BRPI0805356B1 - composto retinóides para tratamento de acne atrofia da pele, foto-envelhecimento, rugas, linhas finas, marcas de esticamento ou celulite, composições cosméticas ou farmacêuticas compreendendo o referido composto e processo para a preparação das composições - Google Patents
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Abstract
composto, composições cosméticas e farmacêuticas compreendendo o referido composto e processo para a preparação das composições. a presente invenção refere-se a compostos que demonstram atividades de tipo retinólde incluindo liberação de hb-egf (fator de crescimento epidérmico de ligação à heparina de queratinócitos, proliferação celular, e espessamento epidérmico sem os potenciais de irritação, como a liberação de interleucina 8 e inibição da diferenciação terminal de queratinócitos. esta invenção também refere-se ao uso deste compostos para aplicações tanto externas como não externas.
Description
Relatório Descritivo da Patende de Invenção para "COMPOSTO RETINÓIDES PARA TRATAMENTO DE ACNE ATROFIA DA PELE, FOTO-ENVELHECIMENTO, RUGAS, LINHAS FINAS, MARCAS DE ESTICAMENTO OU CELULITE, COMPOSIÇÕES COSMÉTICAS OU FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO O REFERIDO COMPOSTO E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DAS COMPOSIÇÕES".
Antecedentes da Invenção A pele humana está sujeita a vários processos de envelhecimento, alguns dos quais são atribuíveis a processos intrínsecos (por exemplo, cromoenvelhecimento) e alguns são atribuíveis a fatores exógenos (por exemplo, foto envelhecí mento). Além disso, as mudanças temporárias ou mesmo duradouras da pele podem ocorrer, como acne, pele oleosa ou seca, ceratoses, rosácea, reações sensíveis à luz, inflamatórías, ente matosas, e alérgicas ou reatívas-autoimunes, como dermatose e fotodermatose.
As consequências dos processos de envelhecimento acima mencionados podem incluir o afinamento da pele, um interlaço mais fraco de epiderme e derme, e uma redução no número de células e a alimentação dos vasos sanguíneos. Isto resulta com frequência na forma de linhas finas e rugas e defeitos de pigmentos podem ocorrer.
Retinóides têm sido usados para o tratamento de condições causadas por envelhecimento intrínseco, fatores exógenos, ou doenças da pele. No entanto, apesar dos efeitos benéficos de tratamento com retinóides, seus benefícios são limitados devido à irritação da pele pelos retinóides. Estes efeitos laterais podem limitar o uso de retinóides.
Até agora, a pesquisa para compostos alternativos para substituir retinóides tem produzido sucesso limitado no tratamento de condições da pele associadas com o envelhecimento, como atrofia da pele, acne, foto-envelhecimento, e na redução do aparecimento de rugas, linhas finas, marcas de esticamento, ou celulite.
Assim, é um objetivo desta invenção prover novas composições e métodos para o tratamento de condições da pele acima mencionadas que evitam os efeitos adversos de administração de retinóides.
Sumário da Invenção Esta invenção refere-se a novos compostos que demonstram atividades de tipo retinóide, por exemplo, na pele, incluindo liberação de HB-EGF (fator de crescimento epidérmico de ligação a heparina) de queratinóci-tos, proliferação celular e espessamento epidérmico sem os potenciais de irritação, como liberação de interleucina 8 e inibição da diferenciação terminal de queratinócitos.
Esta invenção é dirigida a um composto de fórmula (I) (I) ou sais cosmeticamente ou farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e composições contendo um composto de fórmula I ou sais cosmeticamente e farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; em que Ri é selecionado dentre o grupo consistindo em -COOR10, -C(=0)Rn, -CH2OR12, -S02-0H, -S03-0H, -NR15Ri6, -C(=0)-NR15Ri6, e -B(OR17)2; Z é ou uma ligação única ou é selecionado dentre o grupo consistindo em oxigênio, -0-Ci-4-alcanodiil-, -Ci^-alcanodiil-O-Ci^-alcanodiil-, 0-C2.4-alquenodiil-, e -C2-4-alquenodiil-0-C2-4-alquenodiil-, R2 é selecionado dentre 0 grupo consistindo em hidrogênio, e hidróxi; R3 é selecionado dentre 0 grupo consistindo em hidrogênio, e hidróxi; X é selecionado dentre 0 grupo consistindo em -CRi3=CRi3- e -N=N-; R4 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, hidróxi, halo, ORm, e -NR15R16; R5 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, hi-dróxi, halo, OR14, e -NRi5Rie; Rô é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio e Ci- s-alquila; R7 é selecionado dentre 0 grupo consistindo em hidrogênio e C-i- 8-alquila;
Re é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, hi-dróxi, halo, OR14, e -NRi5Ri6; R9 é selecionado dentre 0 grupo consistindo em hidrogênio, hi-dróxi, halo, OR14, e -NR15R16; R10 é selecionado dentre 0 grupo consistindo em hidrogênio, e Ci-e-alquila; R11 é selecionado dentre 0 grupo consistindo em hidrogênio, e Ci-8-alquila; R12 é selecionado dentre 0 grupo consistindo em hidrogênio, e Ci-e-alquila; R13 e R13’ cada independentemente são selecionados dentre o grupo consistindo em hidrogênio, e Ci-4alquila;
Rh é selecionado dentre Ci_4-alquila; R15 e R16 são cada independentemente selecionados dentre o grupo consistindo em hidrogênio e Ci.4-alquila;
Ru é independentemente selecionados dentre 0 grupo consistindo em hidrogênio e Ci-4-alquila.
Esta invenção também refere-se ao uso deste composto para aplicações externas como não externas.
Outros aspectos e vantagens desta invenção serão evidentes a partir da descrição detalhada da invenção e das reivindicações.
Breve Descrição das figuras Figura 1 Vias químicas sintéticas de composto D Figura 2 Vias químicas sintéticas de composto G Figura 3 Vias químicas sintéticas de composto F Figura 4 Explante de pele tratado com Composto G após 5 dias de tratamento.
Descrição Detalhada da Invenção Acredita-se que um versado na técnica pode, com base na descrição aqui, utilizar esta invenção em sua extensão mais ampla. As seguintes modalidades específicas podem ser construídas como apenas ilustrativas e não limitativas do restante da descrição em qualquer modo apresentado. A menos que especificado em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado como comumente entendido por um versado na técnica à qual a invenção pertence. Também, todas as publicações, pedidos de patente e outras referências mencionadas são incorporadas por referência. Como usado aqui, todas as porcentagens são em peso da composição total, a menos que especificado de outra forma.
O composto desta invenção é definido como de Fórmula I (l) ou sais cosmeticamente ou farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que Ri é selecionado dentre o grupo consistindo em COOR10, C(=0)Rn, CH2ORi2, SO2-OH, -SO3-OH, -NR15R16, -C(=0)-NRi5Ri6, e -B(ORi7)2; Z é selecionado dentre uma ligação, oxigênio, -0-C1.4alcanodiil-, -Ci.4alcanodiil-0-Ci-4alcanodiil-, -0-C24alquenodiil-, e -C2-4alquenodiil-0-C2. 4alquenodiil-; R2 é selecionado dentre 0 grupo consistindo em hidrogênio e hi- dróxi; R3 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio e hi- dróxi; X é selecionado dentre o grupo consistindo em -CRi3=CRi3- e -N=N-; R4 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, hi-dróxi, halo, ORu. e -NR15Ri6; R5 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, hi-dróxi, halo, OR14, e -NRi5R16; R6 é selecionado dentre 0 grupo consistindo em hidrogênio e C1- salquila; R7 é selecionado dentre 0 grupo consistindo em hidrogênio e C1- salquila; R8 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, hi-dróxi, halo, ORu, e -NR15R16; R9 é selecionado dentre 0 grupo consistindo em hidrogênio, hi-dróxi, halo, OR14, e -NR15R16; R10 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio e Ci-8alquila;
Rn é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio e Ci-8alquila; R12 é selecionado dentre 0 grupo consistindo em hidrogênio e Ci-8alquila; R13 e Ri3· cada independentemente são selecionados dentre o grupo consistindo em hidrogênio e Ci-4alquila; R14 é Ci-4alquila; R15 e R16 são cada independentemente selecionados dentre o grupo consistindo em hidrogênio e Ci.4alquila; R17 é independentemente selecionado dentre 0 grupo consistindo em hidrogênio e Ci-4alquila.
Em uma modalidade da presente invenção os compostos de fórmula (I) são os compostos de fórmula (I) em que R6 e R7 são ambos hi- drogênio.
Em outra modalidade da presente invenção os compostos de fórmula (I) são os compostos de fórmula (I) em que R5 é hidrogênio.
Em ainda outra modalidade da presente invenção os compostos de fórmula (I) são os compostos de fórmula (I) em que R2 é hidrogênio.
Os compostos de fórmula (I) no significado da presente invenção se destinam a incluir os compostos que são puros e também os tendo algumas impurezas, por exemplo, uma pureza de pelo menos cerca de 80 % em peso, preferivelmente de pelo menos 90 % em peso e em particular de pelo menos 94 % em peso.
Os compostos da fórmula interessantes I são compostos de fórmula (IA) (IA) em que R1 é selecionado dentre 0 grupo consistindo em COOR10, C(=0)Rii, CH2OR12! Z é selecionado dentre uma ligação, oxigênio, -0-Ci-4alcanodiil-, -Ci-4alcanodiil-0-C-i-4alcanodiil-; R2 é selecionado dentre 0 grupo consistindo em hidrogênio e hi- dróxi; R3 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio e hi- dróxi; X é selecionado dentre 0 grupo consistindo em -CRi3=CRi3- e -N=N-; R4 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, hi- dróxi, ORi4> e -NRi5Ri6; R5 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio e halo;
Rg é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio e C-i. salquila; R7 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio e Ci- 8alquila; R8 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, hi-dróxi, halo, ORu, e -NR15R16; R9 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, hi-dróxi e OR14; R10 é selecionado dentre 0 grupo consistindo em hidrogênio e C-|.4alquila;
Rn é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio e C^alquila; R12 é selecionado dentre 0 grupo consistindo em hidrogênio e Ci-4alquila; R13 e R13’ cada independentemente são selecionados dentre 0 grupo consistindo em hidrogênio, e Ci-4alquila;
Ru é Ci-4alquila; R15 e R16 são cada independentemente selecionados dentre 0 grupo consistindo em hidrogênio e Ci-4alquila.
Os compostos preferidos são compostos de fórmula (IB) (IB) em que: Ri é COOR-iO) Z é selecionado dentre 0 grupo consistindo em uma ligação e -0-C-i-4alcanodiil-, R2 é hidrogênio, R3 é hidróxi, X é selecionado dentre 0 grupo consistindo em -CH=CH- e -N=N-; R4 é selecionado dentre 0 grupo consistindo em hidróxi, e -NR15R16;
Rs é hidrogênio; R6 é hidrogênio; R7 é hidrogênio; R8 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, e halo;
Rg é hidróxi; R10 é hidrogênio; e cada R15 e R16 são cada independentemente hidrogênio.
Os compostos particularmente preferidos A, B, D, E, F e G são selecionados dentre os compostos da fórmula I: (A) (B) (D) (E) (F) (G) O composto de fórmula I desta invenção pode ser preparado usando metodologia que é bem conhecida do versado na técnica. Por e-xemplo, Compostos D, G, e F podem ser feitos pelas vias químicas sintéticas ilustradas nas figuras 1-3, respectivamente. As condições especificadas aqui são as modalidades específicas que podem ser generalizadas em qualquer um e todos dentre os compostos representados pela Fórmula I. O composto de fórmula I desta invenção também pode estar presente na forma de sais cosmeticamente ou farmaceuticamente aceitá- veis. Para uso em cosmética e farmácia, os sais de um composto desta invenção tipicamente refere-se a “sais cosmeticamente ou farmaceuticamente aceitáveis” não-tóxicos, que são sais ácidos/aniônicos ou básicos/catiônicos cosmeticamente ou farmaceuticamente aceitáveis. Os sais ácidos/aniônicos cosmeticamente ou farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, brometo, edetato de cálcio, cansilato, carbonato, cloreto, citrato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutama-to, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsila-to, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difospato, poligalacturonato, salici-lato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tannato, tartrato, teoclato, tosi-lato e trietiodeto. Os sais básicos/catiônicos cosmeticamente aceitáveis incluem, e não são limitados a alumínio, benzatina, cálcio, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etílenodiamina, lítio, magnésio, meglumina, potássio, pro-caina, sódio e zinco. Outros sais podem, no entanto, ser utilizáveis na preparação de compostos de acordo com esta invenção ou de seus sais cosmeticamente aceitáveis. Os ácidos orgânicos ou inorgânicos também incluem, e não são limitados a, ácido iodídrico, perclórico, sulfúrico, fosfórico, propiôni-co, glicólico, metanossulfônico, hidroxietanossulfônico, oxálico, 2-naftalenos-sulfônico, p-toluenossulfônico, ciclohexano sulfâmico, sacarínico, o trifluoro-acético.
Termos Como usado aqui, os seguintes termos se destinam a ter as seguintes definições. As definições adicionais são providas em todo o relatório como necessário. O termo "C-i-e alquila", ou usado sozinho ou como parte de um grupo substituinte, refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente saturado alifático ramificado ou de cadeia reta, tendo de 1-8 átomos de carbono. Por exemplo, “Ci.8alquila” especificamente inclui os radicais metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, terobutila, 1-butila, 1-pentila, 2-pentila, 3- pentila, 1-hexila, 2-hexila, 3-hexila, 1 -heptila, 2-heptila, 3-heptila, 1-octila, 2-octila, 3-octila e semelhantes. 0 referido termo também refere-se ao radical alquildiila correspondente. Os radicais alquila e alquildiila podem ser fixados a uma molécula de núcleo via um átomo de carbono terminal ou via um átomo de carbono dentro da cadeia. Similarmente, qualquer número de variáveis substituintes pode ser fixado a um radical alquila ou alquildiila quando permitido por valências disponíveis. O termo “Ci-4alquila", ou usado sozinho ou como parte de um grupo substituinte, refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente saturado alifático ramificado ou de cadeia reta ou grupo de ligação de alquildiila tendo um numero especificado de átomos de carbono, em que o radical é derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono e o grupo de ligação de alquildiila é derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de cada um dentre dois átomos de carbono na cadeia. O termo “Ci^alquila" refere-se a um radical tendo de 1-4 átomos de carbono em uma disposição linear ou ramificada. Por exemplo, “Ci.4alquila” especificamente inclui os radicais metila, etila, 1 -propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, terc-butila, 1-butila, e semelhantes. Os radicais alquila e alquildiila podem ser fixados a uma molécula de núcleo via um átomo de carbono terminal ou via um átomo de carbono dentro da cadeia. Similarmente, qualquer número de variáveis de substituintes pode ser fixado a um radical alquila ou alquildiila quando permitido por valência disponíveis. O termo “C^-alcanodiila” ou usado sozinho ou como parte de um grupo substituinte, refere-se a um radical hidrocarboneto bivalente saturado alifático ramificado ou de cadeia reta tendo de 1 to 4 átomos de carbono (1, 2, 3 ou 4) em arranjo linear ou ramificado e pode especificamente incluir o radical para -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- etc. O termo “C2-4alquenila” refere-se a um radical alquenila tendo de 2-4 átomos de carbono. Por exemplo, especificamente inclui os radicais ete-nila, propenila, alila (2-propenila), butenila e semelhantes. Como descrito acima, um radical alquenila pode ser similarmente fixado a uma molécula de núcleo e ainda substituído onde indicado. O termo “C2-4 -alquenodiila” refere-se a um radical alquenila bi-valente tendo de 2 a 4 átomos de carbono (2, 3 ou 4). Por exemplo, radicais como -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, e semelhantes são incluídos. O termo “halo” como tal ou em combinação com outros termos significa átomo de halogênio, como fluoro, cloro, bromo ou iodo. O termo “substituídos” refere-se a uma molécula de núcleo em que um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos com esta quantidade de substituintes permitida por valências disponíveis. A substituição não é limitada à molécula de núcleo, mas pode também ocorrer em um radical substituinte, em que o radical se torna um grupo de ligação. O termo “independentemente selecionado" refere-se a dois ou mais substituintes que podem ser selecionados dentre um grupo variável substituinte, em que os substituintes selecionados podem ser iguais ou diferentes. O termo “dependentente selecionado” refere-se a uma ou mais variáveis substituintes que são especificadas em uma combinação indicada para substituição em uma molécula de núcleo (por exemplo, variáveis que referem-se a grupos de substituintes aparecendo em uma lista tabular de compostos).
Em geral, as regras de nomenclatura IUPAC são usadas aqui. Composições As composições utilizáveis nesta invenção envolvem formulações apropriadas para administração aos tecidos alvos, como a pele humana. Em uma modalidade, a composição contém pelo menos um composto de fórmula I e pelo menos um veículo cosmeticamente ou farmaceuticamente aceitável.
Como usado aqui, "cosmeticamente aceitável" significa os agentes cosmeticamente ativos, ingredientes inertes, ou composição cujo termo descreve como apropriados para uso em contato com tecidos(por exemplo, a pele) sem uma indevida toxicidade, incompatibilidade, instabilidade, irritação, resposta alérgica, e semelhantes, de acordo com uma relação de bene-fício/risco razoável.
Como usado aqui, "farmaceuticamente aceitável" significa que o(s) ingrediente(s) ou composição que o termo descreve como apropriados para a administração farmacêutica sem uma indevida toxicidade, incompatibilidade, instabilidade, irritação, resposta alérgica, e semelhantes. A composição de acordo com esta invenção preferivelmente compreende pelo menos um composto de fórmula (I) com até 15% em peso (peso/peso). Preferivelmente, a concentração do composto de fórmula (I) está na faixa de 10% (peso/peso) a 0,01% (peso/peso) na composição, e cerca de 5% (peso/peso) a cerca de 0,1% (peso/peso) sendo particularmente preferido.
As composições podem ser feitas em uma ampla variedade de artigos cosméticos que incluem, mas não são limitados a loções, cremes, géis, bastões, pulverizações unguentos, lavagens com líquido e limpeza e barras sólidas, xampus, e condicionadores de cabelo, pastas, espumas, pós, musses, cremes de barbear, panos, tiras, curativos, curativos eletricamente acionados, envoltórios para feridas e bandagens adesivas, hidrogéis, produtos formadores de películas, máscaras faciais e para a pele, maquiagem como bases, lápis para os olhos, e sombras para os olhos, e semelhantes. Estes tipos de produtos podem incluir vários tipos de veículos cosmetica-mente aceitáveis incluindo, mas não limitados a soluções, suspensões, e-mulsões como microemulsões e nano emulsões, géis, sólidos e lipossomas. Os seguintes são exemplos não limitativos destes veículo.s Outros veículos podem ser formulados por um versado na técnica.
As composições utilizáveis nesta invenção podem ser formuladas como soluções. As soluções tipicamente incluem um solvente aquoso ou orgânico (por exemplo, de cerca de 50% a cerca de 99,99% ou de cerca de 90% a cerca de 99% de um solvente aquoso ou orgânico cosmeticamente aceitável). Exemplos de solventes orgânicos apropriados incluem: propileno glicol, polietileno glicol (por exemplo, 200-600), polipropileno glicol (por e-xemplo, 425-2025), glicerol, 1,2,4-butano triol, ésteres de sorbitol, 1,2,6-hexanotriol, etanol, e misturas dos mesmos.
Uma loção pode ser feita desta solução. As loções tipicamente contêm de cerca de 1% a cerca de 20% (por exemplo, de cerca de 5% a cerca de 10%) de um em emoliente(s) e de cerca de 50% a cerca de 90% (por exemplo, de cerca de 60% a cerca de 80%) de água. Como usado aqui, '‘emolientes" referem-se a materiais usados para a prevenção ou alívio de secura, assim como para a proteção da pele ou cabelo. Exemplos de emolientes incluem, mas não são limitados aos especificados em International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, eds. Wenninger e McEwen, pp. 1656-61, 1626, e 1654-55 (The Cosmetic, Toiletry, e Fragrance Assoe., Washington, D.C., 7a ed. 1997) (a seguir “ICI Handbook”).
Outro tipo de produto que pode ser formulado a partir de uma solução é um creme. Um creme tipicamente contém de cerca de 5% a cerca de 50% (por exemplo, de cerca de 10% a cerca de 20%) de um emoliente(s) e de cerca de 45% a cerca de 85% (por exemplo, de cerca de 50% a cerca de 75%) de água.
Ainda outro tipo de produto que pode ser formulado a partir de uma solução é um unguento. Um unguento pode conter uma base simples de óleos de animal, vegetal, ou sintético ou hidrocarbonetos semisssólidos. Um unguento pode conter de cerca de 2% a cerca de 10% de um emolien-te(s) mais de cerca de 0,1% a cerca de 2% de um agente (s) espessante (s). Exemplos de agentes espessante incluem, mas não são limitados aos especificados no ICI Handbook pp. 1693-1697.
As composições utilizáveis nesta invenção também podem ser formuladas como emulsões. Se o veículo for uma emulsão, de cerca de 1% a cerca de 10% (por exemplo, de cerca de 2% a cerca de 5%) do veículo contém um emulsificador (s). Emulsificadores podem ser não iônicos, aniôni-co ou catiônicos. Exemplos de emulsificadores incluem, mas não são limitados aos especificados no ICI Handbook, pp. 1673-1686.
Loções e cremes podem ser formulados como emulsões. Tipicamente, estas loções contém de 0,5% a cerca de 5% de um emulsifica-dor(es), enquanto estes cremes devem tipicamente conter de cerca de 1% a cerca de 20% (por exemplo, de cerca de 5% a cerca de 10%) de um emoli-ente(s); de cerca de 20% a cerca de 80% (por exemplo, de 30% a cerca de 70%) de água; e de cerca de 1% a cerca de 10% (por exemplo, de cerca de 2% a cerca de 5%) de um emulsificador(es).
As preparações para o cuidado da pele de emulsão única, como loções e cremes, do tipo óleo-em-água e água-em-óleo são bem conhecidas na técnica e são utilizáveis na presente invenção. As composições de emulsão de múltiplas fases, como do tipo água-em-óleo-em- água ou do tipo ó-leo-em-água-em óleo, são também utilizáveis na presente invenção. Em geral, estas emulsões de fase única ou múltipla. Elas contém água, emolientes, e emulsificadores como ingredientes essenciais.
As composições desta invenção também podem ser formuladas como um gel (por exemplo, um gel aquoso, álcool, álcool/água ou óleo, u-sando um agente(s) de geleificação apropriado. Os agentes de geleificação apropriados para géis aquosos e/ou alcoólicos incluem, mas não são limitados a, gomas naturais, ácido acrílico, e polímeros e copolímeros de ácido acrílico e acrilato e derivados de celulose (por exemplo, hidroximetil celulose e hidroxipropil celulose). Os agentes de geleificação apropriados para óleos (óleo como mineral) incluem, mas não são limitados a, copolímero butileno hidrogenado/etileno/estireno e etileno/propileno/estireno hidrogenado. Estes géis tipicamente contém entre cerca de 0,1% e 5%, em peso, de tais agentes de geleificação.
As composições desta invenção também podem ser formuladas em uma formulação sólida (por exemplo, um bastão à base de cera, composição de barra de sabão, pós, e panos contendo pós).
As composições utilizáveis na presente invenção podem conter, além dos componentes acima mencionados, uma ampla variedade de materiais solúveis em óleo adicionais, e/ou materiais solúveis em água convencionalmente usados em composições para uso na pele em seus níveis estabelecidos na técnica.
As composições desta invenção também podem ser formuladas em uma composição ingerível. Como usado aqui, “composição ingerível” significa uma composição que se destina a ser ingerida. Exemplos de formas de composições ingeríveis incluem, mas não são limitados a, comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões e gotas. Estas composições podem ser engolidas inteiras ou em forma mastigável. Uma “composição ingerível11 também pode estar na forma de um confeito ou produto alimentício, como biscoito, doce, barra de cereais, goma de mascar, aditivo para iogurte, salpicos, chá, suco ou outra bebida, shake líquido ou semelhantes. As composições ingeríveis não incluem composições destinadas a serem topicamente administradas à pele ou cavidade oral/vaginal.
Uso A composição de acordo com a invenção pode ser usada para tratar uma ampla variedade de doenças e condições da pele, como reduzindo a aparência de envelhecimento da pele, inflamação e pigmentação da pele.
Exemplos de envelhecimento da pele que pode ser tratado por uso tópico ou oral das composições desta invenção incluem, mas não são limitados a, rugas sobre a pele, perda de firmeza ou elasticidade da pele, pele caída ou flácida. Como usado aqui, o termo “ruga” inclui linha fina, rugas finas, rugas grosseiras, celulite, cicatrizes, e marcas de estica-mento. Exemplos de rugas incluem, mas não são limitados a, linhas finas em torno dos olhos (por exemplo, “pé de galinha"), na fronte e rugas nas bochecha, linhas de franzimento das sobrancelhas, e linhas de sorrir em torno da boca.
Exemplos de inflamação da pele que podem ser tratados por uso tópico ou oral das composições desta invenção incluem, mas não são limitados a, artrite, dermatite de contato, dermatite atópica, psoriase, derma-tite seborrêica, eczema, dermatite alérgica, erupções leves polimórficas, dermatoses inflamatórias, foliculite, alopecia, sumagre venenoso, mordidas de insetos, irritação induzida por fatores extrínsecos incluindo, mas não limitado a produtos químicos, trauma, poluente (como fumaça de cigarro) e exposição a UV e vento, e condições secundárias resultantes de inflamação incluindo mas não limitado a xerose, hiperqueratose, prurido, hiperpigmenta-ção pós-inflamatória, cicatrizes, e semelhantes.
Exemplos de pigmentação da pele que podem ser tratados por uso tópico ou oral das composições desta invenção incluem, mas não são limitados a, hiper-pigmentação da pele, áreas claras da pele, tonalidade irregular da pele, descoloração, e inchação em torno dos olhos. A descoloração e inchação em torno dos olhos incluem, mas não são limitados a, círculos escuros e bolsas sob os olhos. Em uma modalidade, os círculos escuros sob os olhos sendo tratados são um resultado de concentração aumentada de sangue na pele sob o olho.
Usos tópicos Os usos tópicos das composições desta invenção contendo pelo menos um composto de Fórmula (I) e um veículo cosmeticamente aceitável são para o envelhecimento da pele humana, pele seca, defeitos de pigmentos danos por US à pele, irregularidade da pele, como rugas, linhas finas, pele grossa ou pele com poros largos e doenças associadas com o envelhecimento da pele, como queratinização defeituosa da pele, acne, eczema, inflamação e atrofia da pele.
Como usado aqui, "uso tópico" e “aplicando topicamente” significam depositar ou espalhar diretamente sobre a pele, cabelo ou unha, por exemplo, pelo uso das mãos com uma aplicação como um pano.
Agentes cosmeticamente ativos adicionais Em uma modalidade, a composição tópica ainda inclui agente cosmeticamente ativo. O que significa por um “agente cosmeticamente ativo” é um composto que tem um efeito cosmético ou terapêutico sobre a pele, cabelo ou unhas, por exemplo, agentes clareadores, agentes bronzeadores, como agentes de autobronzeamento, agentes antiacne, agentes de controle de brilho, agentes antimicrobianos, agentes anti-inflamatórios, agentes anti-micóticos, agentes antiparasitas, analgésicos externos, filtros solares, foto-protetores antioxidantes, agentes queratolíticos, detergentes/tensoativo, umectantes, nutrientes, vitaminas, melhoradores de energia, agentes anti-perspiração, astringentes, desodorantes, removedores de pelos, agentes firmantes, agentes anticalos, e agentes para o condicionamento de cabelo, unhas e/ou pele.
Em uma modalidade, o agente cosmeticamente ativo é selecio- nado dentre, mas não limitado ao grupo consistindo em hidróxi ácidos, peró-xido de benzoila, enxofre resorcinol, ácido ascórbico, D-pantenol, hidroqui-nona, octil metoxicinnimato, dióxido de titânio, salicilato de octila, homossala-to, avobenzona, polifenólicos, carotenóides, removedores de radical livre, ceramidas, ácidos graxos poliinsaturados, ácidos graxos essenciais, enzimas, inibidores de enzimas, minerais, hormônios como estrogênios, esterói-des, como hidrocortisona, 2-dimetil aminoetanol, sais de cobre como cloreto de cobre, coenzima Q10, ácido lipóico, aminoácidos como uma prolina e ti-rosina, vitaminas, ácido lactobiótico, acetil-coenzima A, niacina, riboflavina, tiamina, ribose, transportadores de elétrons como NADH e FADH2, e outros extratos botânicos como aloe vera, matricária e soja e derivados e misturas dos mesmos. O agente cosmeticamente ativo irá tipicamente estar presente na composição da invenção em uma quantidade de cerca de 0,001% a cerca de 20% em peso da composição, por exemplo, cerca de 0,01% a cerca de 10% como cerca de 0,1% a cerca de 5%.
Exemplos de vitaminas incluem, mas não são limitados a, vitamina A, vitamina Bs (como vitamina B3, vitamina B5, e vitamina B12), vitamina C, vitamina K, e vitamina E, e derivados das mesmas.
Em uma modalidade, a composição também contém um ou mais antioxidantes. Exemplos de antioxidantes incluem, mas não são limitados a, antioxidantes solúveis em água como compostos sulfidrila e seus derivados (por exemplo, metabissulfito de sódio e N-acetil-cisteína), ácido lipóico e ácido dihidrolipóico, resveratrol, lactoferrina, ácido ascórbico, e derivados de ácido ascórbico (por exemplo, palmitato de ascorbila e polipeptídeo de ascorbila. Os antioxidantes solúveis em óleo apropriados para uso nas composições desta invenção incluem, mas não são limitados a, hidroxitolue-no butilado, tocoferóis, (por exemplo, acetato de tocoferila), tocotrienóis, e ubiquinona. Os extratos naturais contendo antioxidantes apropriados para uso nas composições desta invenção, incluem, mas não são limitados a extratos contendo flavonóides e isoflavonóides e seus derivados (por exemplo, genisteina e diadzeina), extratos contendo resveratrol e semelhantes. Exemplos de tais extratos naturais incluem semente de uva, chá verde, casca de pinheiro e própolis. Outros exemplos de antioxidantes podem ser encontrados em páginas 1612-13 do ICI Handbook. Áaua Mineral As composições da presente invenção podem ser preparadas usando uma água mineral, por exemplo, água mineral que foi naturalmente mineralizada como Água Mineral Evian® (Evian, França). Em uma modalidade, a água mineral tem uma mineralização de pelo menos cerca de 200 mg/L (por exemplo, de cerca de 300 mg/L a cerca de 1000 mg/L). Em uma modalidade, a água mineral contém pelo menos cerca de 10 mg/L de cálcio e/ou pelo menos cerca de 5 mg/L de magnésio.
Outros materiais Vários outros materiais também podem estar presentes nas composições utilizáveis na presente invenção. Estes incluem umectantes, proteínas e polipeptídeos, conservantes e um agente alcalino. Os exemplos de tais agentes são descritos em ICI Handbook, pp. 1650-1667.
As composições da presente invenção também podem conter agentes quelantes (por exemplo, EDTA) e conservantes (por exemplo, para-benos). Exemplos de conservantes apropriados e agentes quelantes são relacionados em pp. 1626 e 1654-55 do ICI Handbook. Além disso, as composições utilizáveis aqui podem conter adjuvantes cosméticos convencionais, como colorantes como corantes e pigmentos, opacificadores (por e-xemplo, dióxido de titânio), e fragrâncias. A composição e produtos contendo estas composições desta invenção podem ser preparados usando metodologia que é bem conhecida por um versado na técnica comum.
Exemplos Esta invenção será ainda ilustrada por meio de exemplos, mas esta invenção não é limitada aos mesmos.
Exemplo 1. Preparação de Compostos. D. G. e F
Figuras 1-3 ilustram a síntese de compostos D, G, e F, respectivamente. Para cada composto, cerca de 80-120 mg foram preparados em cerca de pureza de 95 % em peso.
Exemplo 2: Formulações Tabelas 1 e 2 ilustram as formulações típicas desta invenção. A formulação na Tabela 1 pode ser preparada pelas seguintes etapas: Fase aauosa: -dispersar uma quantidade apropriada de água e começar a a-quecer até 75°C-80°C, - em temperatura ambiente adicionar a pré-mistura de Gliceri-na/goma de xântano, -a 60°C adicionar o metil parabeno e fenoxietanol Fase oleosa: -adicionar cada ingrediente (de Polisorbate 60 a Butyrospermum Parkii) um a um e esperar uma dissolução completa.
-aquecer até 80°C
Emulsificacão: - quando ambas as fases alcançarem a temperatura apropriada, fazer a emulsão por adição da fase de óleo à fase de água. - Misturar durante 20 minutos - Diminuir a temperatura Fase de resfriamento: - A 40°C adicionar o composto G seguido pela fragrância.
Tabela 1 A formulação na Tabela 2 pode ser preparada pelas seguintes etapas: Fase aauosa: -Dispersar o Carbomer em água e iniciar aquecer até 75°C-80°C -Preparar a solução de hidróxido de sódio -Neutralizar o Carbômero -A 60°C adicionar os Parabenos e Fenoxietanol Fase oleosa: -Adicionar cada ingrediente um a um (desde estearato de gliceri-la até isononanoato de isononila) e esperar para completa dissolução - aquecer até 80°C Emulsificacão: - Quando ambas as fases alcançam a temperatura correta, fazer a emulsão por adição da fase de óleo à fase de água. - Misturar durante 20 minutos - Diminuir a temperatura Fase de resfriamento: - A 40°C adicionar o composto G seguido pela fragrância Tabela 2 Exemplo 3: Teste de Composto G em linhagem de células de aueratinócitos humanos: efeitos em HB-EGF e IL8 48h após aplicação Composto G foi testado em células de carcinoma escamoso humano por sua capacidade de induzir o fator de proliferação epidérmica HB-EGF. Os resultados são ilustrados na Tabela 3. Para este teste, as células de carcinoma escamoso humano foram semeadas em frascos de 25 cm2 e cultivadas até 80% de confluência de células serem obtidos. Os compostos de teste foram adicionados ao meio de cultura e as células incubadas novamente 48 horas. No final da incubação, as células foram tripsinizadas e granuladas. O NA foi extraído e a expressão dos genes foi medida com uma reação de cadeia polimerase em tempo real quantitativa (QRT-PCR) usando expressão de genes actina como um padrão interno. Variação de expressão de genes é expressada em porcentagem versus o controle não tratado. O efeito de Composto G em expressão de genes HB-EGF, avaliada por QPCR em tempo real foi +187% e +370% versus controle em doses de 10'6e 10'5 M respectivamente. Composto G nesta dose não induziu de modo significante a expressão de IL8.
Tabela 3 Exemplo 4. Efeito de composto G em proliferação celular após 5 dias de a-plicacão de espessante epidérmico em explante de pele humana ex vivo Os explantes de pele ex vivo foram preparados de biópsia da pele abdominal após cirurgia plástica. Os explantes de pele foram mantidos em meio de cultura a 37 °C em uma atmosfera saturada com água durante 5 dias. O composto G foi diluído em uma mistura de propileno glicol (30%) e etanol (70%) a 10-3 M e topicamente aplicado na superfície do explante. A-pós 48 horas, metade dos explantes foi tomada e mRNA epidérmico extraído e a expressão de HB-EGF e genes IL8 foi medida por PCR tempo real quantitativo (QRT_PCR). Os resultados são ilustrados na Tabela 4. Explantes foram também fixados e as lâminas foram preparadas e montadas em lâminas de vidro a serem examinadas. A proliferação celular foi também avaliada por coloração das células com um anticorpo dirigido para proteína Ki67 e então contando o número de células positivas por m (Tabela 4).
Tabela 4 Após 5 dias de aplicação a outra metade dos explantes foi fixada e lâminas foram preparadas e montadas em lâminas de vidro a serem examinada. A espessura epidérmica foi avaliada por espessamento após coloração pelo método Trichrome Masson. Os resultados são ilustrados na figura 4 e Tabela 5.
Tabela 5 REIVINDICAÇÕES
Claims (13)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula {I) em que Ri é selecionado dentre o grupo consistindo em -COOR10, -C(=0}R11( -CH2OR12, -SO2-OH, -SO3-OH, -NR15R16, -C(=0)- NR15R16. e -B(OR17)2; Z é ou uma ligação ou é selecionado dentre o grupo consistindo em oxigênio, -O-Ci-4-alcanodiil-, -Ci-4-alcanodiil-0-Ci-4-alcanodiil-, -O-Qm-alquenodiil-, e -Cí^-alquenodiil-O-Cs^-alquenodiil-; R2 é selecionado dentre 0 grupo consistindo em hidrogênio, e hidróxi; R3 é selecionado dentre 0 grupo consistindo em hidrogênio, e hidróxi; X é selecionado dentre o grupo consistindo em -CRi3=CRi3- e -M=N-; R4 é selecionado dentre 0 grupo consistindo em hidrogênio, hidróxi, halo, OR14, e-NRi5Rie; Rs é selecionado dentre 0 grupo consistindo em hidrogênio, hidróxi, halo, OR|4, e-NRi5R16; Re é selecionado dentre 0 grupo consistindo em hidrogênio e Ci.a-alquila; R? é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio e Ci^-alquila; Rs é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, hi- dróxí, halo, OR14, e-NRigR^; R9 é selecionado dentre 0 grupo consistindo em hidrogênio, hi-dróxi, halo, OR14, e-NRi5Ri6; R10 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, e Ci-e-alquila; R11 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, e Ci-ê-alquila; R12 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, e Ci-a-alquila; R13 e R13 cada independentemente são selecionados dentre o grupo consistindo em hidrogênio, e Ci^alquila; R14 é selecionado dentre Ct-4-alquila; Ris e Ri$ são cada independentemente selecionados dentre 0 grupo consistindo em hidrogênio e C-M-alquila; R17 é independentemente selecionados dentre o grupo consistindo em hidrogênio, eCi.4alquila; um sal farmacêutica mente aceitável ou cosmeticamente aceitável do mesmo-
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R6 e R7 são ambos hidrogênio.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado peio fato de que R5 é hidrogênio,
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é 0 composto de fórmula (IA) em que: Ri é selecionado dentre o grupo consistindo em -COOR101 -C(=0)Rn, e -CH2OR12; Z é selecionado dentre 0 grupo consistindo em uma ligação única, oxigênio, -O-Ci^-alcanodiil-, e -C-M-alcanodiil-0-Ci-4-alcanodiil-; R2 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio e hi- dróxi; R3 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio e hi- dróxi; X é selecionado dentre o grupo consistindo em -CRi3=CRi3- e -N=N-; R4 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, hi-dróxi, OR14, e -NRi5Ri6; R5 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio e halo; R6 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio e C-|. 8-alquila; R7 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio e Ci_ 8-alquila; Re é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, hi-dróxi, halo, OR14, e -NR15R16; Rg é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, hi-dróxi e OR14; R-io é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio e CM-alquila; R11 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio e Ci^-alquila; R12 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio e C-M-alquila; R13 e R13' cada independentemente são selecionados dentre o grupo consistindo em hidrogênio, e Ci-4-alquila; R14 é C-M-alquila; Ris e Rie são cada independer temente selecionados dentre os consistindo em hidrogênio e Ct^-alquila.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o composto é o composto de fórmula (IB) em que; Ri é COO Rio, Z é selecionado dentre o grupo consistindo em uma ligação única e -O-Ci^-alcanodiila; R2 é hidrogênio; R3 é hidróxi; X é selecionado dentre o grupo consistindo em -CH=CH- e -N=N-; R4 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidróxi e -NR15R16; Rs é hidrogênio; Re é hidrogênio; R7 é hidrogênio; Rô é selecionado dentre 0 grupo consistindo em hidrogênio, e halo; Rg é hidróxi; R10 é hidrogênio; Ris e Rie são cada independentemente hidrogênio.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- Io fato de que ο referido composto ê selecionado dentre o grupo consistindo em composto ou mistura dos mesmos.
7. Composição cosmética ou farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6,
8. Composição de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a referida composição compreende de 0,001% a 10% em peso de um composto, como definido na reivindicação 1.
9. Processo para preparar uma composição como definida na reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é intimamente misturado com os outros constituintes da composição.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento da acne.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento da atrofia da pele.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de foto-envelhecimento.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento da pele em necessidade de reduzir o aparecimento de rugas, linhas finas, marcas de estica-mento ou celulite.
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