DE3875295T2 - Bakterizide pharmazeutische zusammensetzung. - Google Patents
Bakterizide pharmazeutische zusammensetzung.Info
- Publication number
- DE3875295T2 DE3875295T2 DE8888306598T DE3875295T DE3875295T2 DE 3875295 T2 DE3875295 T2 DE 3875295T2 DE 8888306598 T DE8888306598 T DE 8888306598T DE 3875295 T DE3875295 T DE 3875295T DE 3875295 T2 DE3875295 T2 DE 3875295T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- derivative
- composition according
- weight
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- -1 piperazino Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 claims abstract description 8
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 6
- SNLMOXFUCILIPL-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=NC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 SNLMOXFUCILIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 5
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical class C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 claims description 11
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 claims description 11
- KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N Oxolinic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960000321 oxolinic acid Drugs 0.000 claims description 8
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N (4s,4ar,5s,5ar,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methylidene-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C=C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1[C@H](O)[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N 0.000 claims description 5
- 229940042016 methacycline Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- MHIGBKBJSQVXNH-UHFFFAOYSA-N chembl3182330 Chemical compound OC1C2C(=C)C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C2=C(O)C2(O)C1C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C2=O MHIGBKBJSQVXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 abstract description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 abstract description 3
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 3
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 abstract description 3
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 abstract description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 abstract description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 abstract description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 abstract description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 abstract description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 abstract description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 abstract 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 8
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 description 6
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 6
- 241000607272 Vibrio parahaemolyticus Species 0.000 description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 4
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 4
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 4
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 description 4
- 241001670040 Stenotrophomonas pictorum Species 0.000 description 4
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 4
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 4
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 4
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 4
- 229940115939 shigella sonnei Drugs 0.000 description 4
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229960004236 pefloxacin Drugs 0.000 description 3
- FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N pefloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 241000194108 Bacillus licheniformis Species 0.000 description 2
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- 241001600125 Delftia acidovorans Species 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 2
- 241000863432 Shewanella putrefaciens Species 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000011203 antimicrobial therapy Methods 0.000 description 2
- 244000000058 gram-negative pathogen Species 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000515012 Micrococcus flavus Species 0.000 description 1
- JBIWCJUYHHGXTC-UHFFFAOYSA-N O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(C)C2C1=C(O)C1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)C(N(C)C)C1C2O Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(C)C2C1=C(O)C1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)C(N(C)C)C1C2O JBIWCJUYHHGXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 241001138501 Salmonella enterica Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 1
- 206010047400 Vibrio infections Diseases 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000004718 beta keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 244000000059 gram-positive pathogen Species 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003641 microbiacidal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
- Die Erfindung betrifft synergistische, antimikrobielle, pharmazeutische Kompositionen, die ein Chinolincarbonsäure-derivat oder ein Naphthyridincarbonsäure-derivat der allgemeinen Formel I:
- worin
- X ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom,
- R¹ ein Wasserstoff- oder Fluoratom,
- R² eine Methyl-, Piperazino- oder Methylpiperazinogruppe bedeuten, oder
- R¹ und R² gemeinsam eine Methylendioxy-gruppe bilden, und ein Tetracyclin-derivat der allgemeinen Formel II:
- worin
- R³ und R&sup4; je ein Wasserstoffatom bedeuten, oder
- R³ und R&sup4; gemeinsam eine zusätzliche chemische Bindung bilden, als aktive Ingredientien enthalten.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Kompositionen.
- Auf dem Gebiet der antimikrobiellen Therapie besteht ein fortwährender Kampf zwischen der Adaptionsfähigkeit von Mikroorganismen (Entwicklung einer Resistenz) und der Entwicklung neuer Pharmaka.
- Im Falle neuer Pharmaka entwickelt sich die Adaptionsfähigkeit, bzw. die Resistenz, gewöhnlich innerhalb einer längeren oder kürzeren Zeit. Es kann damit gerechnet werden, daß sich die Resistenz besonders schnell entwickelt, wenn es sich bei der neuen Substanz um ein Derivat eines Pharmazeutikums handelt, das früher lange Zeit benutzt worden ist, da in einem solchen Fall die gegenüber der Ausgangsverbindung entwickelte Resistenz schneller den Derivaten angepaßt werden kann.
- Die Entwicklung einer Resistenz kann durch die gleichzeitige Verabreichung verschiedener Wirkstoffe verzögert werden, die den Metabolismus der Mikroorganismen gleichzeitig an verschiedenen Punkten angreifen. Dies hat zur Folge, daß sich die Resistenz der Mikroorganismen gegenüber der Kombination kaum oder erst viel später entwickelt. Auf diese Weise kann die gewünschte "mikrobiocide" (abtötende) Wirkung verstärkt werden.
- In der antimikrobiellen Therapie ist seit langem Nalidixinsäure als Wirkstoff verwendet worden. Es ist bekannt, daß von seinen Derivaten Norfloxacin (BE-PS 863 429) und Pefloxacin (BE-PSs 870 576 und 870 917) eine sehr günstige Wirkung auf gramnegative Krankheitserreger ausüben, während ihre Wirkung auf grampositive Krankheitserreger eher mäßig ist.
- Tetracyclin ist ebenfalls eine lang bekannte antimikrobielle Substanz. Von ihren Derivaten weist Doxycyclin eine sehr günstige Wirkung auf gram-positive und eine mäßige Wirkung auf gram-negative Krankheitserreger auf.
- In der GB-A 2 035 800 sind allgemein Kombinationen von Antibiotika und β-Ketosäuren und in der FR-A-2 563 433 sind Kombinationen von Oxytetracyclin und Oxolin- oder Nalidixinsäure beschrieben worden.
- Ziel der Erfindung ist, pharmazeutische Breitbandkompositionen durch Kombination dieser beiden Typen von Wirkstoffen herzustellen, um so die Entwicklung einer Resistenz zu hemmen.
- Bei Kombination der Tetracyclin-derivate mit den Chinolincarbonsäure-derivaten oder den Naphthyridin-carbonsäure-derivaten der allgemeinen Formel I wurde überraschenderweise festgestellt, daß bei Ausführung der Erfindung außerdem noch eine hochgradige synergistische Wirkung bei diesen beiden Typen von Wirksubstanzen auftrat, wodurch die effektiven Dosen signifikant gesenkt werden konnten. Die damit verbundenen wichtigen Vorteile waren: geringere Nebenwirkungen und geringere Therapiekosten.
- Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch die Herstellung einer synergistischen antimikrobiellen pharmazeutischen Komposition, die ein Chinolincarbonsäure-derivat oder ein Naphthyridincarbonsäurederivat der weiter oben angegebenen allgemeinen Formel I und ein Tetracyclin-derivat der weiter oben angegebenen Formel II als aktive Ingredientien enthält, und das dadurch gekennzeichnet ist, daß 0,01 bis 50 Gew.% eines Derivats der allgemeinen Formel I und 0,01 bis 95 Gew.% eines Tetracyclin-derivats der allgemeinen Formel II, unter Aufrechterhaltung eines Verhältnisses von Verbindung der allgemeinen Formel I zur Verbindung der allgemeinen Formel II von 1:1 bis 1 : 20, sowie gewünschtenfalls inerte feste oder flüssige Träger, vorzugsweise Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Stärke, Talk, Cyclodextrin oder Wasser, desgleichen Binde-, Desintegrations-, Emulgier-, Gleit- und Schmiermittel als Additive, miteinander vermischt und in an sich bekannter Weise zu einer für die medizinische Applikation geeigneten pharmazeutischen Komposition formuliert werden.
- In dem Verfahren der Erfindung können vorzugsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin X, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, zweckmäßig Norfloxacin (1,4-Dihydro-1-ethyl-6fluor-4-oxo-7-piperazinochinolin-3-carbonsäure) und Doxycyclin (4- Dimethylamino-1, 11-dioxo-6-methyl-1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a-octahydro-3, 5, 10, 12, 12a-pentahydroxy-2-naphthacencarboxamid) als Wirkstoffe in der Kombination verwendet werden.
- In analoger Weise können zweckmäßig auch Oxolinsäure (1,4-Dihydro-1-ethyl-6,7-methylendioxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure) und Methacyclin (4-Dimethylamino-1,11-dioxo-6-methylen 1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a-octahydro-3, 5, 10, 12, 12a-pentahydroxy-2naphthacencarboxamid) in der Kombination gemäß Erfindung eingesetzt werden.
- Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die aktiven Ingredientien im Verhältnis 1 : 1 angewandt. Die Kompositionen können gewünschtenfalls auch weitere aktive Wirkstoffe (z. B. Antibiotika oder Chemotherapeutika) enthalten.
- Die pharmazeutischen Kompositionen können zu festen Formen, wie Granulaten, Tabletten, Kapseln, Dragees und Suppositorien, zu halbfesten Formen, wie Salben, oder flüssigen Formen, wie injizierbaren Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen formuliert werden. Bevorzugt werden Gele, Salben, Wundstreupuder, injizierbare Lösungen und Suspensionen sowie Kombinationen von Puder und Lösungsmittel-ampullen hergestellt.
- Je nach der Formulierung können Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Stärke, Talk und Wasser als üblicherweise eingesetzte Träger, Cyclodextrin als ein neuer Träger, sowie sonstige Additive, wie Vehikel, Desintegrations-, Gleit-, und Emulgiermittel verwendet werden.
- Die Kompositionen der Erfindung können oral, parenteral oder rektal appliziert werden, oder lokal angewandt werden.
- Die pharmazeutischen Kompositionen, die die synergistische Wirkstoffkombination der Erfindung enthalten, können auch in der Veterinärmedizin, z. B. als Pulver, das mit dem Futter vermischt wird, oder als Lösung, die dem Trank für die Tiere zugesetzt wird, verwendet werden. Für diesen Anwendungsbereich werden Kompositionen, die eine Kombination von Oxolinsäure und Methacyclin enthalten, bevorzugt.
- Die mit den Kompositionen der Erfindung in vitro erzielte biologische Aktivität veranschaulichen Tabellen I-V.
- Bei den international resistenten und/oder polyresistenten humanpathogenen und/oder veterinär-pathogenen Mikroorganismen, die zu diesen Untersuchungen benutzt worden sind, handelt es sich um:
- 1.) Vibrio parahaemolyticus CCM.5938.
- 2.) Pseudomonas fluorescens CCM.2115.
- 3.) Pseudomonas pictorum CCM.284.
- 4). Pseudomonas acidovorans CCM.283.
- 5.) Proteus vulgaris CCM.1799.
- 6.) Proteus mirabilis CCM.1944.
- 7.) Shigella sonnei CCM.1373.
- 8.) Salmonella typhimurium CCM.5445.
- 9.) Salmonella cholerae suis CCM.5438.
- 10.) Escherichia coli DSM.30038.
- 11.) Escherichia coli CCM.5863.
- 12.) Escherichia coli CCM.5172.
- 13.) Klebsiella pneumoniae CCM.1848.
- 14.) Serratia marcescens CCM.303.
- 15.) Pasteurella multocida CCM.5419.
- 16.) Staphylococcus aureus CCM.885.
- 17.) Staphylococcus aureus CCM.2317.
- 18.) Staphylococcus aureus CCM.2326.
- 19.) Streptococcus agalactiae CCM.5534.
- 20.) Streptococcus disgalactiae CCM.5548.
- 21.) Bacillus subtilis ATCC.6633.
- 22.) Micrococcus flavus ATCC.10240.
- 23.) Bacillus licheniformis CCM.2182.
- 24.) Bacillus licheniformis CCM.2205.
- 25.) Pseudomonas putrefaciens Sz-III-156.
- 26.) Pseudomonas fluorescens putida M-III-21.
- 27.) Pseudomonas fluorescens putida K-I-86.
- Hier, weiter oben und weiter unten benutzte Abkürzungen:
- ATCC = The American Type Culture Collection
- CCM = Czechoslovak Collection of Microorganisms
- DSM = Deutsche Sammlung für Mikroorganismen
- ug/ml = microgramm/Millilitre
- Die Untersuchungen wurden (im Falle der Bakterien) auf einem Difco Bouillon-Medium und (im Falle der Vibrios) auf einem modifizierten Difco Bouillon-Medium durchgeführt.
- Die Inokulation wurde mit einer Keimzahl von 5·10&sup5;/ml durchgeführt. Die Inkubationsdauer betrug 24 Stunden bei 37ºC.
- Den Tabellen ist zu entnehmen, daß - aufgrund der synergistischen Wirkung - von der Kombination nur ein Teil und in manchen Fällen sogar nur ein Bruchteil der Mengen an aktiven Ingredientien (die aufgrund ihrer individuellen Aktivität errechnet worden waren) ausreichend war, um die gleiche Wirkung zu erzielen. Tabelle I Kombination von Nalidixinsäure mit Doxycyclin MIC-Wert ug/ml Abnahme des MIC-Wertes durch die Kombination % Effekt % Kombination Nal Dox Nal Dox Nal Dox Nal + Dox zusätzlich synergistisch Vibrio parahaemolyticus Pseudomonas pictorum Proteus vulgaris Proteus mirabilis Salmonella typhimurium Salmonella cholerae suis Escherichia coli Escherichia coli Escherichia coli Pasteurella multocida Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus Streptococcus disgalactiae Abkürzungen: Nal = Nalidixinsäure Dox = Doxycyclin Tabelle II Kombination von Oxolinsäure mit Doxycyclin MIC-Wert ug/ml Abnahme des MIC-Wertes durch die Kombination % Effekt % Kombination Ox Dox Ox Dox Ox Dox Ox + Dox zusätzlich synergistisch Vibrio parahaemolyticus Pseudomonas fluorescens Pseudomonas acidovorans Pseudomonas pictorum Shigella sonnei Escherichia coli Escherichia coli Staphylococcus aures Staphylococcus aureus Bacillus subtilis Bacillus cereus Abkürzungen: Ox = Oxolinsäure Dox = DoxycyclinX Tabelle III Kombination von Norfloxacin mit Doxycyclin MIC-Wert ug/ml Abnahme des MIC-Wertes durch die Kombination % Effekt % Kombination Norf Dox Norf Dox Norf Dox Norf + Dox zusätzlich synergistisch Vibrio parahaemolyticus Pseudomonas fluorescens Pseudomonas pictorum Proteus vulgaris Shigella sonnei Salmonella typhimurium Salmonella cholerae suis Escherichia coli Escherichia coli Pasteurella multocida Staphylococcus aureus Streptococcus disgalactiae Abkürzungen: Norf = Norfloxacin Dox = Doxycyclin Tabelle IV Kombination von Pefloxacin mit Doxycyclin MIC-Wert ug/ml Abnahme des MIC-Wertes durch die Kombination % Effekt % Kombination Pefl Dox Pefl Dox Pefl Dox Pefl + Dox zusätzlich synergistisch Vibrio parahaemolyticus Proteus vulgaris Proteus mirabilis Shigella sonnei Salmonella typhimurium Salmonella cholerae suis Escherichia coli Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Serratia marcescens Pasteurella multocida Streptococcus disgalactiae Pseudomonas putrefaciens Pseud. fluoresc. putida Pseud. fluoresc. putida Abkürzungen: Pefl = Pefloxacin Dox = Doxycyclin Tabelle V Kombination von Oxolinsäure mit Methacyclin MIC-Wert ug/ml Abnahme des MIC-Wertes durch die Kombination % Effekt % Kombination Ox Methac Ox Methac Ox Methac Ox + Methac zusätzlich synergistisch Vibrio parahaemolyticus Pseudomonas fluorescens Escherichia coli Escherichia coli Escherichia coli Abkürzungen: Ox = Oxolinsäure Methac = Methacyclin
Claims (6)
1. Synergistische, antimikrobielle, pharmazeutische Komposition,
dadurch gekennzeichnet, daß sie
0,01 bis 50 Gew.% eines Chinolincarbonsäure-derivats oder eines
Naphthyridincarbonsäure-derivats der allgemeinen Formel I:
worin
X ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom,
R¹ ein Wasserstoff- oder Fluoratom,
R² eine Methyl-, Piperazino- oder Methylpiperazinogruppe
bedeuten, oder
R¹ und R² gemeinsam eine Methylendioxy-gruppe bilden, und
0,01 bis 95 Gew.% eines Tetracyclin-derivats der allgemeinen Formel
II:
worin
R³ und R&sup4; je ein Wasserstoffatom bedeuten, oder
R³ und R&sup4; gemeinsam eine zusätzliche chemische Bindung bilden,
wobei das Verhältnis der Verbindung der allgemeinen Formel I zur
Verbindung der allgemeinen Formel II 1 : 1 bis 1 : 20 beträgt,
gewünschtenfalls in Mischung mit einem inerten, festen oder
flüssigen Träger und weiteren Additiven enthält.
2. Komposition gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie
Doxycyclin (4-Dimethylamino-1,11-dioxo-6-methyl
1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a-octahydro-3, 5, 10, 12,
12a-pentahydroxy-2naphthacencarboxamid) als aktives Ingrediens der Formel II enthält.
3. Komposition gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie
Norfloxacin
(1,4-Dihydro-1-ethyl-6-fluor-4-oxo-7piperazinochinolin-3-carbonsäure) und Doxycyclin als aktive
Ingredienten enthält.
4. Komposition gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie
Oxolinsäure
(1,4-Dihydro-1-ethyl-6,7-methylendioxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure) und Methacyclin
(4-Dimethylamino-1,11-dioxo-6methylen-1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a-octahydro-3, 5, 10, 12,
12a-pentahydroxy-2-naphthacencarboxamid) als aktive Ingredienten enthält.
5. Komposition gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie
die aktiven Ingredienten im Verhältnis 1 : 1 enthält.
6. Verfahren zur Herstellung einer Komposition gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet daß man
0,01 bis 50 Gew.% eines Derivats der allgemeinen Formel I und
0,01 bis 95 Gew.% eines Tetracyclin-derivats der allgemeinen Formel
II, unter Aufrechterhaltung eines Verhältnisses von Verbindung der
allgemeinen Formel I zur Verbindung der allgemeinen Formel II von
1:1 bis 1 : 20, sowie gewünschtenfalls inerte feste oder flüssige
Träger und Additive miteinander vermischt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU873335A HU200917B (en) | 1987-07-20 | 1987-07-20 | Process for producing pharmaceutical compositions comprising quinoline or naphthyridinecarboxylic acid and tetracycline derivatives as active ingredient |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3875295D1 DE3875295D1 (de) | 1992-11-19 |
| DE3875295T2 true DE3875295T2 (de) | 1993-02-25 |
Family
ID=10963614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE8888306598T Expired - Fee Related DE3875295T2 (de) | 1987-07-20 | 1988-07-19 | Bakterizide pharmazeutische zusammensetzung. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4904647A (de) |
| EP (1) | EP0300735B1 (de) |
| JP (1) | JPS6490125A (de) |
| KR (1) | KR890001553A (de) |
| CN (1) | CN1031797A (de) |
| AT (1) | ATE81458T1 (de) |
| AU (1) | AU609676B2 (de) |
| DE (1) | DE3875295T2 (de) |
| ES (1) | ES2043827T3 (de) |
| GR (1) | GR3006560T3 (de) |
| HK (1) | HK71093A (de) |
| HU (1) | HU200917B (de) |
| IL (1) | IL87144A (de) |
| RU (1) | RU2030913C1 (de) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5273973A (en) * | 1988-10-24 | 1993-12-28 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial quinolonyl esters |
| US5180719A (en) * | 1988-10-24 | 1993-01-19 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial quinolonyl lactam esters |
| US5491139A (en) * | 1988-10-24 | 1996-02-13 | The Procter & Gamble Company | Antimicrobial quinolonyl lactams |
| CA2001203C (en) * | 1988-10-24 | 2001-02-13 | Thomas P. Demuth, Jr. | Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones |
| EP0997466A1 (de) * | 1988-10-24 | 2000-05-03 | PROCTER & GAMBLE PHARMACEUTICALS, INC. | Antimikrobielle Laktamchinolone |
| US5328908A (en) * | 1988-10-24 | 1994-07-12 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial quinolone thioureas |
| ES2147721T3 (es) * | 1990-04-18 | 2000-10-01 | Procter & Gamble Pharma | Quinolonil lactamas antimicrobianas. |
| KR100371092B1 (ko) * | 1999-12-09 | 2003-02-05 | 주식회사대성미생물연구소 | 동물용 복합항균제 조성물 |
| US7098219B2 (en) | 2000-08-01 | 2006-08-29 | Wockhart Limited | Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes |
| EP1305048A2 (de) * | 2000-08-01 | 2003-05-02 | Wockhardt Limited | Ausfluss-pump-inhibitoren von mikroben |
| US6878713B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-04-12 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
| US6964966B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-11-15 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
| US20030181371A1 (en) * | 2001-12-28 | 2003-09-25 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of using collajolie |
| CN1732023A (zh) * | 2002-12-27 | 2006-02-08 | 血管技术国际股份公司 | 组合物和使用collajolie的方法 |
| JP5255183B2 (ja) | 2003-09-04 | 2013-08-07 | ウォックハート リミテッド | ベンゾキノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩四水和物 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3497594A (en) * | 1967-06-01 | 1970-02-24 | Pfizer & Co C | Combinations of quinoxaline-di-n-oxides and tetracycline antibiotics |
| US4147788A (en) * | 1976-02-23 | 1979-04-03 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Antibacterials: 1-difluoromethyl-6,7-methylenedioxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and its esters |
| CH642850A5 (it) * | 1978-10-20 | 1984-05-15 | Ausonia Farma Srl | Composizioni farmaceutiche ad attivita antibatterica contro infezioni da germi gram-positivi e gram-negativi. |
| US4517191A (en) * | 1983-09-29 | 1985-05-14 | Sterling Drug Inc. | 1-Amino-1,8-naphthyridine compounds useful as bactericides |
| HU190963B (en) * | 1984-04-28 | 1986-12-28 | Allatorvostudomanyi Egyetem,Hu | Process for production of synergyc medical preparatives containing organic acids with oxitetracylin and antimicrobatic influence |
-
1987
- 1987-07-20 HU HU873335A patent/HU200917B/hu not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-07-18 IL IL8714488A patent/IL87144A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-19 AU AU19147/88A patent/AU609676B2/en not_active Ceased
- 1988-07-19 KR KR1019880009013A patent/KR890001553A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-07-19 CN CN88106698A patent/CN1031797A/zh active Pending
- 1988-07-19 AT AT88306598T patent/ATE81458T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-19 ES ES88306598T patent/ES2043827T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-19 EP EP88306598A patent/EP0300735B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-19 DE DE8888306598T patent/DE3875295T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-20 JP JP63181438A patent/JPS6490125A/ja active Pending
- 1988-07-20 US US07/222,056 patent/US4904647A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-11-22 RU SU915010098A patent/RU2030913C1/ru active
-
1992
- 1992-12-16 GR GR920402934T patent/GR3006560T3/el unknown
-
1993
- 1993-07-22 HK HK710/93A patent/HK71093A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2030913C1 (ru) | 1995-03-20 |
| AU609676B2 (en) | 1991-05-02 |
| ATE81458T1 (de) | 1992-10-15 |
| HK71093A (en) | 1993-07-30 |
| US4904647A (en) | 1990-02-27 |
| HU200917B (en) | 1990-09-28 |
| JPS6490125A (en) | 1989-04-06 |
| CN1031797A (zh) | 1989-03-22 |
| GR3006560T3 (de) | 1993-06-30 |
| IL87144A (en) | 1994-04-12 |
| AU1914788A (en) | 1989-01-27 |
| KR890001553A (ko) | 1989-03-27 |
| IL87144A0 (en) | 1988-12-30 |
| EP0300735B1 (de) | 1992-10-14 |
| DE3875295D1 (de) | 1992-11-19 |
| ES2043827T3 (es) | 1994-01-01 |
| HUT47844A (en) | 1989-04-28 |
| EP0300735A1 (de) | 1989-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3875295T2 (de) | Bakterizide pharmazeutische zusammensetzung. | |
| DE2509260C3 (de) | a-(23,43,6-Penta-O-acetyl-D-gluconyl-thioureido)benzylpenicillin | |
| DE2159363A1 (de) | Antimikrobielle mittel | |
| DE2101378A1 (de) | Neue pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Bakterieninfektionen | |
| DE2942107C2 (de) | Pharmazeutische Zubereitung mit einer antibakteriellen Wirkung und ihre Verwendung zur Behandlung von durch gram-positive und gram-negative krankheitserregende Keime hervorgerufene Infektionen | |
| DE2408227A1 (de) | Neue antibiotika und verfahren zu ihrer gewinnung | |
| DE2047493A1 (de) | Neue Antibioticakompositionen | |
| DE1813918C3 (de) | 2-Hydroxymethyl-3-carbonsäureamido--chinoxalin-M-di-N-oxide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel | |
| DE3104282C2 (de) | ||
| DE69608260T2 (de) | Wässrige spectinomycinborat-auflösung | |
| DE2436959C2 (de) | Antibakterielle zusammensetzung mit einem gehalt an einer verbindung vom 3-fluor-d-alanin-typ und einer n-substituierten cycloserinverbindung | |
| US4404189A (en) | Synergistic antimicrobial compositions | |
| EP0000891B1 (de) | Synergistische Kombinationen von Penicillinen und sie enthaltende antibiotische Mittel | |
| DE2140765B2 (de) | Neue 2-(4'-chlorbenzyl)-phenole, verfahren zu ihrer herstellung und bakteriostatisches mittel | |
| DE2508443C2 (de) | Pharmazeutisches Mischpräparat mit antibiotischer Wirkung | |
| AT314087B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Cephalosporinverbindungen | |
| DE2406164C3 (de) | Wachstumsförderndes Futtermittel für Nutztiere | |
| CH666817A5 (de) | Antimikrobiell wirkende arzneimittelpraeparate und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| DE2027528C (de) | Antibaktenelles Arzneimittel | |
| CH650929A5 (en) | A therapeutic product with synergistic antimicrobial activity and a process for its production | |
| DE2027528A1 (de) | Antibakterielles Präparat | |
| DE1617988B2 (de) | Antibakterielle mischung und deren verwendung in wasch- und reinigungsmitteln | |
| DE1298100B (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Gentamycinomethyltetracyclinen | |
| DD257010A1 (de) | Ergotrope mittel | |
| DE2656783A1 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen chinoxalin-di-n-oxiden sowie ihre verwendung als arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |