DE1904619C3 - Verfahren zur Herstellung von Ascorbinsäure - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Ascorbinsäure, also von Vitamin C, aus 2-Keto-Hexonsäuren, deren Ketal- oder Acetalderivaten bzw. deren Estern.

Unter der Bezeichnung 2-Keto-Hexonsäuren werden z. B. 2-Keto-l-Idonsäure oder 2-Keto-d-Glukonsäure verstanden. Die vorzunehmenden chemischen Reaktionen beruhen auf einer Laktonisierung und Enolisierung mit einer eventuell vorausgehenden Hydrolyse.

Bekannt sind Verfahren zur Erzeugung von verschiedenen Isomeren der 1-Ascorbinsäure, also des Vitamins C, aus 2-Keto-Hexonsäuren oder deren Estern bzw. aus ihren Ketal- oder Azetalderivaten auf dem Wege einer direkten Erwärmung der erwähnten Rohstofflösungen mit Lösungen starker Säuren, wie z. B. Salzsäure (Angew. Chem., 46 [1933], S. 399). Ein anderes bekanntes Verfahren zur Erzeugung von Ascorbinsäure! aus 2-Keto-Hexonsäuren oder aus deren Acetal- oder Ketalderivaten beruht auf ihrer vorherigen durch Säuren katalysierten Veresterung und auf ihrer nachfolgenden durch Basen katalysierten Lactonisierung und Enolisierung. Im Rahmen dieses zweistufigen Verfahrens zur Erzeugung von Ascorbinsäuren ist die Verwendung von Kationenaustauscherharzen in Säureform als Katalysatoren der Veresterungsreaktion bekannt (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 66 [1933], S. 1054). Bekannt ist ferner die Verwendung von Anionenaustauscherharzen als basische Mittel zur Hervorrufung der Lactonisierungs-und Enolisierungsreaktion der 2-Keto-Hexonsäureester (J. Amer. Chem. Soc., 66 [1944], S. 246; französische Patentschrift 1 321 221; J. Chem. Soc. [1933], S. 1270).

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Es besteht daher esa Bedürfnis an einem Verfahren, das die obenerwähnten Nachteile nicht mehr aufweist.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist nun «durch

gekennzeichnet, daß man Lösungen der erwähnten

Rohstoffe zusammen mit Kationenaustauschei^arzen

in Säure- und/oder Salzfonn erwärmt, die Ascorbin-

säure aus dem Reaktionsgemisch durch fraktionierte

Kristallisation isoliert und den nicht umgesetzten,

nach der Kristallisation noch in der Lösung enthal-

tenen Rohstoff einer nochmaligen Umsetzung unterwirft.

Das Verfahren gemäß der Erfindung besitzt überraschenderweise die obenerwähnten Nachteile nicht. *o Es ermöglicht die Gewinnung von verhältnismäßig reinen Reaktionslösungen, weil es die Zuführung von zusätzlichen löslichen chemischen Reagenzien in die Lösung nicht erfordert. Es verlangt einen nur geringen Arbeitsaufwand, und es besteht die Möglichkeit as einer Vollautomatisierung. Es entstehen fast überhaupt keine Neben- oder Zersetzungsprodukte, und man erhält dadurch gute Ausbeuten.

Das Verfahren zur Gewinnung von Ascorbinsäure gemäß der Erfindung beruht also auf einer gleichmäßigen Erwärmung von 2-Keto-Hexonsäuren oder deren Estern bzw. deren Acetal- oder Ketalderivaten in einer wäßrigen Lösung oder der Lösung eines organischen Lösungsmittels in Anwesenheit eines in Säure- und/oder in Salzform vorliegenden Kationenaustauscherharzes. Als Kationenaustauscherharz kann man vorteilhaft stark saure Kationenaustauscher verwenden, wie z. B. solche auf der Basis von Polystyrolsulfonat. Diese Harze können in Säureform oder auch in Salzfonn verwendet werden.

Im zweiten Fall ist es von Vorteil, wenn das Austauscherharz mit Alkalimetallen, d. h Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium oder Cäsium, oder mit einem Gemisch derselben gesättigt ist. Vorteilhaft ist auch die Verwendung einer Salz-Säure-Mischform, wobei die Säureform etwa 5 bis 95°/o betragen kann. Obwohl die Ascorbinsäure der Bestandteil aller nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhaltenen Reaktionslösung ist, so ist sie doch nicht ihr ausschließlicher Bestandteil. Diese Lösungen enthalten nämlich einen Teil des nicht umgesetzten Rohstoffs. Die chemische Form des restlichen organischen Rohstoffanteiles hängt von der Art des verwendeten Lösungsmittels und der besonderen Verfahrensart ab. Dies wirkt sich auf das weitere Verfahren zur Abscheidung der Ascorbinsäure aus dem Reaktionsgemisch aus, das auf einer fraktionierten Kristallisation beruht, die entweder durch Verdampfung und Eindickung der Lösung oder durch Ausfrieren oder auch durch Ausfällung durch ein anderes Lösungsmittel hervorgerufen wird. Falls Wasser als Lösungsmittel dient, befindet sich in der Reaktionslösung neben der Ascorbinsäure 2-Keto-Hexonsäure. Ähnlieh kann es sich verhalten, wenn nicht veresternde organische Lösungsmittel verwendet werden. Werden dagegen Alkohole als Reaktionsmedium verwendet, können als Nebenprodukt Ester auftreten.

Auf diese Weise kann man also die Zusammensetzung der Reaktion «gemische regulieren, was bei

1 90ÜS19

Trennung der Reaktionsbestandteile von gewis-C Bedeutung ist, So kristallisiert z. B. aus dem Geh von l-Ascorbinsäure mit 2-Keto-l-Gulonsäure die letztere·, aus dem Gemisch von und dem Äthylester der 2-Keto-1-Gulonsaure aber zunächst die erstere.

Wean die Absicht besteht, neben Ascorbinsäure 2-Keto-Hexonsäureester zu erhalten, ist es von Vortiefl, den Prozeß in einem aDcoholischea Medium in ^Gegenwart eines vorher gründlich entwässerten Kationenaustauscherharzes in Säurefonn durchzuführen. Wenn Acetal- oder Ketalderivate von 2-Keto-Hexonsäure den Rohstoff büdnn, ist es angezeigt, den Prozeß zunächst in Gegenwart eines wasserhaltigen Harzes durchzuführen, um die Hydrolyse der Acetal- oder Ketalgruppen zu ermöglichen und anschließend erst in Gegenwart eines dehydratisierten Harzes unter wasserfreien Bedingungen den Prozeß fortzusetzen.

Die erwähnte Entwässerung des Kationenaustauscherharzes kann man z. B. durch seine Trocknung mit Hilfe von Zeolith-Molekularsieben vornehmen.

Beispiel 1

In einem mit einem Rührer versehenen 2-Liter-Kolben gibt man 600 ml Kationenaustauscherharz in Kaliumform, worauf man 1 Liter 2O°/oige Diaccton-2-Keton-l-Gulonsäurelösung zuführt. Nach Bildung einer Stickstoffatmosphäre über der Lösung, erwärmt man dieselbe unter ständigem Rühren im Verlauf von 7 Stunden auf eine Temperatur, die etwas niedriger als die Siedetemperatur ist. Am Ende der Erwärmungszeit enthält die Lösung, bezogen auf die Gesamtsumme der Säuren, etwa 78⁵O 1-Ascorbinsäure. Nach Abfiltrieren des Harzes und Auswaschen mit Wasser zur Beseitigung der sauren Reaktion dickt man die Reaktionslösung durch Abdestillieren des Wassers bei einer Temperatur von etwa 6O⁰C ein, und zwar unter geringfügig vermindertem Druck bis zur Erzielung einer sirupartigen Konsistenz. Nach Impfung mit Kristallen von 2-Keto-l-Gulonsäure wird der Sirup für einige Tage in einen Kühlschrank gestellt, um die vollständige Kristallisation der 2-Keto-l-Gulonsäure hervorzurufen. Nach Abzentrifugieren dieses Produktes und Auswaschen mit Methylalkohol wird die Kristallisationslösung mit kristalliner 1-Ascorbinsäure geimpft und einige Tage stehengelassen. Nach Zerkleinerung der fast erkalteten kristallinen Masse wird das Produkt abzentrifugiert, wobei man es mit Methylalkohol auswäscht, ^lan erhält etwa 70 g 1-Ascorbinsäure, also etwa <60°/o der theoretischen Ausbeute, mit einer Schmelztemperatur von 186 bis 188° C.

Zwecks weiterer Erhöhung der Ausbeute vereinigt man alle aus dem Waschen der Kristalle stammenden Lösungen und entfernt aus ihnen durch Verdampfung den Methylalkohol. Den Destillationsrückstand vermischt man mit der vorher abgetrennten 2-Keto-l-Gulonsäure, löst das Gemisch in 400 ml Wasser, mischt es mit dem vorher verwendeten Kationenaustauscherharz in Kaliumform und wiederholt den Erwärmungs-, Verdampfungs- und Kristallisationsprozeß, wobei man Produkte mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 187° C erhält. Insgesamt erhält man 1-Ascorbinsäure, also Vitamin C, in einer Ausbeute von etwa 8O°/o der Theorie.

^: ■; Ιλ einen Rimdkolben mit einem Fa§sungsvermögea von 250 ml gibt man 50 ml tert.-BuiylaIkoht4 und

löst in ihm 4 g 2-Keto-l-GuIo.nsäure auf. Danach führt man 30 g des Katieaenaustauscliers auf PoIystyrolsulfonatbasis in Säurefonn zu. Dieser Kaöonenaustauscher wird vorher in einem anderen Gefäß mit Hilfe eines anorganischen Zeolith-Molekularsiebs gründlich entwässert. Das Reaktionsgemisch wird im Wasserbad 6 Stunden erwärmt; anschließend wird die Lösung etwas abgekühlt und das Kationenaustauscherharz abzentrifugtert Die klare, fast farblose Lösung wird bis auf ein geringes Volumen eingedampft, aus dem nach Abkühlen 1-Ascorbinsäure mit einem leicht gelben Farbton in einer Menge von etwa 3,3 g auskristallisiert, was etwa 91·/« der Theorie entspricht.

Beispiel 3

In eine Glassäule mit einem Durchmesser von 20 mm und einer Höhe von SOO mm, die mit einem eine konstante Temperatur von 8O⁰C unterhaltenden Heizmantel ausgestattet ist, britgt man den mit

as Hilfe eines Molekularsiebs getrockneten Kationenaustauscher in Säureform. Danach läßt man durch die Säule allmählich eine Lösung von 10 g 2-Ketol-Gulonsäure in 100 ml Dioxan mit einer derartigen Geschwindigkeit hindurchlaufen, daß die Lösung in der Säule etwa 1 Stunde verbleibt. Das klare und fast farblose Eluat fängt man auf und dampft es bei einer Temperatur von etwa 40° C ohne Luftzufuhr auf ein geringes Volumen ein. Die nach Abkühlung abgeschiedenen Kristalle filtriert man ab, wobei man etwa 8,2 g Ascorbinsäure erhält, was über 9O°/o der Theorie entspricht.

Die erhaltene Ascorbinsäure eignet sich direkt oder nach einer zusätzlichen Umkristallisation aus Wasser zur Verwendung für pharmazeutische Zwecke.

*° Beispiel 4

20 g Diaceton-2-Keton-l-Gulonsäure werden in 200 ml 0,5 °/o Wasser enthaltendßm Äthylalkohol aufgelöst. Diese Lösung erwärmt man bis auf etwa

♦s 8O⁰C; dann läßt man sie durch eine bis zu 75⁰C erwärmte Säule mit den Ausmaßen von 15 X 300 mm, die mit einem lufttrockenen Kationenaustauscherharz gefüllt ist, allmählich mit einer derartigen Geschwindigkeit hindurchlaufen, daß jeder Lösungsanteil mit

dem Harz etwa 15 Minuten in Berührung ist.

Das Eluat aus dieser ersten Säule wird einer auf eine Temperatur von etwa 75° C erwärmten zweiten Säule mit den Ausmaßen von 25 X1000 mm, die mit einem wasserfreien Kationenaustauscher gefüllt ist, zugeleitet und durch sie die Lösung mit einer derartigen Geschwindigkeit hindurchgelassen, daß jeder Lösungsanteil mit dem Harz 2 Stunden in Berührung ist. Das Eluat fängt man auf, das Lösungsmittel destilliert man bis auf ein Volum von etwa 40 hü ab und gefriertrocknet, wobei man etwa 10 g 1-Acorbinsäure erhält, was etwa 9O°/o der Theorie entspricht. Das erhaltene Produkt besitzt eine Schmelztemperatur von 184 bis 1185° C.

Die erste Säule eignet sich unverändert zur Dtirch-

führung der nächsten Charge, den Inhalt der zweiten Säule dagegen muß man vor Aufgabe der nächsten Rohstofflösung einer gründlichen Dehydratisierung unterziehen.

Claims (3)

1. I 904ψ!9

   ,Γ 1· VeBBi«eiit^Öe*5tdiujttg>ooAscorbhisawre . ^aus ^Keto-Hexoosäuren, deren Ketal- oder Ace- ^derivaten bm. dejcen Estern, dadurchge-. kennzeichnet, daß man Lösungen der " erwähnten Rohstoffe zusammen mit Kationen-. austauscherharzen in Säure- und/oder Salzfonn erwärmt, die Ascorbinsäure aus dem Reaktionsgemisch durch fraktionierte Kristallisation isoliert und den nicht umgesetzten, nach der Kristallisation noch in der Lösung enthaltenen Rohstoff einer nochmaligen Umsetzung unterwirft.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man — falls als Rohstoffe 2-Keto-Hexonsäuren oder deren Ester verwendet werden und als Lösungsmittel ein organisches Lösungsmittel dient — die Kationenaustauscherharze vorher dehydratisiert.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man — falls Ketal- oder Acetalderivate von 2-Keto-Hexonsäuren oder deren Ester den Rohstoff bilden — die Reaktion zunächst in Gegenwart eines wasserhaltigen Harzes und anschließend in Gegenwart eines wasserfreien Harzes durchfuhrt.