriz, sin cambios significativos en la produccion de colageno (EF Bernstein y J Uitto, The Effect of Photodamage on Dermal Extracellular Matrix, Clinics in Dermatology, 14: 143-151, 1996).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

El dano causado por el exceso de MMP en las protemas ECM no aparece rapidamente, sino que se origina por la acumulacion de sucesivas aplicaciones de dano molecular, especialmente en el caso de exposicion excesiva a la luz ultravioleta. La repercusion en la piel de la degradacion de las protemas ECM puede entonces ser revelada de muchas maneras dependiendo de la edad, predisposicion genetica y estilo de vida y, por supuesto, el estado de salud general del individuo (A Oikarinen, The Aging of Skin: Chronoaging Versus Photoaging, Photoderm Photoimmun Photomed., 43: 3-4, 1990).

Ya sean extrmsecos o intrmsecos, estos factores dan como resultado los signos visibles del envejecimiento de la piel y de los danos ambientales, tales como las arrugas y otras formas de rugosidades (que incluye el aumento del tamano de los poros, la descamacion y las lmeas de la piel), y otros cambios histologicos asociados con el envejecimiento de la piel o el dano a la piel. La eliminacion de las arrugas se ha convertido en un negocio floreciente en las sociedades deseosas de una apariencia juvenil. Los factores extrmsecos o intrmsecos pueden dar como resultado el adelgazamiento y la degradacion general de la piel. Por ejemplo, a medida que la piel envejece naturalmente, hay una reduccion en las celulas y los vasos sangumeos que abastecen a la piel. Tambien hay un aplanamiento de la union dermica-epidermica que se traduce en una resistencia mecanica de esta union mas debil. Vease, por ejemplo, Oikarinen, The aging of Skin: Chronoaging Versus Photoaging, Photodermatol. Photoimmunol. Photomed., Vol. 7, pp. 3-4, 1990.

Muchas preparaciones de proteccion solar se venden comercialmente o se describen en la literatura cosmetica o farmaceutica. Idealmente, las composiciones de proteccion solar debenan ser no toxicas y no irritantes para el tejido de la piel y ser susceptibles de aplicacion practica en una pelmula continua y uniforme. El producto debe ser qmmica y ffsicamente estable a fin de proporcionar una vida de almacenamiento aceptable durante el almacenamiento; y, es particularmente deseable que la preparacion conserve su efecto protector durante un penodo de tiempo prolongado despues de la aplicacion. En general, las preparaciones de proteccion solar se formulan como cremas, lociones, aceites o pulverizaciones que contienen, como agente activo, un aditivo inorganico que bloquea ffsicamente los rayos UV o un compuesto organico que absorbe la radiacion ultravioleta, o combinaciones de los mismos. Las preparaciones de proteccion solar funcionan bloqueando, ffsica o qmmicamente el paso de la radiacion ultravioleta evitando de este modo su penetracion en la piel.

Segun Zecchino et al. (documento de patente de los Estados Unidos No. 5.008.100), los agentes activos protectores solares se puede caracterizar en orden decreciente de eficacia, como muy cromoforos (compuestos organicos monomericos y compuestos inorganicos tales como dioxido de titanio) y mmimamente cromoforos (solidos organicos polimericos).

Los protectores solares organicos se clasifican en filtros de UV-A, filtros de UV-B o filtros de amplio espectro (de funcionalidad UV-A y UV-B en una sola molecula) dependiendo del tipo de radiacion que absorban. Los protectores solares UV-A absorben la radiacion en la region de 320 a 400 nm del espectro ultravioleta y los protectores solares UV-B absorben la radiacion en la region de 290 a 320 nm del espectro ultravioleta (Vease Sunscreens, Regulations and Commercial Development, Tercera Edicion, Editor Nadim A. Shaath, Taylor & Francis, 2005). Los protectores solares de banda ancha (funcionalidad de UV-A y UV-B) absorben la radiacion en la region de 290 a 400 nm del espectro ultravioleta y tienen dos maximos, uno en la region UV-B y el otro en la region UV-A. Referencias representativas relativas a los protectores solares de UV incluyen Gonzalez et al. documento de patente de los Estados Unidos US 7.186.404; Aust el al. Documento de patente de los Estados Unidos US 7.175.834; Roseaver el al. Documento de patente de los Estados Unidos US 7.172.754; Simoulidis et al. documento de patente de los Estados Unidos 7.175.835; Mongiat et. al. documento de patente de los Estados Unidos US 7.101.536; Maniscalco documento de patente de los Estados Unidos US 7.078.022; Chaudhuri et. al. documento de patente de los Estados Unidos US 6.165.450; Forestier et. al. documento de patente de los Estados Unidos US 5.175.340; y Wang et al. documento de patente de los Estados Unidos 5.830.441.

Por desgracia, algunos de los compuestos organicos monomeros muy cromoforos empleados en las composiciones de proteccion solar no son fotoestables y se pierde la proteccion contra el dano solar despues de un corto penodo de tiempo. Por ejemplo, la avobenzona, un protector solar de UV-A, es generalmente fotoinestable. Por otra parte, la fotoinestabilidad de la avobenzona aumenta significativamente cuando se combina con el metoxicinamato de octilo (un protector solar organico de UV-B). En la mayona de los estudios, el metoxicinamato de octilo (OMC) ha sido considerado como relativamente fotoestable. La absorcion maxima de la avobenzona (aproximadamente 360 nm) y OMC (aproximadamente 310 nm) no se solapan lo suficiente para permitir que la transferencia de energfa singlete- singlete excitado ocurra directamente. Sin embargo, la transferencia de un estado triplete excitado a otro es posible siempre y cuando los niveles de energfa sean adecuados. Se conocen tecnicas para la estabilizacion de composiciones absorbentes de UV. Divulgaciones representativas en esta area incluyen Forestier et al. documentos de patente de los Estados Unidos US 5.567.418, Us 5.538.716 y US 5.951.968; Deflandre et al. documento de patente de los Estados Unidos US 5.670.140; Chaudhuri documentos de patente de los Estados Unidos US 7.150.876, US 6.831.191, US 6.602.515, US 7.166.273, US 6.936.735, US 6.831.191 y US 6.699.463; Chaudhuri et al. documento de patente de los Estados Unidos US 7.150.876; y Bonda et al. documento de patente de los Estados Unidos 6.962.692.

En un esfuerzo de mejorar algunas de las deficiencias de las composiciones tfpicas de proteccion solar, algunos fabricantes han anadido antioxidantes. Se cree que los antioxidantes proporcionan proteccion contra el dano de los

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

radicales libres apagando o secuestrando los radicales libres generados por los rayos UV. Productos fotoprotectores que combin protectores solares y un antioxidante o mezclas de antioxidantes se han promocionado como que proporcionan una mayor eficacia y seguridad en relacion con la exposicion UV (SR Pinnell, Cutaneous Photodamage, Oxidative Stress, and Topical Antioxidant Protection, J Am Acad Dermatol, 48: 1-19, 2003). Para ser un apagador eficaz, se cree que el antioxidante debe estar presente en una concentracion adecuada en el lugar de generacion de los radicales libres. Sin embargo, puesto que los antioxidantes se utilizan en concentraciones relativamente bajas y son un ingrediente separado, pueden no estar disponibles en el sitio de la generacion de radicales libres. En consecuencia, el nivel de proteccion de la piel puede ser reducido y, a menudo, menor que el deseado.

Si bien se aboga por el uso general de los antioxidantes en formulaciones de proteccion solar, a menudo es pasado por alto que estos compuestos no solo funcionan como antioxidantes, sino que intrmsecamente tienen una accion pro oxidante tambien y, especialmente, en presencia de metales de transicion (vease, por ejemplo, "Role of Antioxidants in Sun Care Products” por R. Chaudhuri in Sunscreens, NA Shaath, editor, Taylor y Francis, paginas 603-638, 2005). Hay accion pro oxidante incluso en antioxidantes bien conocidos, como por ejemplo, la vitamina C (ascorbato), vitamina E (tocoferoles), glutation y proantocianidinas (de pino y uva). La actividad pro oxidante de la vitamina C resulta de la reduccion de Fe3+ a Fe2+ y su reaccion con H2O2 para generar radicales OH. Los efectos pro oxidantes no son exclusivos de la vitamina C: se pueden demostrar con muchos agentes reductores, incluyendo la vitamina E, glutation y varios compuestos fenolicos de origen vegetal, en presencia de iones de metales de transicion. Por lo tanto, si los efectos pro oxidantes de la vitamina C son relevantes, tambien puede esperarse que ocurran efectos pro oxidacion con estos otros agentes reductores.

Mientras el objetivo de los protectores solares es, en general, prevenir danos en la piel debido a la exposicion UV, estos tambien previenen, en muchos casos, el efecto de oscurecimiento, o bronceado, deseado por muchos banistas. A fin de no decepcionar por completo estos deseos de una apariencia de bronceado, los formuladores a menudo anaden agentes autobronceadores tales como dihidroxiacetona (DHA) a sus composiciones de proteccion solar. DHA es un producto intermedio del metabolismo de carbohidratos en las plantas superiores y animales: comunmente presente como el monofosfato de dihidroxiacetona en la glucolisis. En forma cristalina, DHA es una mezcla de un monomero y cuatro dfmeros: aunque una forma toda monomera puede ser generada por el calentamiento o fusion del dfmero de DHA o disolviendolo en agua.

Se ha mostrado que el producto de reaccion de DHA y la protema en la piel que produce el color "bronceado" proporciona proteccion contra los rayos UV-A en animales y seres humanos (Self-Tanners: Formulating with Dihidroxyacetone: R. Chaudhuri y C. Hwang, Cosmetic and Toiletries, 116: 87-96, 2001; Dihydroacetone: Chemistry and Application in Self-Tanning Products: R. Chaudhuri, in The Chemistry and Manufacture of Cosmetics, editor M Schlossman, publicacion de Allured, 3a edicion, 383-402, 2002.). La evidencia experimental y clmica muestra que la piel que ha sido tratada por via topica con una solucion al 3% de DHA durante la noche tiene un factor de proteccion solar (SPF) de por lo menos 3 en la region UV-B. Del mismo modo, un factor de fotoproteccion de 10 en la region UV-A se ha observado con solucion al 15% de DHA. Por desgracia, DHA es fotoqmmicamente muy inestable y se necesita mucho tiempo para conseguir una muy poca proteccion contra el dano de la piel inducido por el sol (SelfTanners: Formulating with Dihydroxyacetone, R. Chaudhuri & C Hwang, Cosmetics and Toiletries, 116: 87-96, 2001).

A pesar de todos los esfuerzos que se han emprendido para formular composiciones de proteccion solar eficaces y a pesar de los constantes recordatorios de la importancia de la aplicacion correcta y adecuada, los productos de proteccion solar actuales no son del todo eficaces. O bien la formulacion no es totalmente eficaz o su aplicacion es defectuosa o incorrecta: mas a menudo un poco de ambos. Las composiciones de proteccion solar disponibles actualmente son, en su mayor parte, ineficaces frente al dano de la piel inducido por especies reactivas de oxfgeno y/o enzimas. Por otra parte, es simplemente una cuestion de realidad que los que se aplican el protector solar a menudo lo hacen de manera inadecuada o ineficaz: en particular cuando se trata de la oportuna reanudacion de la aplicacion del producto de proteccion solar y/o su reaplicacion despues de ciertas actividades, tales como natacion, lavado de la cara y manos, etc. En consecuencia, el usuario muchas veces se encuentra con una quemadura de sol, y el dano subyacente concomitante que se manifiesta por la quemadura de sol por la exposicion UV, a pesar de sus mejores esfuerzos.

Por lo tanto, hay una necesidad y esfuerzo continuos para formular composiciones de proteccion solar que sean mas eficaces y mas tolerables.

Por otra parte, ya que los protectores solares no son una utopfa y hay y siempre habra el factor humano en relacion con su aplicacion, tambien sena especialmente deseable proporcionar un producto de proteccion solar que no solo protege la propia piel de los efectos daninos de la exposicion UV, sino que tambien mejore la salud y/o el aspecto ffsico de la piel y/o repare el dano pasado de la piel, ya sea debido a la exposicion UV o simplemente como resultado del envejecimiento natural.

Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que se pueden preparar composiciones de proteccion solar eficaces que tienen muchas, si no la mayona, de los atributos deseados de las composicion de proteccion solar utopicas o casi utopicas mediante la incorporacion adicional en las mismas de una cantidad eficaz de uno o mas extractos de meroterpenos purificados o enriquecidos

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Ademas, se ha encontrado ahora que la combinacion de bloqueadores solares tradicionales activos y meroterpeno o extractos de meroterpeno enriquecidos en una composicion de proteccion solar proporciona una sinergia en la prevencion del dano debido a la exposicion UV, as^ como en la mitigacion de la manifestacion de dicho dano, en particular a corto plazo.

Compendio de la invencion

Segun la presente invencion, se proporcionan composiciones de proteccion solar novedosas para proteger la piel del dano inducido por el sol que comprenden (i) al menos un bloqueador solar activo UV-A o UV-A/UV-B, (ii) bakuchiol, dicho bakuchiol tiene una pureza de 95% o mas (iii) un vetnculo dermatologicamente aceptable en donde el nivel de las furocumarinas psoraleno e isopsoraleno es de 0,1% o menos. Preferiblemente, el bloqueador solar activo sera un bloqueador solar activo UV-A/UV-B o dichas composiciones de protector solar comprenderan ademas al menos un bloqueador solar UV-A activo

Las composiciones de proteccion solar de la presente invencion comprenderan tipicamente los bloqueantes solares activos en sus cantidades convencionales y bakuchiol en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5% en peso basado en el peso total de la composicion de proteccion solar. Ademas, estas composiciones de proteccion solar pueden incluir opcionalmente una cantidad eficaz de uno o mas ingredientes protectores de la piel y/o ingredientes de tratamiento de la piel, tales como antioxidantes, vitaminas, agentes antiinflamatorios, agentes de autobronceado, hidratantes, emolientes, humectantes, y similares, y mezclas de los mismos, en cantidades convencionales.

Las composiciones de proteccion solar de la presente invencion se aplican por via topica y pueden tomar la forma de una locion, spray, unguento, gel, u otra forma topicamente aplicable.

La presente invencion tambien se refiere a un metodo para prevenir danos a la piel derivados de la exposicion a la radiacion UV, comprendiendo dicho metodo la etapa de aplicar una composicion de proteccion solar que comprende (i) al menos un bloqueador solar activo UV-B o UV-A/UV B, (ii) bakuchiol, dicho bakuchiol tiene una pureza del 95% o mas, e (iii) un vetnculo dermatologicamente aceptable en donde el nivel de las furocumarinas psoraleno e isopsoraleno es de 0,1% o menos, a la piel expuesta. Preferiblemente, el metodo comprende la etapa de aplicar la composicion de proteccion solar a la piel antes de la exposicion a la luz solar, lo mas preferiblemente al menos 15 minutos antes de dicha exposicion. Ademas, el metodo puede tambien, y preferiblemente lo hace, incluir la etapa de aplicar de nuevo la composicion del protector periodicamente, preferiblemente al menos cada par de horas, y/o despues de la participacion en aquellas actividades que pueden lavar o eliminar la composicion del protector ya aplicado a la piel.

La presente invencion tambien se refiere a un metodo para prevenir los danos en la piel debido a la exposicion UV junto con el tratamiento de danos a la piel debidos a diversas condiciones por enfermedades y/o envejecimiento y/o exposicion a largo plazo a la luz UV dicho metodo comprende la etapa de aplicar una composicion de proteccion solar que comprende (i) al menos un bloqueador solar activo UV-B o UV-A/UV-B, (ii) bakuchiol, dicho bakuchiol tiene una pureza del 95% o mas e (iii) un vetnculo dermatologicamente aceptable en donde el nivel de las furocumarinas psoraleno e isopsoraleno es de 0,1% o menos, a aquellas areas de la piel que muestran evidencia de la condicion de la enfermedad y/o danos anteriores debido a la exposicion UV.

Estas y otras caractensticas, aspectos y ventajas de la presente invencion resultaran evidentes para los expertos en la tecnica a partir de la lectura de la presente descripcion.

Descripcion de la invencion

Tal como se utiliza en este documento y en las reivindicaciones adjuntas, la expresion "sustancialmente libre de” significa que el compuesto o componente descrito, si esta presente, esta presente a un nivel insignificante, generalmente menos de 0,1% en peso basado en el peso del meroterpeno, y no interfiere con el rendimiento del aditivo de bloqueador solar o el meroterpeno. Lo mas preferible, la cantidad, si esta presente, sera insuficiente para manifestar ningun dano visible de la piel, incluyendo el eritema, despues de la exposicion a la luz UV a niveles a los que se manifestanan tales danos con la misma formulacion que contuviera el compuesto descrito en su concentracion convencional. El termino "dermatologicamente aceptable", como se usa en este documento, significa que las composiciones o componentes de las mismas asf descritos son adecuados para su uso en contacto con la piel humana sin indebida toxicidad, incompatibilidad, inestabilidad, respuesta alergica, y similares. Por ultimo, todas las publicaciones y referencias a patentes, incluyendo las solicitudes de patentes publicadas, referidas en este documento se incorporan en el presente documento en su totalidad.

El primero de los dos ingredientes cnticos de las composiciones de proteccion solar de la presente invencion es la presencia de un bloqueador solar activo que, o bien absorbe o ffsicamente bloquea la radiacion UV-B, o sea bloqueadores solares activos UV-B y/o UV-A/UV B. UV-B es la mas perjudicial de las radiaciones ultravioleta y, por lo tanto, es la mas importante. Ademas, puesto que hay quienes todavfa desean un bronceado "natural", la ausencia de una cantidad significativa de bloqueador solar activo UV-A o un bloqueador solar activo fuerte de la radiacion UV- A de tipo UV-A/UV-B aun proporcionara cierta proteccion contra los efectos nocivos de la exposicion UV mientras que permiten que las olas de "bronceado" funcionen. De hecho, tales formulaciones tambien pueden contener un

5

ingrediente activo que promociona el bronceado mediante la amplificacion de los efectos de la luz UV, por ejemplo, la melanina, L-tirosina, aceite de te, y extractos de te verde. Lo mas preferible es, sin embargo, particularmente ya que se pueden anadir agentes autobronceadores tales como DHA a las composiciones de proteccion solar, que las composiciones de proteccion solar de la presente invencion sean eficaces tanto contra los rayos UV-A como contra 5 los rayos UV-B y tengan ya sea actividad bloqueadora solar fuerte UV-A/UV B o contengan un protector solar activo adicional UV-A.

Como se senalo anteriormente, los bloqueadores solares activos son de dos tipos, compuestos inorganicos activos que funcionan reflejando la luz UV y compuestos organicos activos que trabajan, principalmente, mediante la absorcion de la energfa UV. La cantidad del bloqueador solar activo a incorporar en las formulaciones de proteccion 10 solar es la que es convencional en la tecnica. Tfpicamente, la cantidad depende, entre otros factores, de los medios de vehiculizacion, por ejemplo, si se aplica la formulacion como una pulverizacion o locion; estabilidad del compuesto activo; eficacia del bloqueador solar activo seleccionado; y la tasa de aplicacion, asf como el SPF particular deseado. Desde el punto de vista comercial, otro factor que influye en el nivel de tales principios activos de bloqueadores solares en las formulaciones de proteccion solar son las limitaciones reglamentarias sobre su uso. En 15 los Estados Unidos, por ejemplo, se establecen controles estrictos sobre el nivel maximo al que bloqueadores solares activos aprobados pueden estar presentes. De forma similar los controles gubernamentales/reguladores tambien pueden dictar cual bloqueador solar activo se puede utilizar y en que cantidad tambien en otros pafses.

Bloqueadores solares organicos adecuados activos incluyen, por ejemplo, avobenzona, metoxidibenzoilmetano de butilo, cinoxato, benzofenona-8, dioxibenzona, homosalate, octilsalate, antranilato de mentilo, octocrileno, 20 metoxicinamato de etilhexilo, metoxicinamato de octilo, salicilato de octilo, oxibenzona, padimato O, salicilato de etilhexilo, benzofenona-3, acido p-aminobenzoico (PABA), PABA de etilhexil dimetilo, PABA de glicerilo, acido fenilbencimidazol sulfonico, sulfisobezona, salicilato de trolamina, 4-metilbenciliden alcanfor, bisoctrizol, bemotrizinol, ecamsule, trisiloxano de drometrizol, tetrasulfonato de fenildibenzimidazol disodico, dietilaminohidroxibenzoil hexil benzoato, octiltriazona, benzoato de hexilo, benzofenona-4, etilhexil triazona, dietilhexil butamido triazona, 25 bisimidazilato, polisilicona-15, etc.

Protectores solares inorganicos incluyen, pero no se limitan a, dioxido de titanio tratado de superficie microfina y oxido de zinc no tratado de microfina y tratado de superficie. El dioxido de titanio en las composiciones de proteccion solar tiene preferentemente un tamano de partfcula promedio de entre 5 y 150 nm, preferiblemente entre 10 y 100 nm. El oxido de titanio puede tener una estructura de anatasa, de rutilo, o amorfa. El oxido de zinc en las 30 composiciones de proteccion solar tiene preferentemente un tamano de partfcula primario promedio de entre 5 nm y 150 nm, preferiblemente entre 10 nm y 100 nm. Ejemplos de composiciones de dioxido de titanio hidrofobicamente modificadas adecuadas incluyen, pero no se limitan a lo siguiente:

UV Titans® X161, M160, M262 (superficie tratada con acido estearico y alumina) (Kemira)

Eusolex® T-2000 (superficie tratada con alumina y simeticona) (Merck KGaA)

35 T-Cote® (superficie tratada con dimeticona) (BASF)

Mirasun® TiW60 (superficie tratada con sflice y alumina) (Rhodia)

Tayaca MT100T (superficie tratada con estearato de aluminio) (Tayaca)

Tayaca MT-100SA (superficie tratada con sflice y alumina) (Tayaca)

Tayaca MT-500SA (superficie tratada con sflice y alumina) (Tayaca)

40 Tioveil® EUT, FIN, FLO, FPT, GCM, GPT, IPM, MOTG, OP, TG, TGOP (superficie tratada con sflice y alumina, dispersion del 40% en una gama de vefuculos cosmeticos) (ICI)

Eusolex® T-45D (superficie tratada con alumina y simeticona, dispersion del 45% en isononoilnonoato) (Merck KGaA)

Eusolex® T-Aqua (superficie tratada con hidroxido de aluminio, dispersion del 25% en agua) (Merck KGaA)

45 Ejemplos de oxido de zinc no tratado y modificado hidrofobicamente adecuados incluyen, pero no se limitan a lo siguiente:

Z-Cote® (oxido de zinc microfino sin recubrir) (BASF)

Z-Cote® HP-1 (superficie tratada con dimeticona) (BASF)

Sachtotec® LA 10 (superficie tratada con acido laurico) (Sachtleben)

50 Sachtotec® (oxido de zinc microfino sin recubrir) (Sachtleben)

5

10

15

20

25

30

35

40

Spectraveil® FIN, IPM, MOTG, OP, TG, TGOP (sin recubrimiento, dispersion al 60% en una gama de vedculos cosmeticos) (ICI)

Z Sperse® TN (no tratado, benzoato de alquiloCi2-i5 en dispersion) (Colaborativo)

Z Sperse® TN (no tratado, dispersion en neopentanoato de octidodecilo) (Colaborativo)

Mas preferiblemente, las composiciones de proteccion solar de la presente invencion comprenderan una combinacion de tales bloqueadores solares activos. A este respecto, es bien conocido que ciertos bloqueadores solares activos tienen una mejor estabilidad, por lo tanto, longevidad, que otros; mientras que otros tienen mejor capacidad de absorcion, ya sea en referencia a la selectividad para cierta energfa UV de cierta(s) longitud(es) de onda determinada(s) o capacidad de absorcion acumulativa. Por lo tanto, mediante el uso de combinaciones de tales bloqueadores solares activos UV, se puede proporcionar una mayor proteccion. Las combinaciones adecuadas se conocen bien en la tecnica y estan dentro del conocimiento de un experto en el campo.

El segundo componente esencial de las composiciones de proteccion solar de la presente invencion es el meroterpeno. Los meroterpenos son terpenos que tienen un anillo aromatico y tienen por lo general la siguiente estructura qrnmica (I):

imagen1

en donde Ri, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, OH, OR6 o CH2R6 donde R6 es un alquilo Ci a C8 lineal o ramificado; y R4 y R5 son cada uno, independientemente, un grupo alquilo o alquenilo Ci a C20 lineal o ramificado. Bakuchiol en donde Ri=R3=H; R2=OH, R4=CH3; R5=CH2CH2CH=C(CH3)2 y Corylifolin en donde Ri=R3=H; R2=OH, R4=R5=CH3.

Los meroterpenos se derivan tipicamente de plantas y extractos de plantas, aunque tambien se han obtenido a partir de hongos, asf como producidos sinteticamente. Las plantas y extractos de plantas, sin embargo, siguen siendo la fuente mas comun de estos compuestos con Psoralea coryfoiia, Psoralea grandulosa, y Otholobium pubescens (Fabaceae) siendo las mas comunes de tales fuentes vegetales. En la practica de la presente invencion, el meroterpeno se puede anadir como un material aislado o purificado al menos 60% puro peso/peso, preferiblemente al menos 95% puro peso/peso, o se puede anadir en forma de un extracto purificado de la planta que contiene de i a aproximadamente 70% o mas en peso de meroterpeno basado en el peso total del extracto. Tal como se usa en este documento las frases "extracto de planta purificado" y "extracto purificado" significan que los extractos se purifican para eliminar cumarinas y otros componentes nocivos, como veremos a continuacion, sin aislamiento y recuperacion espedficos del meroterpeno espedfico y/o se combinan multiples fracciones o el tiempo de recogida y las temperaturas para una fraccion dada son mas largos de lo que se utiliza para aislar un meroterpeno espedfico. Independientemente de la naturaleza o forma del meroterpeno, el meroterpeno debe estar libre o sustancialmente libre de cumarinas, especialmente furocumarinas como psoraleno e isopsoraleno, y otros compuestos similares que son sensibilizadores de la piel y/o potencian el efecto perjudicial de los rayos UV. Debido a que tales materiales tambien se encuentran en las mismas plantas y extractos, tfpicamente estan presentes en los meroterpenos de calidad comercial y extractos de meroterpeno de calidad comercial. Por ejemplo, los psoralenos e isopsoralenos comprenden tfpicamente de 0,i a 2% del peso seco de los materiales fuente de semilla y de planta y de i,0 a 20% en peso de los extractos crudos de los mismos en disolventes organicos tales como el etanol.

El bakuchiol es un material bioactivo conocido y se ha utilizado como un agente antitumoral, un agente antimicrobiano, un agente antiinflamatorio, un agente blanqueador de la piel, etc. En combinacion con el aldeddo de piridina, tambien se ha utilizado en el tratamiento de granos, acne, espinillas, herpes y otras enfermedades de la piel. Sin embargo, su uso esta limitado o al menos atenuado por la presencia de altos niveles de psoraleno y otras furocumarinas. Aunque el psoraleno es tambien un agente fuerte bioactivo, se utiliza en combinacion con UVA para el tratamiento de la psoriasis y el eczema, aumenta en gran medida la sensibilidad de la piel a los efectos de la

7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

exposicion UV, aumentando significativamente el potencial de las quemaduras solares. En consecuencia, el uso de bakuchiol y otros meroterpenos, en particular los derivadas de fuentes vegetales, como tratamiento se ha limitado a circunstancias en las que la exposicion al sol no es motivo de preocupacion, o cuando se toman precauciones para evitar la exposicion al sol despues del tratamiento.

Se ha trabajado recientemente, sin embargo, en la produccion y recuperacion de meroterpenos lo que permite la preparacion de meroterpenos que estan libres o sustancialmente libres de cumarinas, especialmente furocumarinas como psoraleno e isopsoraleno. Por ejemplo, la publicacion del documento de patente india N° 00570/KOL/2005, (presentada el 29 de junio de 2005 y publicada el 13 de enero de 2006), describe un metodo para purificar bakuchiol a partir del extracto de semillas de Psoralea Corylifolia. El metodo implica la extraccion del material vegetal (semillas en polvo) con un disolvente no polar como hexano o heptano. La solucion del extracto se trata a continuacion con una solucion alcalina tal como un carbonato, bicarbonato o hidroxido de metal alcalino para proporcionar un volumen de lfquido de 3 capas, una capa organica, una capa de emulsion y una capa acuosa. La capa organica se lava con agua y HCl diluido y se concentra hasta una masa viscosa. Al mismo tiempo, la capa de emulsion se disuelve en un disolvente polar como acetato de etilo y se separa para eliminar la capa acuosa asf formada. La masa viscosa mencionada anteriormente se mezcla a continuacion con la solucion de acetato de etilo y se concentra para eliminar el acetato de etilo y trazas de disolvente no polar. La masa concentrada se somete a continuacion a destilacion a alto vado, generalmente de 1 mm a 0,1 mm, de 139°C a 175°C. Se encuentra que la fraccion recogida entre la temperatura del bano de aceite de -190°"270°C y el intervalo de temperatura del vapor de 140° a 180°C contiene bakuchiol, puro libre o sustancialmente libre de psoraleno e isopsoraleno, asf como de otros componentes conocidos en tales extractos de plantas tales como la bavachicina, bavachina, angelicina, isobavachalcona, bakuchcina, y similares.

Un metodo similar para la preparacion de bakuchiol que esta libre o sustancialmente libre de impurezas, particularmente impurezas de furocumarina, se describe por Jia et al. en el documento de patente de los Estados Unidos US 2006/0251749, Jia et al. describen un metodo en donde los materiales fuente de la planta se someten a una extraccion y las soluciones del extracto se someten entonces a hidrolisis con una solucion basica, tal como hidroxido de sodio acuoso. El producto resultante se purifica a continuacion por cromatograffa de columna, extraccion seguida por cristalizacion, particion con disolvente, recristalizacion, y combinaciones de los anteriores. Los extractos crudos purificados de esta manera se dice que estan esencialmente libres de furocumarinas tales como psoraleno e isopsoralene.

Otras publicaciones o patentes que describen el aislamiento o smtesis de meroterpenos incluyen:

CN Backhouse, CL Delporte, RE Negrete, S Erazo, A Zuniga, A Pinto, BK Cassels, J Etnopharmacology, 78(1): 2731,2001.

H Haraguchi, J Inouye, Y Tamara, K Mizutani, Planta Medica, 66(6):569-571,2000.

JM Krenisky, J Luo, MJ Reed, JR Carney, Biol Pharm Bull, 22 (10): 1137-1140, 1999.

H Katsura, R Tsukiyama, A Suzuki, M. Kobayashi, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 45(11): 3009-3013, 2001.

S Adhikari, R Joshi, BS Patro, TK Ghanty, GJ Chintalwar, A Sharma, S Chattopadhaya, T Mukherjee, Chem Res Toxicol, 16:1062-1069, 2003.

JB Perales, NF Makino, DL Van Vranken, J Org Chem, 67:6711-6717, 2002,

Estos meroterpenos purificados, especialmente el bakuchiol purificado, se pueden obtener de Sytheon Ltd., de Lincoln Park, Nueva Jersey, Estados Unidos y Unigen Pharmaceuticals, Inc., de Lacey, Washington, Estados Unidos.

Bakuchiol esta presente en las composiciones de proteccion solar en una cantidad eficaz, es decir, en una cantidad que reduce el eritema de la exposicion UV en comparacion con la misma formulacion sin el meroterpeno. En terminos generales, las composiciones de proteccion solar segun la presente invencion contendran de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 por ciento en peso del meroterpeno basado en el peso total de la composicion de proteccion solar. Con este nivel de uso, la manifestacion visual del eritema despues de la exposicion a corto plazo a la luz UV puede evitarse por completo en comparacion con las formulaciones de proteccion solar sin el meroterpeno; mientras que las exposiciones mas largas tendran como resultado el eritema, pero menos pronunciado y/o de vida mas corta en comparacion con las formulaciones de proteccion solar sin el meroterpeno. Cuando se anade el meroterpeno como un extracto de planta purificado o como un material purificado que tambien contiene otros componentes, el porcentaje en peso se basa en el propio contenido de meroterpeno.

El tercer y ultimo componente clave de las composiciones de proteccion solar de la presente invencion es el veldculo. El veldculo es ese material o combinacion de materiales que se utiliza para llevar esencialmente o para entregar el(los) bloqueante(s) solar(es) activo(s) y los meroterpenos a la piel. El material portador espedfico

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

dependera del metodo de entrega en s^ mismo. Por ejemplo, como se menciono anteriormente, las composiciones de proteccion solar pueden estar en forma de lociones, cremas, geles, espumas, emulsiones, dispersiones, aerosoles, liposomas, coacervados, etc. Cada composicion tfpicamente incluira cualquiera de los excipientes topicos conocidos y agentes similares necesarios para lograr la forma particular, tales excipientes incluyen, por ejemplo, aceites minerales y agentes emulsionantes. En sus formas de realizacion mas sencillas, el vehnculo puede ser agua, alcohol o combinaciones de agua/alcohol, u otro disolvente(s) o sistemas de disolventes en el que los ingredientes activos antes mencionados pueden ser, por ejemplo, solubilizados, dispersados, emulsionados, etc. Preferiblemente, sin embargo, las composiciones de proteccion solar incluiran excipientes y similares que creen unas composiciones de proteccion solar sustancialmente estables, homogeneas y/o proporcionen cuerpo y viscosidad a la composicion de proteccion solar de modo que las sustancias activas no se limiten a escurrirse de la piel una vez aplicadas. Tfpicamente, el vetnculo comprendera de aproximadamente 30 a aproximadamente 99% en peso de la composicion de proteccion solar.

En general, cualquier composicion de vetnculo o base conocido empleado en composiciones de proteccion solar tradicionales se puede usar en la practica de la presente invencion. Los vetnculos adecuados y composiciones de portador se describen en detalle en, por ejemplo, Gonzalez et al. documento de patente de los Estados Unidos US 7.186.404; Aust et al. documento de patente de los Estados Unidos US 7.175.834; Roseaver et al. documento de patente de los Estados Unidos US 7.172.754; Simoulidis et al. documento de patente de los Estados Unidos US 7.175.835; Mongiat et al. documento de patente de los Estados Unidos US 7.101.536; Maniscalco documento de patente de los Estados Unidos US 7.078.022; Forestier et al. documentos de patente de los Estados Unidos US 5.175.340, US 5.567.418, US 5.538.716 y US 5.951.968; Deflandre et al. documento de patente de los Estados Unidos US 5.670.140; Chaudhuri el al. documentos de patente de los Estados Unidos US 6.831.191, US 6.602.515, US 7.166.273, US 6.936.735 y US 6.699.463; Chaudhuri et al. documentos de patente de los Estados Unidos US 6.165.450 y US 7.150.876; Bonda et al documento de patente de los Estados Unidos US 6.962.692; y Wang et al documento de patente de los Estados Unidos US 5.830.441. Los expertos en la tecnica reconoceran y apreciaran facilmente que portadores pueden emplearse a la luz de la forma prevista y/o el metodo de entrega para las composiciones de proteccion solar de la invencion.

Aunque un vehnculo por sf mismo es suficiente, las composiciones de proteccion solar originales de la presente invencion pueden incluir, y preferentemente contienen, varios otros componentes tfpicamente asociados con productos para el cuidado de la piel. Por ejemplo, diversos agentes de cuidado de la piel incluyendo, pero no limitado a, excipientes convencionales de cuidado de la piel, asf como agentes fotoprotectores adicionales y agentes aclaradores de la piel pueden estar presentes. Tales agentes incluyen, pero no se limitan a antioxidantes, vitaminas, agentes antiinflamatorios, agentes de autobronceado, hidratantes, emolientes, humectantes, y similares, y mezclas de los mismos, en cantidades convencionales. Los agentes ejemplarizantes y materiales aditivos se describen brevemente a continuacion, asf como en las patentes antes mencionadas, especialmente Maniscalco documento de patente de los Estados Unidos US 7.078.022.

Antioxidantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes solubles en agua tales como compuestos de sulfhidrilo y sus derivados (por ejemplo, metabisulfito de sodio y N-acetil-cistema), acido lipoico y acido dihidrolipoico, resveratrol, lactoferrina, y acido ascorbico y derivados del acido ascorbico (por ejemplo, palmitato de ascorbilo y polipeptido de ascorbilo). Antioxidantes solubles en aceite adecuados para uso en las composiciones de esta invencion incluyen, pero no estan limitados a, hidroxitolueno butilado, retinoides (por ejemplo, retinol, tretinoma y palmitato de retinilo), tocoferoles (por ejemplo, acetato de tocoferol), tocotrienoles, alquilresorcinoles, curcurmina y sus derivados y ubiquinona. Extractos naturales que contienen antioxidantes adecuados para uso en las composiciones de esta invencion, incluyen, pero no se limitan a, estractos que contienen flavonoides e isoflavonoides y sus derivados (por ejemplo, genistema y diadzema), extractos que contienen resveratrol y similares. Ejemplos de tales extractos naturales incluyen los de semillas de uva, te verde, corteza de pino, Phyllanthus emblica y propolis. Otros ejemplos de antioxidantes pueden encontrarse en las paginas 1612-13 del ICI Handbook asf como en Gosal - documento de patente de los Estados Unidos US 6.124.

Las composiciones de proteccion solar de la presente invencion pueden tambien incluir una o mas vitaminas y/o sus derivados. Vitaminas y derivados de vitaminas incluyen por ejemplo, la vitamina A, propionato de vitamina A, palmitato de vitamina A, acetato de vitamina A, retinol, vitamina B, clorhidrato del cloruro de tiamina (vitamina B1), riboflavina (vitamina B2), nicotinamida, vitamina C y derivados (por ejemplo, palmitato de ascorbilo, fosfato de ascorbilo magnesico, acetato de ascorbilo), vitamina D, ergocalciferol (vitamina D2), vitamina E, DL-alfatocoferol, acetato de tocoferol, succinato acido de tocoferol, vitamina K1, esculina (ingrediente activo de la vitamina P), tiamina (vitamina B1), acido nicotmico (niacina), piridoxina, piridoxal, piridoxamina, (vitamina B6), acido pantotenico, biotina, acido folico y cobalamina (vitamina B12). Vitaminas preferidas son, por ejemplo, el palmitato de vitamina A, la vitamina C y sus derivados, DL-a-tocoferol, acetato de tocoferol E, acido nicotmico, acido pantotenico y biotina. La vitamina E, que a menudo se anade a los productos cosmeticos y de cuidado personal tambien se estabiliza preferiblemente por los compuestos segun la invencion.Vitaminas preferidas adicionales son la vitamina C y K y sus derivados.

Emolientes adecuados incluyen aquellos agentes conocidos para suavizar la piel que puede ser seleccionados a partir de hidrocarburos, acidos grasos, alcoholes grasos y esteres. La vaselina es un tipo comun de agente acondicionador emoliente de hidrocarburo. Otros hidrocarburos que se pueden emplear incluyen benzoato de

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

alquilo, aceite mineral, poliolefinas tales como polideceno, y parafinas, tales como isohexadecano. Los acidos grasos y alcoholes tipicamente tienen de aproximadamente 10 a 30 atomos de carbono. Son ilustrativos los acidos y alcoholes minstico, isoestearico, hidroxiestearico, oleico, linoleico, ricinoleico, behenico y ermcico. Emolientes de ester graso pueden ser los seleccionadas de uno o mas de los siguientes, esteres de trigliceridos, esteres de acetogliceridos, gliceridos etoxilados, esteres de alquilo de acidos grasos, esteres de eteres, esteres de alcoholes polihidroxilados y esteres de cera. Emolientes adicionales o agentes hidrofobos incluyen benzoato de alquiloCi2 a C15, adipato de dioctilo, estearato de octilo, octildodecanol, laurato de hexilo, neopentanoato de octildodecilo, ciclometicona, dicaprileter, dimeticona, feniltrimeticona, miristato de isopropilo, trigliceridos caprilico/caprico, propilenglicol dicaprilato/dicaprato y oleato de decilo.

Humectantes adecuados incluyen diversos alcoholes politndricos, especialmente glicoles de polialquileno y, mas preferiblemente, polioles de alquileno y sus derivados. Humectantes ejemplarizantes incluyen propilenglicol, dipropilenglicol, polipropilenglicol, polietilenglicol, sorbitol, 2-pirrolidona-5-carboxilato, hidroxipropilsorbitol, hexilenglicol, etoxidiglicol 1,3-butilenglicol, 1,2,6-hexanotriol, glicerina, glicerina etoxilada, glicerina propoxilada, solutos compatibles, tales como ectoma, hidroxiectoina, taurinas, carnitina, acetilcarnitina y mezclas de los mismos. Cuando se emplean en cantidades eficaces, por lo general de 1 a 30%, preferiblemente de 2 a 20%, en peso de la composicion de proteccion solar, estos aditivos sirven como hidratantes de la piel, asf como para la reduccion de escamas y estimulacion de la eliminacion de escamas acumuladas en la piel.

Ejemplos de ingredientes antinflamatorios incluyen, pero no se limitan a, bisabolol, curcurmina y sus derivados, retinoides, flavonoides y otros polifenoles etc. Estos y otros agentes antiinflamatorios, asf como antioxidantes adicionales y similares, se dan a conocer en Gupta et. al. documento de patente de los Estados Unidos US 2005/0048008A1.

Ejemplos de ingredientes de autobronceado incluyen, pero no se limitan a, la dihidroxiacetona y eritrulosa.

Las composiciones de proteccion solar de la presente invencion tambien pueden incluir uno o mas agentes de penetracion de la piel. Estos son aditivos que, cuando se aplican a la piel, tienen un efecto directo sobre la permeabilidad de la barrera de la piel: aumentan la velocidad y/o la cantidad con la que algunos otros compuestos son capaces de penetrar en las capas de la piel. Potenciadores de la penetracion organicos ejemplarizantes incluyen sulfoxido de dimetilo; miristato de isopropilo; alcohol decilico, undecilico o dodecilico; propilenglicol; polietilenglicol; alcoholes grasos C9-11, C12-13 o C12-15; azona; pirrolidonas de alquilo; lecitina; etc. Los tensioactivos tambien se pueden usar como potenciadores de la penetracion. En el caso de los meroterpenos, los penetrantes tienen la ventaja de llevar los meroterpenos dentro de la piel mas rapido que por si solos: de esta forma agilizando y, posiblemente, mejorando el beneficio del meroterpeno.

Otros ingredientes adyuvantes opcionales para las composiciones de proteccion solar de la presente invencion incluyen conservantes, agentes impermeabilizantes, fragancias, agentes antiespumantes, extractos de plantas (Aloe vera, hamamelis, pepino, etc), opacificantes, estabilizantes, agentes colorantes acondicionadores de la piel y similares, cada uno en cantidades eficaces para llevar a cabo sus respectivas funciones.

Las composiciones de proteccion solar de la presente invencion son eficaces en la reduccion o prevencion de danos en la piel debido a la exposicion UV, especialmente la exposicion al sol. Como tal, la presente invencion tambien se refiere a un metodo para proteger la piel del dano debido a la exposicion UV dicho metodo comprende la etapa de aplicar una de las composiciones de proteccion solar mencionadas anteriormente a la piel. En particular, la presente invencion proporciona un metodo de reduccion o prevencion del eritema debido a la exposicion a la luz UV. En terminos generales, el metodo comprende la etapa de aplicar la composicion de proteccion solar a areas de la piel que estan o pueden estar expuestas al sol. Tambien puede ser deseable aplicar la composicion de proteccion solar a las zonas que no estan normalmente expuestas al sol pero que, no obstante, tienen exposicion a los rayos UV que penetran. Por ejemplo, camisetas y otros tejidos ligeros ofrecen una proteccion minima contra la exposicion al sol, especialmente a los rayos UV. Por lo tanto, es concebible que las composiciones de proteccion solar de la invencion puedan ser aplicadas a esencialmente todas las areas del cuerpo, incluidas las tfpicamente cubiertas por la ropa.

La cantidad de la composicion de proteccion solar que se va a aplicar a la piel es coherente con la cantidad aplicada con respecto a formulaciones de proteccion solar sin el meroterpeno. En cierta medida, la cantidad depende de la forma de la composicion de proteccion solar y su modo de aplicacion. Por ejemplo, una formulacion de aerosol se puede aplicar con el fin de proporcionar una capa fina y uniforme sobre la piel. Lociones, cremas, geles y similares se aplican normalmente a una tasa de aproximadamente 1 a 2 onzas (29,6 a 59,2 ml) para todo el cuerpo, es decir, para la piel expuesta de un "individuo medio" que lleva un traje de bano y que tiene 5 pies 4 pulgadas (1,63 metros) de altura, con un peso de 150 libras (68,3 kg), y que tienen una cintura de 32 pulgadas (0,81 metros). Esto se traduce en una tasa de aplicacion de aproximadamente 2 mg/cm2 de piel. En la cara, una tasa de aplicacion tfpica es de 1/4 a 1/3 de una cucharilla de te (1,2 a 1,7 ml). En terminos generales, la tasa de aplicacion sera de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/cm2, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 mg/cm2, de la piel.

Para ser mas eficaz, la composicion de proteccion solar debe aplicarse antes de la exposicion al sol, preferiblemente al menos 15 minutos antes, y volver a aplicarse al menos cada 2 horas o mas a menudo, especialmente si el

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

individuo se involucra en actividades/acciones que puedan hacer que la composicion de proteccion solar se desgaste o se limpie, por ejemplo, la natacion; lavar los platos, ventanas, etc.; lavarse las manos y/o la cara; actividades deportivas de contacto; actividades que promueven una sudoracion sustancial; etcetera

Ademas de los beneficios fotoprotectores anteriormente mencionados de las composiciones de proteccion solar de la invencion, el uso continuo, preferiblemente diario, de las composiciones de proteccion solar de la presente invencion, independientemente de si uno anticipa la exposicion UV o no, proporciona una serie de beneficios adicionales a la piel. Por ejemplo, el uso continuo de estas composiciones de proteccion solar retrasara la aparicion de lmeas finas, mejorara la cohesion de la matriz extracelular, reducira la aparicion de aranas vasculares, mejorando la firmeza y la elasticidad de la piel: efectos que no solo son resultado de la exposicion al sol, sino tambien el proceso natural de envejecimiento. En esencia, los beneficios a largo plazo de la utilizacion continua de las composiciones de proteccion solar de la presente invencion incluyen la disminucion o manifestacion retardada, posiblemente, incluso la prevencion o reparacion, de danos en la piel y se manifestaran en una calidad general de la piel mejorada en comparacion con la piel a la que se ha aplicado protectores solares libres de meroterpeno y, muy especialmente, a la que ningun producto de proteccion solar se ha aplicado en base continua. Por ejemplo, el uso a largo plazo de las composiciones de proteccion solar de la invencion puede ayudar con el engrosamiento del tejido queratinoso (es decir, la construccion de las capas de la epidermis y/o dermis de la piel), evitando de ese modo y/o retardando la atrofia de la piel humana; preveniendo y/o retardando la aparicion de aranas vasculares y/o manchas rojas en la piel humana; preveniendo y/o retardando la aparicion de drculos oscuros bajo los ojos; previniendo y/o retardando las bolsas y/o descolgamiento de la piel humana; ablandando y/o suavizando los labios; previniendo y/o aliviando el picor de la piel humana, regulando la textura de la piel (por ejemplo, las arrugas y las lmeas finas), mejorando el color de la piel (por ejemplo, enrojecimiento, pecas); y similares.

Ejemplos

Habiendo descrito la invencion en terminos generales, los solicitantes dirigen ahora la atencion a los siguientes ejemplos en los que se evaluan formulaciones espedficas y aplicaciones espedficas de las mismas. En lo anterior y en los siguientes ejemplos, a menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas se indican en grados Celsius y todas las partes y porcentajes son en peso.

Bakuchiol y Corylifolin

Bakuchiol y Corylifolin purificados para su uso en los siguientes ejemplos se obtuvieron por el metodo descrito por RK Tikare y P Pujari (solicitud de patente india 00570/KOL/2005; fecha de publicacion 13 de enero de 2006). Espedficamente, las semillas de Psoralea Corylifolia fueron pulverizadas y sometidas a extraccion usando un disolvente no polar, hexano, en una proporcion de 3 ml de disolvente por cada gramo de semilla en polvo. La mezcla se agito con calentamiento a 60°C durante 4 horas y despues se filtro para separar la solucion de extracto. La extraccion se repitio tres veces mas, para un total de cuatro extracciones de cada muestra del material de semilla en polvo, para aumentar el rendimiento. Las soluciones de extracto recogidas de los cuatro lotes se combinaron y el volumen total se redujo separando por destilacion el exceso de disolvente hasta que el volumen restante era aproximadamente la mitad del volumen original. La solucion concentrada fue a continuacion tratada/lavada con 7,5 l de una solucion alcalina (NaOH al 5%) dos veces. El tratamiento alcalino produjo tres capas: una capa organica, una capa de emulsion y una capa acuosa. La capa organica se lavo con un volumen igual de agua y se diluyo con HCl y posteriormente se concentro para producir una masa viscosa. La capa de emulsion del lavado con alcali se disolvio en un disolvente polar, acetato de etilo, para aislar y eliminar el agua que podna haber estado presente en la capa de emulsion inicial. Despues, la solucion de acetato de etilo restante se combino con la masa viscosa de la capa organica, producida anteriormente, y la mezcla se concentro por destilacion para eliminar el acetato de etilo y hexano remanentes. A continuacion, la masa concentrada se sometio a destilacion de alto vado y se recogieron varias fracciones. Se encontro que las fracciones recogidas entre la temperatura del bano de aceite de 190°C y 270°C y temperatura de vapor de 140°C a 180° conteman bakuchiol puro con menos de 0,05% en peso de psoraleno e isopsoraleno. Las fracciones recogidas entre la temperatura del bano de aceite de 140°C y 190°C y temperatura de vapor de 90°C a 150°C fueron sometidas a purificacion por cromatograffa en columna para obtener Corylifolin puro con menos de 0,1% de psoraleno. La pureza se determino por analisis de HPLC usando una concentracion de la muestra de ~ 0,5 mg/ml en acetonitrilo, usando una composicion de fase movil de acetonitrilo y agua (70/30) con un caudal de 1,0 ml/minuto, y un detector de UV ajustado a Amax 261 nm.

Ejemplo 1: Reduccion del eritema inducido por UV

El eritema, la manifestacion mas familiar de la exposicion a la radiacion UV, se produce en una forma bifasica. UV-A media la primera parte de esta reaccion, conocida como el oscurecimiento inmediato del pigmento (IPD) y dura aproximadamente media hora. El eritema retardado, una funcion principalmente de las dosis de UV-B, comienza de 2-8 horas despues de la exposicion y alcanza un maximo en 24-36 horas, con eritema, pruritus, y dolor en las areas expuestas al sol.

Microscopicamente, los cambios son detectables tan pronto como 30 minutos despues de la exposicion a la radiacion UV. Cambios epidermicos incluyen el edema intracelular, vacuolizacion e hinchazon de los melanocitos, y el desarrollo de celulas de quemaduras solares caractensticas. En la dermis, la radiacion UV conduce inicialmente a

un edema intersticial e hinchazon de las celulas endoteliales. Mas adelante, hay edema perivenular, desgranulacion, y perdida de mastocitos, una disminucion en el numero de celulas de Langerhans, infiltracion de neutrofilos, y extravasacion de eritrocitos.

Con el fin de evaluar las propiedades anti eritema de las composiciones de proteccion solar de la presente 5 invencion, se aplico una locion de muestra, libre de protector solar activo, pero que contema bakuchiol purificado, a sujetos que a continuacion fueron sometidos a exposicion UV prolongada. El protector solar activo se omitio a fin de agilizar/exagerar la manifestacion de eritema que de otro modo podna encontrarse con el protector solar activo presente. La locion evaluada comprendfa la formulacion expuesta en la Tabla 1.

La locion se preparo mediante la combinacion de los ingredientes de Fase 1, y luego dispersando el ingrediente de 10 Fase A-2 en la composicion combinada de fase A-1 con agitacion y calentamiento a una temperatura de 75° C. Al mismo tiempo, los ingredientes de la Fase B se combinaron y calentaron a 75°C. Se anadio despues la Fase B a la Fase A con buena mezcla. A continuacion, el combinado de fase A y B se homogeneizo a una velocidad moderada, mientras que se anadfan las fases C y D. La mezcla completa se dejo enfriar a temperatura ambiente con agitacion constante de helice hasta que se obtuvo una mezcla homogenea. Se encontro que la mezcla resultante tema un pH 15 de 6,20 y una viscosidad de 20.000 mPas (Brookfield RVT, husillo C, 10 rpm) a 25°C.

Tabla 1

Ingrediente: Nombre comercial/Suministrador Peso %

Fase A-1

Agua: Agua (desmineralizada) 78,70

EDTA disodica: Versene Na/Dow 0,10

Glicerina: Emery 916/Cognis 3,00

Fase A-2

Goma de xantano: Vanzan NF/Vanderbilt 0,20

Fase B

Trigicerido capnlico/caprico: Myritol 318/Cognis 6,00

Escualeno: Fitoderm/Centerchem 1,00

Esteres cetflicos: Crodamol SS/Croda 1,00

Alcohol cetflico: Crodacol C-70/Croda 1,00

Dimeticona: Dow Corning 200,50 cst/Dow Corning 2,00

Estearato de glicerilo, estearato de PEG-100: Arlacel 165/Uniquema 3,50

Bakuchiol: Sytenol™ A / Sytheon 1,00

Fase C

Copolfmero de acrilato de hidroxietilo/acrilidometil taurato sodico & escualeno & polisorbato 60: Simulgel NS/Seppic 1,50

Fase D

Fenoxietanol, metilparabeno, propilparabeno, etilparabeno: Phenonip XB. Clariant 1,00

Total: 100,00

En la preparacion para la prueba de eritema, se sometio un lugar de prueba de 50 cm2 en la espalda de voluntarios humanos a siete exposiciones de UV: la primera duro 25 segundos y cada subsecuente exposicion duro 25% mas que la anterior, siendo cada exposicion hecha a una porcion diferente de la zona de prueba. De 16 a 24 horas mas 20 tarde, las areas expuestas de los voluntarios humanos se evaluaron usando un cromametro para evaluar sus MEDs (dosis eritematosa minima). A partir de entonces, la locion de ensayo se aplico a una tasa de 2 mg/cm2 dos veces al dfa durante siete dfas a un lugar de prueba de 4 cm x 2,5 cm en la espalda de cada voluntario humano. Tras la finalizacion del protocolo de aplicacion, el lugar de prueba y un lugar sin tratar de cada voluntario se irradiaron a 2x su MED. De 16 a 24 horas despues de la irradiacion, se midieron los parametros L y b en ambos lugares tratados y 25 no tratados usando un cromametro. Se determinaron los cambios en los valores de L y los grados de ITA (angulo tipologico individual - metodo de ensayo Colipa SPF) para evaluar el eritema. Los grados de ITA se calcularon usando la formula:

Grado de ITA = [arco tangente(L*-50)/b*)]180/3,1416

en donde L* - palidez y b* - color en el eje azul-amarillo. La Tabla 2 presenta los valores promedio de ITA y L de la piel tratada y no tratada para todos los voluntarios humanos antes de la irradiacion o exposicion UV ("Pre-Irr") y despues de la irradiacion o exposicion UV ("Post-Irr"). La Tabla 2 tambien establece el delta o cambio en estos 5 valores.

Tabla 2

: Pre-Irr Post-Irr Valor de A de L o ITA

Valor de L (tratados): 65,69 66,25 0,56

Valor de L (no tratados): 66,45 60,71 -5,74

Valor de ITA (tratados): 43,97 46,83 -2,86

Valor de ITA (no tratados): 46,05 36,76 9,29

Como indican los resultados mostrados en la Tabla 2, el grado de eritema segun se mide por un cromometro mecanico se redujo notablemente en aquellas areas que fueron tratadas con la locion que contema bakuchiol en comparacion con las areas no tratadas. A simple vista, el eritema en las zonas tratadas fue apenas detectable 10 aunque fue facilmente visible en las areas no tratadas. Estos resultados fueron sorprendentes debido a que el bakuchiol de grado comercial cuando se usa en tratamientos de la piel para, por ejemplo, la psoriasis, ha mostrado que aumenta el eritema.

Ejemplo 2: Actividad inhibitoria de la colagenasa

Con el fin de determinar si pueden alcanzarse otros beneficios mediante el uso de meroterpenos en las 15 formulaciones de proteccion solar, se realizo un estudio sobre el impacto, si lo hay, que la presencia de bakuchiol pueda tener sobre la colagenasa: una enzima colagenolitica responsable de gran parte del dano del colageno asociado con la exposicion UV y el fotoenvejecimiento en general. La actividad de la colagenasa se midio con un kit de Enzcheck de Molecular Probes (Carlsbad, CA, Estados Unidos), utilizando gelatina fluorescente inactivada y colagenasa IV de Clostridium, una metaloproteinasa generica. El material de ensayo (soluciones acuosas de 1000 20 ug/ml, 100 ug/ml, 10 ug/ml y 1 ug/ml hechas de una solucion madre de 10 mg/ml en DMSO) se incubaron en presencia del sustrato de la colagenasa - gelatina unida a la fluorescina inactivada y en presencia de la enzima proteolftica. Fenantrolina, un inhibidor potente de metaloproteasas (MP) se utilizo como control positivo a 100 ug/ml. La cinetica de la liberacion de la gelatina digerida, fluorescente se midio en longitudes de onda de excitacion/emision de 485/530 nm con un microfluorometro Cytofluor 2350 de Millipore. La concentracion inhibitoria de colagenasa 50% 25 (IC50) para el bakuchiol purificado se encontro que era ~0,1% (p/p).

Estos resultados indican que se esperana que las formulaciones de proteccion solar segun la presente invencion ofrecenan una inhibicion significativa de la colagenasa, asf como de otras metaloproteinasas perjudiciales derivadas de la exposicion UV.

Ejemplo 3: Actividad inhibitoria de la elastasa

30 Mientras que la colagenasa es quizas la enzima mas responsable de la manifestacion del dano de la piel debido a la exposicion a la luz UV, otra enzima cuya actividad es inducida por la irradiacion UVA y otros procesos inflamatorios y que es un contribuyente probable al proceso de fotoenvejecimiento, es la elastasa. La elastasa es una proteasa capaz de romper los componentes del tejido conectivo, especialmente la elastina, una fibra elastica que, junto con el colageno, determina las propiedades mecanicas del tejido conectivo. La sobreproduccion de elastasa por los 35 fibroblastos dermicos se ha asociado con enfermedades de la piel tales como cutis, laxa, cutis laxa adquirido, elastolisis dermica leve, seudoxantoma elastico y elastosis solar.

En un esfuerzo por determinar si el uso de meroterpenos en formulaciones de proteccion solar tambien afectana a la produccion y/o actividad de la elastasa, se llevo a cabo un estudio comparativo de evaluacion del impacto de retinol, un compuesto conocido que mejora la piel, y bakuchiol sobre la actividad de la elastasa. Se prepararon soluciones 40 madre de los dos ingredientes activos disolviendo bakuchiol (Sytenol A, disponible de Sytheon Ltd de Lincoln Park, NJ, Estados Unidos) y Retinol 50C (disponible de BASF de Florham Park, NJ, Estados Unidos) en DMSO a una concentracion de 10 mg/ml. Se incubaron soluciones de ensayo de cada activo (soluciones acuosas de 25 ug/ml, 5 ug/ml y 1 ug/ml a partir de las soluciones madre de 10 mg/ml en DMSO) con elastasa de neutrofilos humanos pura (Elastase, Human Neutrophil, N° de Catalogo 324681, disponible de Calbiochem de San Diego, CA, Estados Unidos) 45 y su sustrato (elastase Substrate VIII, Colorimetric (Suc-Ala-Ala-Ala-pNA), N° de catalogo , disponible de Calbiochem de San Diego, CA, Estados Unidos): cada sistema se ensayo por triplicado. Tambien se emplearon controles: el primero, agua de Tipo 1 sirvio como control negativo y Elastase Inhibitor III (N° de catalogo 324745, disponible de Calbiochem de San Diego, CA, Estados Unidos) sirvio como control positivo a una concentracion de

5

10

15

20

25

30

35

40

45

150 ug/ml. La actividad proteolftica de la elastasa en presencia de los materiales de ensayo se midio siguiendo la generacion de un producto de reaccion cromoforo a 410 nm usando un lector de microplacas de BioRad.

Los resultados del estudio comparativo se presentan en la Tabla 3. La actividad de la elastasa se presenta como el porcentaje (%) del control positivo, con el control negativo (agua) como el 100% de control. En la tabla, los resultados se presentan ademas como el promedio de las tres pruebas individuales. Como se ha indicado, el retinol no tuvo efecto inhibidor de la elastasa estadfsticamente significativo en todas las concentraciones probadas: de hecho, en todos excepto en los niveles mas bajos probados, la actividad de la elastasa parecio ser mayor que cuando no habfa ningun activo. Por el contrario, el uso de bakuchiol, segun la practica de la presente invencion demostro una inhibicion de la elastasa clara en todas las concentraciones ensayadas. El control positivo, el Elastase Inhibitor III, mostro una inhibicion completa de la actividad de la elastasa. Basandose en estos resultados, parece que la dosis teorica eficaz 50% (ED50) para Sytenol es entre 1 y 5 ug/ml. Interesantemente, ambos activos mostraron una tendencia a dosis-respuesta inversa. Estos resultados, junto con los resultados del Ejemplo 2 anterior indican que se esperana que las formulaciones de proteccion solar segun la presente invencion ofrecenan una inhibicion significativa de la actividad enzimatica perjudicial para la piel, especialmente la asociada con la elastasa y colagenasa, asf como otras metaloproteinasas daninas, que surgen de la exposicion a UV.

Tabla 3 - Actividad de la elastasa (% de control)

Activo: Control 25 ug/ml 5 ug/ml 1 ug/ml

EI III* (150 ug/ml): 0

Retinol: 416 138 87

Bakuchiol: 77 65 31

Agua de tipo 1: 100

* Inhibidor de elastasa III

Ejemplo 4: Sensibilidad de la piel

Habida cuenta de los problemas de sensibilidad conocidos asociados con el bakuchiol de grado comercial, se evaluo tambien la sensibilidad de la piel al bakuchiol purificado. Se evaluo la sensibilidad de la piel siguiendo el metodo citado en la referencia Appraisal of the Safety of Chemicals in Food, Drugs and Cosmetics, (Evaluacion de la Seguridad de los Productos Qmmicos en los Alimentos, Farmacos y Cosmeticos), publicado por la Association of Food and Drug Officials of the United States. El metodo emplea nueve parches inductivos y no los diez citados en la referencia en condiciones de parche oclusivo.

Las muestras se prepararon para la evaluacion mediante la dilucion del bakuchiol purificado en aceite de mafz a una concentracion del 5%, con diluciones recien preparadas en cada dfa de la aplicacion. Se dispensaron 0,2 ml o 0,2 g del material de ensayo diluido sobre el parche hipoalergenico oclusivo y el parche tratado se aplico directamente sobre la piel de las regiones subescapulares de la espalda, a la derecha o izquierda de la lmea media de cada sujeto: se emplearon ciento once sujetos. Despues de la aplicacion del parche, cada sujeto fue despedido con instrucciones de no mojar o exponer el area de prueba a la luz solar directa. El parche se retiro por el sujeto despues de 24 horas. Este procedimiento se repitio cada lunes, miercoles y viernes durante tres semanas consecutivas hasta que se hubo realizado una serie de nueve exposiciones consecutivas de 24 horas. Durante el penodo de prueba, se observo la zona de ensayo en las espaldas de los sujetos en cuanto a la evidencia de edema o eritema justo antes de las aplicaciones de dos a nueve y la proxima fecha de la prueba despues de la aplicacion de nueve. Si se encontro evidencia de una reaccion, a continuacion, se midio el area de edema y/o eritema y se registro: el edema se estimo como una evaluacion de la piel con respecto al contorno de la piel normal no afectada. A continuacion, se les dio a los sujetos un penodo de 10 -14 dfas de descanso despues de lo cual se aplico una dosis de desaffo o de reprueba una vez a un sitio de prueba previamente no expuesto. La dosis de reprueba fue equivalente a cualquiera de las nueve exposiciones originales. Las reacciones se anotaron 24 y 48 horas despues de la aplicacion. Basado en los resultados de las pruebas, se determino que la dilucion del 5% en aceite de mafz del bakuchiol purificado era un irritante no primario y un sensibilizador no primario segun la referencia.

Ejemplo 5: Formulaciones de proteccion solar 5A - 5J

Las siguientes tablas establecen diversas formulaciones y formas de realizacion de los protectores solares segun la presente invencion. Despues de cada tabla hay una breve descripcion de los procesos con los que se hace cada formulacion.

Formulacion 5A: locion de proteccion solar

Nombre INCI: Nombre registrado / Proveedor % P/P

Phase A

Agua (desmineralizada): 57,25

EDTA disodica: 0,10

Propilenglicol: 2,00

Sorbitol: Sorbo (sol. 70%)/Uniqema 2,00

Lauril sufato sodico: Stepanol ME-Dry/Stepan 0,15

Fase B

Estearato de glicerilo: Tegin M/Goldschmidt 5,00

Acido estearico: Emersol 132/Cognis 1,00

Aceite de Persea Gratissima (aguacate) No saponificables: Crodarom Avocadin/Croda 15,00

Avobenzona (protector solar): Eusolex 9020 / EMD 2,00

Malonato de dietilhexil siringilideno (fotoestabilizador): Oxynex ST / EMD 2,00

Homosalate (protector solar): Eusolex HMS / EMD 10,00

Cera de abejas: Cera de abejas blanca blanqueada NF Prills/Ross 1,50

Bakuchiol: Invencion presente 1,00

Phase C

Trietanolamina: TEA 99%/Union Carbide qs

Fase D

Propilenglicol, Hidantoma DMDM, Metilparabeno: Paragon/McIntyre 1,00

Total: 100,00

La formulacion 5A se prepara combinando por separado los ingredientes de las Fases A y B y calentando cada mezcla de 70-75°C. Despues, las fases A y B se combinan mientras se agita. El pH se ajusta a 5,0-6,0 por la adicion de la Fase C a la mezcla de las fases A y B. A continuacion, la fase D se anade con mezcla hasta que se consigue una mezcla uniforme, sustancialmente homogenea.

Formulacion 5B - Locion de proteccion solar de uso diario

Nombre INCI: Nombre registrado / Proveedor % P/P

Phase A-1

Agua (desmineralizada): 48,18

EDTA disodica: 0,05

Propilenglicol: 5,00

Niacinamida: 2,00

Fase A-2

Goma de xantano: Vanzan NF/Vanderbilt 0,25

Estearato de aluminio y magnesio: Veegum Ultra granules/Vanderbilt 0,40

Fase B

Alcohol y glucosido ceteanlico: Montanov 68/Seppic 7,00

Aceite de semilla de albaricoque: Livopol P/Lipo 5,00

Estearato de octilo: Cetiol 868/Cognis 3,00

Dimeticona: Dow Corning 200 fluido 10 cst/Dow Corning 6,00

Nombre INCI: Nombre registrado / Proveedor % P/P

Octinoxato (protector solar): Eusolex 2292/ EMD 7,5

Homosalate (protector solar): Eusolex HMS / EMD 12,5

Extracto purificado de Psoralea Corylifolia conteniendo 65% de bakuchiol: Invencion presente 2,00

Fase C

Trietanolamina: TEA 99%/Union Carbide 0,12

Fase D

Fenoxietanol, isopropilparabeno, isobutilparabeno, butilparabeno: Liquapar PE/Sutton 1,00

Total: 100,00

La formulacion 5B se prepara combinando por separado los ingredientes de cada una de las Fases A-1 y A-2. Despues, la Fase A-2 se dispersa en la Fase A-1 y se calienta a 70-75°C. La mezcla de la Fase B se calienta entonces a 70-75°C y se anade a la dispersion de la Fase A-1/A-2 con agitacion constante. Se homogeniza la mezcla hasta que se enfna a 60°C. A continuacion, el pH se ajusta a 4,0-5,0 usando la Fase C. Despues de esto, la 5 Fase D se anade a la mezcla y la mezcla continuamente se mezcla hasta que se consigue una locion uniforme, sustancialmente homogenea.

Formulacion 5C: Locion de proteccion solar rejuvenecedora de la piel

Nombre INCI: Nombre registrado / Proveedor % P/P

Fase A-1

Agua (desmineralizada): 43,65

EDTA disodica: 0,05

Propilenglicol: 5,00

Fase A-2

Goma de xantano: Vanzan NF/Vanderbilt 0,20

Fase B

Estearato de PEG-6, ceteth-20, estearato de glicerilo, steareth- 20, acido estearico: Tefose 2561/Gattefosse 10,00

Acido estearico: Emersol 132/Cognis 1,00

Aceite de ricino hidrogenado: Cutina HR/Cognis 1,00

Miristato de octildodecilo: M.O.D./Gattefosse 8,00

Dimeticona: Dow Corning 200 fluido 10 cst/Dow Corning 4,00

Feniltrimeticona: Dow Corning 556 Wax/Dow Corning 2,00

Avobenzona (protector solar): Eusolex 9020 3,00

Octocrileno (protector solar): Eusolex OCR 7,00

Homosalate (protector solar): Eusolex HMS 10,00

Fase C

Aceite de almendra dulce: Cropure Almond/Croda 3,00

Bakuchiol: Presente invencion 1,00

Fase D

Trietanolamina: TEA 99%/Union Carbide 0,10

Fase E

Total: 100,00

La formulacion 5C se hace mediante la dispersion de la fase A-2 en la fase A1 previamente mezclada y calentando a 70-75°C. Al mismo tiempo, los ingredientes de la Fase B se combinan y se calienta a 70-75°C y luego esa mezcla se anade a la mezcla de la Fase A1/A2 mientras se agita. La mezcla combinada se homogeniza hasta que la mezcla se enfna a 60°C. Se anade despues la Fase C a 40°C. El pH despues se ajusta a 5,0-6,0 con la fase D. Despues de 5 esto, se anade la fase E y se mezcla hasta que se consigue una mezcla uniforme, sustancialmente homogenea.

Formulacion 5D: Protector solar de amplio espectro

Nombre INCI: Nombre registrado % P/P

Phase A

Avobenzona (protector solar): Eusolex 9020 1,00

Estearato de glicerilo, Cetareth-15: Tego Care 215, pelets 3,00

Oleato de decilo: Cetiol V 5,00

Palmitato de isopropilo: - 5,00

Dimeticona: Mirasil DM 350 0,50

Alcohol esteanlico: Lanette 18 2,00

Carbomero: Carbopol ETD 2050 0,10

Fase B

Glicerina (aproximadamente 87%): Glicerol 3,00

Ectoina: Rona Care Ectoin 0,50

Conservante: 1,00

Agua, metoxicinamato de etihexilo (protector solar), sflice, PVP, clorfenesina, BHT: Eusolex UV-Pearls OMC 15,00

Agua: Agua, desmineralizada c.s.

Fase C

Corylifolin: Presente invencion 0,50

Fase D

Hidroxido sodico: Solucion de hidroxido sodico al 10% 0,45

Fase E

Perfume: Fragancia “Delicat” 0,20

Total 100,00

Los ingredientes de la Fase A y la Fase B se combinan por separado y cada mezcla se calienta a 80°C. Las fases A y B se combinan entonces con agitacion constante. La mezcla combinada se homogeniza hasta que la mezcla se enfna a 60°C. La Fase C se anade despues a 40°C. El pH entonces se ajusta a 5,0-6,0 con la fase D. Despues de 10 eso, se anade la fase E y se mezcla hasta que se consigue una mezcla uniforme, sustancialmente homogenea.

Formulacion 5E: Protector solar rejuvenecedor de la piel y sensible a las quemaduras del sol

Nombre INCI: Nombre registrado / Proveedor % p/p

Fase A-1

Agua (desmineralizada): 42,20

EDTA disodica: 0,05

Propilenglicol: 5,00

Fase A-2

Goma de xantano: Vanzan NF/Vanderbilt 0,20

Fase B

Nombre INCI: Nombre registrado / Proveedor % p/p

Acido estearico: Emersol 132/Cognis 1,00

Aceite de ricino hidrogenado: Cutina HR/Cognis 1,00

Miristato de octildodecilo: M.O.D./Gattefosse 8,00

Dimeticona: Dow Corning 200, 50 cst/Dow Corning 4,00

Feniltrimeticona: Dow Corning 556, Wax/Dow Corning 2,00

Avobenzona (protector solar): Eusolex 9020 / EMD 1,00

Octocrileno (protector solar): Eusolex OCR / EMD 2,00

Homosalate (protector solar): Eusolex HMS / EMD 10,00

Fase C

Aceite de almendra dulce: Cropure Almond/Croda 3,00

Bisabolol: Bisabolol/Rona 1,00

Corylifolin: Presente invencion 2,00

Fase D

Extracto de fruta de Phyllanthus emblica: Emblica / EMD 0,50

Agua (desmineralizada): 5,00

Fase E

Aminometilpropanol: 0,05

Fase F

Total: 100,00

La formulacion 5E se hace combinando por separado los componentes de la Fase A-1 y la Fase A-2. La Fase A-2 se dispersa a continuacion en la Fase A-1 y se calienta a 70-75°C. Al mismo tiempo, los ingredientes de la Fase B se combinan y se calientan a 70-75°C y luego esa mezcla se anade a la dispersion de fase A-1/A-2 mientras se agita. La mezcla combinada se homogeniza hasta que la mezcla se enfna a 60°C. La Fase C se anade luego a 30°C con 5 agitacion constante usando un mezclador de helice. El pH se ajusta entonces a 5,0-6,0 con la fase D. Despues de eso, se anaden secuencialmente las Fases E y F y se mezclan bajo condiciones de oscuridad hasta que se logra una mezcla uniforme.

Formulacion 5F: Gel de proteccion solar anhidro libre de aceite

Nombre INCI: Nombre registrado / Proveedor % P/P

Fase A

Ozokerita: White Ozokerite SP-1020/Strahl & Pitsch 3,00

Ciclometicona: Dow Corning 345 Fluid/ Dow Corning 20,00

Ciclometicona (y) polisilicona-11: Gransil GMC/Grant Industries 52,50

Octinoxate (protector solar): Eusolex 2292 / EMD 7,50

Homosalate (protector solar): Eusolex HMS / EMD 5,00

Fase B

Oxicloruro de bismuto: Biron® LF-2000/Rona 2,00

Fase C

Ciclometicona: Dow Corning 345 Fluid/ Dow Corning 3,60

Ciclometicona (y) crospolfmero de dimeticona: Dow Corning 9040 Silicone Elastomer Blend/ Dow Corning 5,40

Nombre INCI: Nombre registrado / Proveedor % P/P

Bakuchiol: Presente invencion 1,00

Total: 100,00

La formulacion 5F se prepara mezclando los ingredientes de la fase A mientras se calienta a 70-75°C y mezclando hasta que se obtiene una mezcla clara y uniforme. La Fase B se dispersa luego en la mezcla de la fase A con mezclado. Los ingredientes de la Fase C son mezclados por separado hasta que la mezcla este suave y sustancialmente libre de grumos. La mezcla de la Fase A/B se enfna entonces a 50-60°C y la Fase C se anade con 5 mezclado hasta que se obtiene una mezcla sustancialmente uniforme.

Formulacion 5G: Locion aerosol de protector solar autobronceadora

Nombre INCI: Nombre registrado / Proveedor % p/p

Fase A

Estearato de glicerilo, ceteareth-20, alcohol ceteanlico, ceteareth-12, palmitato de cetilo: Emulgade SE/Henkel 4,50

Ceteareth-20: Emulgin B2/Henkel 1,00

Eter dicapnlico: Cetiol OE/Henkel 5,00

Caprilato/caprato de coco: Cetiol LC/Henkel 5,00

Octinoxate (protector solar): Eusolex 2292 / EMD 7,00

Octixalate (protector solar): Eusolex OS / EMD 5,00

Oxibenzona (protector solar): Eusolex 4360 / EMD 2,00

Fase B

Agua desmineralizada: 39,45

EDTA disodica: 0,05

Fase C

3-Hidroxibakuchiol: Invencion presente 1,50

Fase D

Agua desmineralizada: 20,00

Propilenglicol: 2,50

Dihidroxiacetona: Dihidroxiacetona/EMD 6,00

Propilenglicol (y) hidantoma DMDM (y) metilparabeno: Paragon/McIntyre 1,00

Total: 100,00

La formulacion 5G se prepara combinando los ingredientes de la fase A mientras se agita y se calienta a 80-85°C. La Fase B se calienta a 80-85°C y lentamente se anade la Fase A a la Fase B mientras se agita con un mezclador de helice. Se homogeniza la mezcla de la Fase A/B y se permite que la mezcla se enfne a alrededor de 40°C. La 10 fase C se anade a continuacion y se mezcla bien. Por separado, los ingredientes de la Fase D se combinan a temperatura ambiente mediante agitacion. Una vez que la mezcla de las Fases A/B/C se enfna a 30°C, la Fase D se anade a continuacion con mezcla. Si es necesario, el pH puede ajustarse a 3,5-4,0 usando acido cftrico. La mezcla debe tener una viscosidad <100 cps, medida por un viscosfmetro Brookfield RV# 1, 50 rpm @ 23°C.

Formulacion 5H: Crema de proteccion solar

Nombre INCI: Nombre registrado / Proveedor % P/P

Fase A

Dioxido de titanio (protector solar), alumina, simeticona: Eusolex® T-2000/Rona 10,00

Dipolihidroxiestearato de poligliceril-2: Dehymuls PGPH/Cognis 4,00

Diisoestearato de poligliceril-3: Lamaform TGI FL/Cognis 2,00

Cera de abejas: Cera de abejas blanca SP 422/Strahl & Pitsch 3,00

Nombre INCI: Nombre registrado / Proveedor % P/P

Acido isoestearico: Emersol 871/Cognis 1,00

Estearato de zinc: Unichem ZS/Universal Preser-A-Chem 1,00

Carbonato de dicaprililo: Cetiol CC/Cognis 11,00

Tocoferol (antioxidante): Vitamina E/Hoffmann- La Roche 2,00

3-hidroxi Bakuchiol: Invencion presente 5,00

Propilparabeno: Nipasol M/Clariant 0,05

Fase B

Agua (desmineralizada): 44,30

Sulfato magnesico: Sulfato magnesico heptahidrato/Rona 1,00

Metilparabeno: Nipagin M/Clariant 0,15

Glicerina: Emery 916/Cognis 5,00

Fase C

Bisabolol: Rona Care® Bisabolol/Rona 0,50

Total: 100,00

La formulacion 5H se prepara combinando por separado los ingredientes de la Fase A y la Fase B y calentando cada mezcla a 80°C. A continuacion se anade lentamente la fase B a la fase A mientras se agita. La mezcla se homogeniza a 65-55°C y despues se enfna mientras se agita. Una vez que la temperatura alcanza 40°C, se anade la Fase C y la mezcla se mezcla hasta la uniformidad.

5 Formulacion 5I: Locion de proteccion solar de amplio espectro

Nombre INCI: Nombre registrado / Proveedor % p/p

Fase A-1

Agua desionizada: 64,95

EDTA disodica: 0,10

Propilenglicol: 3,00

Glicerina: 2,00

Fase A-2

Copolfmero de acrilatos/alcrilatos de alquilo C10-30: Carbopol EDT 2020/Goodrich 0,15

Goma de xantano: Vanzan NF/Vanderbilt 0,15

Fase B

Alcohol cetflico, estearato de glicerilo, PEG-75, ceteth-20 y steareth-20: Emolium Delta / Gattefosse 4,00

Bakuchiol: Presente invencion 1,00

Dimeticona: DC200 fluido, 100 cst/Dow 0,50

Copolfmero de Olefinas C30-38/maleato de isopropilo/MA: Performa V1608 / New Phase Technologies 1,00

Benzoato de alquilo C12-15: Finsolv TN/Finetex 10,00

Avobenzona (protector solar): Eusolex 9020 / RONA 2,00

Malonato de dietilhexil siringilideno (fotoestabilizador): Oxynex ST / RONA 2,00

Homosalate (protector solar): Eusolex HMS / RONA 8,00

Fase C

Trietanolamina (99%): TEA 99% / Union Carbide 0,15

Nombre INCI: Nombre registrado / Proveedor % p/p

Fase D

Fenoxietanol (y) isopropilparabeno (y) isobutilparabeno (y) butilparabeno: Liquapar PE/ISP 1,00

Total: 100,00

La formulacion 5I se prepara combinando por separado los ingredientes de la Fase A-1 y la Fase A-2. La Fase A-2 a continuacion, se dispersa en la mezcla de la Fase A-1 con agitacion y se calienta a 75°C. Por separado, los ingredientes de la Fase B se combinan y se calientan a 75°C. La mezcla de la fase B se anade a continuacion a la dispersion de la fase A-1/A-2 con agitacion continua. La mezcla se homogeniza durante 10 minutos y se enfna a 5 45°C. Las Fases C y D se anaden a continuacion, de forma secuencial y se mezcla hasta la uniformidad.

Formulacion 5J: Locion de proteccion solar de autobronceado

Nombre INCI: Nombre registrado / Proveedor % p/p

Fase A

Agua desionizada: 39,15

Goma de xantano: Keltro/Kelco 0,75

Propilenglicol
Propilenglicol: 5,00

Metilparabeno: 0,20

Propilparabeno: 0,10

Fase B

Steareth-10: Brij 76/ICI 0,70

Estearato de glicerilo (y) estearato de PEG-100: Arlacel 165/ICI 1,20

Estearato de PEG-40: Myrj 52-S/ICI 0,40

Alcohol ceteanlico (y) ceteareth-20: Cosmowax J/Croda 1,00

Alcohol ceteanlico: 1,50

Ciclometicona: Dow Corning 344 Fluid/ Dow Corning 5,00

Dimeticona: Dow Corning 200 Fluid 100 cst/ Dow Corning 0,50

Neopentanoato de octildodecilo: Elefac I-205/Bernel 16,50

Avobenzona (protector solar): Eusolex 9020 / EMD 1,00

Malonato de dietilhexil siringilideno (fotoestabilizador): Oxynex ST / EMD 1,00

Homosalate (protector solar): Eusolex HMS / EMD 5,00

Octisalate (protector solar): Eusolex OS / EMD 5,00

Fase C

Bakuchiol: Invencion presente 2,00

Fase D

Agua desionizada: 10,00

Dihidroxiacetona: Dihidroxiacetona/Rona 5,00

Total: 100,00

La formulacion 5J se preparo cargando el componente acuoso de la Fase A en un recipiente de mezcla. En condiciones de baja homogeneizacion, la goma de xantano de la fase A se roda dentro y se mezcla hasta la uniformidad. Despues se agregan el resto de los ingredientes de la fase A mientras se mantiene la homogeneizacion 10 y se calienta la mezcla a 75-80°C. Se mezclan en un recipiente separado los ingredientes de la Fase B y se calienta a 85°C. Se prepara una emulsion mediante la adicion de la fase B a la fase A y el ajuste de la velocidad del homogeneizador como sea necesario para asegurar la rotacion de lote adecuada. La mezcla homogenizada se mantiene entonces a 85°C durante 10 minutos y despues de dicha mezcla se cambia entonces de homogenizacion a impulsor mezclando a 60°C. La mezcla se deja enfriar y se anade la fase C a aproximadamente 40°C y se mezcla

bien. Los ingredientes de la Fase D se mezclan por separado a temperatura ambiente con mezclado constante para asegurar la uniformidad. A continuacion se anade la mezcla de la fase D a la mezcla de las Fases A/B/C a 40°C y se mezcla continuamente hasta que la mezcla alcanza la temperatura ambiente.

En cualquiera de las formulaciones indicadas anteriormente, el meroterpeno identificado podna facilmente ser 5 sustituido con otro meroterpeno tal como bakuchiol, corylifolin, hidroxi-bakuchiol, etc. Adicionalmente, estas formulaciones se almacenan y se envasan en vasos/recipientes de vidrio oscuro preferiblemente a fin de evitar su exposicion a la luz, especialmente la luz ultravioleta, hasta su uso. Esto es especialmente importante para aquellas formulaciones que emplean absorbentes de UV organicos que son alterados qmmicamente y/o se vuelven inactivos una vez que absorben una cantidad dada de luz UV.

10 De manera similar, mientras que las formulaciones anteriores contienen muchos ingredientes distintos de los ingredientes cnticos incluyendo tensioactivos, estabilizantes, agentes autobronceadores, antioxidantes y similares, estos ingredientes adicionales podnan facilmente haber sido omitidos sin comprometer las propiedades de proteccion solar y anti-eritema de las mismas.

Sin mas elaboracion, se cree que un experto en la tecnica puede, usando la descripcion precedente, utilizar la

15 presente invencion en toda su extension. Ademas, aunque la presente invencion se ha descrito con respecto a formas de realizacion y ejemplos espedficos anteriormente mencionados, debe apreciarse que otras formas de realizacion que utilizan el concepto de la presente invencion son posibles. Las formas de realizacion espedficas preferidas precedentes se deben interpretar, por lo tanto, como meramente ilustrativas, y no limitativas del resto de la descripcion en modo alguno.

20

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

REIVINDICACIONES

1. Una composicion de proteccion solar para uso en la prevencion o disminucion del dano inducido por el sol a la piel humana que comprende (i) al menos un bloqueador solar de UV-B o UV-A/UV-B activo en una cantidad convencional, (ii) de aproximadamente 0,1 a 10 por ciento en peso basado en el peso total de la composicion de bakuchiol y (iii) un vehfculo aceptable dermatologicamente, dicho bakuchiol tiene una pureza de 95% o mas y en donde la concentracion de furocumarinas, psoraleno e isopsoraleno es menos del 0,1% basado en el peso del bakuchiol, de manera que la presencia de dichas furocumarinas, si las hay, no es suficiente para interferir con el efecto protector del aditivo bloqueante del sol o del bakuchiol.
2. La composicion de proteccion solar de la reivindicacion 1, en donde el activo protector solar es un bloqueador solar de UV-A/UV-B.
3. La composicion de proteccion solar de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde el activo protector solar es un bloqueador solar de UV-B.
4. La composicion de proteccion solar de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende ademas al menos un bloqueador solar activo de UV-A.
5. La composicion de proteccion solar de cualquiera de las reivindicaciones 1a 4, en donde el bakuchiol esta presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 a 5 por ciento en peso.
6. La composicion de proteccion solar de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el bakuchiol se anade como un extracto vegetal enriquecido derivado de Psoralea corylifolia, Psoralea grandulosa o Otholibium pubescens.
7. La composicion de proteccion solar de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende ademas uno o mas ingredientes protectores de la piel y/o ingredientes de tratamiento de la piel seleccionados del grupo que consiste de antioxidantes, vitaminas, agentes antiinflamatorios, agentes de autobronceado, hidratantes, emolientes, humectantes, y mezclas de los mismos.
8. Una composicion de proteccion solar que comprende (i) al menos un bloqueador solar de UV-B o UV-A/UV-B activo en una cantidad convencional, (ii) de 0,1 a 10 por ciento en peso basado en el peso total de la composicion de bakuchiol y (iii) un vefnculo aceptable dermatologicamente a la piel, en donde el bakuchiol es al menos 95% puro y la concentracion de furocumarinas, psoraleno e isopsoraleno es menos del 0,1% basado en el peso del bakuchiol, de manera que la presencia de dichas furocumarinas, si las hay, no es suficiente para interferir con el efecto protector del aditivo bloquedor del sol o del bakuchiol, para uso en la prevencion del dano a la piel inducido por UV y/o eritema de la piel debido a la exposicion a la luz del sol.
9. La composicion de la reivindicacion 8, en donde el bakuchiol esta presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 a 5 por ciento en peso.
10. La composicion de proteccion solar de cualquiera de las reivindicaciones 8 o 9, en donde el bloqueador solar activo es UV-A/UV-B activo.
11. La composicion de proteccion solar de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde el bloqueador solar activo es UV-B activo.
12. La composicion de proteccion solar de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en donde la composicion de proteccion solar comprende ademas al menos un bloqueador solar UV-A activo.
13. La composicion de proteccion solar de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, que comprende ademas uno o mas ingredientes de proteccion de la piel y/o tratamiento de la piel seleccionados del grupo que consiste en antioxidantes, vitaminas, agentes antiinflamatorios, agentes autobronceadores, hidratantes, emolientes, humectantes, y sus mezclas.