CN1031797A - 药物组合物 - Google Patents

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加伯·库尔萨
朱迪特·弗兰克
皮特·萨科兹
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Abstract

本发明涉及一种增效、抗菌的药物组合物，该组 合物含有0.01—50％(重量)的喹啉羧酸衍生物或具 有通式(I)的1，5—二氮杂奈羧酸衍生物，
以及0.01—95％(重量)通式为(II)的四环素衍 生物，

Description

本发明涉及增效、抗菌的药物组合物，该组合物含有作为活性成分的一种喹啉羧酸衍生物或一种通式为（Ⅰ）的1，5-二氮杂萘羧酸衍生物，
式中
X是碳或氮;
R1是氢或氟;
R2是甲基、哌嗪或甲基哌嗪基;或
R1和R2均是亚甲二氧基;
和通式为（Ⅱ）的四环素衍生物
Figure 881066982_IMG8
式中
R3和R4是氢;或
R3和R4均表示附加的化学键。
本发明另一方面提供了这些组合物的一种制备方法。
在抗菌疗法中，微生物的适应能力（产生的抗药性）和新型药品的制备之间一直存在着竞争。
在新药的情况下，通常在短期或长期内会产生适应能力，即抗药性。若一种新药是先前长期使用的一种药品的衍生物，可以预料，在此情况下会很快产生抗药性，当已产生抗药性的原始化合物制成多种衍生物时，其抗药性自然会很快得到改善。
通过同时施药，即几种活性化合物结合施用，以使微生物的甲烷化作用同时在几个点上进行，从而可延缓抗药性的产生。结果，微生物对复合物的抗药性几乎不会产生或经好久以后才产生，因此可使所要的杀菌作用得以增强。
在抗菌疗法中，长期以来用萘啶酮酸作活性成分。据报道，其衍生物正氟氯霉素（norfloxacin）（见比利时专利说明书863429号）和加氢氟氯霉素（Pefloxacin）（见比利时专利说明书870576号和870917号）对革蓝氏阴性病原体的抗菌作用良好，而对革蓝氏阳性病原体的作用中等。
四环素也是一种长期为人们所熟知的抗菌物质。在其衍生物中，强力霉素对革蓝氏阳性病原体的抗菌作用良好，而对革蓝氏阴性病原体的作用中等。
本发明目的是使这两种活性物质复合而制备广谱药物组合物，从而可抑制抗药性的产生。
当使四环素衍生物与喹啉-羧酸衍生物或与通式为（Ⅰ）的1，5-二氮杂萘羧酸衍生物复合时，人们惊奇地看到，除了实现本发明目的外，这两类活性物质产生了很强的增效作用，使有效剂量大大减少，并具有副作用小、治疗成本低的明显优点。
因此，本发明涉及一种增效、抗菌药物组合物的制备方法，该组合物含有作为活性成分的喹啉羧酸衍生物或通式为（Ⅰ）的1，5-二氮杂萘羧酸衍生物和通式为（Ⅱ）的四环素衍生物，
式（Ⅰ）中，X是碳或氮;
R1是氢或氟;
R2是甲基、哌嗪或甲基哌嗪基;或
R1和R2均是亚甲二氧基;和
式（Ⅱ）中，R3和R4是氢;或
R3和R4均表示一个附加的化学键，本发明的方法包括：混合0.01-50%（重量）的喹啉羧酸衍生物或通式为（Ⅰ）的1，5-二氮杂萘羧酸衍生物（其中X、R1和R2的限定如上所述）和0.01-95%（重量）通式为（Ⅱ）的四环素衍生物（其中R3和R4的限定如上所述）;同时保持通式为（Ⅰ）的化合物与通式为（Ⅱ）的化合物之比为1∶1-1∶20，并任意选择惰性固体或液体载体，最好是碳酸镁、硬脂酸镁、淀粉、滑石粉、环糊精或水，及作为添加剂的粘合剂、分解剂、乳化剂、滑动剂和润滑剂，用已知方法配制成适於治疗用的药物组合物。
在本发明方法中，最好用下列化合物作该组合物的活性成分，即通式为（Ⅰ）的化合物，式中X、R1和R2的限定如上所述：正氟氯霉素（1，4-二氢-1-乙基-6-氟-4-氧-7-哌嗪喹啉-3-羧酸）和强力霉素（4-二甲氨基-1，11-二氧-6-甲基-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，5，10，12，12a-五羟基-2-并四苯羧基酰胺）。
同样，在本发明的组合物中最好用1，2，3，4-萘四酮酸（1，4-二氢-1-乙基-6，7-亚甲二氧-4-氧代喹啉-3-羧酸）和甲烯土霉素（4-二甲氨基-1，11-二氧-6-亚甲基-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，5，10，12，12a-五羟基-2-并四苯羧基酰胺）。
根据本发明的最佳实施例，所用的活性成分的比例是1∶1。若需要的话，该组合物也可以含其它活性成分（例如抗菌素、化疗药物或类似物）。
本发明的药物组合物可配制成固态，如粒状、片剂、胶囊、糖衣小丸和栓剂;半固态，如软膏等;或液态，如注射液、乳液或悬浮液。最好制成凝胶体、软膏、涂於伤口的药粉、注射液和悬浮液，及制成粉末和溶剂的复合剂。
配制时通常用下列物料作载体：碳酸镁、硬脂酸镁、淀粉、滑石粉和水，环糊精是一种新型的载体，还可用其它添加剂如赋形剂、分解剂、滑动剂和乳化剂。
本发明的组合物可口服，经非肠胃或直肠施药，或局部使用。
适合口服的组合物如粒状、片剂、胶囊或糖衣小丸。适合非肠胃施药的组合物如，含水乳液、悬浮液或溶液。适合局部使用的为软膏，含水或含油乳液和悬浮液以及喷射液。
含增效活性复合成分的药物组合物也可用作兽药，例如该兽药可呈粉末状，与家畜饲料相混合，或呈溶液状，加入动物饮料中。为此，最好使用含复合噁喹酸和甲烯土霉素的组合物。
本发明组合物的试管生物活性列於表Ⅰ-Ⅴ。
用於这些研究中的国际抗和/或多抗人体病原体和/或抗兽医病原体的微生物如下所述。
1.）副溶血弧菌    CCM.5938.
2.）荧光假单胞菌    CCM.2115.
3.）皮克特假单胞菌    CCM.284.
4.）食酸假单胞菌    CCM.283.
5.）普通变形菌    CCM.1799.
6.）奇异变形菌    CCM.1944.
7.）索尼志贺氏菌    CCM.1373.
8.）鼠伤塞沙门氏菌    CCM.5445.
9.）猪霍乱沙门氏菌    CCM.5438.
10.）大肠杆菌    DSM.30038.
11.）大肠杆菌    CCM.5863.
12.）大肠杆菌    CCM.5172.
13.）肺炎克雷伯氏菌    CCM.1848.
14.）粘质沙雷氏菌    CCM.303.
15.）多杀巴斯德氏菌    CCM.5419.
16.）金黄色葡萄球菌    CCM.885.
17.）金黄色葡萄球菌    CCM.2317.
18.）金黄色葡萄球菌    CCM.2326.
19.）无乳链球菌    CCM.5534.
20.）停乳链球菌    CCM.5548.
21.）枯草芽孢杆菌    ATCC.6633.
22.）黄色微球菌    ATCC.10240.
23.）地衣芽孢杆菌    CCM.2182.
24.）地衣芽孢杆菌    CCM.2205.
25.）腐败假单胞菌    Sz-III-156.
26.）荧光假单胞菌    M-III-21.
27.）荧光假单胞菌    K-I-86.
上文和下文所用缩略语如下：
ATCC＝美国典型培养物保藏中心
CCM＝捷克斯洛伐克微生物收集中心
DSM＝德意志微生物样品中心
μg/ml＝微克/毫升
本研究是在Difco    Bouillon培养基（有细菌的情况下）或在改良的Difco    Bouillon培养基（有弧菌属的情况下）上进行。
用5×105个病菌/ml进行接种。於37℃下持续培养24小时。
由表中所列数据可见，由于增效作用，复合物中部分甚至在某种情况下小部分活性成分（以各活性成分的活性计）足以达到相同的作用。
Figure 881066982_IMG9
Figure 881066982_IMG10
Figure 881066982_IMG12

Claims (6)

1、一种增效、抗菌药物组合物，其中含有0.01-50%(重量)的喹啉羧酸衍生物或具有通式为(I)的1，5-二氮杂萘羧酸衍生物
式中X是碳或氮；
R1是氢或氟；
R2是甲基、哌嗪或甲基哌嗪；或
R1和R2均为亚甲二氧基；
和0.01-95%(重量)的通式为(Ⅱ)的四环素衍生物，
Figure 881066982_IMG4
式中R3和R4是氢；或
R3和R4均表示附加的化学键，
通式为(I)的化合物与通式为(Ⅱ)的化合物的比为1∶1-1∶20，可任意选择使混合物量达100%(重量)所需量的惰性固体或液体作载体，如碳酸镁、硬脂酸镁、淀粉、滑石粉、环糊精或水，及其它添加剂如填料、分解剂、滑动剂和乳化剂。
2、按权利要求1的一种组合物，其中含有作为活性成分的一种喹啉羧酸衍生物或通式为（Ⅰ）的1，5-二氮杂萘羧酸衍生物，其中X、R1和R2的限定同权利要求1;和强力霉素（4-二甲氨基-1，11-二氧-6-甲基-1，4，4a，5，5a，6，11，12，12a-八氢-3，5，10，12，12a-五羟基-2-并四苯羧基酰胺）。
3、按权利要求2的一种组合物，其中含有作为活性成分的正氟氯霉素（1，4-二氢-1-乙基-6-氟-4-氧代-7-哌嗪喹啉-3-羧酸）和强力霉素。
4、按权利要求1的一种组合物，其中含有作为活性成分的1，2，3，4-萘四酮酸（1，4-二氢-1-乙基-6，7-亚甲基二氧-4-氧代喹啉-3-羧酸）和甲烯土霉素（4-二甲氨基-1，11-二氧代-6-亚甲基-1，4，4a，5，5a，6，11，12，12a-八氢-3，5，10，12，12a-五羟基-2-并四苯羧基酰胺）。
5、按权利要求1的一种组合物，其中含有的活性成分比例为1∶1。
6、一种增效、抗菌药物组合物的制备方法，该组合物含有一种喹啉羧酸衍生物或通式为（Ⅰ）的1，5-二氮杂萘羧酸衍生物和通式为（Ⅱ）的四环素衍生物作为活性成分;
Figure 881066982_IMG5
式（Ⅰ）中X是碳或氮;
R1是氢或氟;
R2是甲基、哌嗪或甲基哌嗪基;或
R1和R2均是亚甲二氧基;
Figure 881066982_IMG6
式（Ⅱ）中R3和R4是氢;或
R3和R4均表示附加的化学键，
所述方法包括：混合0.01-50%（重量）的喹啉羧酸衍生物或通式为（Ⅰ）的1，5-二氮杂萘羧酸衍生物，其中X、R1和R2的限定如上所述;和0.01-95%（重量）通式为（Ⅱ）的四环素衍生物，其中R3和R4的限定如上所述;同时保持通式为（Ⅰ）的化合物与通式为（Ⅱ）的化合物之比为1∶1-1∶20，并任意选择惰性、固体或液体载体，最好是碳酸镁、硬脂酸镁、淀粉、滑石粉、环糊精或水，以及作为添加剂的粘合剂、分解剂、乳化剂、滑动剂及润滑剂，用已知方法将上述化合物配制成适合于治疗用的药物组合物。
CN88106698A 1987-07-20 1988-07-19 药物组合物 Pending CN1031797A (zh)

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C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication