DE534785C

DE534785C - Verfahren zur Herstellung von haltbaren Calcium- und Magnesiumsalzen der Acetylsalicylsaeure

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Publication number: DE534785C
Application number: DEC42437D
Authority: DE
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1928-01-12
Filing date: 1929-01-01
Publication date: 1931-10-01

Description

Verfahren zur Herstellung von haltbaren Calcum- und Magnesiumsalzen der Acetylsalicylsäure Im Vergleich mit der freien Acetvlsalicylsäure besitzen die Salze dieser Säure mit Alkalien oder alkalischen Erden erhebliche Vorteile als Arzeneimittel wegen ihrer leichten Löslichkeit in Wasser, ihres besseren Geschmacks und ihrer schnelleren Aufnahme durch den Organismus. . Bisher war jedoch die Herstellung und Verwendung dieser Salze durch die sehr große Unbeständigkeit derselben sehr beschränkt. Beispielsweise zersetzt sich das Calciumsalz selbst in reinem Zustande beim Aufbewahren sehr schnell unter Bildung von Calciumsalicylat und freier Essigsäure; so daß es im Verlauf v an wenigen Monaten oder gar Wochen unbrauchbar wird und eine Gefahr für die Gesundheit bildet, wenn man es einnimmt.
Zweck der vorliegenden Erfindung ist die Beseitigung dieses Übelstandes, um auf diese Weise Präparate für den Markt zu schaffen, die beständig sind und eine gesundheitssichere Verwendung gestatten. Ein weiterer Zweck der--Erfindung besteht in einem wirtschaftlichen Verfahren, diese Salze Herzustellen, nämlich das Calcium- und THagnesiumsalz, wobei die Hydrolyse während der Herstellung vermieden und eine gute Ausbeute erhalten wird, ohne die Anwendung kostspieliger Lösungsmittel nötig zu machen. Versuche haben gezeigt, daß die obenerwähnte Zersetzung, welcher -die Salze der Acetylsalicy lsäure unterliegen, dadurch bewirkt wird, daß Wasser, sei es Kristallisationswasser oder Wasser, das aus der Luft aufgenommen wird, eine langsame Hydrolyse des Produktes verursacht.
Es wurde die überraschende Entdeckung gemacht, daß die Gegenwart einer geringen Menge von Calcium- oder Magnesiumchlorid, von welchen man hätte annehmen müssen, daß sie infolge ihrer hygroskopischen Eigenschaften die Hydrolyse befördern, in- Wirklichkeit diese verringern oder fast vollständig verhindern, und zwar infolge der ihnen innewohnenden Eigenschaft, etwaige geringe Mengen von Feuchtigkeit, welche in dem Produkt vorhanden ist, zu absorbieren. Sie verhindern dadurch, daß das Wasser gebunden wird, die Lösung der Acetylsalicylsäure und verhindern auf diese Weise die Zersetzung. Wenn man nun die Herstellung der Acetvlsalicylate in Gegenwart einer der genannten Salze bewirkt, wird die Abtrennung der Acetylsalicylate in guter Ausbeute und frei von Zersetzungsprodukten in hohem Maße erleichtert.
Bei der Herstellung von Calciumacetylsalicvlat ist Calciumchlorid das am meisten geeignete anorganische Salz für diese Zwecke, und zwar wegen seiner hohen Löslichkeit in Wasser, seiner starken Anziehungskraft für Feuchtigkeit und seines unschädlichen Charakters. In gleicher Weise gibt Magnesiumchlorid gute Ergebnisse bei der Herstellung von Magnesiumacetylsalicylat. Schon i °(o dieser Chloride in dem trockenen Produkt -wirkt der Hydrolyse merklich entgegen. Die geeigneten Mengen belaufen sich auf 5 bis 701q. Größere Mengen als diese sind zwar wirksam, machen aber das Produkt hygroskopisch.
Zur Herstellung der in Frage stehenden Präparate kann das Calcium- oder Magnesiumchlorid entweder dem fertigen Acetylsalicylat einverleibt oder während der Herstellung desselben zugesetzt werden. Die folgenden Beispiele erläutern die Art und Weise der Ausführung der Erfindung, ohne daß sich dieselbe auf die genauen Mengenverhältnisse oder die angegebene Herstellungsweise beschränkt. Die Produkte sind farblose kristallinische Pulver, die in Wasser leicht löslich sind und verhältnismäßig geringen Geschmack haben. Beispiel i Zu einer Paste, die aus ioo Gewichtsteilen reinem, frisch hergestelltem Calciumacetylsalicylat und ioo Gewichtsteilen Wasser besteht, setzt man langsam a5 Gewichtsteile wasserfreies Calciumchlorid hinzu und hält das Gemisch auf eine niedrige Temperatur, indem man die einzelnen Bestandteile zusammenknetet. Wenn das Cälciumchlorid vollständig gelöst ist, trocknet man bei etwa 4o° und mahlt das Produkt alsdann zu Pulver. Beispiel z 9o Gewichtsteile fein gepulverte Acetylsalicylsäure werden in 4o0 Raumteilen einer Lösung von Calciumchlorid suspendiert, die 25 g Calciumchlorid auf ioo ccm enthält, worauf man a5 Gewichtsteile gefälltes ioo°/oiges Calciumcarbonat oder 18,5 Gewichtsteile Calciumhydroxyd zusetzt. Das Gemisch wird in der Kälte oder bei sehr mäßiger Erwärmung umgerührt, bis die Reaktion beendet ist. Das Calciumacetylsalicylat, welches auskristallisiert, wird auf einem Vakuumfilter oder einem Zentrifugator abfiltriert, gut ausgepreßt und ohne Waschen bei etwa 4.o° getrocknet. Das Produkt. enthält io bis 15 °1o Calciumchlorid. Beispiel 3 cgo Gewichtsteile sehr fein gepulverte Acetylsalicvlsäure werden in ioo Raumteilen einer Lösung von Calciumchlorid suspendiert, die 40 g Calciumchlorid auf ioo ccm enthält. Das Ganze wird mäßig erwärmt und umgerührt, bis eine gleichmäßige Paste entstanden ist. Diese -wird dann finit einer Suspension von z6 Gewichtsteilen gefälltem ioo°/aigem Calciumcarbonat in 3oo Raumteilen einer Calciumchloridlösung der obenerwähnten Konzentration gemischt. Das Gemisch wird umgerührt und mäßig erwärmt (nicht über 5o°), bis das Schäumen vollständig aufgehört hat. Dies erfordert etwa z bis 3 Stunden. Das Calciumacetylsalicvlat, welches alsdann ausgeschieden ist, wird auf dem Vakuumfilter abfiltriert, mit Zoo Gewichtsteilen Calciumchloridlösung obiger Konzentration gewaschen und gut ausgepreßt. Das Produkt wird im Vakuumtzockenschrank bei einer Temperatur von etwa. 6o' getrocknet. Es enthält 5 bis 7 % Cälciumc111orid. Beispiel i8o Gewichtsteile fein gepulverte Acetylsalicylsäure werden in 6oo Raumteilen einer Lösung von Calciumchlorid suspendiert, die z5 g Chlorcalcium auf ioo ccin enthält.. Das kalte Gemisch wird mit 85 Gewichtsteilen ioo°/oigem Natriumbicarbonat, das langsam zugesetzt -wird, schnell umgerührt. Wenn die Entwicklung von Kohlensäure aufgehört hat, wird die Paste auf einem Vakuumfilter filtriert, gut ausgepreßt und bei .4o° getrocknet. Wenn man das Produkt waschen will. so muß dies mit einer Calciumchloridlösung und nicht mit Wasser geschehen: Das Produkt ist Calciumacetylsalicylat, das ein wenig Calciumchlorid enthält. Beispiel s i8o Gewichtsteile fein gepulverte Acetylsalicylsäure werden in einer Kollermühle mit zooRaumteilen einer Magnesiumchloridlösung gemischt, die qo g Magnesiumchlorid auf ioo ccm enthält. Dann setzt man :46 Gewichtsteile basisches Magnesiumcarbonat (3 MgC03 # Mg (0H)= # 3 H._,0, »Magnesia alba«) hinzu. Das Gemisch wird mäßig erwärmt, bis die Reaktion beendet ist. Das Magnesiumacetylsalicylat wird dann abfiltriert, von der Mutterlauge durch Waschen mit Magnesiumchloridlösung befreit und vorsichtig bei 6o° getrocknet.

Als Maß für .die Haltbarkeit solcher Präparate wurde die Bestimmung des Salicylsäuregehalts nach Aufbewahrung für bestimmte Zeitabschnitte bei einer konstanten Temperatur von 37° benutzt. Aus der nachstehenden Tabelle ist klar ersichtlich, in welch hohem Grade die Gegenwart von Calcium- bzw: Magnesiumclilorid die Stabilität von Acetylsalicvls,-ittresalzen erhöht.

°@° Salicylsäure nach Aufbewahrung für bestimmte Zeiten bei. 37 ° C.

A. Calciumsalze.

salicyl- 4 1 2 4 6 -8 Io 12 14

,o Ca C@ säure Tage Woche Wochen Wochen Wochen Wochen Wochen Wochen Wochen

anfänglich

7,15 o,o6 - - o,19 0,3 o,36 0,48 0,84 1,6 3,4

8,6 o,10 - 0;24 o,38 o,6 o,85 1,1 2,44 - -

6,3 0,1o - 0,18 o,24 o,65 o,9 1,24 2,0 3,0 -

3,8 0,13 - o,18 o,26 o,48 1,0 1,62 5,2 - -

7,0 o,1o - 0,2 o,34 o,64 0,74 o,86 1,0 1,6 3,0

0 0,05 0,31 1,16 33,6 vollständig zersetzt

B. Magnesiumsalze.

°/o salicyl-

3 4 5 I I o 2 j 4 5

o,lo llgCl> säure

anfänglich Tage Tage Tage Woche Tage Wochen Wochen Wochen Wochen

anfänglich

7,0 o,o6 - - - 0,2 - o,44 o,88 2,24 - 4,6

5,6 0,07 - - - 0,17 - 0,23 027 0,5 2,14

0 0,22 7,6 16,o 32,0 zersetzt

Claims

PATENTANSPRÜCHE: r. Verfahren zur Herstellung von haltbaren Calcium- und Magnesiumsalzen der Acetylsalicylsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder während oder nach der Herstellung der beiden Salze geringe Mengen von Calcium- bzw. Magnesiumchlorid zusetzt.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man Acetylsalicylsäure mit Calciumcarbonat oder Calciumhydroxyd in Gegenwart einer starken Lösung vom Calciumchlorid im Überschuß reagieren läßt und das Produkt ohne vollständige Entfernung des Calciumchlorids abpreßt.
3. Verfahren nach Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Acetylsalicylsäure mit Natriumbicarbonat und überschüssigem Calciuinchlorid reagieren läßt, nach Beendigung der Kohlensäureentwicklung die entstandene Paste abnutscht und sodann, gegebenenfalls nach vorherigem Waschen mit Calciumchloridlösung, gut abpreßt.
4. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man Acetylsalicylsäure mit Magnesiumcarbonat oder Magnesiumhydroxyd oder einem , Gemisch beider Stoffe in Gegenwart einer starken Lösung von Magnesiumchlorid im Überschuß reagieren läßt und das Produkt ohne - vollständige Entfernung des Magnesiumchlorids äbpreßt.