DE60206594T2

DE60206594T2 - Verfahren zur selektiven Herstellung von 2-Nitrothiophen mit Hilfe von metallionenausgetauschten Tonerden

Info

Publication number: DE60206594T2
Application number: DE2002606594
Authority: DE
Inventors: Boyapati Manoranjan Hyderabad 500-007 Choudary; Mannepalli Lakshmi Hyderabad 500-007 Kantam; Kompella Vishweshwar Hyderabad 500-007 Ramprasad; Kalluri Venkata Sri Hyderabad 500-007 Ranganath
Original assignee: Council of Scientific and Industrial Research CSIR
Current assignee: Council of Scientific and Industrial Research CSIR
Priority date: 2002-03-20
Filing date: 2002-03-20
Publication date: 2006-07-20
Anticipated expiration: 2022-03-21
Also published as: DE60206594D1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein umweltfreundliches Verfahren zur selektiven Herstellung von 2-Nitrothiophen aus Thiophen unter Einsatz von Metallionen-ausgetauschten Tonkatalysatoren und Salpetersäure, wobei auf den Einsatz von Essigsäureanhydrid verzichtet werden kann.
Hintergrund der Erfindung
Nitroheterocyclische Verbindungen sind als Intermediate für Arzneimittel, pharmazeutische Stoffe und Farbstoffe wichtig. Die Chemie der Nitroderivate vieler heterocyclischen Systeme ist seit langem bekannt, ihre wirtschaftliche Ausbeutung hat sich jedoch erst in den letzten 40 Jahren entwickelt. Synthetische Nitrothiazole, wie 2-Acetylamino-5-nitrothiazol, haben antitrichomonale Aktivität. In den 1940er Jahren wurden sie für die Behandlung von Kriegsverletzungen eingesetzt. 1947 wurde gefunden, daß dieses Arzneimittel für die Prävention von Coccidiose in Hühnern und Enteritis in Schweinen wirksam ist. Diese und andere tiermedizinischen Anwendungen führten zu der Verwendung in Tierfutterzusatzstoffen im Großmaßstab. Thiophene werden als chemotherapeutische Mittel eingesetzt, obwohl Nifurzid, das durch Kondensation von 5-Nitrothiophen-2-carbonsäurehydrazid mit 3-(2-Nitro-5-furyl)acrolein erhalten wird, sowohl einen Nitrofuran- als auch einen Nitrothiophen-Rest enthält. Thiophen und seine Derivate haben auf dem pharmazeutischen Gebiet über einen breiten Bereich von Arzneimitteltypen, die als nicht-steroidale Arzneimittel, entzündungshemmende Arzneimittel, Rheumamittel und Osteoarthritismittel, Bluthochdruckmittel und Herzmittel, Antibiotika, Antiglaucomamittel, Tiermedizinprodukte, Agrochemikalien und Farbstoffe Anwendung gefunden.
In dem herkömmlichen Nitrationsverfahren werden heterocyclische Verbindungen, wie Furan, Thiophen und Pyrrol, durch Salpetersäure und Essigsäureanhydrid nitriert.
Es wird Bezug genommen auf Babasinian et al, Org. Syn. Coll., Vol. 2, 466, 1943, worin die Nitrierung von Thiophen durch Umsetzung von Thiophen (0,63 Mol) mit rauchender Salpetersäure (0,76 Mol) in Essigsäureanhydrid-Essigsäurelösung bei +10°C durchgeführt wird, wobei Nitrothiophen in einer Ausbeute von 85% erhalten werden. Die Umkristallisation aus Hexanisopropylether ergab ein nitriertes Produkt mit der Zusammensetzung, die 85% 2-Nitrothiophen und 15% 3-Nitrothiophen enthielt. Es ist schwierig, die Selektivität gegenüber 2-Nitrothiophen bei der Nitrierung von Thiophen zu erzielen. Dieses stark elektrophile Nitroniumion führt zu deutlichen Ausbeuten des 3-Isomers (12–15%). Ein bevorzugtes Verfahren ist die langsame Zugabe von Thiophen zu einem wasserfreien Gemisch von Salpetersäure, Essigsäure und Essigsäureanhdrid. Die Nachteile sind die Verwendung von teurem Essigsäureanhdrid, was sowohl nicht wirtschaftlich ist, als auch eine exotherme und explosive Reaktion von Essigsäureanhdrid und Salpetersäure verursacht. Ein weiterer Nachteil ist das Erfordernis einer sorgfältigen Abtrennung von 2-Nitrothiophen von 3-Nitrothiophen in einer wenig selektiven Reaktion mit einer hohen Ausbeute.
Es wird Bezug genommen auf Steinkopf, Ann., 545, 38, 1940, worin die Anwesenheit von 3-Nitrothiophen in dem Produkt der Mononitrierung von Thiophen offenbart ist. Es gibt jedoch keine Beschreibung über das Verfahren zur Herstellung von reinem 2-Nitrothiophen aus dem rohen nitrierten Produkt und über die Bereitstellung der Homogenität des 2-Nitrothiophens.
Es wird Bezug genommen auf Ostman et al, Acta. Chem. Scand., 22, 1687, 1968, worin zur Trennung des Gemisches von 2-Nitrothiophen und 3-Nitrothiophen in seine Komponenten die Isomere statt dessen durch selektive Chlorsulfonierung des 3-Nitrothiophens erhalten wurden, was aufgrund der geringen Reaktivität von 2-Nitrothiophen gegenüber 3-Nitrothiophen möglich ist. Das isomere Gemisch von Nitrothiophen, erhalten durch Nitrieren von Thiophen, wurde mit Chlorsulfonsäure bei 40°C chlorsulfoniert, und der Verlauf der Reaktion wurde durch NMR verfolgt. Das erfolgreiche Protokoll zur Bereitstellung einer hohen isomeren Reinheit von 2-Nitrothiophen (99%) aus dem 2- und 3-Nitrothiophen-Gemisch ist wie folgt. Nitrothiophen (85:15) wurde in Ethanol, der frei von Chloroform war, gelöst und in einen Vierhalskolben, der mit einem Rührer, einem Rück flußkondensator, einem Tropftrichter und einem Thermometer ausgestattet war, überführt. Während der Kolben bei 40°C gehalten wurde, wurde Chlorsulfonsäure über einen Zeitraum von 5 Minuten zugegeben. Eine Probe des Reaktionsgemisches wurde entnommen und eingesetzt, um die Reaktion durch GC oder NMR zu verfolgen. Nach dem Verbrauch von 3-Nitrothiophen wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, und die Wasserphase wurde mit Chloroform extrahiert. Die kombinierten Chloroformlösungen wurden mit Wasser gewaschen und dann mit Aluminiumoxid geschüttelt. Die Lösung wurde schließlich über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde mit einem Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde dann aus Hexanisopropylether umkristallisiert, wobei 99% reines 2-Nitrothiophen erhalten wurde. Nachteilig ist, daß eine aufwendige Trennung des 2-Nitrothiophens von dem 3-Nitrothiophen erforderlich ist.
Es wird Bezug genommen auf Steinkopf et al, Ann, 501, 174, 1933, worin 3-Nitrothiophen einen höheren Schmelzpunkt hat und weniger löslich ist als das 2-Nitro-Derivat, und es kann durch Kristallisation aus Ethanol leicht gereinigt werden.
Es wird Bezug genommen auf Blatt et al, J. Org. Chem., 22, 1693, 1957, worin die Nitrierung von Thiophen mit Salpetersäure in Abwesenheit von Essigsäureanhydrid ein Gemisch der Produkte ergab, nämlich 2-Nitrothiophen, 2,5-Dinitrothiophen und 2,4-Dinitrothiophen. Nachteilig ist die schwache Produktselektivität, was das Abtrennungsverfahren erschwert.
Es werden Versuche berichtet, Acetylnitratverfahren zu umgehen, welche sowohl schwierig als auch gefährlich sind.
Es wird Bezug genommen auf Levitt et al, Anal. Chem., 25, 196, 1953, worin die Wirkung der Salpetersäure auf Thiophen zu einer oxidativen Zersetzung des Thiophenmoleküls bei offensichtlich quantitativer Umwandlung des Schwefels in Schwefelsäure führt. Nachteilig ist die oxidative Zersetzung des Thiophens.
Es wird Bezug genommen auf Levitt et al, J. Am. Chem. Soc., 76, 1951, 1954, worin die Natur des intermediären Produkts und der Nebenprodukte dieser interessanten Reaktion studiert werden. Die durch die Wirkung von 8N Salpetersäure auf Thiophen in Cyclohexan gebildeten Produkte sind 2-Nitrothiophen, 2,5-Di-nitrothiophen, Maleinsäure, Oxalsäure und Schwefelsäure. Nachteilig ist die geringe Produktselektivität und die schwierige Abtrennung.
Es wird Bezug genommen auf Smith et al, J. Org. Chem, 63, 8448, 1998, worin Thiophen in hervorragenden Ausbeuten mit Regioselektivität unter milden Bedingungen unter Verwendung von beta-Zeolith als Katalysator und einer stöchiometrischen Menge von Salpetersäure und Essigsäureanhydrid nitriert wird. Thiophen führt zu einem Rohprodukt, das offensichtlich etwa 56% des 3-Nitroisomers und 44% des 2-Nitroisomers in einer Gesamtausbeute von etwa 80% ergab. Nachteilig ist die Verwendung des teuren Essigsäureanhydrids, was unwirtschaftlich ist und auch einen exotherme und explosive Reaktion von Essigsäureanhdrid und Salpetersäure ergeben kann. Ein weiterer Nachteil ist die aufwendige Abtrennung des 2-Nitrothiophens von 3-Nitrothiophen in einer wenig selektiven Reaktion mit hoher Ausbeute.
Die internationale Patentanmeldung Nr. WO 94/19310 offenbart ein Verfahren zum Nitrieren von aromatischen Verbindungen, wie Thiophen, unter Verwendung eines aktivierten Gemisches von Ton, Tetrachlorkohlenstoff und Essigsäureanhydrid unter milden Bedingungen (Raumtemperatur und Rühren währen etwa 30 Minuten). Mononitrothiophen wird nach dem Filtrieren, Waschen, Trocknen und Konzentrieren des Reaktionsgemisches in einer Ausbeute von bis zu 98% erhalten. Dinitrothiophene können durch langsames Zugeben von Salpetersäure zu dem Reaktionsgemisch, das in einem Eisbad gekühlt wird, erhalten werden.
Gegenstände der Erfindung
Dementsprechend ist es ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein neues und umweltfreundliches Verfahren zur Herstellung von 2-Nitrothiophen bereitzustellen, wobei auf die Verwendung von Essigsäureanhydrid verzichtet wird.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von 2-Nitrothiophen mit bis zu 100% Selektivität und guter Ausbeute bereitzustellen.
Es ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von 2-Nitrothiophen bereitzustellen, das in einer einzigen Stufe durchgeführt wird und einfach ist.
Es ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein katalytisches Verfahren zur Herstellung von 2-Nitrothiophen bereitzustellen, wobei der Katalysator mit konsistenter Aktivität wieder eingesetzt werden kann.
Es ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von 2-Nitrothiophen bereitzustellen, welches sauber, kostengünstig und umweltschonend ist.
Zusammenfassende Darstellung der Erfindung
Die vorstehend genannten und andere Gegenstände der Erfindung werden durch Präparieren von 2-Nitrothiophen aus Thiophen mit einer Selektivität von bis zu 100% unter Verwendung von festen Säurekatalysatoren erzielt.
Vorzugsweise ist das Gewichtsverhältnis von Thiophen zu dem Katalysator im Bereich von 2 bis 4:1.
Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur selektiven Herstellung von 2-Nitrothiophen bereit, welches das Nitrieren von Thiophen unter Einsatz von Salpetersäure in Anwesenheit eines festen Säurekatalysators und eines organischen Lösungsmittels, wobei der feste Säurekatalysator aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Montmorillonit-Tonkatalysator und einem Metall-ausgetauschten K10-Montmorillonit-Tonkatalysator besteht, das Gewinnen von Nitrothiophen durch Konzentration des erhaltenen Gemisches und Abtrennen des Katalysators umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren in Abwesenheit von Essigsäureanhydrid durchgeführt wird.
Vorzugsweise ist der Katalysator ein fester Säurekatalysator, der einen Metallionen-ausgetauschten Ton enthält.
Vorzugsweise ist das Metallion aus der Gruppe ausgewählt, die aus Fe³⁺, Al³⁺, La³⁺, Cu²⁺ und Zn²⁺ besteht.
Das Molverhältnis der Salpetersäure zu Thiophen ist im Bereich von 1 bis 2.
Vorzugsweise ist die Reaktionsdauer der Nitrierung im Bereich von 5 bis 6 Stunden.
Vorzugsweise wird die Nitrierung bei einer Temperatur von bis zu 80°C, stärker bevorzugt im Bereich von 70 bis 80°C durchgeführt.
Die Selektivität des 2-Nitrothiophens kann bis zu 100% sein.
Eingehende Beschreibung der Erfindung
Wissenschaftliche Erklärung:
Die Neuheit der vorliegenden Erfindung gegenüber dem Stand der Technik ist die Herstellung von 2-Nitrothiophen mit einer Selektivität von bis zu 100% bei der Nitrierung von Thiophen unter Verwendung von festen Säurekatalysatoren, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Montmorillonit-Tonkatalysator und einem Metallionen-ausgetauschten K10-Montmorillonit-Tonkatalysator besteht, unter Verwendung von Salpetersäure als Nitrierungsmittel anstelle des schädlichen Gemisches von Salpetersäure und Essigsäureanhydrid. Eine Selektivität von bis zu 100% ist möglich durch die Verwendung von Metallausgetauschten Montmorilloniten mit kompatiblen Porenabmessungen, die so ausgestaltet und modifiziert sind, um das elektrophile Nitroniumion aufgrund seines ausgesprochenen Ortho-Effekts zur Substitution an der 2-Position zu bewegen. Abgesehen von der Erzeugung des Nitroniumions absorbiert der feste Säurekatalysator auch das während der Reaktion gebildete Wasser.
Tone zeigen sowohl Bronsted als auch Lewis-Säureaktivität. Montmorillonit hat nach dem Waschen mit Mineralsäuren auf der Oberfläche eine Säureaktivität zwischen derjenigen von konzentrierter Salpetersäure und Schwefelsäure. Der Kationenaustausch der eingelagerten Kationen durch die Übergangsmetallionen, wie Fe³⁺, Zn²⁺, in dem Montmorillonit-Ton erhöht ebenfalls die Säurestärke. Sowohl Bronsted-Säurestärke als auch Lewis-Säurestärke spielen bei der katalytischen Aktivität eine entscheidende Rolle. Solche Säurestärken des Tons erzeugen erwartungsgemäß Nitroniumionen, um Nitrierungsreaktionen auszulösen.
Der mit Säure behandelte Montmorillonit, der im Handel als K10-Montmorillonit bekannt ist und Bronsted-Säurestellen hauptsächlich an den gebrochenen Kanten aufweist, ist auch für die Nitrierungsreaktion ein geeigneter Katalysator. Die hydrierten Kationen, die Wasserkomplexe in Montmorillonit, sind saurer als die korrespondierenden homogenen Analogen. Die erhöhte Dichte der Bronsted-Säureaktivität wird auf den polarisierenden Einfluß des Kations in dem Wassermolekül in räumlich begrenzten Zwischenschichten zurückgeführt. Die Zwischenschicht-Säureaktivität erhöht sich mit dem steigenden Verhältnis der Ladung zu dem Ionenradius des Kations. Außerdem führen auch die ausgetauschten Metalle Lewis-Säureaktivität in den Ton ein. Der Anteil des Metalls und der Typ des Metalls spielen bei der Lewis-Säureaktivität eine entscheidende Rolle. Nach 5 Stunden ergab Fe³⁺-Montmorillonit 70% Nitrothiophen mit einer Selektivität von 100% gegenüber 2-Nitrothiophen, was eine beispiellose Selektivität darstellt. Wenn die Reaktion eine weitere Stunde fortgesetzt wird, d.h. während insgesamt 6 Stunden durchgeführt wird, fällt die Selektivität gegen 2-Nitrothiophen auf 60%, obwohl die Ausbeute auf 91% steigt.
Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung und sollten nicht als Einschränkung des Umfangs der Erfindung ausgelegt werden.
BEISPIEL 1
Präparation des Katalysators

a) Der K10-Montmorillonit, käuflich erworben von Fluka Chemicals, wurde als solcher eingesetzt.
b) Präparation von Fe³⁺-Montmorillonit: Zu einer 1 Liter gerührten wässerigen Lösung von FeCl₃ (1,0 M) wurden 80 g K10-Montmorillonit gegeben, und die Reaktionsaufschlämmung wurde bei Umgebungstemperatur 16 Stunden gerührt, um die Austauschkapazität von K10-Montmorillonit zu sättigen. Die Tonsuspension wurde zentrifugiert, und die Überstandslösung wurde entfernt. Der Tonkatalysator wurde filtriert, mit destilliertem Wasser gewaschen, und die Waschzyklen wurden wiederholt, bis keine Chloridionen in dem entfernten Wasser mehr vorhanden waren. Der so erhaltene Katalysator Fe³⁺-Montmorillonit wurde über Nacht in einem Ofen bei 120°C getrocknet und in einem Mörser fein gemahlen. Metallionen-ausgetauschte Tone, wie Fe³⁺, Al³⁺, La³⁺, Cu²⁺ und Zn²⁺-Katalysatoren wurden auf ähnliche Weise durch Auflösen der korrespondierenden Metallsalze unter Einsatz herkömmlicher Verfahren hergestellt.

BEISPIEL 2
Ein Gemisch von Thiophen (20 mMol, 1,68 g) und Fe³⁺-Montmorillonit (0,5 g) in Dichlorethan (10 ml) wurde unter Rückfluß in einem Dreihals-Rundbodenkolben (50 ml) gerührt. Salpetersäure (40 mMol, 1,8 ml) wurde tropfenweise zu dem Gemisch unter kontinuierlichem Rühren gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach 5 Stunden (und anschließender GC) filtriert und unter Bildung des Produkts konzentriert. Die Ausbeute war 1,8 g.
BEISPIEL 3
Ein Gemisch von Thiophen (20 mMol, 1,68 g) und Fe³⁺-Montmorillonit (0,5 g) in Dichlorethan (10 ml) wurde unter Rückfluß in einem Dreihals-Rundbodenkolben (50 ml) gerührt. Salpetersäure (40 mMol, 1,8 ml) wurde tropfenweise zu dem Gemisch unter kontinuierlichem Rühren gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach 6 Stunden (und anschließender GC) filtriert und unter Bildung des Produkts konzentriert. Die Ausbeute war 2,3 g.
BEISPIEL 4
Ein Gemisch von Thiophen (20 mMol, 1,68 g) und K10-Montmorillonit (0,5 g) in Dichlorethan (10 ml) wurde unter Rückfluß in einem Dreihals-Rundbodenkolben (50 ml) gerührt. Salpetersäure (40 mMol, 1,8 ml) wurde tropfenweise zu dem Gemisch unter kontinuierlichem Rühren gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach 6 Stunden (und anschließender GC) filtriert und unter Bildung des Produkts konzentriert. Die Ausbeute war 2,066 g. Tabelle 1 Nitrierung von Thiophen durch metallausgetauschte Tonkatalysatoren

a: bestimmt durch GC
b: isolierte Ausbeute

Vorteile der Erfindung

1. Ein neues und umweltfreundliches Verfahren zur Herstellung der wichtigen Verbindung Nitrothiophen.
2. Das vorliegende Verfahren macht die Verwendung von Essigsäureanhydrid überflüssig.
3. Die Ausbeuten sind mit einer Selektivität von bis zu 100% gegenüber 2-Nitrothiophen gut.
4. Das Nitrierungsverfahren wird in einer einzigen Stufe durchgeführt und ist einfach. Zusätzliche Stufen, wie die Isomerenabtrennung und die Filtration, sind nicht erforderlich.
5. Der Katalysator ist mit konsistenter Aktivität wiederverwendbar.
6. Das vorliegende Verfahren ist sauber, kostengünstig und umweltverträglich, da kein Abwasserproblem besteht.

Claims

Verfahren zur selektiven Herstellung von 2-Nitrothiophen, umfassend das Nitrieren von Thiophen unter Verwendung von Salpetersäure in Gegenwart eines festen Säurekatalysators und eines organischen Lösungsmittels, wobei der feste Säurekatalysator aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem Montmorillonittonkatalysator und einem Metallionenausgetauschten K10-Montmorillonittonkatalysator, Gewinnen von Nitrothiophen durch Konzentrieren des Reaktionsgemischs und Abtrennen des Katalysators; dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren in Abwesenheit von Essigsäureanhydrid durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der feste Säurekatalysator ein Metallionen-ausgetauschter K10-Montmorillonitton ist.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Metallion aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Fe³⁺, Al³⁺, La³⁺, Cu²⁺ und Zn²⁺.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Molverhältnis von Salpetersäure zu Thiophen im Bereich zwischen 1 bis 2 ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Nitrierungszeit im Bereich von 5–6 h liegt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Nitrierungstemperatur bis zu 80°C beträgt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das organische Lösungsmittel Dichlorethan ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Selektivität für 2-Nitrothiophen 100% beträgt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die festen Säurekatalysatoren als bifunktionelle Katalysatoren wirken, die ein elektrophiles Nitroniumion bilden, sowie ein sofortiges Adsorptionsmittel für Wasser, das während der Reaktion gebildet wird, so dass die elektrophile Substitution an Thiophen erleichtert wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Gewinnung von Nitrothiophen durch Konzentrieren des Reaktionsgemischs nach Abtrennen des Katalysators durch Filtration durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Katalysator nach Abtrennen recycelt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Metallionen-ausgetauschte Montmorillonitton aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Fe³⁺-, Co²⁺-, Cu²⁺-, Zn²⁺-, Al³⁺-, Ce³⁺- und La³⁺-Montmorillonittonen.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Molverhältnis von Salpetersäure zu Thiophen 2:1 beträgt, der feste Säurekatalysator ein Fe³⁺-Ionen-ausgetauschter Montmorillonitton ist, das organische Lösungsmittel Dichlorethan ist, die Reaktion unter Rückfluss durchgeführt wird, und 2-Nitrothiophen durch Konzentrieren des Reaktionsgemischs nach Abtrennen des Katalysators gewonnen wird.