WO2007100006A1 - しわ防止・改善剤 - Google Patents

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WO2007100006A1
WO2007100006A1 PCT/JP2007/053789 JP2007053789W WO2007100006A1 WO 2007100006 A1 WO2007100006 A1 WO 2007100006A1 JP 2007053789 W JP2007053789 W JP 2007053789W WO 2007100006 A1 WO2007100006 A1 WO 2007100006A1
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wrinkle
wrinkles
skin
aces
prevention
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PCT/JP2007/053789
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English (en)
French (fr)
Inventor
Mikiko Kaminuma
Masaru Suetsugu
Makoto Tsunenaga
Haruhi Iwaki
Kiyotaka Hasegawa
Yukiko Matsunaga
Keiko Takada
Original Assignee
Shiseido Company, Ltd.
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
    • A61K8/447—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof containing sulfur

Definitions

  • the stratum corneum located at the outermost layer of the skin protects the living body from the contact and penetration of foreign substances such as bacteria and harmful substances, and also keeps the skin healthy by preventing moisture evaporation from the body.
  • TEWL trans epidaermal water loss
  • collagen Proposed methods include applying a moisturizing ingredient such as a derivative to the skin to increase the moisture retention of the skin, and promoting cell turnover using cell-stimulating ingredients such as bracent extract and vitamins.
  • a moisturizing ingredient such as a derivative
  • cell-stimulating ingredients such as bracent extract and vitamins.
  • wrinkle generation and skin aging are associated with various skin aging factors, especially fibroblast proliferation activity, which is the main cell in the dermis, and synthetic functions such as collagen, following exposure to sunlight (ultraviolet rays).
  • fibroblast proliferation activity which is the main cell in the dermis
  • synthetic functions such as collagen, following exposure to sunlight (ultraviolet rays).
  • the turnover speed of collagen and the like also slows down.
  • it has been found that the elasticity of the skin is lost, wrinkles occur, and skin aging progresses.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 1-49628
  • Patent Document 2 JP-A-8-99862
  • Non-Patent Document 2 Genkawa Yodo et al., Fragrance Jounal, 1992 (1 1), p. 29—42
  • Non-Patent Document 3 E. Good, Biochemistry ⁇ 5 (2), p. 467, 1966
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and the object thereof is to suppress the thickening of the skin caused when the barrier function is reduced due to drying or the like, and to prevent wrinkles caused by these barrier functions, particularly Prevent wrinkles ⁇ Improve wrinkles due to aging and photoaging ⁇ Improve wrinkles, etc. Overall wrinkle prevention 'Safe wrinkle prevention with improvement effect' Means
  • one or more compounds selected from the group force consisting of an aminosulfuric acid compound represented by the following formula (1) and a salt thereof are used.
  • the aminoaminosulfuric acid compound represented by the above formula (1) used in the present invention is N_ (2_acetamido) 1-2-aminoethanesulfonic acid, N-strength rubermoylmethyltaurine, or 2-[(2 — Amino-2-oxoethyl) amino] ethanesulfonic acid and other chemical names, generally known as ACES.
  • ACES aminosulfuric acid compound represented by the formula (1)
  • ACES aminosulfuric acid compound represented by the formula (1) is referred to as ACES.
  • ACES used in the present invention can be synthesized by a known method, and is commercially available from Aldrich or the like, and can also be used.
  • the ACES salt is not particularly limited.
  • the inorganic salt include hydrochloride, sulfate, phosphate, hydrobromide, sodium salt, potassium salt, magnesium salt, and calcium salt. , Ammonium salt and the like.
  • Organic salts include acetate, lactate, maleate, fumarate, tartrate, kenate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, triethanolamine salt, diethanolamine salt, amino acid Examples include salts.
  • the salt can be obtained by a known method.
  • the wrinkle prevention / improving agent is a new and useful application based on the discovery of the novel function of ACES and salts thereof according to the present invention.
  • one or more compounds selected from the group consisting of the ACES and salts thereof contain an effective amount for exhibiting wrinkle prevention / improvement action.
  • the content is preferably 0.001 to 20% by mass in the total amount of wrinkle prevention / improving agent. More preferably from 0.1 to 10, 0 wt 0/0.
  • the wrinkle prevention / improving agent according to the present invention can be produced according to a conventional method, and as a component constituting the wrinkle prevention / improving agent, a compound selected from the group consisting of the ACES and salts thereof.
  • a compound selected from the group consisting of the ACES and salts thereof can be prepared according to a conventional method, and as a component constituting the wrinkle prevention / improving agent, a compound selected from the group consisting of the ACES and salts thereof.
  • other ingredients used in skin external preparations such as cosmetics and pharmaceuticals including quasi-drugs, as long as the effects of the present invention are not impaired. It can mix
  • the other ingredients include oils, surfactants, powders, coloring materials, water, alcohols, thickeners, chelating agents, silicones, antioxidants, and UV absorbers. , Moisturizers, fragrances, various medicinal ingredients, preservatives, pH adjusters, neutralizers and the like.
  • the wrinkle prevention / improving agent is used in the form of cosmetics, pharmaceutical compositions and the like, and exhibits an excellent wrinkle prevention / improvement effect.
  • it is preferably applied to cosmetics, pharmaceuticals, etc., and is used in a form of external preparation for external application to the skin. It is used by an administration method in which it is directly applied to or spread on the skin, and exhibits excellent wrinkle prevention and improvement effects.
  • the wrinkle prevention / improving agent of the present invention can be applied to the skin to prevent wrinkle formation and to reduce or eliminate Z or formed wrinkles in a cosmetic method.
  • the use and dosage of the wrinkle prevention / improving agent of the present invention are not particularly limited, and are appropriately determined depending on the dosage form and the condition of wrinkles on the skin to be treated.
  • Appropriate amount for example, 1 to 5 ml per lcm 2 , can be rubbed directly into the skin, or the appropriate amount can be soaked in gauze and applied to the skin.
  • the dosage form of the wrinkle prevention / improving agent is not particularly limited as long as it can exert the effects of the present invention.
  • a solution system a solubilization system, an emulsification system, a powder dispersion system, a water system
  • An arbitrary dosage form such as an oil two-layer system, a water-oil powder three-layer system, an ointment, a gel, and an aerosol can be taken.
  • the wrinkle prevention / improving agent is applied, for example, in the field of cosmetics and pharmaceuticals including quasi-drugs, and the product forms include, for example, ointments, creams, emulsions, lotions, essences, jelly, It can take any form such as a jewel, pack, mask, foundation, and the like.
  • Example 1 containing the ACES of the present invention is Ve Compared with hicle, skin thickness was significantly suppressed. From these results, it was confirmed that Example 1 containing ACES of the present invention prevented wrinkle formation by suppressing skin thickening.
  • Hr_ 1 hairless mice (Hoshino experimental animals; 6 to 10 weeks old) were used, and the method of Schwartz et al. (Haratake A. et al. J. Invest. Dermatol. 108: 769-775, 19 97) is partially changed, and UVB is repeatedly irradiated (Naganuma ⁇ ⁇ et al. J. Dermatol. Sci. 25: 29-35, 2001, Schwartz EJ Invest. Dermatol. 91: 158—161, 1988). Wrinkles were formed accordingly. That is, the back was irradiated with UVB (light source; manufactured by Toshiba Electric, Toshiba FL-20 SE fluorescent lamp) three times a week for 10 weeks.
  • UVB light source
  • the irradiation dose after the start was 36 mj / cm 2 / time, gradually increasing from the second week onwards, and 216 mj / cm 2 Z times on the 10th week.
  • SoTeru injection amount was 4. 6jZcm 2.
  • the amount of ultraviolet rays used was a value measured with UVRADIOMETER (UVR_305 / 365 D (11), Topcon). After UV irradiation was completed, a photo of the back of the mouse was taken, and the degree of wrinkle formation was determined using the method of Biset et al. (Bissett D et al. Photochemistry and Photobiology 46: 367-378, 1987) as follows.
  • Example 1 (ACES combination) or Comparative Example 1 (no drug combination) was applied using only mice that were scored according to the criteria shown in Table 2 and formed wrinkles with a score of 7 or higher.
  • the wrinkle scoring work was done individually by three measurers, and the score was determined by discussion.
  • Grade Deeper or longer than grade 4. Grade is shallower or shorter than 6.
  • Grade 7 Wrinkles deeper and longer than grade 6 increase. Grade is shallower or shorter than 8.
  • Fig. 3 (ACES), Fig. 4 (dl- ⁇ tocopherol) and Fig. 5 (HEP ES) show the degree of wrinkle improvement (wrinkle improvement change amount) obtained according to the above formula.
  • F is Example 1 (with ACES), and X is Comparative Example 1 (with no drug).
  • B is Comparative Example 2 (containing dl-a one-tocopherol), and X is Comparative Example 1 (containing no drug).
  • E Comparative Example 3 (containing HEPES), and V is Comparative Example 1 (containing no drug).
  • Fig. 5 the same data symbols as those in Fig. 4 are used.
  • E 4 points overlap with the amount of change 1 in the case of improvement.
  • Example 1 of the present invention (ACES) application group (average score: 3.0) compared to Comparative Example 1 (drug-free combination) application group (average score: 1.8) Then, wrinkle reduction was promoted significantly. Based on the above, it was confirmed that the ACES solution is effective in improving wrinkles on the skin formed by ultraviolet rays.
  • HEPES which is considered to be most suitable in Patent Document 4 in which the effect of preventing skin dryness by containing a moisturizing agent is described
  • Comparative Example 1 Compared to the application group (average score: 1.0) compared to the non-drug-containing group (average score: 1.0) in the comparative example 3 (HEPES) application group (average score: 1. 4) Almost no decrease was observed. As a result, the improvement of skin wrinkles formed by ultraviolet rays was not related to the effect described in Patent Document 4.
  • Example 2 The skin lotion of Example 2 and Comparative Example 4 having the following composition by the half face method (blind test) was applied to the face of a healthy male panel with many wrinkles three times a day.
  • Figure 6 shows the average change rate (%, vsOM) at 100%. Comparative Example 4 On the lotion application side (control), the wrinkle area is almost unchanged compared to before application, whereas on Example 2 lotion application side (ACES), it decreases to less than 80% before application. A comparative difference was observed between the groups of Comparative Example 4 lotion and Example 2 lotion after a month (t-test with Student's correspondence). From this, the wrinkle improving effect was confirmed in Example 2 lotion.
  • Epidermal keratinocytes were isolated from human foreskin and cultured in epidermal cell growth medium (KGM) with low calcium concentration. Bovine pituitary extract and EGF were added to this medium. The cells were cultured in KGM until the 4th generation, and the adherent cells were suspended by trypsin EDTA treatment, and the cell aggregates were removed by filtration to obtain a uniform cell suspension. Cells were collected by centrifugation and resuspended in DMEM F12 (2: l) —0.1% BSA to 8 ⁇ 10 4 / ml. This cell suspension was added to 0.5 ml of the same medium containing 2 times the concentration of the drug. The culture was performed at 37 ° C for 24 hours using a 24-well plate.
  • KGM epidermal cell growth medium
  • the culture supernatant was transferred to an Eppendorf tube, centrifuged at lOOOOrpm for 5 minutes, the supernatant transferred to a new tube, and stored at 120 ° C until the day of laminin 5 measurement.
  • Tris-HCl buffer PH7.4 containing various surfactants is added to each well and stored overnight at -20 ° C. did. The next day, it was sonicated and frozen again. The next day, after dissolving again, the mixture was centrifuged at lOOOOrpm for 5 minutes, and the supernatant was transferred to a tube and stored at 120 ° C until the day of measurement of laminin 5.
  • Laminin 5 present in the culture supernatant and cell layer was measured by sandwich ELISA.
  • BM165 a monoclonal antibody against laminin 3 chain of laminin 5
  • 6F12 which is a monoclonal antibody against laminin 3 chain
  • the final dilution ratio in the sample hole was 1/4 for the culture solution and 1Z10 for the cell layer.
  • the antigen-antibody reaction was carried out at 37 ° C for 2 hours. After washing the plate, an avidin HRP (horseradish peroxidase) solution was added, and the reaction was further continued for 30 minutes to 1 hour. After washing, the ABTS solution, which is a substrate for HRP, was removed and the absorbance at 405 nm was measured with an ELISA plate reader. A calibration curve was prepared in the range of 0 to 40 ng / ml.
  • the amount of laminin 5 produced was calculated as the sum of the amount released in the medium and the amount remaining in the cell layer, and expressed as a value relative to the sample without the plant extract (control). .
  • the results are shown in Table 3.
  • Table 3 shows that the same glycine analog, sarcosine, also has a laminin-5 production-promoting effect, but ACES has a higher production-promoting effect.
  • the amount of DNA was measured by a fluorescence measurement method using H33342 from Hoechst. (3) Measurement of type IV and type VII collagen by sandwich ELISA
  • Type IV and type VII collagen were measured by sandwich ELISA.
  • the antibodies used in this example are as follows.
  • Type IV collagen specific antibody monoclonal antibody JK-199 and polyclonal antibody MO— S— CLIV
  • Type VII collagen specific antibodies monoclonal antibody NP_185 and monoclonal antibody NP—32
  • the collagen gel was prepared by suspending a human dermis-derived fibroblast (1 ⁇ 10 5 cells / ml) suspension collagen solution on ice, and then gelling the collagen at 37 ° C. in a 60 mm Petri dish. Thereafter, the gel was peeled off from the petri dish wall surface, the collagen gel was placed on the metal, and a glass ring (inner diameter 12 mm) was placed on the gel.
  • a KGM_DMEM (1: 1) mixed medium containing a human foreskin-derived epidermal keratinocyte suspension was added so as not to leak into the glass ring. Incubate overnight to allow epidermal cells to adhere and remove the ring the next day.
  • a skin model having a multi-layered epidermis showing stratum corneum formation was prepared while filling the medium up to the boundary of the epidermal layer and exposing the epidermal layer to air.
  • ACES 1% no drug added
  • ACES 2% ACES 2% + sarcosine 1% medium
  • the medium was replaced with a medium containing the same type of drug at the same concentration.
  • the formed artificial skin was stained with hematoxylin-eosin staining and immunostaining (anti-laminin 5 antibody, anti-type IV collagen antibody and anti-type VII collagen antibody).
  • Laminin 5, type IV and type VII collagen were scored in 5 grades, 1-5, in order from low to high, from high to low. The results are shown in Table 5.
  • An external preparation for skin is shown as an example of the preparation of the wrinkle prevention / improving agent according to the present invention. All of the external preparations for skin had excellent wrinkle prevention and improvement effects.
  • Polyethylene glycol mono-layer 1500 3.0
  • Carboxybule polymer was dissolved in a small amount of ion-exchanged water (phase A).
  • Phase A Polyethylene glycol 1500 and triethanolamine were added to the remaining ion-exchanged water, dissolved by heating and kept at 70 ° C (aqueous phase).
  • the other ingredients were mixed, heated and melted, and kept at 70 ° C (oil phase).
  • the oil phase part was dissolved at 70 ° C.
  • the aqueous phase was dissolved at 70 ° C, the oil phase was mixed with the aqueous phase, emulsified with an emulsifier and then cooled to 30 ° C with a heat exchanger.
  • phase B After phase B was prepared, filling was performed.
  • a cream was produced in the same manner.
  • the improvement agent showed the wrinkle prevention and improvement effect in the wrinkle prevention prevention effect test similar to that performed in Examples 1 and 2 .
  • aminosulfuric acid compound represented by the above formula (1) and the salt thereof according to the present invention have an excellent action to prevent and improve wrinkles, for example, quasi-drugs can be used as an agent for improving wrinkles prevention. Applied to various fields such as cosmetics and pharmaceuticals.
  • FIG. 1 is a diagram showing the results of a wrinkle prevention / improvement effect test (barrier destruction wrinkle model) by applying ACES.
  • FIG. 2 is a diagram showing changes in skin thickness due to ACES application.
  • FIG. 3 is a diagram showing the results of a wrinkle improvement test (photo-aging model) by ACES application.
  • FIG. 4 is a diagram showing the results of a wrinkle improvement test (photo-aging wrinkle model) by dl-a tocopherol application.
  • FIG. 5 is a diagram showing the results of a wrinkle improvement test (photo-aging wrinkle model) by HEPES application.
  • FIG. 6 is a graph showing changes in the wrinkle area ratio due to ACES application.

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Abstract

【課題】乾燥などによりバリア機能が低下する際に惹起される皮膚の肥厚を抑制してこれらバリア機能低下に起因するしわ、特に小じわを予防・改善し、さらに加齢や光老化によるしわを防止・改善するなど総合的なしわ防止・改善効果を有する安全なしわ防止・改善剤を提供することを課題とする。 【解決手段】特定のアミノ硫酸化合物及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上を有効成分として含有するしわ防止・改善剤。

Description

明 細 書
しわ防止 ·改善剤
技術分野
[0001] 本発明はしわの発生を抑制し、しわを改善させる効果を有する安全なしわ防止'改 善剤に関する。さらに詳しくは、乾燥等によりバリア機能が低下する際に惹起される 皮膚の肥厚を抑制してこれらバリア機能低下に起因するしわ、特に小じわを予防-改 善し、さらに加齢や光老化によるしわを防止 ·改善する等総合的なしわ防止 ·改善効 果を有する安全なしわ防止 ·改善剤に関する。
背景技術
[0002] 皮膚の最外層に位置する角層は細菌や有害物質等の異物の接触や浸透から生体 を保護すると共に、体内からの水分蒸散を防ぐことによって皮膚を健常な状態に保持 するバリア機能を有する。過度の水仕事や冬場の乾燥、近年では夏場のクーラーの 効き過ぎ等によりバリア機能が低下すると、皮膚表面からの経表皮水分蒸散量 (trans epidaermal water loss : TEWL)が増加し、相対的に角質水分量が低下する。角層 水分量の低下により皮溝、皮丘からなる皮紋 (きめ）が不規則化すると、皮膚は力^か さした肌荒れ状態を呈する (非特許文献 1参照)。
[0003] 小じわは、一つには、この肌荒れ状態が慢性的に続くことにより、不規則になった皮 紋が一定方向に流れてできると考えられており、実際に角層水分量が少ない肌状態 の人では小じわの面積率が高レ、ことが報告されてレ、る（非特許文献 2参照）。一般的 には乾燥状態が続くと小じわ形成が促進されるといわれているが、季節的な影響の 他にも、現代女性はエアコンの普及により夏場でも肌が常に乾燥した環境下に置か れており、 20代後半あたりから小じわに対する悩みが増大する傾向にある。
[0004] この皮膚バリア機能低下を防ぎ、皮膚表面からの水分蒸散、ひレ、ては肌荒れや小 じわの発生を予防あるいは改善するため、グリセリンや NMF (natural moisturizing fa ctor)関連成分、コラーゲン誘導体等の保湿成分を肌に塗布して皮膚の水分保持を 高める方法、ブラセンタエキス、ビタミン類等の細胞賦活成分を用いて角化細胞のタ ーンオーバーを促進する方法等が提案されている力 S、小じわの形成メカニズムに合 致し、保湿作用以上の優れた小じわ改善効果を有する薬剤はほとんど開発されてな いのが現状である。
[0005] また、一方でしわは老化によっても発生し、老化とともに発生するしわは、特に中高 年齢者、中でも女性の大きな悩みとなっている。従来から、この老化とともに発生する しわの改善用化粧料要望は非常に高いが、老化及びしわに関するメカニズムについ て明らかではない部分が多かったため、従来の化粧料においては、前述したようなし わ改善のための水分保持に努める等の方法のみで、それも前述したように充分な効 果を発揮してレ、なレ、のが現状である。
[0006] このように、老化とともに発生するしわについては、従来の方法だけでは、皮膚の老 化及びしわの発生を充分に防止することができなかった。
[0007] また近年、老化に関する研究が進められ、皮膚老化の原因としてマクロ的に見れば 加齢が重要な因子であり、さらに酸化、太陽光 (紫外線）、前述したような乾燥等も皮 膚老化に関わる直接的な因子であるということが解明されてきた。それら因子の中で も太陽光（紫外線）は、特に光老化と呼ばれる変化において重要な役割を果たしてい ることが明らかとなってきており、全身の中でも顔面は、最も光老化が進行しやすい 部位であるが、光老化した皮膚では真皮の最も主要なマトリックス成分であるコラーゲ ン線維が著明に減少していることも明らかとなってきた。そしてしわの発生、ノ、リの消 失といった現象がコラーゲン線維の減少と密接に関係していることも示唆されてきて いる。このように、しわの発生及び皮膚老化に関しては、様々な皮膚老化因子、中で も太陽光（紫外線）曝露に伴い、真皮における主要な細胞である線維芽細胞の増殖 活性やコラーゲン等の合成機能が低下して、このコラーゲン等のターンオーバー速 度も遅くなる。その結果として、皮膚の弾力がなくなり、しわが発生し、皮膚の老化が 進行することが分かってきた。
[0008] このようなしわの改善効果を有する物質については、アミノ酸の一種であるァラニン やグリシンが有効であることが知られていた（特許文献 1及び特許文献 2参照）。しか しながらこれらァラニン、グリシンは皮膚へ塗布した場合、非常な痛みを伴い、使用す ることが困難であり、このように安全性が高ぐ良好なしわの改善剤はないのが現状で ある。 [0009] また、さらにしわ及び皮膚老化に関しては前述したように乾燥や光老化等の様々な 因子が複雑に絡み合って総合的に生じるものであり、一つの効果によりしわの防止 · 改善を試みても効果が充分ではないことから、総合的にしわの改善効果及び皮膚の 老化を抑制する薬剤が望まれていた。
[0010] 本発明に係る N— (2—ァセトアミド） _ 2 _アミノエタンスルホン酸については、生物 学的に用いられる Good緩衝液（非特許文献 3参照）の構成化合物の 1つとして知ら れており、また、毛穴縮小効果の用途 (特許文献 3参照）及び保湿剤に含有すること による肌乾燥の防止（特許文献 4参照）が知られているが、 N— (2—ァセトアミド）— 2 -アミノエタンスルホン酸がしわ防止 ·改善効果を有することは知られてレ、なレ、。
[0011] 特許文献 1 :特開平 1 1—49628号公報
特許文献 2：特開平 8— 99862号公報
特許文献 3 :特開 2005— 179343号公報
特許文献4 : \ 〇02/083136号公報
非特許文献 1 :曽根俊郎ら、香粧会誌、 15卷、 2号、 60〜65頁、 1991年
非特許文献 2 :芋川玄爾ら、 Fragrance Jounal、 1992 ( 1 1)、 p. 29— 42
非特許文献 3 : E.Good、 Biochemistryヽ 5 (2) , p. 467、 1966
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0012] 本発明は上記事情に鑑みてなされたもので、その目的は、乾燥等によりバリア機能 が低下する際に惹起される皮膚の肥厚を抑制してこれらバリア機能低下に起因する しわ、特に小じわを予防 ·改善し、さらに加齢や光老化によるしわを防止 ·改善する等 総合的なしわ防止'改善効果を有する安全なしわ防止'改善剤を提供することにある 課題を解決するための手段
[0013] 本発明者らは上記課題を解決するために、鋭意研究を重ねた結果、 N - (2—ァセ トアミド） _ 2 _アミノエタンスルホン酸及びその塩が乾燥により生じる小じわを防止' 改善し、さらには光老化により生じるシヮを防止 ·改善する等総合的に優れたしわ防 止'改善効果を発揮し、かつ安全な物質であることを見出し、本発明を完成するに至 つた。
[0014] すなわち、本発明は、下記式（1)で示されるァミノ硫酸化合物及びその塩からなる 群から選ばれる化合物の 1種又は 2種以上を含有するしわ防止 ·改善剤である。
[0015] [化 2]
0
H2N—— C— CH2-NH— CH2-CH2-S— OH
O O
Figure imgf000006_0001
発明の効果
[0016] 本発明によれば、優れたしわ防止 ·改善効果を有するしわ防止 ·改善剤が得られる 発明を実施するための最良の形態
[0017] 以下、本発明を実施するための最良の形態について詳述する。
[0018] 本発明においては、下記式（1)で示されるァミノ硫酸化合物及びその塩からなる群 力 選ばれる化合物の 1種又は 2種以上が用いられる。
[0019] [化 3]
0
H2N— C— CH2-NH— CH2-CH2-S— OH
O O
Figure imgf000006_0002
[0020] 本発明に用いられる前記式（1)で示されるァミノ硫酸化合物は、 N_ (2_ァセトアミ ド）一2—アミノエタンスルホン酸、 N—力ルバモイルメチルタウリン、もしくは 2— [ (2— アミノー 2—ォキソェチル）ァミノ]エタンスルホン酸等の化学名で、一般に ACESの 名称で知られている公知の化合物である。以下、本発明においては、前記式（1)で 示されるァミノ硫酸化合物を ACESと記す。
[0021] 本発明に用いられる ACESは、公知の方法により合成することが可能で、またアル ドリツチ社等から市販されており、それを使用することも可能である。
[0022] 前記 ACESの塩としては、特に限定されないが、例えば、無機塩としては、塩酸塩 、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カル シゥム塩、アンモニゥム塩等が挙げられる。有機塩としては、酢酸塩、乳酸塩、マレイ ン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスル ホン酸塩、トリエタノーノレアミン塩、ジエタノールアミン塩、アミノ酸塩等が挙げられる。 塩は公知の方法によって得ることができる。
[0023] 本発明に係る ACES及びその塩は、いずれも後で証明するように優れたしわ防止' 改善効果を有する。したがって、 ACES及びその塩からなる群から選ばれる化合物 の 1種又は 2種以上を、有効成分として含有し、しわ防止'改善剤に調製される。
[0024] 前記しわ防止 ·改善剤は、前記本発明に係る ACES及びその塩の前記新規な機能 の発見に基づく新規で有用な用途である。
[0025] 前記しわ防止'改善剤において、前記 ACES及びその塩からなる群から選ばれる 化合物の 1種又は 2種以上はしわ防止 ·改善作用を発揮するに有効な量が含有され るが、その含有量は、しわ防止 ·改善剤全量中 0. 001-20. 0質量％であることが好 ましレヽ。さらに好ましくは 0. 1〜10· 0質量0 /0である。
[0026] 本発明に係るしわ防止'改善剤は、常法に従って製造することができ、またしわ防 止 ·改善剤を構成する成分として、前記 ACES及びその塩からなる群から選ばれる化 合物の 1種又は 2種以上単独でも調製可能であるが、通常本発明の効果を損なわな い範囲で、医薬部外品を含む化粧品や医薬品等の皮膚外用剤等に用いられる他の 成分を、必要に応じて適宜配合することができる。前記他の成分 (任意配合成分)と しては、例えば、油分、界面活性剤、粉末、色材、水、アルコール類、増粘剤、キレー ト剤、シリコーン類、酸化防止剤、紫外線吸収剤、保湿剤、香料、各種薬効成分、防 腐剤、 pH調整剤、中和剤等が挙げられる。 [0027] 前記しわ防止'改善剤は、化粧料、医薬組成物等の形態で使用され、優れたしわ 防止 ·改善効果を発揮する。特に、好適には化粧品、医薬品等に応用されて、皮膚 に外用される皮膚外用剤の形態で、皮膚に直接塗布又は散布する投与方法により 使用され、優れたしわ防止'改善効果を発揮する。
[0028] 本発明のしわ防止 ·改善剤は肌に適用することでしわの形成の予防及び Z又は形 成されたしわの軽減 ·消失を図るための美容方法に利用できる。かかる美容方法に おける本発明のしわ防止 ·改善剤の用法、用量は特に限定されるものではなぐ剤型 や処置する肌のしわの状態により適宜決定されるが、典型的には、 1日当たり数回、 例えば 1回〜 5回、適量、例えば lcm2当たり 0. 1mlから lml、肌に直接すり込むか、 又その適量をガーゼ等に染み込ませてから肌に貼付して使用することができる。
[0029] 前記しわ防止'改善剤の剤型としては、本発明の効果を発揮できるものであれば特 に限定されず、例えば、溶液系、可溶化系、乳化系、粉末分散系、水一油二層系、 水 油 粉末三層系、軟膏、ゲル、エアゾール等任意の剤型をとることができる。
[0030] 前記しわ防止 ·改善剤は、例えば、医薬部外品を含む化粧品、医薬品の分野で応 用され、その製品形態としては、例えば、軟膏、クリーム、乳液、化粧水、エッセンス、 ゼリー、ジエル、パック、マスク、ファンデーション等の任意の形態をとることができる。 実施例
[0031] 本発明を実施例等により具体的に説明するが、これらの実施例等により本発明の 技術的範囲が限定されるものではない。配合量は特に断りのない限り質量％である。
[0032] レ ァ破壊しわモデルを用いた小じわ防止 ·改善効果試験]
ヘアレスマウス（HR—1 ,雄 6週齢、星野実験動物）を 7匹ずつ 2群に分け、マウス 左側背部に 4〜8mg/cm2Zh程度のテープストリツビングを週 3回、 4週間継続して 行うことにより生じるしわの抑制効果を評価した。毎回テープストリツビング処置直後 に下記に示す実施例 1 (ACES配合)又は比較例 1 (無配合）の組成物を 100 μ 1ず つ塗布した。
[0033] [実施例 1]組成物
成分 配合量 (質量％)
ACES 1. 0 化粧品用エタノール 50. 0
精製水 残余
[0034] [比較例 1]組成物
成分 配合量 (質量％)
化粧品用エタノール 50. 0
精製水 残余
[0035] 4週間後のしわの発生状況を 4名の判定者が肉眼観察によりスコア化した。しわの 発生状況は下記の表 1に示す判定基準に従ってスコア化し、 0. 5刻みで点数化した 。評点が大きいほどしわが深レ、ことを示す。各群の平均値および標準偏差を算出し て各組成物の効果を図 1に示した。図 1中、「ACES」は実施例 1 (ACES配合)塗布 群の結果を示し、「Vehicle」は比較例 1 (薬剤なし)塗布群の結果を示す。図 1より、 本発明の ACESを配合した実施例 1は、 Vehicleと比較して有意にしわ抑制効果を 示すことが確認された。
[0036] [表 1] 評点：判定基準
0 ： しわを認めない。
1 ： うすいしわ。
2 ：明らかなしわ。
3 ：深いしわ。
[0037] 次に前述の処理を施したマウス背部の皮膚厚をデジタルシックネスゲージ（Peaco ck)を用いて各部位につき 3ケ所ずつ測定し、平均値を求めた。しわ形成度と皮膚厚 には相関性があることが分かっており、皮膚厚の値が低いほどしわ形成が抑制されて レ、ることを表す。皮膚厚の結果を図 2に示す。図 2中、「ACES」は実施例 1 (ACES 配合)塗布群の結果を示し、 rvehiclejは比較例 1 (薬剤なし)塗布群の結果を示す 。なお、図 2中において、縦軸は TSZNTを示しており、各マウスの背部右側の NT ( コントロール）に対する左側 TSの厚みの比をとつて皮膚厚の増加率を算出し、各群 の平均値を求めた。 TS/NTの比が大きいほど、左右の皮膚厚の差が大きくしわの 程度が深いことを表す。図 2に示すように、本発明の ACESを配合した実施例 1は Ve hicleと比較して有意に皮膚厚を抑制した。これらの結果から本発明の ACESを配合 した実施例 1は皮膚の肥厚を抑えることによってしわ形成を防止することが確認され た。
[0038] [ヘアレスマウスでの光老化しわ改善試験]
マウスは Hr_ 1 (Skh_ 1 )ヘアレスマウス（星野実験動物； 6週齢〜 10週齢）を用い 、シュワルツらの方法（Haratake A. et al. J. Invest. Dermatol. 108 : 769 - 775, 19 97)を一部変えて、 UVBを繰り返し照射する方法（Naganuma Μ· et al. J. Dermatol. Sci. 25 : 29 - 35, 2001 , Schwartz E. J. Invest. Dermatol. 91 : 158— 161， 1988) に準じてしわを形成させた。すなわち背部に UVB (光源;東芝エレクトリック製、東芝 FL- 20 SE蛍光ランプ）を週 3回、 10週間照射した。開始後の照射量は 36mj/cm 2/回とし、 2週目以降は徐々に増加させ、 10週目は 216mj/cm2Z回とした。総照 射量は 4. 6jZcm2であった。紫外線量は UVRADIOMETER (UVR_ 305/365 D (11)、トプコン）にて測定した値を用いた。紫外線照射を終了し、マウス背部の写真 を撮影し、ビセットらの方法（Bissett Dし et al. Photochemistry and Photobiology 46 : 367 - 378, 1987)を一部変えた方法でしわの生成度合いを下記の表 2に示す判 定基準に従ってスコア化し、評点 7以上のしわを形成したマウスのみを用いて、前記 実施例 1 (ACES配合)又は比較例 1 (薬剤無配合)を塗布した。しわのスコア化作業 は 3名の測定者が個別に行い、合議によって評点を決定した。
[0039] [表 2] 評点：判定基準
0 ： しわを認めない。
1 ：評点 2より浅い、 短い、 または数が少ない。
2 ：浅いしわを認める。
3 ：評点 2より深い、 または長い。 評点 4より浅い、 短い、 または数が少ない。
4 ：浅いしわを、 全面に認める。
5 ：評点 4より深い、 または長い。 評点 6より浅い、 または短い。
6 ：深く長いしわを認める。
7 ：評点 6より深く長いしわが増す。 評点 8より浅い、 または短い。
8 ：深く、 長いしわを全面に認める。
[0040] 評点 7以上のへアレスマウスを 5匹ずつ 2群に、かつ両群の評点が同じになるように 分け、各群のマウス背部皮膚全体に前述した組成を示す比較例 1又は実施例 1それ ぞれ 100 / lを 1日 1回、週 5回、 6週間連続塗布した。同様の試験を実施例 1を下記 に示す比較例 2 (dl— a トコフエロール配合）に置換、また比較例 3 (HEPES : N—
[2—ヒドロキシェチル]ピぺラジン一N ' - [2—エタンスルホン酸] )に置換して実施し た。
[0041] [比較例 2]組成物
成分 配合量 (質量％)
dl—ひ一トコフェローノレ 3. 0
化粧品用エタノール 50. 0
精製水 残余
[0042] [比較例 3]組成物
成分 配合量 (質量％)
HEPES 3. 0
化粧品用エタノール 50. 0
精製水 残余
[0043] 塗布終了後、マウス背部の写真を撮影し、上記表 2に示した判定基準に従って、動 物の群名を伏せた状態でしわの度合いを 3名の測定者が個別にスコア化し、合議に よって評点を決定した。
[0044] マウスのしわの改善度は次のようにして求めた。すなわち、
「しわ改善度」 =「溶液塗布前の評点」一「6週間溶液塗布後の評点」
の式によって算出した。図 3 (ACES)、図 4 (dl— α トコフエロール）及び図 5 (HEP ES)に上記式に従って得たしわ改善度（しわ改善変化量）を示した。なお、図 3中、 F は実施例 1 (ACES配合)であり、 Xは比較例 1 (薬剤無配合)である。また、図 4中、 B は比較例 2 (dl— a一トコフエロール配合)であり、 Xは比較例 1 (薬剤無配合）である 。また、図 5中、 Eは比較例 3 (HEPES配合）であり、 Vは比較例 1 (薬剤無配合）であ る。なお、図 5において、データの記号は図 4と同じ記号を用いており、 Eにおいては 、シヮ改善変化量 1に 4点が重なっており、 Vにおいては、シヮ改善変化量 1に 3点が 重なっている。 [0045] 図 3より明らかなように、比較例 1 (薬剤無配合)塗布群（平均評点： 1. 8)に対し本 発明の実施例 1 (ACES)塗布群（平均評点： 3. 0)では、しわの減少は顕著に促進さ れた。以上より、 ACES溶液には紫外線により形成された皮膚のしわ改善に効果が あることが確認された。
[0046] 一方、図 4より明らかなように、一般的な抗酸化物質である dl_ ひ一トコフェローノレ につレ、ては、比較例 1 (薬剤無配合)塗布群（平均評点：3. 0)に対し比較例 2 (dl- ひ一トコフエロール)塗布群（平均評点： 3. 2)で、特にしわの数や形成に余り違いは 認められず、しわの減少は殆ど観察されなかった。紫外線により形成された皮膚のし わ改善については抗酸化物質の効果は特に認められないという結果であった。
[0047] また、図 5より明らかなように、保湿剤と含有することにより肌乾燥を防止する効果が 記載された特許文献 4の中で最も適しているとされた HEPESについては、比較例 1 ( 薬剤無配合)塗布群 (平均評点：1. 0)に対し比較例 3 (HEPES)塗布群 (平均評点： 1. 4)で、特にしわの数や形成に余り違いは認められず、しわの減少は殆ど観察され なかった。紫外線により形成された皮膚のしわ改善にっレ、ては特許文献 4記載による 効果とは関連がないという結果であった。
[0048] [ヒト目尻のしわ改善試験]
(方法）しわの多い健常男性パネラーの顔面に、ハーフフェイス法（ブラインドテスト） で下記に組成を示す実施例 2と比較例 4の化粧水を 1日 3回塗布した。
[0049] 実施例 2化粧水
成分 配合量 (質量％)
ACES 2. 0
化粧品用エタノール 15. 0
精製水 残余
[0050] 比較例 4化粧水
成分 配合量 (質量％)
化粧品用エタノール 15. 0
精製水 残余
[0051] 目尻の塗布部分から SILFLO (Flexico Development Ltd.)を用いてレプリカを採取 し、塗布前（OM)及び塗布 1ヶ月後（1M)、塗布 2ヶ月後（2M)のしわ面積率の変化 率を求めた。しわ面積率はレプリカをレーザー光切断法によるしわ測定装置を用いて 解析して求めた（特開平 7— 113623号公報参照）。
[0052] 塗布前及び塗布 1ヶ月後（1M)、 2ヶ月後（2M)のしわ面積率について、塗布前を
100%とした時の変化率（％、 vsOM)の平均値を図 6に示す。比較例 4化粧水塗布 側（control)ではしわ面積が塗布前に比べほとんど変化がないのに対し、実施例 2 化粧水塗布側 (ACES)では塗布前の 80%以下に減少しており、 2ヶ月後の比較例 4 化粧水と実施例 2化粧水の群間比較で傾向差が認められた (スチューデントの対応 のある t検定)。このことから実施例 2化粧水ではしわ改善効果が確認された。
[0053] [ラミニン 5産生促進効果試験]
(1)表皮角質細胞の培養
表皮角質細胞はヒト包皮より単離し、カルシウム濃度の低い表皮細胞増殖培地 (K GM)にて培養した。この培地には牛脳下垂体抽出液と EGFを添加した。細胞は第 4 代まで KGMで培養後、トリプシン EDTA処理によって接着細胞を浮遊させ、ろ過 によって細胞のァグリゲートを除き、均一な細胞懸濁液を得た。遠心分離によって細 胞を集め、 DMEM F12 (2 : l)— 0. 1 %BSAに 8 X 104/mlとなるように再懸濁さ せた。この細胞懸濁液を 0. 5ml、 2倍濃度の薬剤を含む同培地 0. 5mlに加えた。培 養は 24穴プレートを用いて、 37°Cにて 24時間行った。培養終了時に、培養上清を エツペンドルフチューブに移し、 lOOOOrpmで 5分間遠心分離し、上清を新たなチュ ーブに移し、ラミニン 5の測定の日まで一 20°Cで保存した。また細胞内と培養プラス チック上に結合したラミニン 5を可溶化するため、各種の界面活性剤を含むトリス塩酸 緩衝液 (PH7. 4)を各穴に添加し、一晩 _ 20°Cで保存した。翌日、超音波処理を行 レ、、再度凍結した。翌日、再度溶解後、 lOOOOrpmで 5分間遠心分離し、上清をチュ ーブに移し、ラミニン 5の測定の日まで一 20°Cにて保存した。
[0054] (2)サンドイッチ ELISA法によるラミニン 5の測定
培養上清、細胞層に存在するラミニン 5はサンドイッチ ELISA法にて測定した。 96 穴 ELISAプレートの固層にラミニン 5のラミニンひ 3鎖に対するモノクローナル抗体、 BM165を結合させた。ラミニン 5をサンドイッチして測定するため、もう一種の抗体と してラミニン 3鎖に対するモノクローナル抗体である 6F12を予めビォチン化（b— 6 F12)して用いた。本法では、機能を発揮しうるへテロトリマー体（α 3 3 γ 2)のみを 測定し、ヘテロダイマー（ 3 γ 2)を検出しなレ、。 b— 6F12を含む 3%ゼラチン 'リン 酸緩衝溶液を予め入れてぉレ、た各穴に試料を添加する。試料の穴内での最終希釈 率は培養液が 1/4、細胞層が 1Z10とした。抗原抗体反応は 37°Cで 2時間行い、 プレートを洗浄した後アビヂン HRP (ホースラデイシュパーォキシダーゼ)溶液を添 加し、更に 30分から 1時間反応させた。洗浄後、 HRPの基質である ABTS溶液をカロ え、 405nmの吸光度を ELISAプレートリーダーにて測定した。検量線は 0〜40ng /mlの範囲で作成した。
[0055] (3)ラミニン 5の産生量
ラミニン 5の産生量は、培地中に遊離された量と細胞層に残った量との総和を算出 し、植物抽出物を添カ卩していない試料（コントロール）に対する相対的な値をもって示 した。結果を表 3に示した。表 3より、同じグリシン類縁体のサルコシンにもラミニン 5産 生促進効果が認められたが、 ACESはそれよりも高い産生促進効果を有することが 分かる。
[0056] [表 3]
Figure imgf000014_0001
[IV型コラーゲン、 VII型コラーゲン産生促進効果試験]
(1)ヒト線維芽細胞の培養
10%FBS含有 DMEM培地で培養したヒト線維芽細胞を 24穴プレートに播種し、 細胞が接着した後、 0. 25%FBS及び 250 μ Μァスコルビン酸ダルコシド含有 DME Μ培地に置換し、薬剤を添加した。 1日後、培地上清を回収、遠心分離し、得られた 上清中の IV型、 VII型コラーゲン測定及び、細胞について DNA量を測定し、細胞数 の指標とした。 [0058] (2) DNA定量
DNA量の測定は Hoechst社の H33342を用いた蛍光測定法で実施した。 (3)サンドイッチ ELISA法による IV型、 VII型コラーゲンの測定
IV型、 VII型コラーゲンは、サンドイッチ ELISA法によって測定した。本実施例にお いて使用した抗体は以下の通りである。
• IV型コラーゲン特異的抗体；モノクロナール抗体 JK— 199およびポリクロナール抗 体 MO— S— CLIV
• VII型コラーゲン特異的抗体；モノクロナール抗体 NP_ 185およびモノクロナール 抗体 NP— 32
[0059] 薬剤を添加していない試料（コントロール）の DNAあたりの IV型、 VII型コラーゲン 量を 100としたときの、薬剤添加試料の DNAあたりの IV型、 VII型コラーゲン量を、 IV 型、 VII型コラーゲン産生量とした。結果を表 4に示した。表 4より、 ACESには、 IV型 コラーゲン、 VII型コラーゲン産生促進効果があることが分かる。
[0060] [表 4]
Figure imgf000015_0001
[0061] [人工皮膚によるラミニン 5、 IV型コラーゲン、 VII型コラーゲンの染色性試験]
コラーゲンゲルは、ヒト真皮由来の線維芽細胞（1 X 105cells/ml)懸濁コラーゲン 溶液を氷上にて作製後、 60mmのペトリディッシュ内にて 37°Cでコラーゲンをゲル化 した。その後シャーレ壁面からゲルを剥離し、コラーゲンゲルを金属の上にのせ、さら にガラスリング（内径 12mm)をゲルの上にのせた。このガラスリング内に液漏れさせ ないようにヒト包皮由来表皮ケラチノサイト懸濁液を含む KGM_DMEM (1： 1)混合 培地を添加した。一晩インキュベートして表皮細胞を接着させ、翌日リングをはずした 。上記培地を表皮層の境界まで満たし、表皮層を空気に曝しながら、角層形成を示 す重層化した表皮を持つ皮膚モデルを作製した。 [0062] 表皮細胞を播種後 4日目より、（1)薬剤無添加、 (2) ACES 1%、 (3) ACES 2% , (4) ACES 2% +サルコシン 1%を含む培地に換え、その後 2— 3日おきに同種 •同濃度の薬剤を含有する培地と交換してさらに 2週間培養した。
[0063] 形成された人工皮膚は、へマトキシリンーェォジン染色、並びに免疫染色（抗ラミニ ン 5抗体、抗 IV型コラーゲン抗体及び抗 VII型コラーゲン抗体）により染色した。ラミニ ン 5、 IV型及び VII型コラーゲンの染色度を低レ、方から高レ、方へ順に 1 - 5の 5段階で スコア化した。結果を表 5に示した。
[0064] [表 5]
Figure imgf000016_0001
[0065] 表 5より、対照（1)において、ラミニン 5、 IV型コラーゲンは弱く染色されたが、 VII型 コラーゲンはほとんど観察されなかった。これに対し、ラミニン 5 'IV型コラーゲン 'VII 型コラーゲン産生促進作用を有する ACESはこれらの染色性をレ、ずれも高め、さら にラミニン 5産生作用を有するサルコシンとの組合せにより、ラミニン 5の染色性をより 高めることが人工皮膚にぉレ、ても確認された。
[0066] 以下に本発明に係るしわ防止 ·改善剤の製剤例として皮膚外用剤を示す。なお、い ずれの皮膚外用剤も優れたしわ防止 ·改善効果を有してレ、た。
[0067] 製剤例 1 :しわ防止'改善用クリーム
成分 配合量 (質量
ステアリン酸 5. 0
ステアリルアルコール 4. 0
イソプロピルミリステート 18. 0
グリセリンモノステアリン酸エステル 3. 0
プロピレングリコーノレ 10. 0
ACES 20. 0 苛性カリ 0. 2
亜硫酸水素ナトリウム 0. 01
防腐剤 適量
香料 適量
イオン交換水 残余
(製法)イオン交換水にプロピレングリコールと苛性カリをカ卩ぇ溶解し加熱して 70°Cに 保った (水相）。他の成分を混合し加熱融解して 70°Cに保った（油相）。水相に油相 を徐々に加え、全部加え終わってからしばらくその温度に保ち反応を起こさせた。そ の後ホモミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら 30°Cまで冷却して製造した。
[0069] 製剤例 2 :しわ防止'改善用クリーム
成分 配合量 (質量％)
ステアリン酸 6. 0
ソノレビタンモノステアリン酸エステノレ 2. 0
ポリオキシエチレン（20モノレ）
ソルビタンモノステアリン酸エステル 1. 5
プロピレングリコーノレ 10. 0
ACES 7. 0
グリセリントリオクタノエート 10· 0
スクワレン 5. 0
亜硫酸水素ナトリウム 0. 01
ェチルパラベン 0· 3
香料 適量
イオン交換水 残余
[0070] (製法)イオン交換水にプロピレングリコールをカ卩ぇ溶解し加熱して 70°Cに保つ（水 相）。他の成分を混合し加熱融解して 70°Cに保った（油相）。水相に油相を加え、予 備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら 30°Cまで冷却 して製造した。
[0071] 製剤例 3 :しわ防止'改善用クリーム 配合量 (質量％)
一ノレ 7. 0
2. 0
水添ラノリン 2. 0
5. 0
2 -オタチルドデシルアルコール 6. 0
/コーノレエーテノレ 3. 0
グリセリンモノステアリン酸エステル 2. 0
プロピレングリコーノレ 5. 0
ACES 0. 001
香料
亜硫酸水素ナトリウム 0. 03
ェチノレ/ ラベン 0. 3
イオン交換水 残余
(製法)イオン交換水にプロピレングリコールをカ卩ぇ溶解し加熱して 70°Cに保った (水 相）。他の成分を混合し加熱融解して 70°Cに保った（油相）。水相に油相を加え予備 乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら 30°Cまで冷却し て製造した。
製剤例 4：しわ防止 ·改善用乳液
成分 配合量 (質量％)
'酸 2. 5
'コール 1. 5
ワセリン 5. 0
流動/' 10. 0
ポリオ： ォレイン酸 2. 0
ポリエチレングリコ一ノレ 1500 3. 0
トリエタノールァミン . 0
ACES 10. 0 亜硫酸水素ナトリウム 0. 01
ェチルパラベン 0· 3
カノレボキシビニノレポリマー 0. 05
香料 適量
イオン交換水 残余
[0074] (製法）少量のイオン交換水にカルボキシビュルポリマーを溶解した (A相）。残りのィ オン交換水にポリエチレングリコール 1500とトリエタノールアミンを加え加熱溶解して 70°Cに保った（水相）。他の成分を混合し加熱融解して 70°Cに保った（油相）。水相 に油相をカ卩ぇ予備乳化を行レ、、 A相をカ卩ぇホモミキサーで均一に乳化し、乳化後よく 力、きまぜながら 30°Cまで冷却して製造した。
[0075] 製剤例 5 :しわ防止'改善用乳液
成分 配合量 (質量％)
(油相部)
一ノレ 1. 5
2. 0
ワセリン 2. 5
脱臭液状ラノリン 1. 5
月見草油 2. 0
ミリスチン酸イソプロピル 5. 0
グリセリンモノォレート 2. 0
ポリオキシエチレン（60モル）硬化ヒマシ油 2. 0
醉酸トコフェローノレ 0. 05
ェチノレパラベン 0. 2
ブチルパラベン 0. 1
1. 0
ACES 0
香料
(水相部) 亜硫酸水素ナトリウム 0. 01
グリセリン 5. 0
ヒ T レロン酸ナトリウム 0. 01
カノレボキシビニノレポリマー 0. 2
水酸化カリウム 0. 2
精製水 残余
[0076] (製法）油相部を 70°Cにて溶解した。水相部を 70°Cにて溶解し、水相部に油相部を 混合し、乳化機で乳化後熱交換機で 30°Cまで冷却して製造した。
[0077] 製剤例 6 :しわ防止 '改善用ゼリー
成分 配合量 (質量％)
95。/。エチルアルコール 10. 0
ジプロピレングリコール 15. 0
ポリオキシエチレン（50モノレ）ォレイルアルコールエーテル 2· 0
カノレボキシビニノレポリマー 1. 0
苛性ソーダ 0. 15
Lーァノレギニン 0· 1
ACES 1. 0
メチルパラベン 0. 2
香料 適量
イオン交換水 残余
[0078] (製法)イオン交換水にカルボキシビ二ルポリマーを均一に溶解し、一方、 95%ェチ ノレアルコールに ACES、ポリオキシエチレン（50モル）ォレイルアルコールエーテル を溶解し、水相に添加した。次いで、その他の成分をカ卩えた後、苛性ソーダ、 L—ァ ルギニンで中和させ増粘して製造した。
[0079] 製剤例 7 :しわ防止'改善用美容液
成分 配合量 (質量％)
(A相）
エタノーノレ（95%) 10. 0 ポリオキシエチレン（20モル）オタチルドデカノール 0 メチルパラベン 0. 15
ノ ン卜テニーノレェチノレエー 0.
ACES 0. 05
(B相)
水酸化カリウム 0. 1
(C相)
グリセリン 5. 0
ジプロピレンダリコーノレ 10. 0
亜硫酸水素ナトリウム 0. 03
カノレボキシビニノレポリマー 0. 2
精製水 残余
[0080] (製法) A相、 C相をそれぞれ均一に溶解し、 C相に A相をカ卩えて可溶化した。
、 B相をカ卩えた後充填を行い製造した。
[0081] 製剤例 8 :しわ防止'改善用パック
成分 配合量 (質量％)
(A相）
ジプロピレンダリコール 5. 0
ポリオキシエチレン（60モル）硬化ヒマシ油 5. 0
(B相）
ACES 1. 0
ォリーブ油 5. 0
酢酸トコフヱノール 0. 2
ェチノレパラベン 0. 2
香料 0. 2
(C相）
亜硫酸水素ナトリウム 0. 03
ポリビニノレアノレ ーノレ（ゲンィ匕度 90、重合度 2000) 13. 0 エタノーノレ 7. 0
精製水 残余
[0082] (製法) A相、 B相、 C相をそれぞれ均一に溶解し、 A相に B相を加えて可溶化した っレ、で、これを C相に加えた後充填を行レ、製造した。
[0083] 製剤例 9：しわ防止 ·改善用軟膏
成分 配合量 (質量％)
ポリオ- テノレ 2. 0
10. 0
流動ノ、 10. 0
ワセリン 40. 0
セタノーノレ 6. 0
メチルパラベン 0. 1
ブチルパラベン 0. 1
2. 0
ACES 5. 0
プロピレングリコーノレ 10. 0
イオン交換水
香料
[0084] (製法)イオン交換水にプロピレングリコールをカ卩え、溶解し加熱して 70°Cに保った（ 水相）。他の成分を 70°Cにて混合溶解した（油相）。上記水相に油相を添カ卩し、ホモ ミキサーで均一に乳化し、冷却後充填を行い製造した。
[0085] 以下、同様にしてクリームを製造した。
[0086] 製剤例 10：しわ防止 ·改善用クリーム
成分 配合量 (質量％)
流動パラフィン 8. 0
ワセリン 3. 0
ジメチルポリシロキサン 2. 0
ステアリルアルコール 3. 0 ベへ;^ノレ T レコ一ノレ 2. 0 グリセリン 5. 0 ジプロピレンダリコール 4. 0 トレノヽ口—ス 1. 0 テトラ 2—ェチルへキサン酸ペンタエリスリット 4. 0 モノイソステアリン酸ポリオキシエチレングリセ , 2. 0 モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン 1. 0 親油型モノステアリン酸グリセリン 2. 0 クェン酸 0. 05 クェン酸ナトリウム 0. 05 水酸化カリウム 0. 015 油溶性甘草エキス 0. 1 レチノールパルミテート（100万単位） 0. 25 ACES 1. 0 酢酸トコフエロール 0. 1 パラォキシ安息香酸エステル 適量 フエノキシエタノール 適量
Figure imgf000023_0001
適量 ェデト酸三ナトリウム 0. 05
4— tーブチルー 4'ーメトキシジベンゾ 0. 01 パラメトキシ桂皮酸 2—ェチルへキシル 0. 1 β—カロチン 0. 01 ポリビュルアルコール 0. 5 ヒドロキシェチノレセノレロース 0. 5 カノレボキシビニノレポリマー 0. 05 精製水 残余 香料 適量 製剤例 11 :しわ防止 '改善用クリーム 成分 配合量 (質量％) ワセリン 2. 0
ジメチルポリシロキサン 2. 0 エタノール 5. 0
ベへニノレアノレコ一ノレ 0. 5 バチルアルコール 0. 2 グリセリン 7. 0
1 , 3—ブチレングリコール 5. 0 ポリエチレングリコーノレ 20000 0. 5 ホホバ油 3. 0
スクヮラン 2. 0
ヒドロキシステアリン酸フィトステリノレ 0. 5 テトラ 2—ェチルへキサン酸ペンタエリスリット 1. 0 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 1. 0 水酸化カリウム 0. 1 ピロ亜硫酸ナトリウム 0. 01 へキサメタリン酸ナトリウム 0· 05 グリチルレチン酸ステアリル 0. 1 ノヽ。ントテニノレエチノレエーテノレ 0. 1 アルブチン 7· 0 トラネキサム酸メチルアミド塩酸塩 11. 0
ACESカリウム塩 1. 0
酢酸トコフヱロール 0. 1 ヒアノレロン酸ナトリウム 0. 05 パラォキシ安息香酸エステル 適量 ェデト酸三ナトリウム 0. 05
4_t_ブチル _4 '—メトキシジベンゾィルメタン 0. 1 ジパラメトキシ桂皮酸モノ一 2—ェチルへキサン酸グリセリノレ 0. 1 黄酸化鉄 適量 キサンタンガム 0. 1
カノレボキシビ二/レポリマー 0. 2 精製水 残余 製剤例 12 :しわ防止 '改善用クリーム
成分 配合量 (質量％) ワセリン 2. 0
ジメチルポリシロキサン 2. 0 エタノール 5. 0
ベへニノレアノレコ一ノレ 0. 5 バチルアルコール 0. 2 グリセリン 7. 0
1 , 3—ブチレングリコール 5· 0 ポリエチレングリコール 20000 0. 5 ホホバ油 3. 0
スクヮラン 2· 0
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル 0. 5 テトラ 2—ェチルへキサン酸ペンタエリスリット 1. 0 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 1. 0 水酸化カリウム 0. 1
ピロ亜硫酸ナトリウム 0. 01 へキサメタリン酸ナトリウム 0. 05 グリチルレチン酸ステアリル 0. 1 パントテュルェチルエーテル 0. 1 ァノレブチン 7. 0
トラネキサム酸メチルアミド塩酸塩 11. 0
ACES 1. 0
酢酸トコフヱロール 0. 1 ヒ T レロン酸ナトリウム 0. 05
パラォキシ安息香酸エステル 適量
ェデト酸三ナトリウム 0· 05
4_t_ブチル _4 '—メトキシジベンゾィルメタン 0. 1
ジパラメトキシ桂皮酸モノ一 2—ェチルへキサン酸グリセリノレ 0. 1
黄酸化鉄 適量
キサンタンガム 0. 1
カノレボキシビニノレポリマー 0. 2
精製水 残余
[0089] 製剤例 1〜： 12で製造されたしわ防止 ·改善剤はレ、ずれも実施例 1及び 2で行ったの と同様のしわ'防止改善効果試験においてしわ'防止改善効果を示した。
産業上の利用可能性
[0090] 本発明に係る前記式（1)で示されるァミノ硫酸化合物及びその塩は、優れたしわを 防止'改善する作用を有するので、しわ防止'改善剤として、例えば、医薬部外品を 含む化粧品、医薬品等の種々の分野に応用される。
図面の簡単な説明
[0091] [図 1]ACES塗布によるしわ防止 ·改善効果試験 (バリア破壊しわモデル)結果を示す 図である。
[図 2]ACES塗布による皮膚厚の変化を示す図である。
[図 3]ACES塗布によるしわ改善度試験（光老化しわモデル)結果を示す図である。
[図 4]dl— a トコフエロール塗布によるしわ改善度試験（光老化しわモデル)結果を 示す図である。
[図 5]HEPES塗布によるしわ改善度試験（光老化しわモデル)結果を示す図である。
[図 6]ACES塗布によるしわ面積率の変化を示す図である。

Claims

請求の範囲 下記式（1)で示されるァミノ硫酸化合物及びその塩からなる群から選ばれる化合物 の 1種又は 2種以上を含有するしわ防止'改善剤。
[化 1]
0
H2N— C— CH2— NH— CHウー CH2 - S—— OH
O 0
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO1999027791A1 (en) * 1997-11-28 1999-06-10 Pugliese Peter T Zwitterionic fatty acid compounds for anti-inflamation
WO2002083136A1 (en) * 2001-04-17 2002-10-24 Process & Industrial Design Consultants Ltd Therapeutic compositions comprising amino sulfonic acids and their uses
WO2005051340A1 (ja) * 2003-11-27 2005-06-09 Shiseido Company, Ltd. 不全角化抑制剤及び皮膚外用組成物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999027791A1 (en) * 1997-11-28 1999-06-10 Pugliese Peter T Zwitterionic fatty acid compounds for anti-inflamation
WO2002083136A1 (en) * 2001-04-17 2002-10-24 Process & Industrial Design Consultants Ltd Therapeutic compositions comprising amino sulfonic acids and their uses
WO2005051340A1 (ja) * 2003-11-27 2005-06-09 Shiseido Company, Ltd. 不全角化抑制剤及び皮膚外用組成物

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