DE60008237T2

DE60008237T2 - Lamivudin enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE60008237T2
Application number: DE60008237T
Authority: DE
Inventors: Koho Kawamura; Toshio Maruyama; Yasuhiro Mishima; Nobuya Sugibayashi
Original assignee: GlaxoSmithKline KK
Current assignee: GlaxoSmithKline KK
Priority date: 1999-04-22
Filing date: 2000-04-20
Publication date: 2004-12-09
Anticipated expiration: 2020-04-21
Also published as: AR023573A1; ES2214262T3; EP1180033A2; JP2002542283A; WO2000064427A3; ATE259233T1; WO2000064427A2; DE60008237D1; AU3839900A; EP1180033B1; GB9909154D0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung von Lamivudin, die nützlich in der Krankheitsbehandlung bei Säugetieren einschließlich Menschen ist. Die Erfindung betrifft ebenfalls die Herstellung einer solchen Formulierung.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung von Lamivudin, die nützlich zur Behandlung viraler Infektionen ist, insbesondere von Hepatitis B-Virus-Infektion (HBV) und humanem Immundefizienzvirus (HIV). Lamivudin hat die chemische Bezeichnung (2R,cis)-4-Amino-1-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-pyrimidin-2-on.
Hepatitis B ist eine Viruserkrankung, die oral oder parenteral durch kontaminiertes Material, wie Blut oder Blutprodukte, kontaminierte Nadeln, sexuell und vertikal von infizierten oder Trägermüttern auf ihre Nachkommen übertragen wird. In denjenigen Gebieten der Welt, in denen die Krankheit verbreitet ist, führt die vertikale Übertragung in einem frühen Alter zu einem hohen Anteil infizierter Individuen, die chronische Träger von Hepatitis B werden. Geschätzte 350 Millionen Menschen weltweit sind chronisch mit Hepatitis B infiziert, und so viele wie 150 Millionen mögen an Lebererkrankung in Abwesenheit einer Behandlung sterben.
Derzeit ist der einzige anerkannte Ansatz zur Behandlung von Hepatitis B-Infektionen die wiederholte Injektion von Interferon, was mit unangenehmen Nebenwirkungen verbunden sein kann, und dies erzeugt eine langandauernde Reaktion in nur einem Drittel oder weniger der behandelten Personen. Interferon ist ein zur Steigerung der Krankheitsbekämpfungsfähigkeit des Immunsystems entwickelter Immunmodulator.
Mehrfache klinische Versuche haben gezeigt, daß Lamivudin eine ausgezeichnete Wirksamkeit und ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil über unterschiedliche Patientengruppen aus Asien, Europa und Nordamerika hat. Außerdem wird eine Serokonversion von bis zu 65% der Patienten bei mehr als zweimal der Obergrenze des normalen Spiegels eines als ALT bezeichneten Leberenzyms nach drei Jahren Behandlung mit Lamivudin erreicht. Lamivudin wird zur Zeit in vielen Ländern, einschließlich Vereinigte Staaten von Amerika und Europa, für diese Indikation unter der Marke ZEFIX^TM verkauft.
Eine Art von Retrovirus, das humane Immundefizienzvirus (HIV), wurde reproduzierbar aus Patienten mit AIDS (erworbenes Immundefizienzsyndrom) oder mit den Symptomen, die häufig AIDS vorangehen, isoliert. AIDS ist eine immunsuppressive oder immundestruktive Krankheit, die den Patienten für tödliche opportunistische Infektionen anfällig macht. Charakteristisch ist AIDS mit einer fortschreitenden Verarmung von T-Zellen verbunden, speziell der Helfer-Induktor-Untergruppe, die den CD4-Oberflächenmarker trägt. HIV ist cytopathisch und scheint bevorzugt T-Zellen zu infizieren und zu zerstören, die den CD4-Marker tragen, und es ist jetzt allgemein anerkannt, daß HIV die Krankheitsursache für AIDS ist. Klinische Zustände, wie der "AIDS-related complex" (ARC), fortschreitende allgemeine Lymphadenopathie (PGL), Karposi-Sarkom, Thrombocytopenia purpura, AIDS-bezogene neurologische Zustände, wie der AIDS-Demenz-Komplex, multiple Sklerose oder tropische Paraparese, und ebenfalls anti-HIV-Antikörper-positive und HIV-positive Zustände, einschließlich solcher Zustände in asymptomatischen Patienten, sind ebenfalls Zustände, die durch geeignete antivirale Therapie behandelt werden können. Lamivudin hat antivirale Aktivität gegen HIV gezeigt und wird derzeit in vielen Ländern, einschließlich Vereinigte Staaten von Amerika und Europa, für diese Indikation unter der Marke EPIVIR^® verkauft.
Lamivudin kann in Kombination mit einem zweiten antiviralen Mittel verwendet werden, z.B. mit bekannten Inhibitoren für die HIV- oder HBV-Replikation. Solche Inhibitoren schließen z.B. diejenigen ein, die die HIV-reverse Transkriptase HIV-Protease und TAT inhibieren. Solche Inhibitoren schließen z.B. Zidovudin (AZT), Zalcitabin (ddC), Didanosin (ddI), Stavudin (D4T), Delavirdin, Nevirapin, (1S,4R)-cis-4-[2-Amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol (Abacavir, 1592U89), 3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-Aminophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)-amino]-2-hydroxy-1-phenylmethyl)propyl]carbaminsäure-tetrahydro-3-furanylester (141W94, Amprenavir), Efavirenz, Tenofovir-Disoproxil (PMPA), (–)-beta-D-2,6-Diaminopurindioxolan (DAPD) und Adefovir-Dipivoxil (Bis-Pom PEMA) ein.
Bevorzugt wird Lamivudin in Kombination mit Zidovudin oder Abacavir verwendet, am meisten bevorzugt mit Zidovudin.
Für die Behandlung von HBV kann Lamivudin in Kombination mit Adefovir-Dipivoxil verwendet werden.
Lamivudin, Verfahren zu seiner Herstellung und Dosierungen werden u.a. in WO 91/17159 und WO 95/28174 offenbart. Lamivudin, sowohl in Tablettenform als auch als orale Lösung, wurde in einer Anzahl von Ländern zur Vermarktung zugelassen. WO 91/17159 offenbart generisch Formulierungen zur oralen Verabreichung, einschließlich Granalien, jedoch werden darin keine Formulierungen für orale Granalien spezifisch offenbart.
Wir haben jetzt gefunden, daß Lamivudin als orale Granalien formuliert werden kann, die zur Rekonstituierung in der Apotheke geeignet sind und die dann auf das Körpergewicht für Patienten Dosis-titriert werden können, z.B. für Kinder.
Orale Granalien sind in bestimmten Ländern bevorzugt, da sie mit Tabletten verbundene Vorteile haben, d.h. sie sind leicht und stabil über lange Zeiträume zu lagern, aber orale Granalien stellen einen Vorteil gegenüber Tabletten dar, da die Dosis in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Patienten beeinflußt werden kann. Sie werden ebenfalls leichter für diejenigen Patienten verabreicht, die Schwierigkeiten beim Schlucken von Tabletten haben. Orale Granalien können entweder durch einfaches Schlucken der Granalien oder Auflösen in einer wäßrigen Lösung verabreicht werden, die dann an den Patienten verabreicht wird, z.B. sind Granalien besonders zweckmäßig zur oralen Verabreichung an Kinder.
Wir haben jetzt gefunden, daß die erfindungsgemäßen Formulierungen besonders geeignet zur Formulierung oraler Granalien sind.
Die vorliegende Erfindung stellt eine pharmazeutische Formulierung bereit, die folgendes umfaßt:

(a) 1 bis 50 Gew.-% Lamivudin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats davon;
(b) 20 bis 70 Gew.-% eines Füllstoffs;
(c) 20 bis 50 Gew.-% einer Komponente, die sowohl ein Füllstoff als auch ein Bindemittel ist;
(d) 1 bis 20 Gew.-% eines Bindemittels; und
(e) 1 bis 10 Gew.-% eines Schmiermittels.

Formulierungen der vorliegenden Erfindung haben die folgenden Eigenschaften:

(i) wenigstens 90 Gew.-% der Granalien haben ein Teilchengröße von 75 bis 850 μm,
(ii) 80% der Granalien lösen sich innerhalb von 15 Minuten auf, gemäß dem Auflösungstest des japanischen Arzneibuches, 13. Auflage, 1996.

Bevorzugt haben keine Granalien eine Teilchengröße von mehr als 850 μm.
Bevorzugt umfaßt die pharmazeutische Formulierung:

(a') 1 bis 50 Gew.-% Lamivudin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats davon;
(b-1') 20 bis 50 Gew.-% Lactose;
(b-2') 1 bis 20 Gew.-% kristalline Cellulose;
(c') 20 bis 50 Gew.-% Stärke;
(d') 1 bis 20 Gew.-% Hydroxypropylcellulose; und
(e') 1 bis 10 Gew.-% Talkum.

Ein Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierung in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung eines Säugetiers, einschließlich Menschen, das an viralen Infektionen leidet. Ein weiterer Aspekt ist die Verwendung von Lamivudin zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierung zur Behandlung von viralen Infektionen.
Lamivudin wird auf Teilchen aus Lactose bereitgestellt, die als Füllstoff wirken. Lactose ist ein günstiger Stoff. Stärke hat eine kombinierte Funktion. Sie wirkt als Füllstoff (Verdünnungsmittel) und als Bindemittel, und sie wirkt außerdem auch als Sprengmittel, wenn die Granalien aufgelöst werden. Kristalline Cellulose wirkt als Füllstoff und verbessert die Granulierung, Fließfähigkeit der Formulierung und verhindert die Teilchenadhäsion. Hydroxypropylcellulose wirkt als Bindemittel. Das Talkum wirkt zur Verbesserung der Fließfähigkeit der Formulierung und verhindert die Adhäsion der Granalien.
Wie hier verwendet schließt ein "pharmazeutisch akzeptables Derivat" jedes pharmazeutisch akzeptable Salz, jeden pharmazeutisch akzeptablen Ester oder jedes pharmazeutisch akzeptable Salz eines solchen Esters von Lamivudin ein, das (der) bei Verabreichung an den Empfänger Lamivudin oder einen antiviral wirksamen Metaboliten oder Rest davon (direkt oder indirekt) bereitstellen kann.
Pharmazeutisch akzeptable Salze von Lamivudin schließen diejenigen ein, die aus pharmazeutisch akzeptablen Basen, anorganischen und organischen Säuren stammen. Beispiele für geeignete Säuren schließen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Toluol-p-sulfonsäure, Weinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Malonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure und Benzolsulfonsäure ein. Andere Säuren wie Oxalsäure, obwohl sie selbst nicht pharmazeutisch akzeptabel sind, können nützlich in der Herstellung von Salzen sein, die nützlich als Zwischenstufen im Erhalt von Lamivudin und dessen pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen sein können. Salze, die aus geeigneten Basen stammen, schließen Alkalimetallsalze (z.B. Natrium), Erdalkalimetallsalze (z.B. Magnesium), Ammoniumsalze und NR₄ ⁺-Salze (worin R C_1-4-Alkyl ist) ein.
Um den im japanischen Arzneibuch definierten Standard für feine Granalien zu erfüllen, besitzen wenigstens 90 Gew.-% der Granalien eine Teilchengröße von 75 bis 850 μm, z.B. 92 bis 95 Gew.-% der Granalien. Bevorzugt besitzen bis zu 98 Gew.-% der Granalien der Erfindung eine Teilchengröße von 75 bis 850 μm. Bevorzugt besitzen nicht mehr als 5 Gew.-% der Granalien eine Teilchengröße von mehr als 500 μm, z.B. nicht mehr als 3 Gew.-%. Wünschenswert besitzen weniger als 0,5% der Granalien eine Teilchengröße von mehr als 500 μm. Die Teilchengröße wird durch den Teilchengrößenverteilungstest für Pulver, japanisches Arzneibuch, 13. Auflage 1996, bestimmt.
Typischerweise können wenigstens 80% Lamivudin oder pharmazeutisch akzeptables Derivat davon in der Formulierung innerhalb von 15 Minuten gemäß dem Auflösungstest, Verfahren 2 (Paddelverfahren) aufgelöst werden. Die aufgelöste Lamivudinmenge kann durch eine geeignete physikochemische Technik bestimmt werden, z.B. durch Ultraviolett-(UV)-Analyse oder durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (Nisso HPLC).
Die Formulierung der Erfindung kann allgemein staubfrei sein. Sie ist bevorzugt weiß, obwohl sie weiß bis cremefarben sein kann. Die Formulierung ist freifließend, wie es mit dem Auge bestimmt werden kann. Typischerweise beträgt die Schüttdichte 0,4 bis 0,7 g/cm³, z.B. 0,4 bis 0,6 g/cm³, bevorzugt 0,5 g/cm³. Restfeuchtigkeitswerte sind allgemein weniger als 10 Gew.-%, z.B. weniger als 5 Gew.-%.
Bevorzugte Formulierungen enthalten 5 bis 15 Gew.-% Lamivudin oder pharmazeutisch akzeptables Derivat. Eine besonders bevorzugte Formulierung enthält 10 Gew.-% Lamivudin oder pharmazeutisch akzeptables Derivat. Die Menge von Lactose und Stärke in den Formulierungen sind größer als die kleinere Menge von Lamivudin oder pharmazeutisch akzeptablem Derivat, das vorhanden ist. Geeignete Mengen von Lactose und Stärke können jeweils 32 bis 42 Gew.-%, bevorzugt 37 Gew.-% der Formulierung sein.
Die Pulver der Erfindung können 1 bis 10 Gew.-% kristalline Cellulose enthalten. Pulver, die 5 Gew.-% kristalline Cellulose enthalten, sind bevorzugt.
Bevorzugt beträgt die Menge der vorhandenen Hydroxypropylcellulose 3 bis 13 Gew.-% der Formulierung. Pulver, die 8 Gew.-% Hydroxypropylcellulose enthalten, sind bevorzugt.
Bevorzugt beträgt die Menge von vorhandenem Talkum 1 bis 5 Gew.-% der Formulierung, wie z.B. 3 Gew.-%.
Noch mehr bevorzugt umfaßt die Formulierung:

(a") 5 bis 15 Gew.-% Lamivudin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats;
(b-1") 32 bis 42 Gew.-% Lactose;
(b-2") 1 bis 10 Gew.-% kristalline Cellulose;
(c") 32 bis 42 Gew.-% Stärke;
(d") 3 bis 13 Gew.-% Hydroxypropylcellulose; und
(e") 1 bis 5 Gew.-% Talkum.

Eine besonders bevorzugte Formulierung umfaßt 10 Gew.-% Lamivudin, 37 Gew.-% von jeweils Lactose und Stärke, 5% kristalline Cellulose, 8 Gew.-% Hydroxypropylcellulose und 3 Gew.-% Talkum.
Zusätzlich wird eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, die folgendes umfaßt:

(a) 1 bis 50 Gew.-% Lamivudin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats davon und eines zweiten antiviralen Mittels;
(b) 20 bis 70 Gew.-% eines Füllstoffs;
(c) 20 bis 50 Gew.-% einer Komponente, die sowohl ein Füllstoff als auch ein Bindemittel ist;
(d) 1 bis 20 Gew.-% eines Bindemittels; und
(e) 1 bis 10 Gew.-% eines Schmiermittels.

Die Formulierung der Erfindung wird durch ein Verfahren bereitgestellt, das wenigstens zwei Schritte umfaßt:

(i) wäßrige Granulierung der Komponente (a) bis (d) der Formulierung; und:
(ii) Vermischen der durch Schritt (i) gebildeten Granalien mit Komponente (e) der Formulierung.

Die wäßrig Granulierung ist eine auf diesem Gebiet bekannte Technik, z.B. aus Remmington Pharmaceuticals 17. Auflage, Seite 1610.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Granalien, die folgendes umfassen:

(a) 1 bis 50 Gew.-% Lamivudin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats davon;
(b) 20 bis 70 Gew.-% eines Füllstoffs;
(c) 20 bis 50 Gew.-% einer Komponente, die sowohl ein Füllstoff als auch ein Bindemittel ist; und
(d) 1 bis 20 Gew.-% eines Bindemittels.

Die Granalien können durch das Verfahren der wäßrigen Granulierung der Komponenten (a) bis (d) der Formulierung hergestellt werden.
Bevorzugt umfassen die Granalien:

(a') 1 bis 50 Gew.-% Lamivudin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats davon;
(b-1') 20 bis 50 Gew.-% Lactose;
(b-2') 1 bis 20 Gew.-% kristalline Cellulose;
(c') 20 bis 50 Gew.-% Stärke; und
(d') 1 bis 20 Gew.-% Hydroxypropylcellulose.

Noch mehr bevorzugt umfassen die Granalien:

(a") 5 bis 15 Gew.-% Lamivudin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats;
(b-1") 32 bis 42 Gew.-% Lactose;
(b-2") 1 bis 10 Gew.-% kristalline Cellulose;
(c") 32 bis 42 Gew.-% Stärke; und
(d") 3 bis 13 Gew.-% Hydroxypropylcellulose.

Besonders bevorzugt umfassen die Granalien 10,3 Gew.-% Lamivudin, 38,1 Gew.-% von jeweils Lactose und Stärke, 5,2 Gew.-% kristalline Cellulose, 8,3 Gew.-% Hydroxypropylcellulose, bezogen auf das Gewicht der Granalien.
Zusätzlich werden Granalien bereitgestellt, die folgendes umfassen:

(a) 1 bis 50 Gew.-% Lamivudin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats davon und eines zweiten antiviralen Mittels;
(b) 20 bis 70 Gew.-% eines Füllstoffs;
(c) 20 bis 50 Gew.-% einer Komponente, die sowohl ein Füllstoff als auch ein Bindemittel ist; und
(d) 1 bis 20 Gew.-% eines Bindemittels.

Eine Formulierung der Erfindung kann durch ein Verfahren hergestellt werden, das das Granulieren des Lamivudins oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats, von Lactose, Stärke, kristalliner Cellulose und Hydroxypropylcellulose in Gegenwart von Wasser umfaßt. Lamivudin, Lactose, Stärke, kristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose können jeweils als Pulver mit Teilchengrößen, z.B. durchschnittliche Teilchengrößen, von unter 850 μm und tatsächlich unter 200 μm bereitgestellt werden. Diese fünf Komponenten können mit einem rotierenden Fließbettgranulator vermischt werden, während Wasser in den Granulator gesprüht wird. Die resultierende Mischung wird getrocknet. Die getrockneten Granalien werden aus dem Granulator entfernt und gesiebt. Etwaige auf dem Sieb zurückbleibende Granalien werden dann gemahlen.
Die resultierenden Granalien werden mit Talkum durch einen V-förmigen Mischer vermischt.
Lamivudin oder das pharmazeutisch akzeptable Derivat, das als Ausgangsmaterial eingesetzt wird, hat typischerweise eine Teilchengröße von 200 μm oder weniger. Die Ausgangslactose hat allgemein eine Teilchengröße von weniger als 250 μm, speziell 150 μm oder weniger, wie z.B. 50 bis 150 μm. Lactose kann Pharmatose 200M sein.
Stärke kann Reis-, Weizen-, Kartoffel- oder Maisstärke sein. Maisstärke ("corn starch") wird alternativ als "maize starch" bezeichnet und ist bevorzugt. Ein Pulver aus Stärke mit einer Teilchengröße von 30 bis 150 μm wird typischerweise als Ausgangsmaterial verwendet. Bevorzugt ist Stärke eine partiell vorgequollene Stärke wie Stärke 1500G (Colorcon).
Kristalline Cellulose ist typischerweise ein Pulver mit z.B. einer durchschnittlichen Teilchengröße von 40 bis 100 μm, wie z.B. 50 bis 90 μm. Eine geeignete kristalline Cellulose ist Avicel PH 102 mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 80 μm. Kristalline Cellulose wird alternativ als mikrokristalline Cellulose bezeichnet.
Hydroxypropylcellulose wird ein Pulver mit z.B. einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als 710 μm sein, wobei bevorzugt wenigstens 95% des Pulvers eine Teilchengröße von weniger als 500 μm hat. Eine geeignete Hydroxypropylcellulose ist HPC-L (Nippon Soda).
Talkum ist ein gereinigtes, hydratisiertes Magnesiumsilicat, das ungefähr der Formel Mg₆(Si₂O₅)₄(OH)₄ entspricht. Ein geeignetes Talkum ist CROWN TALC KYOKU PP (Matsumura Sangyo).
Die durch die wäßrige Granulierung und das anschließende Vermischen mit Talkum hergestellte Formulierung wird dann in einen Behälter eingeführt, der dann verschlossen wird. Der Behälter kann versiegelt werden. Es kann ein Einzeldosis oder Mehrfachdosisbehälter sein. Der Behälter kann ein Glas, ein Beutel oder ein Sachet sein. Sachets, speziell Foliensachets, sind besonders geeignet.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung. Beispiel 1 500 g der Formulierung wurden durch wäßrige Granulierung hergestellt. Formel I

Lamivudin	10 Gew.-%
Lactose (Pharmatose 200m)	37 Gew.-%
Teilweise vorgequollene Stärke (Stärke 1500G)	37 Gew.-%
Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH-102)	5 Gew.-%
Hydroxypropylcellulose (HPC-L)	8 Gew.-%
Talkum (Crown Talkum)	3 Gew.-%

1. Lamivudin, Lactose, teilweise vorgequollene Stärke, mikrokristalline Cellulose und Hydroxypropylcellulose wurden mit einem rotierenden Fluidgranulator vermischt, während Wasser in den Granulator gesprüht wurde.
2. Die resultierende Mischung wurde bei einer Temperatur von 75°C für 30 Minuten getrocknet.
3. Die getrockneten Granalien wurden dann aus dem Granulator entfernt und durch ein 500 μm-Sieb gesiebt, um die zu große Komponente der Granalien zu entfernen. Die zu großen Komponenten wurden dann gemahlen und zu den verbleibenden Granalien gegeben.
4. Die resultierende Granalienmischung wurde für 30 Minuten mit Talkum in einem V-förmigen Mischer vermischt, um feine Granalien zu erzeugen.
Die Eigenschaften der erhaltenen feinan Granalien sind wie folgt:
In der Beschreibung und in den folgenden Ansprüchen werden, wenn der Zusammenhang nichts anderes erfordert, das Wort "umfassen" und Variationen wie "umfaßt" und "umfassend" so verstanden, daß sie den Einschluß einer angegebenen Zahl oder eines angegebenen Schrittes oder einer angegebenen Gruppe von Zahlen implizieren, aber nicht den Ausschluß jeder anderen Zahl oder jedes anderen Schrittes oder jeder anderen Gruppe von Zahlen oder Schritten.

Claims

Pharmazeutische Formulierung, umfassend: (a) 1 bis 50 Gew.-% Lamivudin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats davon; (b) 20 bis 70 Gew.-% eines Füllstoffs; (c) 20 bis 50 Gew.-% einer Komponente, die sowohl ein Füllstoff als auch ein Bindemittel ist; (d) 1 bis 20 Gew.-% eines Bindemittels; und (e) 1 bis 10 Gew.-% eines Schmiermittels.
Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 1, umfassend: (a') 1 bis 50 Gew.-% Lamivudin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats davon; (b-1') 20 bis 50 Gew.-% Lactose; (b-2') 1 bis 20 Gew.-% kristalline Cellulose; (c') 20 bis 50 Gew.-% Stärke; (d') 1 bis 20 Gew.-% Hydroxypropylcellulose; und (e') 1 bis 10 Gew.-% Talkum.
Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 umfassend: (a") 5 bis 15 Gew.-% Lamivudin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats; (b-1") 32 bis 42 Gew.-% Lactose; (b-2") 1 bis 10 Gew.-% kristalline Cellulose; (c") 32 bis 42 Gew.-% Stärke; (d") 3 bis 13 Gew.-% Hydroxypropylcellulose; und (e") 1 bis 5 Gew.-% Talkum.
Pharmazeutisch akzeptable Formulierung, die 10 Gew.-% Lamivudin, 37 Gew.-% von jeweils Lactose und Stärke, 5 Gew.-% kristalline Cellulose, 8 Gew.-% Hydroxypropylcellulose und 3 Gew.-% Talkum umfaßt.
Granalien, umfassend: (a) 1 bis 50 Gew.-% Lamivudin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats davon; (b) 20 bis 70 Gew.-% eines Füllstoffs; (c) 20 bis 50 Gew.-% einer Komponente, die sowohl ein Füllstoff als auch ein Bindemittel ist; und (d) 1 bis 20 Gew.-% eines Bindemittels.
Granalien gemäß Anspruch 5, umfassend: (a') 1 bis 50 Gew.-% Lamivudin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats davon; (b-1') 20 bis 50 Gew.-% Lactose; (b-2') 1 bis 20 Gew.-% kristalline Cellulose; (c') 20 bis 50 Gew.-% Stärke; (d') 1 bis 20 Gew.-% Hydroxypropylcellulose.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, umfassend wenigstens zwei Schritte: (i) wäßrige Granulierung der Komponenten (a) bis (d) der Formulierung und (ii) Vermischen der durch Schritt (i) gebildeten Granalien mit Komponente (e) der Formulierung.
Verfahren zur Herstellung von Granalien gemäß Anspruch 5 oder Anspruch 6, umfassend die wäßrige Granulierung der Komponenten (a) bis (d) der Formulierung.
Verwendung von Lamivudin in der Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 oder von Granalien gemäß einem der Ansprüche 5 bis 6 zur Behandlung einer viralen Erkrankung.
Verwendung einer pharmazeutischen Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 oder von Granalien gemäß einem der Ansprüche 5 bis 6 in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung einer viralen Infektion.