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Verfahren zur Darstellung von Ureiden der Dialkylessigsäuren. Unter
- den Ureiden der disubstituierten Essigsäure finden sich Verbindungen von sehr
guter hypnotischer Wirkung. Für die Gewinnung solcher Verbindungen stand bisher
hauptsächlich der Weg über den Malonester, den Monoalky lmalonester, den Dialkyimalonester,
die Dialkylmalonsäure offen. Dabei war eine zeitraubende Isolierung von Zwischenprodukten
notwendig.
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Es wurde nun gefunden, daß man mit guter Ausbeute zu den Dialkylessigsäureureiden
gelangen kann, wenn man die entsprechenden Dialkylbarbitursäuren mit verdünnten
wässerigen Alkalien erhitzt. Da sämtliche Reaktionen in alkalischer Lösung verlaufen,
so ist die Isolierung der Zwischenprodukte nicht erforderlich.
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Die Ausbeuten sind sehr gut, besonders wenn man von Zeit zu Zeit das
entstandene Ureid aus dem Reaktionsgemisch entfernt und die noch barbitursäurehaltige
Mutterlauge «-eiter erhitzt. Erhitzt man, wie nachstehend beschrieben, z. B. Allylisopropylbarbitursäure
in verdünnter, wässeriger ammoniakalischer Lösung, trennt das entstandene Isopropylacetureid
von Zeit zu Zeit ab, gibt zur Mutterlauge wieder neue Barbitursäure zu und erhitzt
wieder, so kommt man schließlich zu Gesamtausbeuten von go % der Theorie; mit anderen
Barbitursäuren erhält man Ausbeuten von über 8o % der Theorie. Es ist bekannt, daß
Lösungen von phenyliithylbarbitursaurem Natrium oder Lösungen von Pheny läthylbarbitursäure
in Alkalien langsam bei gewöhnlicher Temperatur, schneller beim Erhitzen unter Abspaltung
von Kohlensäure Phenyläthylacety lharnstoff abscheiden (1 m p e n s, Deutsche med.
W_ ochenschrift, 191z, S. 946, Abs. 3, Zeile 3; G e i ß -1 e r , Münchener med.
Wochenschrift, 1 g 1 z, S. 923, Abs. i, Zeile 8). Man wußte aber auch, daß
Parabansäure oder Barbitursäure bei andauerndem Erwärmen mit verdünnten Alkalien
in Dicarbonsäure und Harnstoff gespalten werden (S c h m i d t »Kurzes Lehrbuch
der organischen. Chemie«, Stuttgart 19o6, S.301, 2. Absatz von oben). Als Zwischenprodukte
sollen dabei die Ureidosäuren auftreten. Eine übereinstimmende Feststellung machte
R e d o n n e t (Archives internationales de pbarmacodynamie et de Th6rapie, XXV,
rgao, S.26). Er erwähnt die Aufspaltung von Diäthvlbarbitursäure zur Ureidsäure,
welcher Vorgang bei allen alkylierten Barbitursäuren eintreten soll. Nach den Angaben
im Schrifttum war zu schließen, daß die Aralkylbarbitursäuren allein befähigt seien,
Ureid zu bilden, während alle anderen Barbitursäuren im alkalischen Medium grundsätzlich
anders reagieren, nämlich unter Verseifung aller Amidbindungen, jedoch unter Erhaltung
beider Carboxyle. Für die Aufgabe, Ureide der
Dialkylessigsäuren
herzustellen, mußten somit die Dialkylbarbitursäuren als ungeeignete Ausgangsstoffe
erscheinen.
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@-Be.ispiel i.
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2r Teile Allylisopropylbarbitursäure werden in 3oo Teilen verdünntem
Ammoniak (5 % ; gelöst und auf dem siedenden Wasserbad am Rückflußkühler erhitzt.
Schon nach 24. Stunden hat sich auf der Flüssigkeitsoberfläche eine feste Schicht
ausgeschieden, welche beim weiteren Erhitzen zunimmt. Nach Zoo Stunden wird das
Reaktionsgemisch abgekühlt, etwas verdünntes Ammoniak nachgegeben, der Niederschlag
abgenutscht und mit wenig Wasser gewaschen. Der Rückstand ist reiner Allylisopropylacetylharnstoff
vom Schmelzpunkt 194 bis i9¢,5°.
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Durch Ausäthern des neutralisierten ammoniakalischen Filtrates, Lösung
des Ätherabdampfrückstandes in wenig verdünntem Ammoniak und Ansäuern der filtrierten
Lösung kann die nicht gespaltene Allylisopropylbarbitursäure zurückgewonnen werden.
Beispiel e. Zu 2i Teilen Allylisopropylbarbitursäure werden ido Teile Normalnatronlauge
zugegeben und das Volumen der Flüssigkeit auf etwa 3oo Teile gebracht. Die schwach
alkalische Lösung wird auf dem siedendenWasserbade am Rückfluß erhitzt. Nach 8ostfindigem
Erhitzen wird abgekühlt, der ausgeschiedene Rückstand abgenutscht und gewaschen.
Man erhält das Ureid der Isopropylallylessigsäure vom Schmelzunkt i94°. Die nicht
gespaltene Allylisopropylbarbitursgure kann auf die im Beispiel i näher beschriebene
Weise wieder zurückgewonnen werden. Man kann aber auch durch Fortsetzen des Erhitzens
eine weitere Spaltung erzielen. Beispiel 3.
21 Teile Allylisopropylbarbitursäure
werden mit 5o Teilen Normalnatronlauge versetzt und dazu ein Gemisch von 6 Teilen
sekundärem N atriumphosphat und 2 Teilen primärem Kaliumphosphat gegeben. Durch
Nachfüllen mit Wasser wird das Volumen der Flüssigkeit auf 3oo Teile eingestellt.
Die Spaltung der Allylisopropylbarbitursäure -wird wie in Beispiel 2 erzielt, die
Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt entsprechend der Angabe in Beispiel
Z. Beispiel q..
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21 Teile Allylisopropylbarbitursäure werden in Kalkmilch in Lösung
gebracht, der überschüssige Kalk abgenutscht und das Filtrat mit.Kohlendioxyd so
weit abgestumpft, bis es Trinitrobenzolpapier nicht mehr braun färbt. Die etwa 4.5o
Teile betragende und 19,75 Teile Allylisopropylbarbittirsäure enthaltende
Lösung wird längere 7eit auf dem Wasserbad erhitzt. Es scheidet sich dabei das Allylisopropylacetylureid;
gemischt mit Calciumcarbonat, ab. Durch Filtration und Ansäuern erhält man das reine
Allylisopropylacetylureid. Beispiel s. 2o,8 Teile Diallylbarbitursäure werden in
3oo Teilen verdünnten, 5prozentigem Ammoniak gelöst und während io Stunden auf dem
siedenden Wasserbade erhitzt. Es scheidet sich der Diallylacetylharnstoff ab, -welcher
durch Abfiltrier en fast rein gewonnen wird. Er schmilzt bei 156 bis 157'.
Die noch in Lösung enthaltene Diallylbarbitursäure kann entweder zurückgewonnen
oder durch -weiteres Erhitzen ebenfalls gespalten werden. Beispiel 6.
2,1
Teile Allvlisopropylbarbitursäure -werden mit 3oo Teilen Wasser, in -welchem So
Teile Ammoncärbonat gelöst sind, ioo Stunden bei im° in geschlossenem Gefäße erhitzt.
Dadurch wird die Allylisopropylbarbitursäure aufgespalten. Die Aufarbeitung des
Reaktionsgemisches erfolgt in gleicher Weise -wie in Beispiel i. Beispiel
7.
17,8 Teile Diäthylbarbitursäure werden in 17o Teilen wässeriger Ammoniaklösung
von 3 % 5 o Stunden lang auf eine Temperatur gegen ioo° erhitzt. Es scheiden sich.
13,2 Teile Diäthylacetureid ab mit dem Schmelzpunkt 2o7°.