DE60005922T2 - Verfahren zur Herstellung von acylierten heteroaromatischen Verbindungen aus heteroaromatischen Verbindungen mit Hilfe von Metallionenaustausch-Tonerden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von acylierten heteroaromatischen Verbindungen aus heteroaromatischen Verbindungen mit Hilfe von Metallionenaustausch-Tonerden Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von acylheteroaromatischen Verbindungen aus heteroaromatischen Verbindungen, die wichtige Zwischenprodukte für Medikamente, Arzneimittel und Aromastoffe für Lebensmittel sind. Diese Erfindung betrifft spezieller ein Verfahren zur Herstellung von acylheteroaromatischen Verbindungen hoher Reinheit aus heteroaromatischen Verbindungen unter Verwendung von C2-CS-Säureanhydriden als Acylierungsreagenz in Gegenwart von metallausgetauschten Tonen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Diese Erfindung bezieht sich speziell auf ein umweltfreundliches Verfahren zur Herstellung von acylheteroaromatischen Verbindungen aus heteroaromatischen Verbindungen unter Verwendung von Säureanhydriden als Acylierungsreagenzien und metallausgetauschten Tonen als Katalysatoren, wobei auf den Gebrauches von stöchiometrischen Mengen von korrosivem,toxischem Aluminiumchlorid und anderer Lewis- und Brönstedsäuren wie Friedel-Crafts-Reagentien verzichtet wird. Die acylierten Produkte sind wertvolle Zwischenprodukte für Medikamente, Arzneimittel, Geschmacks- und Duftstoffe.
  • 2-Acetylthiophen wird üblicherweise durch Friedel-Crafts-Acetylierung von Thiophen mit Essigsäure, Acetylchloriden oder Acetanhydrid in Gegenwart einer Lewis-Säure oder einer Brönstedsäure hergestellt. Das Produkt wird durch Destillation gereinigt und enthält regelmäßig 1-2 % 3-Acetylthiophen als Verunreinigung. Für die meisten Zwecke ist 98-99 % 2-Acetylthiophen angemessen.
  • Stand der Technik
  • Es kann auf die Veröffentlichung von Finan et al, Journal Chemical Society, 2728, 1963 Bezug genommen werden, in der 2-Acylfuranderivate unter Verwendung von BF3·Et2O aus Furanen hergestellt werden. Nachteilig ist, daß BF3·Et2O teuer und schwierig zu handhaben ist.
  • Es kann auf ein Patent, US 4,266,066 , Bezug genommen werden, in dem acylierte Verbindungen durch Reaktion von Carbonsäurehalogeniden, insbesondere Carbonsäurechloriden, mit Aluminium-Alkyl-Verbindungen bei einer Temperatur zwischen 20–100°C hergestellt werden. Die Reaktionsmischung wird in gewohnter Weise aufgearbeitet, geeigneterweise durch Zersetzung mit Wasser, gefolgt von Destillation. Die Nachteile der oben genannten Verfahren sind die Verwendung von stöchiometrischen Mengen von Aluminiumverbindungen, einem gefährlichen Material, das eine große Menge an festen Abfällen nach der Reaktion hinterläßt, und ein langwieriger Trennungsvorgang vom Aluminiumoxid-Gel zum Erhalt des Produktes.
  • Es kann auf ein deutsches Patent, OS-DE 36 18 964 und auf eine Veröffentlichung von Hoelderich et al., Studies in Surface Science and Catalysis, 49 A, 69, 1989 Bezug genommen werden, in denen ein Verfahren zur Dampfphasen-Acylierung von Heteroaromaten mit acylierenden Agenzien in Gegenwart von Zeolith-Katalysatoren beschrieben wird. Die Hauptnachteile sind die geringe Ausbeute an den Acylheteroaromaten von 23–41 % und die erforderliche höhere Energetik der Dampfphasenreaktion.
  • Es kann auf Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, Vol 24, IV. Auflage, S. 38, 1997 Bezug genommen werden, in der die Acylierung von Thiophen mit Säureanhydriden in Gegenwart von Phosphorsäure oder anderen Katalysatoren wie AlCl3, SnCl4, ZnCl2 mit Säurechloriden ausgeführt wird. Der Nachteil ist, daß alle Reaktionen zwischen 0,5 % und 2,0 % des 3-Isomers ergeben. Es hat beim Versuch, die Kundenvorgaben zu erfüllen, sehr viele Bemühungen gegeben, Katalysatorsysteme zu finden, die den 3-Isomer-Gehalt minimieren.
  • Es kann auf Patent, US 5,371,240 , Bezug genommen werden, in dem 2-Acetylthiophen verunreinigendes 3-Acetylthiophen durch ein selektives elektrophiles Substitutionsverfahren, Bromierung und anschließende fraktionierte Destillation beseitigt wird. Der Nachteil besteht darin, daß ein zusätzlicher Verfahrensschritt, eine Bromierung, zum Erhalten des reinen Produktes erforderlich ist.
  • Es kann auf eine Veröffentlichung von Fripiat et al., Journal of Catalysis, 182, 257, 1999 Bezug genommen werden, in der die Acylierung von Thiophen mit Butyrylchlorid in flüssiger Phase in quantitativen Ausbeuten in Gegenwart von Zeolithen ausgeführt wird. Der Nachteil ist, daß synthetische Zeolithe teuer sind.
  • Die dem Gebrauch von konventionellen Lewissäure-Metallchloriden für die Friedel-Crafts Acylierung innewohnenden Nachteile sind, daß sie nicht regenerierbar sind und aufgrund der Komplexbildung mit dem gebildeten Carbonylprodukt mehr als die stöchiometrische Menge benötigt wird. Eine Aufarbeitung zur Zersetzung des resultierenden Übergangskomplexes durch Hydrolyse bildet eine große Menge an Abfallprodukten, und die Trennung ist langwierig und teuer.
  • Offensichtlich sind zur Herstellung von acylheteroaromatischen Verbindungen unterschiedliche Herangehensweisen eingesetzt worden. Daher bestand ein Bedarf für ein Verfahren zur Herstellung von acylheteroaromatischen Verbindungen, das einfach funktioniert und in einem Medium ausgeführt werden kann, das nicht toxisch und/oder korrosiv ist. Des weiteren sollte der Katalysator einfach abzutrennen und wiederverwendbar sein.
  • Ziele der Erfindung
  • Das Hauptziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von acylheteroaromatischen Verbindungen aus heteroaromatischen Verbindungen, ausgewählt aus Thiophen, Furan und Pyrrol, indem in Gegenwart von metallionen-ausgetauschten Tonen bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 130°C über 1-24h C2-CS-Säureanhydride als Acylierungsreagenzien verwendet und die acylheteroaromatische Verbindung mit einem herkömmlichen Verfahren abgetrennt werden, um ein Produkt von hoher Reinheit zu erhalten, das die oben genannten Nachteile vermeidet.
  • Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von metallionenausgetauschten Tonen als Katalysatoren, die aus billigeren und natürlichen Tonen stammen.
  • Ein weiteres Ziel der vorliegenden Endung ist, daß die zum Austausch ausgewählten Metallionen Fe3+, Zn2+, Cu2+, Al3+, La3+ sind.
  • Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist, daß die ausgewählten heteroaromatischen Verbindungen Thiophen, Furan und Pyrrol sind.
  • Noch ein weiteres Ziel der Erfindung ist, daß die Menge des eingesetzten Katalysators 1-30 Gewichtsprozent, bezogen auf das Acylierungsreagenz, beträgt.
  • Noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von C2-CS-Säureanhydriden als Acylierungsreagenzien.
  • Noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist, daß das Verhältnis von heteroaromatischer Verbindung und Acylierungsreagenz von 5 : 1 bis 1 : 5 beträgt.
  • Noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist, daß die Reaktion über 1-24h bei einer Temperatur in einem Bereich von 0 bis 130°C bewirkt wird.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Neuheit der vorliegenden Erfindung liegt in der Verwendung von Metallionenausgetauschten Tonen, die durch einen Ionenaustauschvorgang leicht aus natürlich verfügbarem Montmorillonit und säurebehandeltem Montmorillonit erhalten werden, für die Acylierung von heteroaromatischen Verbindungen wie z.B. Furan, Thiophen und Pyrrol, um erstmalig 2-acylheteroaromatische Verbindungen selektiv > 99% in ausgezeichneten Ausbeuten zu erzielen. Die erhaltenen 2-acylheteroaromatischen Verbindungen sind frei von der regioisomeren 3-acylheteroaromatischen Verbindung, die im Acylierungsprozeß, unter Verwendung löslicher Lewissäuren, üblicherweise als Verunreinigung auftritt. Diese Erfindung bietet daher das hochreine und gewünschte Isomer zur Verwendung als Zwischenprodukt für spezialisierte Medikamente und Arzneimittel an. Anders als lösliche Lewissäuren erzeugen die hier eingesetzten festen Katalysatoren keine Abwässer. Da der Katalysator billig und unter milden Reaktionsbedingungen mehrere Male wiederverwendbar ist, ist das hier erfundene Verfahren nicht nur umweltfreundlich, sondern auch wirtschaftlich rentabel.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein verbessertes Verfahren für die Herstellung von acylheteroaromatischen Verbindungen bereit, die wichtige Zwischenprodukte für Medikamente, Arzneimittel und Aromastoffe sind, wobei das Verfahren das Reagieren einer heteroaromatischen Verbindung, ausgewählt aus Furan, Thiophen und Pyrrol, mit einem C2-CS-Säureanhydrid als Acylierungsreagenz unter Einsatz von metallionen-ausgetauschten Tonen als Katalysatoren bei Temperaturen im Bereich von 0-130°C über einen Zeitraum von 1-24 h und das Abtrennen der acylheteroatomatischen Verbindung mit einem herkömmlichen Verfahren, um ein Produkt hoher Reinheit zu erhalten, umfaßt.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung sind die verwendeten Katalysatoren metallionen-ausgetauschte Tone.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung sind die verwendeten Katalysatoren die metallionen-ausgetauschte Tone, die einfach aus natürlichen Montmorilloniten oder säurebehandelten Montmorilloniten erhalten werden.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung sind die verwendeten metallausgetauschten Tone Fe3+, Zn2+, Cu2+, Al3+, La3+-ausgetauschte Tone.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung werden die metallionen-ausgetauschten Tone aus billigeren und natürlich verfügbaren Tonen hergestellt.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung sind die zum Austausch verwendeten Metallionen Fe3+, Zn2+, Cu2+, Al3+, La3+.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung werden die verwendeten Acylierungsreagenzien aus C2-CS-Säureanhydriden, Acetanhydrid bis Valeriansäureanhydrid, ausgewählt.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Reaktion vorzugsweise über 2–12 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 80°C bewirkt.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung erzielt die Reaktion eine 2-acylheteroaromatische Verbindung selektiv > 99% in ausgezeichneter Ausbeute.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die erhaltene 2-acylheteroaromatische Verbindung direkt ohne weitere Reinigung verwendet werden, um spezialisierte Arzneimittel und Medikamente zu erhalten.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Verhältnis von heteroaromatischer Verbindung und Acylierungsreagenz 5 : 1, und die für die Reaktion ausgewählten Lösemittel sind Heteroaromaten und Eigen-Lösemittel.
  • Wissenschaftliche Erklärung
  • Die Verwendung von metallionen-ausgetauschten Tonen, die für die Acylierung von heteroaromatischen Verbindungen wie z.B. Furan, Thiophen und Pyrrol aus natürlich verfügbarem Montmorillonit und säurebehandeltem Montmorillonit durch Kationen-Austauschverfahren leicht erhalten werden, ergaben 2-Acylheteroaromaten selektiv > 99% in ausgezeichneten Ausbeuten. Die in Tonen vorherrschend vorhandene Lewis-Acidität erzeugt aus Säureanhydrid effektiv ein Acylkation-Elektrophil, eine Voraussetzung für die elektrophile Friedel-Crafts-Substitution. Die selektive Bildung einer 2-acylheteroaromatischen Verbindung ist auf elektronische Effekte zurückzuführen, die durch die starke Lewis-Acidität der hier verwendeten Tonkatalysatoren begünstigt werden, die leicht Elektrophile erzeugt. Anders als lösliche Lewissäuren erzeugen die hier eingesetzten festen Katalysatoren keine Abwässer. Da der Katalysator billig und unter milden Reaktionsbedingungen mehrere Male wiederverwendbar ist, ist das hier erfundene Verfahren nicht nur umweltfreundlich, sondern auch wirtschaftlich rentabel.
  • Metallionen-ausgetauschte Tone werden wie in Beispiel 1 hergestellt und bei der Acylierung von heteroaromatischen Verbindungen mit Säureanhydriden, wie in den Beispielen beschrieben, eingesetzt.
  • Die folgenden Beispiele sind zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung gegeben und sollen deshalb nicht als den Umfang der Erfindung beschränkend aufgefaßt werden.
  • Beispiel 1
  • Katalysatorherstellung
  • a) K10-Montmorillonit – Bei der Synthese eingesetzter Montmorillonit wurde von Fluka (Grad K10) mit einer Austauschkapazität von 0,8 Äquiv. erhalten.
  • b) Fe3+-ausgetauschter Montmorillonitkatalysator: Zu 1 lt. gerührter wäßriger FeCl3-Lösung (1,0 M) wurden 80 g K10-Montmorillonit hinzugefügt. Das Rühren wurde 16–30 Stunden lang beibehalten, um die Austauschkapazität des Montmorillonits K10 zu sättigen. Die Tonsuspension wurde zentrifugiert, und die überstehende Lösung wurde verworfen. Der Tonkatalysator wurde filtriert und mit destilliertem Wasser gewaschen, und die Waschzyklen wurden bis zur Entfernung von Cl–-Ionen aus dem verworfenen Wasser wiederholt. Der Ton wurde über Nacht in einem Ofen bei 120°C getrocknet und in einem Mörser fein zerstoßen.
  • c) Zn2+-ausgetauschter Katalysator: Er wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel b hergestellt, wobei 1M Lösung von ZnC12 und 80 g K10-Montmorillonit gerührt wurden.
  • Beispiel 2
  • Eine Mischung aus Pyrrol (40 mmol), Acetanhydrid (10 mmol) und Fe3+-ausgetauschtem Tonkatalysator (0,5 g) wurde in einem Rundkolben (50 ml) unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion (gefolgt von GC) wurde die Reaktionsmischung filtriert und destilliert, um das Rohprodukt zu erhalten. Ausbeute: 0,9 g.
  • Beispiel 3
  • Eine Mischung aus Pyrrol (40 mmol), Acetanhydrid (10 mmol) und Fe3+-ausgetauschtem Tonkatalysator (0,5 g) wurde in einem Rundkolben (50 ml) unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 80°C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion (gefolgt von GC) wurde die Reaktionsmischung filtriert und destilliert, um das Rohprodukt zu erhalten. Ausbeute: 1,0 g.
  • Beispiel 4
  • Eine Mischung aus Pyrrol (40 mmol), Acetanhydrid (10 mmol) und K10-Montmorillonitkatalysator (0,5 g) wurde in einem Rundkolben (50 ml) unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 80°C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion (gefolgt von GC) wurde die Reaktionsmischung filtriert und destilliert, um das Rohprodukt zu erhalten. Ausbeute: 0,6 g.
  • Beispiel 5
  • Eine Mischung aus Pyrrol (40 mmol), Acetanhydrid (10 mmol) und Zn2+-ausgetauschtem Tonkatalysator (0,5 g) wurde in einem Rundkolben (50 ml) unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 80°C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion (gefolgt von GC) wurde die Reaktionsmischung filtriert und destilliert, um das Rohprodukt zu erhalten.
  • Ausbeute: 0,9 g.
  • Beispiel 6
  • Eine Mischung aus Thiophen (50 mmol), Acetanhydrid (10 mmol) und Fe3+-ausgetauschtem Tonkatalysator (0,5 g) wurde in einem Rundkolben (50 ml) unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion (gefolgt von GC) wurde die Reaktionsmischung filtriert und destilliert, um das Rohprodukt zu erhalten. Ausbeute: 0,7 g.
  • Beispiel 7
  • Eine Mischung aus Thiophen (50 mmol), Acetanhydrid (10 mmol) und Fe3+-ausgetauschtem Tonkatalysator (0,5 g) wurde in einem Rundkolben (50 ml) unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 80°C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion (gefolgt von GC) wurde die Reaktionsmischung filtriert und konzentriert, um das Rohprodukt zu erhalten. Ausbeute: 1,2 g.
  • Beispiel 8
  • Eine Mischung aus Thiophen (50 mmol), Acetanhydrid (10 mmol) und Zn2+-ausgetauschtem Tonkatalysator (0,5 g) wurde in einem Rundkolben (50 ml) unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 80°C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion (gefolgt von GC) wurde die Reaktionsmischung filtriert und destilliert, um das Rohprodukt zu erhalten. Ausbeute: 1,1 g.
  • Beispiel 9
  • Eine Mischung aus Furan (50 mmol), Acetanhydrid (10 mmol) und Fe3+-ausgetauschtem Tonkatalysator (0,5 g) wurde in einem Rundkolben (50 ml) unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion (gefolgt von GC) wurde die Reaktionsmischung filtriert und destilliert, um das Rohprodukt zu erhalten. Ausbeute: 1,0 g.
  • Beispie1 10
  • Eine Mischung aus Furan (50 mmol), Acetanhydrid (10 mmol) und Fe3+-ausgetauschtem Tonkatalysator (0,5 g) wurde in einem Rundkolben (50 ml) unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion (gefolgt von GC) wurde die Reaktionsmischung filtriert und destilliert, um das Rohprodukt zu erhalten. Ausbeute: 0,9 g.
  • Beispiel 11
  • Eine Mischung aus Furan (50 mmol), Acetanhydrid (10 mmol) und Zn2+-ausgetauschtem Tonkatalysator (0,5 g) wurde in einem Rundkolben (50 ml) unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion (gefolgt von GC) wurde die 20 Reaktionsmischung filtriert und destilliert, um das Rohprodukt zu erhalten. Ausbeute: 0,8 g. Tabelle 1
    Figure 00090001
    Figure 00100001
  • Das vorliegende Verfahren weist mehrere Vorteile auf, wie nachfolgend beschrieben:
  • 1. Ein neues und umweltfreundliches Verfahren zur Herstellung von acylheteroaromatischen Verbindungen.
  • 2. Das vorliegende Verfahren eliminiert die Verwendung von korrosiven und stöchiometrischen Mengen Aluminiumchlorid und anderen Lewis- und Brönstedsäurekatalysatoren.
  • 3. Metallionen-ausgetauschte Tone sind erstmalig in ausgezeichneten Ausbeuten als Katalysatoren zur Acylierung von heteroaromatischen Verbindungen verwendet worden.
  • 4. Die Selektivität gegenüber 2-acylheteroaromatischen Verbindungen ist in der Gegenwart von Tonen als Katalysatoren größer als 99%.
  • 5. Das Produkt ist frei von der 3-acylheteroaromatischen Verbindung, die im Acylierungs-verfahren unter Verwendung löslicher Lewissäuren üblicherweise gebildet wird.
  • 6. Die erhaltenen 2-acylheteroaromatischen Verbindungen können direkt für die Herstellung von spezialisierten Medikamenten und Arzneimitteln verwendet werden.
  • 7. Die Aufarbeitungsprozedur ist einfach.
  • 8. Das vorliegende Verfahren stellt kein Beseitigungsproblem, weil der Katalysator meh- rere Zyklen lang verwendet werden kann. Der Katalysator wurde mehreren Wiederverwertungen unterzogen, was eine beständige Aktivität zeigte.
  • 9. Das vorliegende Verfahren ist im Hinblick auf die Umwelt sicher, da es kein Beseitigungsproblem gibt.
  • 10. Das Verfahren ist wirtschaftlich.

Claims (11)

  1. Ein Verfahren zur Herstellung von acylheteroaromatischen Verbindungen, nützlich als wichtige Zwischenprodukte für Medikamente, Arzneimittel und Aromastoffe, wobei das Verfahren umfaßt, das Reagieren einer heteroaromatischen Verbindung, ausgewählt aus Furan, Thiophen und Pyrrol mit einem C2-CS-Säureanhydrid als Acylierungsreagenz unter Verwendung von metallionen-ausgetauschten Tonen als Katalysatoren bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 130°C über einen Zeitraum von 1 bis 24 Stunden und Abtrennen der acylheteroaromatischen Verbindung mit einem herkömmlichen Verfahren, um ein Produkt hoher Reinheit zu erhalten.
  2. Ein Verfahren nach Anspruch 1, wobei die verwendeten Katalysatoren metallionenausgetauschte Tone sind.
  3. Ein Verfahren nach Anspruch 1, wobei die metallionen-ausgetauschten Tone aus Fe3+, Zn2+, Cu2+, Al3+, La3+-ausgetauschten Tonen sind.
  4. Ein Verfahren nach Anspruch 1, wobei die metallionen-ausgetauschten Tone aus billigeren und herkömmlich erhältlichen Tonen hergestellt sind.
  5. Ein Verfahren nach Anspruch 1, wobei die verwendeten Katalysatoren metallionenausgetauschte Tone sind, die leicht aus natürlichen Montmorilloniten oder säurebehandelten Montmorilloniten erhalten werden.
  6. Ein Verfahren nach Anspruch 1, wobei die verwendeten C2-CS-Säureanhydride aus Essigsäureanhydrid bis Valeriansäureanhydrid als Acylierungsreagenz gewählt werden.
  7. Ein Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reaktion vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 80°C über 2–12 Stunden bewirkt wird.
  8. Ein Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis von heteroaromatischer Verbindung und Acylierungsreagenz 5 : 1 beträgt.
  9. Ein Verfahren nach Anspruch 1, wobei die für die Reaktion gewählten Lösungsmittel Heteroaromaten als Eigenlösungsmittel sind.
  10. Ein Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reaktion 2-acylheteroaromatische Verbindungen selektiv > 99% in ausgezeichneten Ausbeuten liefert.
  11. Ein Verfahren nach Anspruch 1, wobei die erhaltene 2-acylheteroaromatische Verbindung direkt ohne weitere Reinigung verwendet werden kann, um spezialisierte Medikamente und Arzneimittel zu erhalten.
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