BRPI1010462B1 - Compositions comprising an NFkB inhibitor and a non-retinoid collogen promoter and a cosmetic method for treating a skin aging sphincter - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÕES QUE COMPREENDEM UM INIBIDOR DE NFkB E UM PROMOTOR DE COLÁGENO NÃO RETINOIDE E MÉTODO COSMÉTICO PARA TRATAR UM SINAL DE ENVELHECIMENTO DA PELE".

CAMPO DA INVENÇÃO São fornecidos uma composição que compreende um inibidor de NFkB e um promotor de colágeno não retinoide. A composição é útil para, por exemplo, aplicação tópica na pele.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO O envelhecimento da pele pode ser compreendido como sendo influenciado por fatores intrínsecos e por fatores extrínsecos. Os fatores intrínsecos incluem alterações naturais da pele, que são reguladas pela composição genética. Os fatores extrínsecos incluem influências exógenas tais como o dano por UV, fatores ambientais, e similares. O envelhecimento da pele pode afetar de forma adversa a elasticidade e a força da pele através de mudanças nos dois principais constituintes da matriz dérmica extracelular, as proteínas fibrosas colágeno e elastina. Por exemplo, a elastina é uma grande proteína fibrosa formada pela reticulação de moléculas de proteínas precursoras de elastina (por exemplo, tropoelastina) em filamentos em espiral. O colágeno, mais ubíquo do que a elastina, é outra proteína fibrosa que forma a rede estrutural da pele.

Certos agentes são conhecidos por seu efeito benéfico de inibir a degradação da elastina reticulada. Por exemplo, é conhecido que as metaloproteinases de matriz (MMPs), um grupo de enzimas que são capazes de decompor as macromoléculas na matriz extracelular, executam um importante papel na degradação da elastina. Vários extratos de planta foram descritos como inibidores de várias MMPs. Por exemplo, J. L. Lamaison descreve a inibição de elastase (elastase pancreática suína) com extratos de plantas selecionadas a partir do grupo das rosáceas e atribui a inibição aos taninos que elas contêm. Ann. Pharmaceutiques Francaises 1990, 48, 335 a 340. M, HemTiann et al. apresenta que SymMatrix, um extrato de folha de amora preta hidroalcoólioo, tem a atividade inibitória de MMP-1, MMP-2, e MMP-9. SOFW Journal (2006), 132(4), 42 a 46.

Em adição, certos compostos sintéticos ou naturais são conhecidos pelo efeito benéfico de promover a produção do precursor de elastina e/ou promover a formação de colágeno. Por exemplo, os retinoides regulam positivamente a produção de elastina nos fibroblastos. Liu et al., Am J Physiol. 1993 Nov; 265(5 Pt 1):L430-437. Retinoide também são conhecidos por promoverem formação de colágeno. Infelizmente, os retinoides têm certas desvantagens, como uma propensão a irritar a pele.

Desse modo, os inventores reconheceram uma necessidade por novos agentes e combinações de agentes que possam influenciar ainda mais positivamente a formação de colágeno sem desvantagens, como irritação que podería ser induzida pelo uso de retinoides.

Atualmente, os inventores surpreendentemente descobriram benefícios surpreendentes de uma classe particular de compostos anti-inflamatórios, agentes que inibem o fator de transcrição nuclear de célula kappa-B (NFkB). Os inventores descobriram que quando inibidores de NFkB são combinados com promotores de colágeno não retinoides, a composição de uso tópico que contém a combinação exibe um aumento sinergístico i-nesperado e surpreendentemente grande na eficácia de promoção de colágeno.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Em um aspecto, a invenção fornece uma composição que compreende um inibidor de NFkB e um promotor de colágeno não retinoide.

De acordo com outro aspecto, a invenção apresenta um método para tratar um sinal de envelhecimento da pele, compreendendo aplicar topi-camente à pele necessitada de tal tratamento uma composição que compreende um inibidor de NFkB e um promotor de colágeno não retinoide.

Outras características e vantagens da presente invenção serão aparentes a partir da descrição detalhada da invenção e das reivindicações. DESCRIÇÃO DETALHADA

Acredita-se que aquele versado na técnica poderá, com base na descrição aqui presente, utilizar a presente invenção em sua mais completa extensão. As seguintes concretizações específicas devem ser construídas como meramente ilustrativas, e não como limitativas do restante da descrição em qualquer maneira que seja. A menos que seja definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado conforme compreendido pelo versado na técnica à qual a invenção pertence. Também, todas as publicações, pedidos de patentes, patentes e outras referências mencionadas na presente invenção estão aqui incorporadas a título de referência. Exceto onde indicado em contrário, uma porcentagem ou concentração se refere a uma porcentagem ou concentração em peso (isto é, % (em peso). Exceto onde estabelecido em contrário, todas as faixas são incluídas dos pontos de extremidade, por exemplo, "de 4 a 9" inclui os pontos de extremidade 4 e 9.

Os produtos aqui descritos podem, opcionalmente, ser em forma de embalagem terminada. Em uma modalidade, a embalagem é um recipiente como um plástico, metal ou tubo de vidro ou pote contendo a composição. O produto pode, ainda, conter uma embalagem adicional como uma caixa de papelão ou plástica para armazenar o recipiente. Em uma modalidade, o produto compreende uma composição da invenção e contém instruções que direcionam o usuário a aplicar a composição na pele para tratar sinais de envelhecimento da pele conforme discutido a seguir. Tais instruções podem estar impressas no recipiente, no elemento de inserção de rótulo, ou sobre qualquer embalagem adicional.

Para uso na presente invenção, "aplicar topicamente" significa pôr diretamente ou espalhar sobre a pele externa, couro cabeludo, ou cabelo, por exemplo, pelo uso das mãos ou com um aplicador como um lenço, um aplicador de esfera ou por aspersão.

Para uso na presente invenção, "cosmeticamente aceitável" significa que os ingredientes que o termo descreve são adequados ao uso em contato com tecidos (por exemplo, pele ou cabelo) sem toxicidade, incompatibilidade, instabilidade, irritação, ou respostas alérgicas indevidas, ou similares.

Composições da presente invenção são adequadas para o tra- tamento de sinais de envelhecimento da pele. Conforme usado na presente invenção, "sinais de envelhecimento da pele" inclui a presença de linhas e rugas, perda de elasticidade, pele desigual e manchamento. Em uma modalidade particularmente preferencial, o sinal de envelhecimento é a presença de linhas e rugas e/ou perda de elasticidade.

Conforme usado no presente documento, "tratamento de sinais de envelhecimento da pele" se refere à mitigação, redução, prevenção, melhoramento ou eliminação da presença de sinais de envelhecimento da pele conforme descrito acima.

Para uso na presente invenção, "ruga" inclui linhas finas, rugas finas, ou rugas grossas. Exemplos de rugas incluem, mas não se limitam, às finas linhas em torno dos olhos (por exemplo, "pés de galinha"), às rugas da testa e bochechas, franzidos e linhas de expressão em torno da boca.

Para uso na presente invenção, "perda de elasticidade" inclui perda de elasticidade ou integridade estrutural da pele ou tecido, incluindo mas não se limitando ao tecido flácido, frouxo ou solto. A perda de elasticidade ou integridade da estrutura do tecido pode ser um resultado de diversos fatores, incluindo, mas não se limitando a doença, envelhecimento, alterações hormonais, trauma mecânico, lesão ambiental, ou o resultado de uma aplicação de produtos, tais como um cosmético ou produto farmacêutico, ao tecido.

Para uso na presente invenção, "pele desigual" significa um problema de saúde da pele associado com pigmentação difusa ou mosqueada, que pode ser classificada como hiperpigmentação, tal como, hiperpigmenta-ção pós-inflamatória.

Para uso na presente invenção, "manchamento" significa um problema de saúde da pele associado com vermelhidão ou eritema.

Para uso na presente invenção, "cosmético" refere-se a uma substância ou preparação embelezadora que preserva, restaura, confere, simula, ou aumenta a aparência de beleza corporal ou parece acentuar a beleza ou juventude, especificamente quando se refere à aparência do tecido ou pele.

Para uso na presente invenção, "quantidade cosmeticamente e-ficaz" significa uma quantidade de um composto ou composição fisiologica-mente ativa suficiente para tratar um ou mais sinais de envelhecimento da pele, mas baixa o suficiente para evitar efeitos colaterais sérios. A quantidade cosmeticamente eficaz do composto ou composição variará com o problema de saúde particular sendo tratado, a idade e condição física do usuário final, a severidade do problema de saúde sendo tratado/prevenido, a duração do tratamento, a natureza de outros tratamentos, o composto ou pro-duto/composição específico empregado, o veículo cosmeticamente aceitável particular utilizado e fatores similares.

Inibidor de NFkB

As composições da presente invenção incluem um inibidor de NFkB. Conforme usado no presente documento, "inibidor de NFkB" significa um composto que inibe o fator de transcrição nuclear de célula kappa-B (NFkB). Em uma modalidade, o inibidor de NFkB, quando testado de acordo com o teste de inibição de NFkB conforme definido abaixo, tem uma porcentagem de inibição de NFkB de pelo menos cerca de 35%, de preferência pelo menos cerca de 55%, com mais preferência pelo menos cerca de 70%, com a máxima preferência, pelo menos cerca de 90%, quando testado a uma concentração que é de preferência de 1 micrograma por mililitro a cerca de 100 microgramas por mililitro. Isto é, o composto demonstra a citada porcentagem de inibição de NFkB em pelo menos uma concentração na faixa de 1 micrograma por mililitro a 100 microgramas por mililitro. O composto precisa fornecer a citada porcentagem de inibição de NFkB em todas as concentrações desde 1 micrograma por mililitro até 100 microgramas por mililitro, mas fornece a citada porcentagem de inibição de NFkB em pelo menos uma concentração nessa faixa.

Em uma modalidade preferencial, o inibidor de NFkB tem um porcentagem de inibição de NFkB de pelo menos cerca de 35%, de preferência pelo menos cerca de 55%, com mais preferência pelo menos cerca de 70%, com a máxima preferência, pelo menos cerca de 90%, quando testado a uma concentração de 10 microgramas por mililitro. O teste de inibição de NFkB é conduzido no seguinte modo. As células FB293, uma linhagem de células epiteliais humanas transfectadas estáveis contendo o gene repórter para NF-kB, são usadas. Estas podem ser obtidas de, por exemplo, Panomics (Fremont, CA, EUA). As FB293 são plaqueadas a uma densidade de 5x104 células/ml em um meio adequado, por exemplo, meio Dulbecco modificado por Eagle (DMEM) suplementado com 10% de soro fetal bovino (Invitrogen, San Diego, CA, EUA). As células FB293 são estimuladas com 100 ng/ml de Fator de Necrose Tumoral-a (TNFa, disponível junto à Sigma-Aldrich de St Louis, MO, EUA) na presença da amostra de teste. Separadamente, uma amostra de controle é testada uma vez que nenhuma amostra de teste é aplicada. Seguindo uma incubação de 24 horas a 37°C com 5% de C02, as células são lisadas com 40 pL de tampão de lise repórter (Promega, Madison, Wl). Uma alíquota de 20-pL do lisato é examinada com o uso de um kit de ensaio luciferase (Promega) e contada por 10 segundos em um luminômetro Lmax (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) com os dados representados como a luz relativa unida-de/segundo. A porcentagem de inibição de NFkB da amostra de teste é calculada como: Inibição de NFkB - [1 (l-amostra I l-controle)] 100 onde Lamostra é a luminescência da amostra e LCOntroie é a luminescência do controle. O inibidor de NFkB pode estar presente na composição da invenção em qualquer quantidade adequada, como de cerca de 0,01% em peso a cerca de 100% em peso, de preferência de cerca de 0,1% a cerca de 20%, com mais preferência de cerca de 0,1% a cerca de 5%, com mais preferência ainda de cerca de 0,2% a cerca de 2%.

Em uma modalidade, o inibidor de NFkB é selecionado a partir de um grupo que consiste nos seguintes compostos: resorcinóis substituídos, (E)-3-(4-metilfenilsulfonil)-2-propenenitrila (como "Bay 11-7082", disponível comercialmente junto à Sigma-Aldrich de St. Louis, Missouri, EUA), Tetra-hidrocurcuminoides (como Tetra-hidrocurcuminoide CG, disponível junto à Sabinsa Corporation de Piscataway, NJ, EUA), e combinações dos mesmos.

Em uma modalidade preferencial, o inibidor de NFkB é um re-sorcinol substituído. O resorcinol é um composto de di-hidróxi fenol (isto é, 1,3 di-hidróxi benzeno) que tem através da seguinte estrutura: Conforme usado no presente documento, "resorcinol substituído" significa resorcinol que compreende pelo menos um substituinte na posição 2, 4, 5 ou 6. Assim, o resorcinol substituído pode ter tão pouco quanto um ou tanto quanto quatro substituintes. As posições 1 e 3 do resorcinol substituído compreendem grupos OH, conforme mostrado acima. É altamente preferencial que todos dentre os substituintes do resorcinol substituído sejam livres de porções de fenila (-C6H5 aromático). Em certas modalidades, todos dentre os substituintes são livres de porções aromáticas (com ou sem heteroátomos).

Em outra modalidade, é preferencial que todos dentre os substituintes do resorcinol substituído seja livres de funcionalidades cetona (car-bonilas ligadas a dois outros átomos de carbono).

Em certas modalidades preferenciais, todos dentre os substituintes do resorcinol substituído são livres tanto das funcionalidades fenila quanto das funcionalidades cetona.

Em certas modalidades preferenciais, o resorcinol substituído compreende pelo menos um substituinte que compreende de 5 a 11 átomos de carbono, de preferência de 5 a 10 átomos de carbono, com mais preferência de 5 a 9 átomos de carbono, com a máxima preferência de 5 a 8 átomos de carbono. Em certas outras modalidades, pelo menos um substituinte compreende um grupo alquila, como um que tem o número de átomos de carbono descrito acima. O grupo alquila é de preferência insaturado.

Em certas modalidades, a posição 4 do resorcinol é substituída, e, em certas modalidades, somente a posição 4 é substituída. Em outra mo- dalidade, a posição 4 é substituída por um grupo alquila. Em certas modalidades preferenciais, o resorcinol substituído compreende um único substitu-inte na posição 4 que compreende um grupo alquila. Em certas outras modalidades preferenciais, o resorcinol substituído compreende um único substitu-inte na posição 4 que consiste em um grupo alquila ligado diretamente ao anel benzeno.

Particularmente, os resorcinóis substituídos adequados incluem 4-hexil resorcinol e 4-octilresorcinol, particularmente 4-hexil resorcinol. As estruturas de 4-hexilresorcinol e 4-octilresorcinol são mostradas abaixo: 4-hexil resorcinol é comercialmente disponível como "SYNOVEA HR" junto à Sytheon de Lincoln Park, NJ. 4-Octilresorcinol é disponível comercialmente junto à City Chemical LLC de West Haven, Connecticut, EUA.

Em certas modalidades, o resorcinol substituído compreende pelo menos dois substituintes nas posições 2, 4, 5 ou 6. Tais substituintes podem, opcionalmente, ser ligados para formar um anel, como um hidrocarbo-no alifático cíclico que compreende heteroátomos como enxofre ou oxigênio. Tal substituinte ligado pode compreender de 5 a 10 átomos de carbono, por exemplo, de 8 a 10 átomos de carbono e inclui opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos. Os exemplos de resorcinóis substituídos adequados que compreendem substituintes alifáticos cíclicos que se unem nas posições 2 e 3 incluem Zearalanona e β-Zearalanol: Zearalanona e β-Zearalanol são disponíveis comercialmente junto à Sigma Chemicals de St. Louis, Missouri, EUA.

Em certas outras modalidades, o resorcinol substituído compreende substituintes contendo e/ou substituintes contendo nitroso. Os exemplos adequados contêm -Cl ou -N=0 ligados diretamente ao anel de benze-no. Esses substituintes podem existir, por exemplo, nas posições 2 e 4, 2 e 6 ou 4 e 6. Um exemplo de resorcinol substituído por dialeto é 2,6-diclororesorcinol. Um exemplo de um resorcinol substituído por dinitroso é 2,4-dinitrososorcinol: 2,6-Diclororesorcinol e 2,4-Dinitrososorcinol estão disponíveis junto à City Chemical LLC de West Haven, Connecticut, EUA.

Os resorcinóis substituídos são preparados por meios conhecidos na técnica, por exemplo, com o uso de técnicas descritas em patente U.S. n°. 4.337.370, os conteúdos do mesmo estão aqui incorporadas a título de referência.

Os resorcinóis substituídos podem ter qualquer peso molecular adequado. Em certas modalidades, o peso molecular do resorcinol substituído se situa na faixa entre cerca de 175 e cerca de 300. O resorcinol substituído está presente na composição em quantidades seguras e eficazes, como de cerca de 0,01% a cerca de 10%, de preferência de cerca de 0,1% a cerca de 5%, com mais preferência de cerca de 0,2% a cerca de 2%, com mais preferência ainda de cerca de 0,5% a cerca de 1,5%, em peso da composição.

Promotor de coláqeno não retinoide "Promotor de colágeno não retinoide", como usado aqui, se refere a uma classe de compostos que possui a atividade biológica de acentuar a produção de colágeno. Promotores de colágeno não retinoides, de acordo com a presente invenção, incluem todos os compostos naturais ou sintéticos que são capazes de acentuar a produção de colágeno no corpo humano.

Promotores de colágeno não retinoides adequados podem ser determinados, por exemplo, com o uso do Ensaio de Promotor de Colágeno. O Ensaio de Promotor de Colágeno é executado conforme o seguinte. Mio-blastos cardíacos de rato H9C2, que podem ser adquiridos a partir de ATCC (Manassas, VA), são usados. As culturas são mantidas no meio Dulbecco modificado por Eagle (DMEM, Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA) suplementado com 10% de soro fetal bovino, 2 mM de glutamina, 100 uni-dade/mL de penicilina, e 50 ug/mL de estreptomicina (Invitrogen life techno-logies, Carlsbad, CA). Culturas celulares são transitoriamente transfectadas com o construto repórter de luciferase de promotor de CollagenIA, acionando o gene de luciferase de vagalume, que pode ser obtido, por exemplo, da PREMAS Biotech Pvt. Ltd (Haryana, índia). Em todas as transfecções, um construto com o promotor de timidina quinase e o gene-repórter Renilla luciferase (pRL-TK, Promega, Madison, Wisconsin) é incluído como um controle interno. As células que crescem em placas de 48 cavidades são transfectadas com 0,45 ug de DNA total por cavidade com o uso de Lipofectamina 2000 (Invitrogen life technologies, Carlsbad, CA). Um dia após a transfecção, as células são tratadas com agentes nas concentrações indicadas por aproximadamente 24 horas antes que elas sejam lisadas para ensaios de luciferase, como uso do Sistema de Relatório Dual-Luciferase de Promega (Madison, Wl), seguindo o protocolo do fabricante. A atividade da luciferase de vagalume é medida primeiro (representando a atividade do promotor de co-lágeno), seguida da luciferase de renilla (controle interno), com o uso do lu-minômetro LMAX, da Molecular Devices (Sunnyvale, CA, EUA). A razão dessas duas atividades de luciferase (RLU) é usada para avaliar a atividade de cada promotor. O promotor de colágeno não retinoide tem, preferivelmente uma Atividade de Promotor de Colágeno de pelo menos 1,2, de preferência pelo menos 1,25, com mais preferência pelo menos 1,3; a pelo menos uma concentração na faixa de 0,5 microgramas/mililitro a 2,5 miligramas por mililitro (em uma base de ativos), de preferência a pelo menos uma concentração na faixa de 1,0 microgramas/mililitro a 2,5 miligramas por mililitro (em uma base de ativos).

Enquanto se contempla que o inibidor de NFkB e o promotor de colágeno não retinoide possam ser um e o mesmo composto, molécula, ou grupo funcional, em uma modalidade preferida, o inibidor NFkB e o promotor de colágeno não retinoide são dois compostos separados e distintos.

Exemplos de promotores de colágeno não retinoide adequados incluem, mas não se limitam ao seguinte: extratos de matricária (Tanacetum parthenium), extratos de Centella asiatica, extratos de Siegesbeckia orienta-lis; extratos de soja; peptídeos promotores de colágeno; ácido ursólico; e asiaticosídeo.

Conforme usado aqui, "extrato" significa uma mistura de compostos isolada da planta particular. Os compostos podem ser isolados de toda a planta ou de uma ou mais partes da planta, por exemplo, flores, sementes, raiz, rizoma, caule, fruto e/ou folha da planta. O extrato pode ser isolado ao se remover fisicamente um pedaço de tal planta, e, por exemplo, triturá-lo. O isolamento adicional de compostos adequados também pode ser realizado com o uso de procedimentos de extração bem conhecidos na técnica (por exemplo, o uso de solventes orgânicos como alcóois de Ci-C8mais baixo, C-i-C8alquil polióis, Ci-C8 alquil cetonas, Ci-C8 éteres de aquila, ácido acético CrC8 ésteres de alguila, e clorofórmio, e/ou solventes inorgânicos como água, ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, e bases inorgânicas como hidróxido de sódio).

Por "extratos de matricária", entende-se extratos da planta "Ta-nacetum parthenium", como pode ser produzido de acordo com os detalhes determinados para o Pedido de Patente US n° 2007/0196523, intitulado "INGREDIENTES BIOATIVOS ISENTOS DE PARTENOLÍDEO DE MATRICÁRIA (TANACETUM PARTHENIUM) E PROCESSOS PARA A SUA PRODUÇÃO". Um extrato de matricária particularmente adequado é comercialmente disponível como cerca de 20% de matricária ativa, de Integrated Botanical Technologies de Ossining, NY, EUA. A Centella asiatica, também chamada de Violette marronne em Reunion Island, Gotu Kola ou Indian pennywort na índia, Centella repanda na América do Norte, e Talapetraka em Madagascar, é uma erva polimorfa e pertence à família dos Umbelliferae (Apiaceae), particularmente à subfamília Hydrocotyle. Ela cresce selvagem pelos trópicos e prefere umidade e regiões com sombra a uma altitude de cerca de 600 a 1200 metros acima do nível do mar. A Centella asiatica tem três variedades: Typica, Abyssinica, e Floridana. A erva é conhecida e usada por suas propriedades de cura, sedativa, analgésica, antidepressiva, antiviral e microbicida. A atividade biológica da erva parece existir devido à presença de moléculas de triterpeno na erva. Um extrato adequado de Centella asiatica está disponível como TECA da Bayer Consumer Healthcare de Basel, Suíça. "Extrato de Siegesbeckia orientalis", significa qualquer um dos vários extratos da planta Siegesbeckia orientalis, incluindo Darutosídeo disponível junto à Sederma (Croda International Group de Edison, NJ, EUA).

Peptídeos promotores de colágeno adequados incluem os seguintes: (1) peptídeos matriquina, (isto é, um peptídeo derivado da degradação de proteínas de matriz extracelular- colágeno, elastina, ou proteo-glicanos) incluindo palmitoil pentapeptídeos, em particular Pal-Lys-Thr-Thr-Lys-Ser-OH, disponível como MATRIXYL junto à Sederma (Croda International Group de Edison, NJ, EUA); (2) peptídeo de cobre GHK disponível como PROCYTE junto à PhytoMedics de Montgomeryville, PA, EUA; (3) peptídeo GHK palmitoil disponível como Biopoeptide CL disponível junto à Sederma (Croda International Group de Edison, NJ, EUA); (4) peptídeos VFTRN, TRNDKL apresentados em EP1775306 B1, e descritos a seguir nas seguintes fórmulas I, II e III: Ri (1) R2 em que a fórmula I contém pelo menos seis resíduos de aminoácido; e: desde que A3 possa apenas estar ausente se A2 estiver ausente, A2 pode apenas estar ausente se A^ estiver ausente, A7 pode apenas estar ausente se Aq estiver ausente, e Ag pode apenas estar ausente se Ag estiver ausente; cada R1 e R2, independentemente, é H, C1-12 alquila, C7-10 fe-nilalquila, ou C(=0)E1, onde E 1 é C1-12 alquila, C3-14 alquenila, C3- 14 alquinila, fenila, 3,4-Di-hidroxifenilalquila, naftila, ou C 7-10 fenilalquila; desde que quando ou ou R2 for C(=0)E1, o outro tem que ser H; e R3 é OH, NH2, C1-12 alcóxi, C7-10 fenilalcóxi, C11-14 naftilalcó-xi, C1-12 alquilamino, C7-10 fenilalquiamino, ou C11-14 naftilalquilamino; ou um sal cosmeticamente aceitável dos mesmos. R1 (III) R2 em que a fórmula II contém pelo menos seis resíduos de aminoácido; e: I. (III) sendo que a fórmula III contém pelo menos seis resíduos de aminoácido; e: (5) tetrapeptídeos biomiméticos, como aqueles disponíveis como Chronoline Tri Peptide junto à Unipex de Québec, Canadá; e (6) Palmitoil tripeptídeo, disponível como Syn-Coll junto à DSM de Basel, Suíça. Ácido ursólico também é conhecido como ácido triterpeno pen-tacíclico, Prunol, Malol, Urson, ácido beta-ursólico e ácido 3-Beta-hidróxi-Urs-12-En-28-Oico, é comercialmente disponível, por exemplo junto à Sig-ma-Aldrich fr St. Louis, MO, EUA.

Asiaticosídeo, também conhecido quimicamente como: [6-[[3,4-di-hidróxi-6-(hidróxi metil)-5-(3,4,5-tri-hidróxi-6-metiloxan-2-íla)oxioxan-2-íla] oxi-metila]-3,4,5-tri-hidroxioxan-2-íla] 10,11-di-hidróxi-9-(hidróxi-metil)-1,2,6a,6b, 9,12a-hexametil-2,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12,13,14b-tetradeca-hidro-1H-pi-ceno-4a-carboxilato) é comercialmente disponível, por exemplo, junto à Ba-yer Santé Familiale Division Serdex, 69, Boulevard Victor Hugo 93400 SA-INT-OUEN França.

As composições da presente invenção podem incluir uma quantidade cosmeticamente eficaz de um ou mais promotores de colágeno não retinoides. As composições incluem, de preferência, em uma base ativa, de cerca 0,1% a cerca de 10% dos promotores de colágeno não retinoide, com mais preferência de cerca de 0,5% a cerca de 5% de promotores de colágeno não retinoides, e, com a máxima preferência, de cerca de 0,5% a cerca de 2% dos promotores de colágeno não retinoides. A razão entre a concentração de inibidor de NFkB para a concentração do promotor de colágeno não retinoide pode variar de acordo com a efetividade desejada da composição no acentuamento da formação de colágeno assim como por outras razões (por exemplo, estabilidade da composição, estética, e similares). Por exemplo, o inibidor de NFkB e o promotor de colágeno não retinoide podem apresentar, em uma razão de concentração por peso (que é determinada mediante a divisão da concentração pelo peso do inibidor de NFkB pela concentração pelo peso do promotor de colágeno não retinoide) de cerca de 0,001 a cerca de 100, de preferência cerca de 0,01 a cerca de 10, com mais preferência cerca de 0,02 a cerca de 2. As faixas acima podem, alternativamente, ser descritas em "formato de razão", isto é, cerca de 1:1000 a cerca de 100:1, de preferência cerca de 1:100 a cerca de 10:1, com mais preferência cerca de 1:50 a cerca de 2:1.

Composições Tópicas As composições da presente invenção são aplicadas topicamen-te sobre a pele ou cabelo humanos. Em adição ao inibidor de NFkB e ao promotor de colágeno não retinoide, a composição pode incluir, ainda, um veículo tópico cosmeticamente aceitável que pode ser de cerca de 50% a cerca de 99,99%, em peso da composição (por exemplo, de cerca de 80% a cerca de 99%, em peso da composição). Em uma modalidade preferencial da invenção, o veículo cosmeticamente aceitável inclui água.

As composições podem ser usadas para fabricar uma ampla variedade de tipos de produtos que incluem, porém sem caráter limitativo, loções, cremes, géis, bastões, aspersões, pomadas, sabonetes em barra e líquidos, xampus e condicionadores de cabelo, fixadores de cabelos, pastas, espumas, pós, mousses, cremes de barbear, lenços umedecidos, espara-drapos, hidrogéis, produtos formadores de filme, máscaras faciais e de pele, filmes e maquilagem como bases, e rímel. Esses tipos de produtos podem conter vários tipos de veículos tópicos cosmeticamente aceitáveis, incluindo, mas não se limitando a, soluções, suspensões, emulsões como microemul-sões e nanoemulsões, géis, sólidos e lipossomas. Os seguintes são exemplos não limitadores de tais veículos. Outros veículos podem ser formulados por aqueles versados na técnica.

As composições úteis na presente invenção podem ser formulados como soluções. As soluções incluem tipicamente um solvente aquoso ou orgânico (por exemplo, de cerca de 50% a cerca de 99,99% ou de cerca de 90% a cerca de 99% de um solvente orgânico ou aquoso cosmeticamente aceitável). Exemplos de solventes orgânicos aceitáveis incluem propileno glicol, polietileno glicol (200-600), polipropileno glicol (425-2025), glicerol, 1,2,4-butanotriol, ésteres de sorbitol, 1,2,6-hexanotriol, etanol, e misturas dos mesmos.

Composições úteis na presente invenção podem ser formuladas como uma solução que compreende um emoliente. Tais composições contêm, de preferência, de cerca de 2% a cerca de 50% de um emoliente(s). Para uso na presente invenção, "emolientes" referem-se a materiais usados para a prevenção ou alívio da secura, como pela prevenção da perda tran-sepidérmica de água da pele. Exemplos de emolientes incluem, porém sem caráter limitativo, óleos vegetais, óleos minerais, ésteres graxos, e similares.

Uma loção pode ser produzida a partir de uma solução. As loções contêm tipicamente cerca de 1 % a cerca de 20% (por exemplo, de cerca de 5% a cerca de 10%) de um emoliente(s) e de cerca de 50% a cerca de 90% (por exemplo, de cerca de 60% a cerca de 80%) de água.

Um outro tipo de produto que pode ser formulado a partir de uma solução é um creme. Um creme contém tipicamente de cerca de 5% a cerca de 50% (por exemplo, de cerca de 10% a cerca de 20%) de um emoliente(s) e de cerca de 45% a cerca de 85% (por exemplo, de cerca de 50% a cerca de 75%) de água.

Embora seja preferencial que a composição da presente invenção inclua água, a composição pode ser alternativamente anidra, ou uma pomada que não inclui água, porém solventes de silicone e/ou orgânicos, óleos, lipídios e ceras. Uma pomada pode conter uma base simples de óleos animais ou vegetais ou hidrocarbonetos semissólidos. Uma pomada pode conter de cerca de 2% a cerca de 10% de um emoliente mais cerca de 0,1% a cerca de 2% de um agente(s) espessante. A composição pode ser formulada como uma emulsão. Se o veículo tópico é uma emulsão, de cerca de 1% a cerca de 10% (por exemplo, de cerca de 2% a cerca de 5%) do veículo tópico contém um emulsifican-te(s). Os emulsificantes podem ser não iônicos, aniônicos, ou catiônicos. Exemplos de emulsificadores adequados incluem aqueles tipicamente identificados como aqueles na técnica de cuidados pessoais e formulações cosméticas.

Loções e cremes podem ser formulados como emulsões. Tipicamente tais loções contêm de 0,5% a cerca de 5% de um emulsificante(s). Tais cremes contêm tipicamente de cerca de 1% a cerca de 20% (por exemplo, de cerca de 5% a cerca de 10%) de um emoliente(s); de cerca de 20% a cerca de 80% (por exemplo, de 30% a cerca de 70%) de água; e de cerca de 1% a cerca de 10% (por exemplo, de cerca de 2% a cerca de 5%) de um emulsificante(s).

Preparações para tratamento de pele com emulsão única, como loções e cremes do tipo óleo em água e do tipo água em óleo são bem conhecidos na técnica de cosméticos, e são úteis na presente invenção. As composições de emulsão multifase, como do tipo água em óleo em água ou do tipo óleo em água em óleo, são também úteis na presente invenção. Em geral, tais emulsões simples ou multifase contêm água, emolientes, e emul-sificantes como ingredientes essenciais.

As composições desta invenção podem também ser formuladas como um gel (por exemplo, um gel aquoso, em álcool, álcool/água, ou óleo usando-se um agente(s) gelificante adequado). Os agentes gelificantes adequados para géis aquosos e/ou alcoólicos incluem, mas não se limitam a, gomas naturais, polímeros e copolímeros de ácido acrílico e acrilato, e derivados de celulose (por exemplo, hidróxi metil celulose e hidróxi propil celulose). Os agentes gelificantes adequados para óleos (como óleo mineral) incluem, porém sem caráter limitativo, copolímero de butileno/etileno/estireno hidrogenado e copolímero de etileno/propileno/estireno hidrogenado. Estes géis contêm tipicamente cerca de 0,1% e 5%, em peso, de tais agentes gelificantes.

As composições da presente invenção podem também ser formuladas em uma formulação sólida (por exemplo, bastão com base em cera, composição em barra de sabão, pó, ou um lenço contendo pó).

As composições úteis na presente invenção podem conter, em adição aos componentes supracitados, uma ampla variedade de materiais adicionais solúveis em óleo e/ou materiais solúveis em água usados convencionalmente em composições para uso na pele ou cabelo, nos níveis estabelecidos na técnica.

Aaentes Adicionais Cosmeticamente Ativos Em uma modalidade, a composição ainda inclui um outro agente cosmeticamente ativo. Para uso na presente invenção, um "agente cosmeticamente ativo" é um composto (por exemplo, um composto sintético ou um composto isolado a partir de uma fonte natural ou extrato natural) que tem um efeito cosmético ou terapêutico sobre a pele ou cabelo, incluindo, mas sem limitar-se a, agentes antiacne, agentes de controle de brilho, agentes antimicrobianos, agentes anti-inflamatórios, agentes antimicóticos, analgésicos externos, filtros solares, fotoprotetores, antioxidantes, agentes queratolí-ticos, tensoativos, hidratantes, nutrientes, vitaminas, intensificadores de e-nergia, agentes antitranspirantes, adstringentes, desodorantes, agentes fir-madores, agentes anticalosidades, e agentes condicionadores para cabelos e/ou pele.

Em uma modalidade, o agente é selecionado de, mas não se limita a, o grupo consistindo em hidróxi ácidos, peróxido de benzoíla, d-pantenol, metóxi cinamato de octila, dióxido de titânio, salicilato de octila, homossalato, avobenzone, carotenoides, sequestradores de radical livre, "spin traps", aminas (por exemplo, neutrol), retinoides como retinol e palmita-to de retinila, ceramidas, ácidos graxos polii-insaturados, ácidos graxos essenciais, enzimas, inibidores de enzimas, minerais, hormônios como estro-gênios, esteroides como hidrocortisona, 2-dimetil amino etanol, sais de cobre como cloreto de cobre, peptídeos contendo cobre como Cu:Gly-His-Lys, co-enzima Q10, peptídeos, aminoácidos como prolina, vitaminas, ácido lactobi-ônico, acetil-coenzima A, niacina, riboflavina, tiamina, ribose, transportadores de elétron como NADH e FADH2, e outros extratos botânicos como aloe vera, matricária, farinha de aveia e derivados, bem como misturas dos mesmos. O agente cosmeticamente ativo estará tipicamente presente na composição da invenção em uma quantidade de cerca de 0,001% a cerca de 20% em peso da composição, por exemplo, cerca de 0,005% a cerca de 10% como cerca de 0,01% a cerca de 5%.

Exemplos de vitaminas incluem, porém sem caráter limitativo, vitamina A, vitamina B, como vitamina B3, vitamina B5, e vitamina B12, vitamina C, vitamina K, e diferentes formas de vitamina E como alfa, beta, gama ou delta tocoferóis ou suas misturas, e derivadas das mesmas.

Exemplos de hidroxiácidos incluem, porém sem caráter limitativo, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido salicílico, ácido cítrico e ácido tartárico.

Exemplos de antioxidantes incluem, porém sem caráter limitati-vo, antioxidantes solúveis em água como compostos sulfidril e seus derivados (por exemplo, metabissulfito de sódio e N-acetil-cisteína), ácido lipoico e ácido di-hidrolipoico, resveratrol, lactoferrina, e ácido ascórbico e derivados de ácido ascórbico (por exemplo, palmitato de ascorbila e polipeptídeo de ascorbila). Os antioxidantes solúveis em óleo adequados para uso nas composições desta invenção incluem, porém sem caráter limitativo, hidroxitolue-no butilado, retinoides (por exemplo, retinol e palmitato de retinila), tocoferóis (por exemplo, acetato de tocoferol), tocotrienóís e ubiquinona. Extratos naturais contendo antioxidantes adequados para uso nas composições desta invenção incluem, porém sem caráter limitativo, extratos contendo flavonoi-des e isoflavonoides e seus derivados (por exemplo, genisteína e diadzeína), extratos contendo resveratrol e similares. Exemplos de extratos naturais incluem semente de uva, chá verde, cortiça de pinho e própolis.

Outros Materiais Vários outros materiais podem também estar presentes na composição, conforme conhecido na técnica. Estes incluem umectantes, ajusta-dores de pH, agentes quelantes (por exemplo, EDTA), fragrâncias e conservantes (por exemplo, parabenos). Exemplos de tais agentes são mencionados nas páginas 2922 e 2923, 2926 a 2928, e 2892 do Manual ICI.

Corantes solúveis em água ou em álcool podem, também ser adequados para o uso nas composições da presente invenção. Exemplos de corantes adequados para as composições da invenção incluem caramelo, carmim, derivados de fluoresceína, metoxsaleno, trioxsaleno, corantes azo, corantes de antraquinona, azul azulenos, guajazuleno, camuzuleno eritrosi-na, rosa bengala, floxina, cianosina, dafinina, eosina G, cosina 10B, Ácido Vermelho 51, Corante Vermelho 4, Corante Vermelho 40, Corante Azul 1, e Corante Amarelo e 5, e misturas dos mesmos.

Quando usados, a quantidade de corante na composição pode variar de cerca de 0,0001 a cerca de 0,1, de preferência 0,0025 a cerca de 0,025, por cento, em peso, com base no peso total da composição. A composição, formulações e produtos contendo tais composi- ções da presente invenção podem ser preparados com o uso de metodologia bem conhecida por um elemento de versado na técnica. Métodos de Uso As composições da presente invenção podem ser topicamente aplicadas na pele de um mamífero que precisa de tratamento para um ou mais sinais de envelhecimento da pele conforme descrito acima. Em uma modalidade, as composições são aplicadas na pele que necessita de tratamento para linhas e rugas e/ou perda de elasticidade. As composições podem ser aplicadas na pele que precisa de tal tratamento de acordo com um regime de tratamento adequado, por exemplo, a cada mês, cada semana, cada outro dia, todos os dias, duas vezes ao dia, ou similares.

Em certas modalidades, as composições da presente invenção também podem ser úteis para tratar outros estados de necessidade associados à pele. Por exemplo, as composições da presente invenção podem ser úteis para o tratamento de hiperpigmentação pós-inflamatória, para a redução do tamanho dos poros, para a redução da produção sebácea e para a mitigação de cicatriz. Em certas outras modalidades, as composições da presente invenção podem ser aplicadas simultaneamente com ou sem algumas horas de um esfoliante físico ou mecânico como um tratamento de microdermabrasão, ou com um esfoliante químico ou agente queratolítico como ácido salicílico. Em certas outras modalidades, as composições da presente invenção são aplicadas na mucosa ou em outro tecido como vagi-nal, oral ou tecido ocular. Em certas outras modalidades, as composições da presente invenção são aplicadas em feridas moderadas ou pós sítios cirúrgicos para facilitar a cura, para mordidas de insetos, para urtigas ou condições de pele similares ou, em geral, para mitigar coceiras.

De acordo com a invenção, a combinação de um inibidor de NFkB e um promotor de colágeno não retinoide fornece um aumento acentuado, preferivelmente sinergístico na promoção de colágeno em relação àquele fornecido ou pelo inibidor de NFkB ou pelo promotor de colágeno não retinoide sozinhos. Por exemplo, a combinação pode proporcionar um aumento na promoção de colágeno, se medido pelo ENSAIO DE PROMOTOR DE COLÁGENO, na magnitude de pelo menos cerca de 30 a 40%, de preferência pelo menos cerca de 40 a 50%, com mais preferência maior que cerca de 50%, em relação à promoção de colágeno fornecida pelo promotor de colágeno não retinoide sozinho.

Acredita-se que aquele versado na técnica poderá, com base na descrição aqui presente, utilizar a presente invenção em sua mais completa extensão. As seguintes concretizações específicas devem ser construídas como meramente ilustrativas, e não como limitativas do restante da descrição em qualquer maneira que seja. Os exemplos não-limitadores apresentados a seguir ilustram com mais detalhes a invenção.

Exemplo 1 O Teste de Inibição de NFkB descrito acima foi realizado em amostras de teste de Bay 11-7082 (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EUA), Te-tra-hidrocurcuminoides CG (Sabinsa Corporation, Piscataway, NJ, EUA), bem como as diversas concentrações de 4-hexilresorcinol. Os resultados são mostrados na tabela 1, em que a Ativação do Gene Repórter NF-kB (Luminescência, L) é relatada para as amostras de teste e uma amostra de controle. A Porcentagem de Inibição de NF-kB também é relatada.

Tabela 1 Tabela 1 -continuação- Bay 11-7082 e Tetra-hidrocurcuminoides CG mostrou forte inibição de NF-kB. Inesperadamente, 4-hexilresorcinol também resultou em um redução substancial na ativação de NF-kB. Ainda mais inesperadamente, 4-hexilresorcinol mostrou inibição substancial de NF-kB mesmo em baixas concentrações.

Exemplo 2 O Teste de Inibição de NFkB descrito acima foi realizado em uma série de resorcinóis substituídos, cada um tendo uma concentração de 10 ug/ml. Os resultados são mostrados na Tabela 2 Tabela 2 Tabela 2 -continuação- Tabela 2 -continuação- Tabela 2 -continuação- Pode ser visto a partir dos dados da tabela 2 que uma inibição superior de NFkB é fornecida por resorcinóis substituídos contendo apenas substituintes isentos de funcionalidade fenila, resorcinóis substituídos contendo apenas substituintes isentos de funcionalidades cetona e resorcinóis substituídos que compreendem um substituinte que tem de 5 a 11 átomos de carbono.

Exemplo 3 O ENSAIO DE PROMOTOR DE COLÁGENO foi realizado nos seguintes compostos: Tanacetum parthenium (extrato de matricária isento de partenolídeo da Integrated Botanical Technologies de Ossining, NY, EUA) e 4-hexilresorcinol (Synovea HR, de Sytheon Ltd). Os compostos foram diluídos em meio de cultura celular (meio DMEM da Invitrogen, San Diego CA) para a concentração de extrato "ativo", conforme indicado na Tabela 3 abaixo. Os compostos foram adicionados ás células H9C2 transfectadas e foram incubadas durante 24 horas.

Os resultados são mostrados na tabela 3.

Tabela 3 Tabela 3 -continuação- * = P<0,05 comparado ao composto/extrato sozinho com o uso um teste t de student pareado Conforme pode ser visto a partir dos resultados mostrados na tabela 3, 4-hexilresorcinol e Tanacetum parthenium forneceram mudanças percentuais na promoção de colágeno em relação ao controle de veículo de -3% e 22,3% respectivamente. Em contraste, a combinação de ambos 4-hexilresorcinol e Tanacetum parthenium forneceu uma melhora de 74,6% em relação ao controle de veículo na promoção de colágeno. Isto foi muito maior do que o que se esperaria de um mero efeito aditivo.

Exemplo 4 Uma composição, de acordo com a invenção usando os ingredientes mostrados na tabela 4 abaixo foi preparada: Tabela 4 Tabela 4 -continuação- FINSOLV TN está disponível junto à Finetex, Inc. de Elmwood Park, NJ, EUA HYDROLITE 5 está disponível junto à Symrise de Teterboro, NJ, EUA SYNOVEA HR está disponível junto à Sytheon de Lincoln Park, NJ, EUA ARISTOFLEX AVC está disponível junto à Clariant de Frankfurt, Alemanha Oleossomas NATRULON OSF disponíveis junto à Lonza de Allendale, NJ, EUA A composição foi preparada com o método a seguir. Synovea HR foi pesado e dissolvido em HYDROLITE 5 e água desionizada foi adicionada para formar a Fase A. As oleossomas e Finsolv TN foram misturadas para formar a Fase B. A Fase B foi adicionada à Fase A muito lentamente sob mistura contínua. A mistura foi continuada durante 15 minutos até uma emulsão uniforme ter sido formada. ARISTOFLEX foi adicionado à emulsão sob mistura contínua em altas velocidades para obter uma formulação espessa, lisa e homogênea.

Entende-se que embora a invenção tenha sido descrita em conjunto com a descrição detalhada da mesma, a descrição supracitada pretende ilustrar e não limitar o escopo da invenção, que é definido pelo escopo das reivindicações em anexo. Outros aspectos, vantagens e modificações estão contidas nas reivindicações.

REIVINDICAÇÕES

Claims (11)

1. Composição cosmética, caracterizada pelo fato de que compreende: um inibidor de NFkB; e e um promotor de colágeno não retinoide; em que o inibidor de NFkB é um resorcinol substituído; e em que o promotor de colágeno não retinoide é um extrato de matricária (Tanacetum parthenium).

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o resorcinol substituído compreende apenas substituintes livres de funcionalidades fenila.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o resorcinol substituído compreende apenas substituintes livres de funcionalidades cetona.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o resorcinol substituído compreende pelo menos um substituinte que compreende 5 a 11 átomos de carbono.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o resorcinol substituído compreende um único substituinte, 0 dito substituinte compreendendo 5 a 11 átomos de carbono.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o resorcinol substituído é selecionado dentre o grupo que consiste em 4-hexilresorcinol e 4-ocilresorcinol.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o resorcinol substituído é 4-hexil resorcinol.

8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o inibidor de NFkB e o promotor de colágeno não retinoide estão presentes em uma concentração, em uma razão em peso, de 1:50 a 2:1.

9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que compreende, ainda, um veículo tópico cosmeticamente aceitável.

10. Método cosmético para tratar um sinal de envelhecimento da pele, caracterizado pelo fato de que compreende aplicar topicamente na pele que necessita deste tratamento uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.

11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de um condição selecionada dentre perda de elasticidade da pele, hiperpigmentação, hiperpigmentação pós-inflamatória, eritema, redução da produção de sebo e mitigação de cicatriz.