BRPI0805356A2 - composto, composições cosméticas e farmacêuticas compreendendo o referido composto e processo para a preparação das composições - Google Patents
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Abstract
COMPOSTO, COMPOSIçõES COSMéTICAS E FARMACêUTICAS COMPREENDENDO O REFERIDO COMPOSTO E PROCESSO PARA A PREPARAçãO DAS COMPOSIçõES. A presente invenção refere-se a compostos que demonstram atividades de tipo retinólde incluindo liberação de HB-EGF (fator de crescimento epidérmico de ligação à heparina de queratinócitos, proliferação celular, e espessamento epidérmico sem os potenciais de irritação, como a liberação de interleucina 8 e inibição da diferenciação terminal de queratinócitos. Esta invenção também refere-se ao uso deste compostos para aplicações tanto externas como não externas.
Description
Relatório Descritivo da Patende de Invenção para "COMPOSTO, COMPOSIÇÕES COSMÉTICAS E FARMACÊUTICAS COMPREEN-DENDO O REFERIDO COMPOSTO E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DAS COMPOSIÇÕES".
Antecedentes da Invenção
A pele humana está sujeita a vários processos de envelheci-mento, alguns dos quais são atribuíveis a processos intrínsecos (por exem-plo, cromoenvelhecimento) e alguns são atribuíveis a fatores exógenos (porexemplo, fotoenvelhecimento). Além disso, as mudanças temporárias oumesmo duradouras da pele podem ocorrer, como acne, pele oleosa ou seca,ceratoses, rosácea, reações sensíveis à luz, inflamatórias, eritematosas, ealérgicas ou reativas-autoimunes, como dermatose e fotodermatose.
As conseqüências dos processos de envelhecimento acimamencionados podem incluir o afinamento da pele, um interlaço mais fraco deepiderme e derme, e uma redução no número de células e a alimentaçãodos vasos sangüíneos. Isto resulta com freqüência na forma de linhas finas erugas e defeitos de pigmentos podem ocorrer.
Retinóides têm sido usados para o tratamento de condiçõescausadas por envelhecimento intrínseco, fatores exógenos, ou doenças dapele. No entanto, apesar dos efeitos benéficos de tratamento com retinóides,seus benefícios são limitados devido à irritação da pele pelos retinóides. Es-tes efeitos laterais podem limitar o uso de retinóides.
Até agora, a pesquisa para compostos alternativos para substi-tuir retinóides tem produzido sucesso limitado no tratamento de condiçõesda pele associadas com o envelhecimento, como atrofia da pele, acne, foto-envelhecimento, e na redução do aparecimento de rugas, linhas finas, mar-cas de esticamento, ou celulite.
Assim, é um objetivo desta invenção prover novas composiçõese métodos para o tratamento de condições da pele acima mencionadas queevitam os efeitos adversos de administração de retinóides.
Sumário da Invenção
Esta invenção refere-se a novos compostos que demonstramatividades de tipo retinóide, por exemplo, na pele, incluindo liberação de HB-EGF (fator de crescimento epidérmico de ligação a heparina) de queratinóci-tos, proliferação celular e espessamento epidérmico sem os potenciais deirritação, como liberação de interleucina 8 e inibição da diferenciação termi-nal de queratinócitos.
Esta invenção é dirigida a um composto de fórmula (I)
<formula>formula see original document page 3</formula>
ou sais cosmeticamente ou farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, ecomposições contendo um composto de fórmula I ou sais cosmeticamente efarmaceuticamente aceitáveis do mesmo; em que
Ri é selecionado dentre o grupo consistindo em -COOR10,-C(=0)Rn, -CH2ORi2, -SO2-OH, -SO3-OH, -NR15Ri6, -C(=0)-NR15R16, e-B(OR17)2;
Z é ou uma ligação única ou é selecionado dentre o grupo con-sistindo em oxigênio, -O-C1-4-alcanodiil-, -C1.4-alcanodiil-0-C1-4-alcanodiil-,0-C2-4-alquenodiil-, e -C2-4-alquenodiil-0-C2.4-alquenodiil-,
R2 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, ehidróxi;
R3 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, ehidróxi;
X é selecionado dentre o grupo consistindo em -CRi3=CRi3'- e-N=N-;
R4 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, hi-dróxi, halo, OR14, e -NR15Ri6;R5 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, hi-dróxi, halo, OR14, e -NRi5R16;
Re é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio e C1-e-alquila;
R7 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio e C1.s-alquila;
Re é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, hi-dróxi, halo, OR14, e -NRi5R16;
Rg é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, hi-dróxi, halo, OR14, e -NR15R16;
R10 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, e
C1^alquila;
R11 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, eC1^alquila;
R12 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, eC1^alquila;
R13 e R-I3' cada independentemente são selecionados dentre ogrupo consistindo em hidrogênio, e C1^alquila;
R14 é selecionado dentre C1-^alquila;
R15 e Ri6 são cada independentemente selecionados dentre ogrupo consistindo em hidrogênio e C1-^alquila;
R17 é independentemente selecionados dentre o grupo consis-tindo em hidrogênio e C1-^alquila.
Esta invenção também refere-se ao uso deste composto paraaplicações externas como não externas.
Outros aspectos e vantagens desta invenção serão evidentes apartir da descrição detalhada da invenção e das reivindicações.
Breve Descrição das figuras
Figura 1 Vias químicas sintéticas de composto D
Figura 2 Vias químicas sintéticas de composto G
Figura 3 Vias químicas sintéticas de composto F
Figura 4 Explante de pele tratado com Composto G após 5 diasde tratamento.
Descrição Detalhada da Invenção
Acredita-se que um versado na técnica pode, com base na des-crição aqui, utilizar esta invenção em sua extensão mais ampla. As seguin-tes modalidades específicas podem ser construídas como apenas ilustrati-vas e não Iimitativas do restante da descrição em qualquer modo apresentado.
A menos que especificado em contrário, todos os termos técni-cos e científicos usados aqui têm o mesmo significado como comumenteentendido por um versado na técnica à qual a invenção pertence. Também,todas as publicações, pedidos de patente e outras referências mencionadassão incorporadas por referência. Como usado aqui, todas as porcentagenssão em peso da composição total, a menos que especificado de outra forma.
O composto desta invenção é definido como de Fórmula I
<formula>formula see original document page 5</formula>
ou sais cosmeticamente ou farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, emque
Ri é selecionado dentre o grupo consistindo em COOR10,C(=0)Rii, CH2ORi2, SO2-OH, -SO3-OH, -NR15Ri6, -C(=0)-NRi5Ri6, e-B(ORi7)2;
Z é selecionado dentre uma ligação, oxigênio, -0-Ci.4alcanodiil-,-Ci-4alcanodiil-0-Ci-4alcanodiil-, -0-C2.4alquenodiil-, e -C2.4alquenodiil-0-C2.4alquenodiil-;
R2 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio e hi-dróxi;
R3 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio e hi-dróxi;
X é selecionado dentre o grupo consistindo em -CRi3=CRi3- e -N=N-;
R4 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, hi-dróxi, halo, OR14, e -NR15Ri6;
R5 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, hi-dróxi, halo, OR14, e -NR15R16;
R6 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio e C1-salquila;
R7 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio e C1-salquila;
R8 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, hi-dróxi, halo, OR14, e-NR15R16;
R9 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, hi-dróxi, halo, OR14, e -NR15R16;
R10 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio eC1-Salquila;
R11 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio eCvealquila;
R12 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio eC1-Salquila;
R13 e R13' cada independentemente são selecionados dentre ogrupo consistindo em hidrogênio e C1^alquila;
R14 é C1^alquila;
R15 e Ri6 são cada independentemente selecionados dentre ogrupo consistindo em hidrogênio e C1^alquila;
Ri7 é independentemente selecionado dentre o grupo consistin-do em hidrogênio e C-i-4alquila.
Em uma modalidade da presente invenção os compostos defórmula (I) são os compostos de fórmula (I) em que R6 e R7 são ambos hi-drogênio.
Em outra modalidade da presente invenção os compostos defórmula (I) são os compostos de fórmula (I) em que R5 é hidrogênio.
Em ainda outra modalidade da presente invenção os compostosde fórmula (I) são os compostos de fórmula (I) em que R2 é hidrogênio.
Os compostos de fórmula (I) no significado da presente inven-ção se destinam a incluir os compostos que são puros e também os tendoalgumas impurezas, por exemplo, uma pureza de pelo menos cerca de 80 %em peso, preferivelmente de pelo menos 90 % em peso e em particular depelo menos 94 % em peso.
Os compostos da fórmula interessantes I são compostos defórmula (IA)
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que
Ri é selecionado dentre o grupo consistindo em COORio,C(=0)Rn, CH2ORi2;
Z é selecionado dentre uma ligação, oxigênio, -0-Ci-4alcanodiil-,-Ci-4alcanodiil-0-Ci.4alcanodiil-;
R2 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio e hi-dróxi;
R3 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio e hi-dróxi;
X é selecionado dentre o grupo consistindo em -CRi3=CRi3- ©-N=N-;
R4 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, hi-dróxi, ORi4l e -NR15R16;
Rs é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio ehalo;
R6 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio e C1-8alquila;
R7 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio e C1.8alquila;
Re é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, hi-dróxi, halo, OR14, e -NRi5R16;
Rg é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, hi-dróxi e OR14;
R10 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio eC-i-4alquila;
R11 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio eC1^alquila;
R12 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio eCi-4alquila;
R13 e R13' cada independentemente são selecionados dentre ogrupo consistindo em hidrogênio, e C1^alquila;
R14 é C1^alquila;
R15 e R16 são cada independentemente selecionados dentre ogrupo consistindo em hidrogênio e C1^alquila.
Os compostos preferidos são compostos de fórmula (IB)
<formula>formula see original document page 8</formula>em que:
Ri é COOR10,
Z é selecionado dentre o grupo consistindo em uma ligação e-0-C1.4alcanodiil-,
R2 é hidrogênio,
R3 é hidróxi,
X é selecionado dentre o grupo consistindo em -CH=CH- e-N=N-;
-NR15R16;
R4 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidróxi, e
R5 é hidrogênio;
R6 é hidrogênio;
R7 é hidrogênio;
Re é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, e
Rg é hidróxi;
R10 é hidrogênio; e
cada Ri5 e R16 são cada independentemente hidrogênio.
Os compostos particularmente preferidos A, B, D, E, F e G sãoselecionados dentre os compostos da fórmula I:
<formula>formula see original document page 9</formula><formula>formula see original document page 10</formula>
O composto de fórmula I desta invenção pode ser preparadousando metodologia que é bem conhecida do versado na técnica. Por e-xemplo, Compostos D, G, e F podem ser feitos pelas vias químicas sintéti-cas ilustradas nas figuras 1 -3, respectivamente. As condições especificadasaqui são as modalidades específicas que podem ser generalizadas em qual-quer um e todos dentre os compostos representados pela Fórmula I.
O composto de fórmula I desta invenção também pode estarpresente na forma de sais cosmeticamente ou farmaceuticamente aceitá-veis. Para uso em cosmética e farmácia, os sais de um composto desta in-venção tipicamente refere-se a "sais cosmeticamente ou farmaceuticamenteaceitáveis" não-tóxicos, que são sais ácidos/aniônicos ou básicos/catiônicoscosmeticamente ou farmaceuticamente aceitáveis. Os sais ácidos/aniônicoscosmeticamente ou farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são li-mitados a, acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato,brometo, edetato de cálcio, cansilato, carbonato, cloreto, citrato, dicloridrato,edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutama-to, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato,hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato,mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsila-to, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difospato, poligalacturonato, salici-lato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tannato, tartrato, teoclato, tosi-Iato e trietiodeto. Os sais básicos/catiônicos cosmeticamente aceitáveis in-cluem, e não são limitados a alumínio, benzatina, cálcio, cloroprocaína, coli-na, dietanolamina, etilenodiamina, lítio, magnésio, meglumina, potássio, pro-caina, sódio e zinco. Outros sais podem, no entanto, ser utilizáveis na prepa-ração de compostos de acordo com esta invenção ou de seus sais cosmeti-camente aceitáveis. Os ácidos orgânicos ou inorgânicos também incluem, enão são limitados a, ácido iodídrico, perclórico, sulfúrico, fosfórico, propiôni-co, glicólico, metanossulfônico, hidroxietanossulfônico, oxálico, 2-naftalenos-sulfônico, p-toluenossulfônico, ciclohexano sulfâmico, sacarínico, o trifluoro-acético.
Termos
Como usado aqui, os seguintes termos se destinam a ter as se-guintes definições. As definições adicionais são providas em todo o relatóriocomo necessário.
O termo "Ci-8 alquila", ou usado sozinho ou como parte de umgrupo substituinte, refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente satu-rado alifático ramificado ou de cadeia reta, tendo de 1 -8 átomos de carbono.
Por exemplo, "Ci-8alquila" especificamente inclui os radicais metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, terc-butila, 1-butila, 1-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1-hexila, 2-hexila, 3-hexila, 1-heptila, 2-heptila, 3-heptila, 1-octila, 2-octila, 3-octila e semelhantes. O referido termo também refere-se ao radicalalquildiila correspondente. Os radicais alquila e alquildiila podem ser fixadosa uma molécula de núcleo via um átomo de carbono terminal ou via um áto-mo de carbono dentro da cadeia. Similarmente, qualquer número de variá-veis substituintes pode ser fixado a um radical alquila ou alquildiila quandopermitido por valências disponíveis.
O termo "Ci-4alquila", ou usado sozinho ou como parte de umgrupo substituinte, refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente satu-rado alifático ramificado ou de cadeia reta ou grupo de ligação de alquildiilatendo um numero especificado de átomos de carbono, em que o radical éderivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbonoe o grupo de ligação de alquildiila é derivado pela remoção de um átomo dehidrogênio de cada um dentre dois átomos de carbono na cadeia. O termo"Ci-4alquila" refere-se a um radical tendo de 1-4 átomos de carbono em umadisposição linear ou ramificada. Por exemplo, "Ci-4alquila" especificamenteinclui os radicais metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, terc-butila, 1-butila, e semelhantes. Os radicais alquila e alquildiila podem serfixados a uma molécula de núcleo via um átomo de carbono terminal ou viaum átomo de carbono dentro da cadeia. Similarmente, qualquer número devariáveis de substituintes pode ser fixado a um radical alquila ou alquildiilaquando permitido por valência disponíveis.
O termo "Ci-4-alcanodiila" ou usado sozinho ou como parte deum grupo substituinte, refere-se a um radical hidrocarboneto bivalente satu-rado alifático ramificado ou de cadeia reta tendo de 1 to 4 átomos de carbo-no (1, 2, 3 ou 4) em arranjo linear ou ramificado e pode especificamente in-cluir o radical para -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- etc.
O termo "C2-4alquenila" refere-se a um radical alquenila tendo de2-4 átomos de carbono. Por exemplo, especificamente inclui os radicais ete-nila, propenila, alila (2-propenila), butenila e semelhantes. Como descritoacima, um radical alquenila pode ser similarmente fixado a uma molécula denúcleo e ainda substituído onde indicado.O termo "C2-4 -alquenodiila" refere-se a um radical alquenila bi-valente tendo de 2 a 4 átomos de carbono (2, 3 ou 4). Por exemplo, radicaiscomo -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, e semelhantes são incluídos.
O termo "halo" como tal ou em combinação com outros termossignifica átomo de halogênio, como fluoro, cloro, bromo ou iodo.
O termo "substituídos" refere-se a uma molécula de núcleo emque um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos com esta quanti-dade de substituintes permitida por valências disponíveis. A substituição nãoé limitada à molécula de núcleo, mas pode também ocorrer em um radicalsubstituinte, em que o radical se torna um grupo de ligação.
O termo "independentemente selecionado" refere-se a dois oumais oübsmüintes qütí podem ser selecionados dentre um grupo variávelsubstituinte, em que os substituintes selecionados podem ser iguais ou dife-rentes.
O termo "dependentente selecionado" refere-se a uma ou maisvariáveis substituintes que são especificadas em uma combinação indicadapara substituição em uma molécula de núcleo (por exemplo, variáveis quereferem-se a grupos de substituintes aparecendo em uma lista tabular decompostos).
Em geral, as regras de nomenclatura IUPAC são usadas aqui.
Composições
As composições utilizáveis nesta invenção envolvem formula-ções apropriadas para administração aos tecidos alvos, como a pele huma-na. Em uma modalidade, a composição contém pelo menos um composto defórmula I e pelo menos um veículo cosmeticamente ou farmaceuticamenteaceitável.
Como usado aqui, "cosmeticamente aceitável" significa os agen-tes cosmeticamente ativos, ingredientes inertes, ou composição cujo termodescreve como apropriados para uso em contato com tecidos(por exemplo,a pele) sem uma indevida toxicidade, incompatibilidade, instabilidade, irrita-ção, resposta alérgica, e semelhantes, de acordo com uma relação de bene-fício/risco razoável.Como usado aqui, "farmaceuticamente aceitável" significa queo(s) ingrediente(s) ou composição que o termo descreve como apropriadospara a administração farmacêutica sem uma indevida toxicidade, incompati-bilidade, instabilidade, irritação, resposta alérgica, e semelhantes.
A composição de acordo com esta invenção preferivelmentecompreende pelo menos um composto de fórmula (I) com até 15% em peso(peso/peso). Preferivelmente, a concentração do composto de fórmula (I)está na faixa de 10% (peso/peso) a 0,01% (peso/peso) na composição, ecerca de 5% (peso/peso) a cerca de 0,1% (peso/peso) sendo particularmen-te preferido.
As composições podem ser feitas em uma ampla variedade deartigos cosméticos que incluem, mas não são limitados a loções, cremes,géis, bastões, pulverizações unguentos, lavagens com líquido e limpeza ebarras sólidas, xampus, e condicionadores de cabelo, pastas, espumas, pós,musses, cremes de barbear, panos, tiras, curativos, curativos eletricamenteacionados, envoltórios para feridas e bandagens adesivas, hidrogéis, produ-tos formadores de películas, máscaras faciais e para a pele, maquiagemcomo bases, lápis para os olhos, e sombras para os olhos, e semelhantes.Estes tipos de produtos podem incluir vários tipos de veículos cosmetica-mente aceitáveis incluindo, mas não limitados a soluções, suspensões, e-mulsões como microemulsões e nano emulsões, géis, sólidos e lipossomas.Os seguintes são exemplos não Iimitativos destes veículo.s Outros veículospodem ser formulados por um versado na técnica.
As composições utilizáveis nesta invenção podem ser formula-das como soluções. As soluções tipicamente incluem um solvente aquoso ouorgânico (por exemplo, de cerca de 50% a cerca de 99,99% ou de cerca de90% a cerca de 99% de um solvente aquoso ou orgânico cosmeticamenteaceitável). Exemplos de solventes orgânicos apropriados incluem: propilenoglicol, polietileno glicol (por exemplo, 200-600), polipropileno glicol (por e-xemplo, 425-2025), glicerol, 1,2,4-butano triol, ésteres de sorbitol, 1,2,6-hexanotriol, etanol, e misturas dos mesmos.
Uma loção pode ser feita desta solução. As loções tipicamentecontêm de cerca de 1% a cerca de 20% (por exemplo, de cerca de 5% acerca de 10%) de um em emoliente(s) e de cerca de 50% a cerca de 90%(por exemplo, de cerca de 60% a cerca de 80%) de água. Como usado aqui,"emolientes" referem-se a materiais usados para a prevenção ou alívio desecura, assim como para a proteção da pele ou cabelo. Exemplos de emoli-entes incluem, mas não são limitados aos especificados em InternationalCosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, eds. Wenninger e McEwen,pp. 1656-61, 1626, e 1654-55 (The Cosmetic, Toiletry, e Fragrance Assoc.,Washington, D.C., 7a ed. 1997) (a seguir "ICI Handbook").
Outro tipo de produto que pode ser formulado a partir de umasolução é um creme. Um creme tipicamente contém de cerca de 5% a cercade 50% (por exemplo, de cerca de 10% a cerca de 20%) de um emoliente(s)e de cerca de 45% a cerca de 85% (por exemplo, de cerca de 50% a cercade 75%) de água.
Ainda outro tipo de produto que pode ser formulado a partir deuma solução é um unguento. Um unguento pode conter uma base simplesde óleos de animal, vegetal, ou sintético ou hidrocarbonetos semisssólidos.Um unguento pode conter de cerca de 2% a cerca de 10% de um emolien-te(s) mais de cerca de 0,1% a cerca de 2% de um agente (s) espessante (s).Exemplos de agentes espessante incluem, mas não são limitados aos espe-cificados no ICI Handbook pp. 1693-1697.
As composições utilizáveis nesta invenção também podem serformuladas como emulsões. Se o veículo for uma emulsão, de cerca de 1%a cerca de 10% (por exemplo, de cerca de 2% a cerca de 5%) do veículocontém um emulsificador (s). Emulsificadores podem ser não iônicos, aniôni-co ou catiônicos. Exemplos de emulsificadores incluem, mas não são limita-dos aos especificados no ICI Handbook, pp.1673-1686.
Loções e cremes podem ser formulados como emulsões. Tipi-camente, estas loções contém de 0,5% a cerca de 5% de um emulsifica-dor(es), enquanto estes cremes devem tipicamente conter de cerca de 1% acerca de 20% (por exemplo, de cerca de 5% a cerca de 10%) de um emoli-ente(s); de cerca de 20% a cerca de 80% (por exemplo, de 30% a cerca de70%) de água; e de cerca de 1% a cerca de 10% (por exemplo, de cerca de2% a cerca de 5%) de um emulsificador(es).
As preparações para o cuidado da pele de emulsão única, comoloções e cremes, do tipo óleo-em-água e água-em-óleo são bem conhecidasna técnica e são utilizáveis na presente invenção. As composições de emul-são de múltiplas fases, como do tipo água-em-óleo-em- água ou do tipo ó-leo-em-água-em óleo, são também utilizáveis na presente invenção. Em ge-ral, estas emulsões de fase única ou múltipla. Elas contém água, emolientes,e emulsificadores como ingredientes essenciais.
As composições desta invenção também podem ser formuladascomo um gel (por exemplo, um gel aquoso, álcool, álcool/água ou óleo, u-sando um agente(s) de geleificação apropriado. Os agentes de geleificaçãoapropriados para géis aquosos e/ou alcoólicos incluem, mas não são limita-dos a, gomas naturais, ácido acrílico, e polímeros e copolímeros de ácidoacrílico e acrilato e derivados de celulose (por exemplo, hidroximetil celulosee hidroxipropil celulose). Os agentes de geleificação apropriados para óleos(óleo como mineral) incluem, mas não são limitados a, copolímero butilenohidrogenado/etileno/estireno e etileno/propileno/estireno hidrogenado. Estesgéis tipicamente contém entre cerca de 0,1% e 5%, em peso, de tais agen-tes de geleificação.
As composições desta invenção também podem ser formuladasem uma formulação sólida (por exemplo, um bastão à base de cera, compo-sição de barra de sabão, pós, e panos contendo pós).
As composições utilizáveis na presente invenção podem conter,além dos componentes acima mencionados, uma ampla variedade de mate-riais solúveis em óleo adicionais, e/ou materiais solúveis em água conven-cionalmente usados em composições para uso na pele em seus níveis esta-belecidos na técnica.
As composições desta invenção também podem ser formuladasem uma composição ingerível. Como usado aqui, "composição ingerível"significa uma composição que se destina a ser ingerida. Exemplos de formasde composições ingeríveis incluem, mas não são limitados a, comprimidos,pílulas, cápsulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões e gotas. Estascomposições podem ser engolidas inteiras ou em forma mastigável. Uma"composição ingerível" também pode estar na forma de um confeito ou pro-duto alimentício, como biscoito, doce, barra de cereais, goma de mascar,aditivo para iogurte, salpicos, chá, suco ou outra bebida, shake líquido ousemelhantes. As composições ingeríveis não incluem composições destina-das a serem topicamente administradas à pele ou cavidade oral/vaginal. Uso
A composição de acordo com a invenção pode ser usada paratratar uma ampla variedade de doenças e condições da pele, como reduzin-do a aparência de envelhecimento da pele, inflamação e pigmentação da pele.
Exemplos de envelhecimento da pele que pode ser tratadopor uso tópico ou oral das composições desta invenção incluem, masnão são limitados a, rugas sobre a pele, perda de firmeza ou elasticidadeda pele, pele caída ou flácida. Como usado aqui, o termo "ruga" inclui linhafina, rugas finas, rugas grosseiras, celulite, cicatrizes, e marcas de estica-mento. Exemplos de rugas incluem, mas não são limitados a, linhas finas emtorno dos olhos (por exemplo, "pé de galinha"), na fronte e rugas nas boche-cha, linhas de franzimento das sobrancelhas, e linhas de sorrir em torno daboca.
Exemplos de inflamação da pele que podem ser tratados poruso tópico ou oral das composições desta invenção incluem, mas não sãolimitados a, artrite, dermatite de contato, dermatite atópica, psoriase, derma-tite seborrêica, eczema, dermatite alérgica, erupções leves polimórficas,dermatoses inflamatórias, foliculite, alopecia, sumagre venenoso, mordidasde insetos, irritação induzida por fatores extrínsecos incluindo, mas não limi-tado a produtos químicos, trauma, poluente (como fumaça de cigarro) e ex-posição a UV e vento, e condições secundárias resultantes de inflamaçãoincluindo mas não limitado a xerose, hiperqueratose, prurido, hiperpigmenta-ção pós-inflamatória, cicatrizes, e semelhantes.
Exemplos de pigmentação da pele que podem ser tratados poruso tópico ou oral das composições desta invenção incluem, mas não sãolimitados a, hiper-pigmentação da pele, áreas claras da pele, tonalidade irre-gular da pele, descoloração, e inchação em torno dos olhos. A descoloraçãoe inchação em torno dos olhos incluem, mas não são limitados a, círculosescuros e bolsas sob os olhos. Em uma modalidade, os círculos escuros sobos olhos sendo tratados são um resultado de concentração aumentada desangue na pele sob o olho.
Usos tópicos
Os usos tópicos das composições desta invenção contendo pelomenos um composto de Fórmula (I) e um veículo cosmeticamente aceitávelsão para o envelhecimento da pele humana, pele seca, defeitos de pigmen-tos danos por US à pele, irregularidade da pele, como rugas, linhas finas,pele grossa ou pele com poros largos e doenças associadas com o envelhe-cimento da pele, como queratinização defeituosa da pele, acne, eczema,inflamação e atrofia da pele.
Como usado aqui, "uso tópico" e "aplicando topicamente" signi-ficam depositar ou espalhar diretamente sobre a pele, cabelo ou unha, porexemplo, pelo uso das mãos com uma aplicação como um pano.
Agentes cosmeticamente ativos adicionais
Em uma modalidade, a composição tópica ainda inclui agentecosmeticamente ativo. O que significa por um "agente cosmeticamente ativo"é um composto que tem um efeito cosmético ou terapêutico sobre a pele,cabelo ou unhas, por exemplo, agentes clareadores, agentes bronzeadores,como agentes de autobronzeamento, agentes antiacne, agentes de controlede brilho, agentes antimicrobianos, agentes anti-inflamatórios, agentes anti-micóticos, agentes antiparasitas, analgésicos externos, filtros solares, foto-protetores antioxidantes, agentes queratolíticos, detergentes/tensoativo,umectantes, nutrientes, vitaminas, melhoradores de energia, agentes anti-perspiração, astringentes, desodorantes, removedores de pelos, agentesfirmantes, agentes anticalos, e agentes para o condicionamento de cabelo,unhas e/ou pele.
Em uma modalidade, o agente cosmeticamente ativo é selecio-nado dentre, mas não limitado ao grupo consistindo em hidróxi ácidos, peró-xido de benzoila, enxofre resorcinol, ácido ascórbico, D-pantenol, hidroqui-nona, octil metoxicinnimato, dióxido de titânio, salicilato de octila, homossala-to, avobenzona, polifenólicos, carotenóides, removedores de radical livre,ceramidas, ácidos graxos poliinsaturados, ácidos graxos essenciais, enzi-mas, inibidores de enzimas, minerais, hormônios como estrogênios, esterói-des, como hidrocortisona, 2-dimetil aminoetanol, sais de cobre como cloretode cobre, coenzima Q10, ácido lipóico, aminoácidos como uma prolina e ti-rosina, vitaminas, ácido lactobiótico, acetil-coenzima A, niacina, riboflavina,tiamina, ribose, transportadores de elétrons como NADH e FADH2, e outrosextratos botânicos como aloe vera, matricária e soja e derivados e misturasdos mesmos. O agente cosmeticamente ativo irá tipicamente estar presentena composição da invenção em uma quantidade de cerca de 0,001% a cercade 20% em peso da composição, por exemplo, cerca de 0,01% a cerca de10% como cerca de 0,1 % a cerca de 5%.
Exemplos de vitaminas incluem, mas não são limitados a, vita-mina A, vitamina Bs (como vitamina B3, vitamina B5, e vitamina B12), vita-mina C, vitamina K, e vitamina E, e derivados das mesmas.
Em uma modalidade, a composição também contém um oumais antioxidantes. Exemplos de antioxidantes incluem, mas não são limita-dos a, antioxidantes solúveis em água como compostos sulfidrila e seus de-rivados (por exemplo, metabissulfito de sódio e N-acetil-cisteína), ácido lipói-co e ácido dihidrolipóico, resveratrol, lactoferrina, ácido ascórbico, e deriva-dos de ácido ascórbico (por exemplo, palmitato de ascorbila e polipeptídeode ascorbila. Os antioxidantes solúveis em óleo apropriados para uso nascomposições desta invenção incluem, mas não são limitados a, hidroxitolue-no butilado, tocoferóis, (por exemplo, acetato de tocoferila), tocotrienóis, eubiquinona. Os extratos naturais contendo antioxidantes apropriados parauso nas composições desta invenção, incluem, mas não são limitados a ex-tratos contendo flavonóides e isoflavonóides e seus derivados (por exemplo,genisteina e diadzeina), extratos contendo resveratrol e semelhantes. Exem-plos de tais extratos naturais incluem semente de uva, chá verde, casca depinheiro e própolis. Outros exemplos de antioxidantes podem ser encontra-dos em páginas 1612-13 do ICI Handbook.
Áaua Mineral
As composições da presente invenção podem ser preparadasusando uma água mineral, por exemplo, água mineral que foi naturalmentemineralizada como Água Mineral Evian® (Evian, França). Em uma modali-dade, a água mineral tem uma mineralização de pelo menos cerca de 200mg/L (por exemplo, de cerca de 300 mg/L a cerca de 1000 mg/L). Em umamodalidade, a água mineral contém pelo menos cerca de 10 mg/L de cálcioe/ou pelo menos cerca de 5 mg/L de magnésio.
Outros materiais
Vários outros materiais também podem estar presentes nascomposições utilizáveis na presente invenção. Estes incluem umectantes,proteínas e polipeptídeos, conservantes e um agente alcalino. Os exemplosde tais agentes são descritos em ICI Handbook, pp. 1650-1667.
As composições da presente invenção também podem conteragentes quelantes (por exemplo, EDTA) e conservantes (por exemplo, para-benos). Exemplos de conservantes apropriados e agentes quelantes sãorelacionados em pp. 1626 e 1654-55 do ICI Handbook. Além disso, as com-posições utilizáveis aqui podem conter adjuvantes cosméticos convencio-nais, como colorantes como corantes e pigmentos, opacificadores (por e-xemplo, dióxido de titânio), e fragrâncias.
A composição e produtos contendo estas composições desta in-venção podem ser preparados usando metodologia que é bem conhecidapor um versado na técnica comum.
Exemplos
Esta invenção será ainda ilustrada por meio de exemplos, masesta invenção não é limitada aos mesmos.
Exemplo 1. Preparação de Compostos. D. G. e F
Figuras 1-3 ilustram a síntese de compostos D, G, e F, respecti-vamente. Para cada composto, cerca de 80-120 mg foram preparados emcerca de pureza de 95 % em peso.Exemplo 2: Formulações
Tabelas 1 e 2 ilustram as formulações típicas desta invenção. Aformulação na Tabela 1 pode ser preparada pelas seguintes etapas:
Fase aquosa:
-dispersar uma quantidade apropriada de água e começar a a-quecer até 75°C-80°C,
- em temperatura ambiente adicionar a pré-mistura de Gliceri-na/goma de xântano,
-a 60°C adicionar o metil parabeno e fenoxietanol
Fase oleosa:
-adicionar cada ingrediente (de Polisorbate 60 a ButyrospermumParkii) um a um e esperar uma dissolução completa,
-aquecer até 80°C
Emulsificação:
- quando ambas as fases alcançarem a temperatura apropriada,fazer a emulsão por adição da fase de óleo à fase de água.
- Misturar durante 20 minutos
- Diminuir a temperatura
Fase de resfriamento:
- A 40°C adicionar o composto G seguido pela fragrância.
Tabela 1
<table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table>
A formulação na Tabela 2 pode ser preparada pelas seguintesetapas:
Fase aauosa:
-Dispersar o Carbomer em água e iniciar aquecer até 75°C-80°C
-Preparar a solução de hidróxido de sódio
-Neutralizar o Carbômero
-A 60°C adicionar os Parabenos e Fenoxietanol
Fase oleosa:
-Adicionar cada ingrediente um a um (desde estearato de gliceri-la até isononanoato de isononila) e esperar para completa dissolução
- aquecer até 80°C
Emulsificacão:
- Quando ambas as fases alcançam a temperatura correta, fazera emulsão por adição da fase de óleo à fase de água.
- Misturar durante 20 minutos
- Diminuir a temperatura
Fase de resfriamento:
- A 40°C adicionar o composto G seguido pela fragrânciaTabela 2
<table>table see original document page 23</column></row><table>
Exemplo 3: Teste de Composto G em linhagem de células de queratinócitoshumanos: efeitos em HB-EGF e IL8 48h após aplicação
Composto G foi testado em células de carcinoma escamosohumano por sua capacidade de induzir o fator de proliferação epidérmicaHB-EGF. Os resultados são ilustrados na Tabela 3. Para este teste, as célu-las de carcinoma escamoso humano foram semeadas em frascos de 25 cm2e cultivadas até 80% de confluência de células serem obtidos. Os compostosde teste foram adicionados ao meio de cultura e as células incubadas nova-mente 48 horas. No final da incubação, as células foram tripsinizadas e gra-nuladas. O NA foi extraído e a expressão dos genes foi medida com umareação de cadeia polimerase em tempo real quantitativa (QRT-PCR) usandoexpressão de genes actina como um padrão interno. Variação de expressãode genes é expressada em porcentagem versus o controle não tratado. Oefeito de Composto G em expressão de genes HB-EGF, avaliada por QPCRem tempo real foi +187% e +370% versus controle em doses de 10"6e 10"5 Mrespectivamente. Composto G nesta dose não induziu de modo significantea expressão de IL8.Tabela 3
<table>table see original document page 24</column></row><table>
Exemplo 4. Efeito de composto G em proliferação celular após 5 dias de a-plicacão de espessante epidérmico em explante de pele humana ex vivo
Os explantes de pele ex vivo foram preparados de biópsia dapele abdominal após cirurgia plástica. Os explantes de pele foram mantidosem meio de cultura a 37 0C em uma atmosfera saturada com água durante 5dias. O composto G foi diluído em uma mistura de propileno glicol (30%) eetanol (70%) a 10-3 M e topicamente aplicado na superfície do explante. A-pós 48 horas, metade dos explantes foi tomada e mRNA epidérmico extraídoe a expressão de HB-EGF e genes IL8 foi medida por PCR tempo real quan-titativo (QRT_PCR). Os resultados são ilustrados na Tabela 4. Explantesforam também fixados e as lâminas foram preparadas e montadas em lâmi-nas de vidro a serem examinadas. A proliferação celular foi também avaliadapor coloração das células com um anticorpo dirigido para proteína Ki67 eentão contando o número de células positivas por m (Tabela 4).
Tabela 4
<table>table see original document page 24</column></row><table>
Após 5 dias de aplicação a outra metade dos explantes foi fixa-da e lâminas foram preparadas e montadas em lâminas de vidro a seremexaminada. A espessura epidérmica foi avaliada por espessamento apóscoloração pelo método Trichrome Masson. Os resultados são ilustrados nafigura 4 e Tabela 5.Tabela 5
<table>table see original document page 25</column></row><table>
Claims (15)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I)<formula>formula see original document page 26</formula>em queRi é selecionado dentre o grupo consistindo em -COOR10,-C(=0)Rii, -CH2OR12, -SO2-OH1 -SO3-OHj -NR15Ri6, -C(=0)-NR15RI6, e-B(OR17)2;Z é ou uma ligação ou é selecionado dentre o grupo consistindoem oxigênio, -O-C1-^aIcanodiiI-, -C^-alcanodiil-O-C^-alcanodiil-, -0-C2-4-alquenodiil-, e -C2.4-alquenodiil-0-C2.4-alquenodiil-;R2 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, ehidróxi;R3 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, ehidróxi;X é selecionado dentre o grupo consistindo em -CR13=CR13- e-N=N-;R4 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, hi-dróxi, halo, OR14, e -NR15Ri6;R5 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, hi-dróxi, halo, OR14, e -NR15R16;R6 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio eC1^alquila;R7 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio eCi-8-alquila;R8 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, hi-dróxi, halo, ORi4, e -NR15RieiR9 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, hi-dróxi, halo, ORi4, e -NR15R16;R10 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, eCi-8-alquila;R11 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, eCi-8-alquila;R12 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, eCi-8-alquila;Ri3 e R13· cada independentemente são selecionados dentre ogrupo consistindo em hidrogênio, e Ci-4alquila;Rm é selecionado dentre Ci.4-alquila;R15 e Ri6 são cada independentemente selecionados dentre ogrupo consistindo em hidrogênio e Ci-4-alquila;R17 é independentemente selecionados dentre o grupo consis-tindo em hidrogênio, eCi.4alquila;um sal farmaceuticamente aceitável ou cosmeticamente aceitá-vel do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que Re e R7 são ambos hidrogênio.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza-do pelo fato de que R5 é hidrogênio.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que o composto é o composto de fórmula (IA)<formula>formula see original document page 28</formula>em que:Ri é selecionado dentre o grupo consistindo em -COOR10,-C(=0)Rn, e -CH2ORi2;Z é selecionado dentre o grupo consistindo em uma ligação úni-ca, oxigênio, -O-C-M-alcanodiil-, e -Ci-4-alcanodiil-0-Ci-4-alcanodiil-;R2 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio e hi-dróxi;R3 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio e hi-dróxi;X é selecionado dentre o grupo consistindo em -CRi3=CRi3- e-N=N-;R4 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, hi-dróxi, OR14, e -NR15Ri6;R5 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio ehalo;R6 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio e Ci-e-alquila;R7 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio e C-i.s-alquila;Re é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, hi-dróxi, halo, OR14, e -NRi5Ri6;Rg é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, hi-dróxi e OR14;R10 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio eCi-4-alquila;Rn é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio eCi-4-alquila;R12 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio eCi-4-alquila;R13 e Ri3· cada independentemente são selecionados dentre ogrupo consistindo em hidrogênio, e Ci-4-alquila;Ri4 é Ci-4-alquila;Ri5 e R16 são cada independentemente selecionados dentre osconsistindo em hidrogênio e Ci-4-alquila.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, caracterizado pelo fato de que o composto é o composto de fórmula (IB) <formula>formula see original document page 29</formula> em que:R1 é COORio,Z é selecionado dentre o grupo consistindo em uma ligação úni-ca e -0-Ci-4-alcanodiila;R2 é hidrogênio;R3 é hidróxi;X é selecionado dentre o grupo consistindo em -CH=CH- e-N=N-;R4 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidróxi e-NR15R16',R5 é hidrogênio;R6 é hidrogênio;R7 é hidrogênio;R8 é selecionado dentre o grupo consistindo em hidrogênio, e halo;R9 é hidróxi;R10 é hidrogênio;R15 e Ri6 são cada independentemente hidrogênio.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que o referido composto é selecionado dentre o grupo consistindoem composto<formula>formula see original document page 30</formula><formula>formula see original document page 31</formula> ou mistura dos mesmos.
7. Composição cosmética ou farmacêutica, caracterizada pelofato de que compreende pelo menos um composto, como definido em qual-quer uma das reivindicações 1 a 6.
8. Composição de acordo com a reivindicação 7, caracterizadapelo fato de que a referida composição compreende de cerca de 0,001% acerca de 10% em peso de um composto, como definido na reivindicação 1.
9. Processo para preparar uma composição como definida nareivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula(I) é intimamente misturado com os outros constituintes da composição.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para uso como um remédio.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de condições da pele.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento da acne.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento da atrofia da pele.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de foto-envelhecimento.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento da pele em neces-sidade de reduzir o aparecimento de rugas, linhas finas, marcas de estica-mento ou celulite.
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