DE3809225A1 - Arzneimittel, geeignet zur vorbeugung gegen beziehungsweise behandlung von erkrankungen des herz/kreislauf-systemes - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Arzneimittel, geeignet zur Vor­ beugung gegen beziehungsweise Behandlung von Erkrankungen des Herz/Kreislauf-Systemes.

Bekanntlich haben die ungesättigten ω-3-Fettsäuren mit 18 bis 22 Kohlenstoffatomen vorteilhafte biologische Eigenschaften. Unter ihnen sind die 5,8,11,14,17-Eicosa­ pentaensäure (EPA) und die 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäu­ re (DHA) von herausragender Bedeutung. Auf die Bedeutung und die vielschichtige biologische Wirkung dieser beiden Säuren wird von Dyerberg und Mitarbeitern (The Lancet 15, [1978], 117) verwiesen.

Die mit der wichtigen Rolle der mehrfach ungesättigten Fettsäuren, unter ihnen in erster Linie der 5,8,11,14,17- Eicosapentaensäure (EPA) und der 4,7,10,13,16,19-Docosa­ hexaensäure (DHA), bei Hyperlipidämie und thrombotischen Erkrankungen zusammenhängenden Wirkungen wurden zusammen­ fassend von Goodnight und Mitarbeitern (Arteriosclerosis 2, [1982] [2], 87 Review) beschrieben.

Als Wirkstoffe 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) enthaltende Arzneimittelpräparate wurden beispielsweise in der DE-PS 34 38 630, in erster Linie zur Senkung des Cholesterin­ spiegels des Blutes, sowie ferner in den japanischen Offen­ legungsschriften 58 08 037 und 60 49 097 zur Vorbeugung gegen Thrombose bei Herzkranken und gegen cerebrale Arterioscle­ rose beschrieben.

Zahlreiche Veröffentlichungen beschäftigen sich außer­ dem mit der die Thrombocytenaggregation und somit der die Entstehung von Thrombose hemmenden Wirkung von 5,8,11,14, 17-Eicosapentaensäure (EPA) und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaen­ säure (DHA), so zum Beispiel die Artikel von Spencer und Caraega (Prostagl. Leucotrienes and Med. 23, [1986], 129 sowie Knopp und Mitarbeitern (New Engl. Journ. of Med. 314 [1986], 937).

Die antivirale Wirkung von 5,8,11,14,17-Eicosapen­ taensäure (EPA) und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) ist in der US-PS 45 13 008 beschrieben.

Die aktiven Bestandteile von Fischöl, wie die 5,8,11,14, 17-Eicosapentaensäure (EPA) und die 4,7,10,13,16,19-Docosa­ hexaensäure (DHA), wirken bei der Biosynthese der PG-3-Rei­ he als Vorläufer (Precursoren), und gleichzeitig hemmen sie die Kette der von Arachidonsäure ausgehenden komplizierten biochemi­ schen Vorgänge, die Entstehung von bei der sogenannten "Arachidonsäure-Kaskade" entstehenden Metaboliten mit schäd­ licher Wirkung, zum Beispiel von TXA₂ und TXB₂.

Die mehrfach ungesättigten Fettsäuren haben neben zahl­ reichen günstigen Eigenschaften auch die nachteilige patho­ logische Eigenschaft, daß sie im menschlichen Organismus bei der Entstehung von aktiven Aldehyden, unter anderen von für den Organismus schädlichem Malonsäurealdehyd, über einen spontanen Oxydationsmechanismus zerfallen. Diese Alde­ hyde können in erster Linie mit dem Bindegewebe eine physio­ logisch schädliche Reaktion eingehen, was zur sogenannten "ceroiden Lipofuszinose" führen kann.

Weiterhin ist bekannt, daß die Algen von der Menschheit seit Urzeiten vielseitig zu Nahrungs- und Fütterungszwecken genutzt werden. So verzehren vor allem die fernöstlichen Völker Meeresalgen, neuerdings werden diese aber auch von breiten Kreisen der entwickelten Länder in getrockneter beziehungsweise Tablettenform verzehrt.

Die Algen sind Träger sehr wertvoller Nährstoffe, in ge­ trockneter Form enthalten sie die zum gesunden Leben not­ wendigen Stoffe, wie Vitamine, Proteine, Protein-Mikroele­ ment-Komplexe, Saccharide und mehrfach ungesättigte Fett­ säuren.

Allgemeine und detaillierte Ausführungen zu den Algen sind beispielsweise im Buch von Zajic: Properties and Products of Algae (Edition Planum, New York, 1970) zu finden.

In den letzten Jahrzenten wurde damit begonnen, sich in der Forschung mit der physiologischen Wirkung der Mikro­ elemente und Spurenelemente zu befassen. So wurde bekannt, daß das Selen einer der wichtigsten essentiellen Stoffe für das Leben ist. Die günstige Wirkung des Selens beruht in erster Linie darauf, daß es die Glutathionperoxydase, genauer deren prosthetische Gruppe, die der wichtigste Hem­ mer der schädlichen Peroxydationsvorgänge ist, aktiviert.

Das Selen ist an sich ein wirksamer blutdrucksenkender Stoff, es verbessert den ischämischen, hypoxischen und in­ farktiösen Zustand des Herzens und verhindert die ceroide Lipofuzinose des Zentralnervensystemes. Auch bei Periodon­ titis (Wurzelhautentzündung) ist es wirksam. Seine Wirkung gegen Krebs ist bedeutend, es verringert mit Sicherheit die Möglichkeit der Entstehung von Krebs. Außerdem kann es auch als mutagener Inhibitor angewandt werden.

Das Selen läuft sich nicht im Organismus an, weswegen dauernd für seinen Nachschub gesorgt werden muß. Seine Auf­ nahme erfolgte bisher hauptsächlich in Form von anorgani­ schen Verbindungen, wie Selendioxyd [SeO₂] und Natriumselenit [Na₂SeO₃]. Selenmangel kann Lebernekrose, Muskelnekrose, Zerstörung der Erythrozytenmembran und Bindegewebsschäden zur Folge haben, er kann weiterhin als EKG-Veränderung eine S-T-Elevation, Kwashiorkor-Syndrom und Sclerosis multiplex verursachen.

Zusammenfassende Artikel über die biologischen Wir­ kungen des Selens wurden von Thressa und Mitarbeitern (Nutrition Review 35 [1977], Shamberger (J. of Env. Path. and Tox. 4 [1980], 305) sowie Masukawa und Mitarbeitern [Experientia 39 [1983], 405) veröffentlicht.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Arzneimittel, geeignet zur Vorbeugung gegen beziehungsweise Behandlung von Erkrankungen des Herz/Kreislauf-Systemes, welche die Vereinigung der vorteilhaften Eigenschaften der ungesättig­ ten Fettsäuren, wie ω-3-Fettsäuren, beispielsweise der 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und 4,7,10,13,16,19- Docosahexaensäure (DHA), sowie der Algen und des Selens er­ möglichen und gleichzeitig die nachteiligen Eigenschaften der ungesättigten, insbesondere mehrfach ungesättigten, Fett­ säuren völlig ausschließen, zu schaffen.

Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.

Die Erfindung beruht auf der überraschenden Feststellung, daß das Obige uneingeschränkt erreichbar ist, wenn selen­ haltige Algen zusammen mit ungesättigten, vor allem mehr­ fach ungesättigten, Fettsäuren verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel, ge­ eignet zur Vorbeugung gegen beziehungsweise Behandlung von Erkrankungen des Herz/Kreislauf-Systemes, mit einem Gehalt an

• a) 1 oder mehr ungesättigten Fettsäure(n) und/oder deren Derivat(en) als Wirkstoff(en),

gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr in der Pharmazie üblichen Träger- und/oder Hilfsstoff(en) sowie gegebenen­ falls Antioxydationsmittel(n), welche dadurch gekennzeich­ net sind, daß sie auch

• b) 1 oder mehr selenhaltige Alge(n) als weitere[n] Wirkstoff(e) enthalten, wobei die Gewichtsverhält­ nisse von a) zu b) 99,5 bis 50 : 0,5 bis 50 be­ tragen. Ohne Berücksichtigung der Träger- und/oder Hilfsstoffe sowie Antioxydationsmittel ist also die Zusammensetzung: 99,5 bis 50 Gew.-% a) und 0,5 bis 50 Gew.-% b).

Vorteilhaft enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittel als ungesättigte Fettsäure(n) [Bestandteil(e) a)] [eine] mehrfach ungesättigte, das heißt [eine] solche mit minde­ stens 2 ungesättigten Bindungen.

Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen Arznei­ mittel als ungesättigte Fettsäure(n) [Bestandteil(e) a)] [eine] solche mit 18 bis 22 Kohlenstoffatomen.

Zweckmäßig enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittel als ungesättigte Fettsäure(n) [Bestandteil(e) a)] [eine] solche, welche aus dem beziehungsweise den Öl(en) von 1 oder mehr Meeresfisch(en) extrahiert worden ist be­ ziehungsweise sind. Beispiele für solche Öle sind die aus Makrelen, Dorsch, Hering, Sardinen und Tintenfischen. Sie umfassen auch die aus der Leber solcher Fische gewinnbaren Öle, zum Beispiel Dorschleberöl (Lebertran) und Haileberöl. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können aber als unge­ sättigte Fettsäure(n) [Bestandteil(e) a)] zusätzlich oder statt der obigen auch [eine] solche, welche aus dem beziehungsweise den Öl(en) von 1 oder mehr Süßwasserfischen extrahiert worden ist beziehungsweise sind, enthalten.

Die Fischöle enthalten außer 5,8,11,14,17-Eicosapentaen­ säure (EPA) und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) in großen Mengen gesättigte und in kleiner Menge ungesättigte Fettsäuren sowie nicht verseifbare Bestandteile. Das Ent­ fernen dieser Bestandteile ist sehr wichtig, da eine er­ höhte Dosis der aus den Fischölen hergestellten Arznei­ mittel die aufgenommene Kalorienmenge beziehungsweise den Triglyceridspiegel des Blutes empfindlich anheben würde. Außerdem können die nicht verseifbaren Bestandteile Steroide, zum Beispiel Cholesterin, Vitamin D (dessen Provitamin) und/oder Vitamin A, enthalten. Die Vitamine D und A häufen sich im menschlichen Organismus an. Mit einem diese Vita­ mine enthaltenden Arzneimittel könnte also keine Dauerbe­ handlung, die zum Erreichen der gewünschten Wirkung erfor­ derlich ist, vorgenommen werden. Daher werden zweckmäßig aus dem Fischöl die aufgezählten Bestandteile abgetrennt, so die gesättigten und in geringem Maße ungesättigten Fett­ säuren sowie die nicht verseifbaren Bestandteile, wie das Cholesterin und die Vitamine A und D. Auf diese Weise kann in den Fischölen die 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) auf eine Menge über 50 Gew.-% angereichert werden.

Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimit­ tel als ungesättigte Fettsäure(n) [Bestandteil(e) a)] [eine] ω-3-Fettsäure(n) mit 18 bis 22 Kohlenstoffatomen.

Besonders bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Arz­ neimittel als ω-3-Fettsäure(n) [Bestandteil(e) a)] 5,8,11,14, 17-Eicosapentaensäure (EPA) und/oder 4,7,10,13,16,19-Docosa­ hexaensäure (DHA).

Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittel als Fettsäurederivat(e) [Bestandteil(e) a)] [eine] Ester, [ein] Erdalkalimetallsalz(e) und/oder [ein] Aminsalz(e). Als Fettsäurederivate sind solche der oben als bevorzugt bezie­ hungsweise besonders bevorzugt angegebenen bevorzugt bezie­ hungsweise besonders bevorzugt.

Es ist bevorzugt, daß die erfindungsgemäßen Arzneimittel die beziehungsweise das ungesättigte Fettsäure(n) und/oder Derivate derselben [Bestandteil(e) a)] und die selenhalti­ ge(n) Alge(n) in Gewichtsverhältnissen von 95 bis 65 : 5 bis 35, insbesondere 85 bis 75 : 15 bis 25, enthalten.

Vorteilhaft enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittel als selenhaltige Alge(n) [Bestandteil(e) b)] [eine] solche, welche in mit [einer] Selenverbindung(en) angereicherten Nährböden gezüchtet worden ist beziehungsweise sind, wobei die Alge(n) während ihres Wachstums das Selen in ihrem eigenen Organismus anreichert beziehungsweise anreichern. Be­ sonders bevorzugt enthalten die erfindungsemäßen Arzneimittel als selenhaltige Alge(n) [Bestandteil(e) b)] [eine] solche, welche durch Züchten des ausgewählten Algenstammes unter sterilen Bedingungen in einer aus Süßwasser und Nährsalzen zusammengestellten Nährlösung in Gegenwart von Licht und Kohlendioxyd auf photosynthetischem Wege oder ohne Licht auf einem auch Kohlenwasserstoff-, Sauerstoff- und Stickstoffquellen enthaltenden Nährboden und darauffolgendes Isolieren der gewonnenen Algen sowie gegebenenfalls nach oder vor ihrem Trocknen erfolgendes Aufschließen durch Ultraschall oder Mahlen, wobei der Nährlösung [eine] anorganische und/oder organische Selenverbindung(en) in Konzentrationen von 10⁷ Mol/Liter bis 2 · 10^-3 Mol/Liter zugesetzt wird bezie­ hungsweise werden und diese Nährlösung mit einer das Selen gut inkorporierenden Algen-Reinkultur, welche durch Impfen des ausgewählten Algenstammes auf einen anorganische und gegebenenfalls auch organische Nährstoffe enthaltenden flüs­ sigen Nährboden, darauffolgendes Behandeln mit N-(Methyl)-N′- (nitro)-N-nitrosoguanidin, anschließendes Züchten des Stammes auf einem auch Selen enthaltenden Nährboden und schließlich Isolieren der das Selen gut inkorporierenden und mindestens die gleiche Wuchskraft wie der ursprüngliche Stamm aufweisen­ den Individuen erhalten worden ist, geimpft wird, herge­ stellt worden ist beziehungsweise sind. Diese sind in der der ungarischen Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen Nr. 575/88 entsprechenden gleichzeitig eingereichten deutschen Patent­ anmeldung derselben Anmelderin beschrieben. Vorzugsweise ist beziehungsweise sind zur Herstellung dieser selenhaltigen Algen in der Nährlösung als anorganische Selenverbindung(en) Natriumselenit und/oder Selendioxyd und/oder als organische Selenverbindung(en) Selencystein und/oder Selenomethionin ver­ wendet worden. Ferner ist beziehungsweise sind zur Herstellung dieser selenhaltigen Algen bevorzugt als ausgewählte[r] Algen­ stamm beziehungsweise -stämme Chlorella oder Scenedesmus, insbesondere Chlorella minitissima, Chlorella fusca, Scene­ desmus obtisiusculus oder Scenedesmus obliquus, Aphanocapsa thermalis, Nostoc commune oder Süßwasser-Blaualgen, insbe­ sondere Spirulina sp., eingesetzt worden. Diese sind nicht nur zum menschlichen Verzehr geeignet, sondern stellen auch an sich auf Grund ihrer sehr vorteilhaften physiologischen Wirkung einen essentiellen Rohstoff der modernen Ernährung dar.

Zur Hemmung der Oxydation der erfindungsgemäßen Arznei­ mittel enthalten diese zweckmäßig als aktive[s] Antioxyda­ tions- beziehungsweise Konservierungsmittel α-Tocopherol (Vitamin E), Glutathion und/oder [ein] herkömmliche[s] An­ tioxydationsmittel, wie Butylhydroxytoluol.

Als Träger- und/oder Hilfsstoffe können die bei der Arz­ neimittelherstellung gebräuchlichen Substanzen, wie Lactose, Stärke und/oder Magnesiumstearat, dienen.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in in der Technik zur Herstellung von Arzneimitteln üblicher Weise hergestellt werden.

Durch pharmakologische Untersuchungen wurde nachgewiesen, daß die erfindungsgemäßen Arzneimittel keine gesundheits­ schädigenden Nebenwirkungn haben, da auch bei Verwendung einer 100fachen Menge der im mikrosomalen Enzymsystem der Rattenleber gebräuchlichen Dosis keine Veränderung beobachtet werden konnte. Durch die Behandlung mit den erfindungsgemäßen Arzneimitteln wurde die sich im Organismus anhäufende Lipo­ fuzinmenge im Vergleich zum Blindversuch signifikant herab­ gesetzt. Auf Grund der an weiblichen Wistar-Ratten durchge­ führten, 6wöchigen Untersuchungen mit den erfindungsgemäßen Arzneimitteln konnte eindeutig eine Hemmung der Thrombocyten­ aggregation festgestellt werden.

Die optimale wirksame Tagesdosis der aus Fischöl und Algenpulver bestehenden Arzneimittelpräparate beträgt auf ein durchschnittliches Körpergewicht von 75 kg bezogen, 2 g mit einem Selengehalt von 240 µg und einer durchschnittlichen Zusammensetzung der Ölkomponente von 22 Gew.-% 5,811,14,17- Eicosapentaensäure (EPA) und 43 Gew.-% 4,7,10,13,16,19- Docosahexaensäure (DHA).

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel haben folgende wich­ tige Vorteile:

• a) Ihre Bestandteile vereinigen die vorteilhaften Eigenschaften der ungesättigten Fettsäuren, wie der 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und/oder 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA), sowie des Selens und der Algen.
• b) Bei ihnen sind die schädlichen Wirkungen von Fisch­ öl enthaltenden Präparaten, die durch die gesättigten Lipoidkomponenten beziehungsweise den Gehalt an Vitamin A und D verursacht werden, ausgeschlossen.
• c) Bei ihnen ist die Möglichkeit der im Falle eines Verzehrs von mehrfach ungesättigten Fettsäuren auf­ tretenden "ceroiden Lipofuszinose" ausgeschlossen.
• d) Das Selen enthalten sie in natürlicher Form als natürliche Substanz, in Algen angereichert. Das mit den Algen zusammen verabreichte Selen wird besser absorbiert und seine vorteilhafte Wirkung kommt bes­ ser zur Geltung.
• e) Sie haben eine günstige Wirkung auf atopische Störungen und sind auch bei der präventiven Behandlung von Ekzemen, Asthma, allergischen Symptomen, allergischer Rhinitis, der Crohn-Krankheit, von ulzeröser Colitis, Otitis media, nephrotischen Syndromen und Diabetes anwendbar.
  Besonders geeignet sind sie zur Behandlung von Kreis­ laufstörungen, deren apoplexe Erscheinungen, von thromboembolischen Zuständen des Herz-Kreislauf- Systemes, wie Hirnbluten, Infarkt und des Keshan- Syndromes bei Jugendlichen, sowie zur Vorbeugung ge­ gen die Entstehung anormaler Zustände.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. Dabei wird in den Beispielen 1 und 2 die Her­ stellung von in erfindungsgemäßen Arzneimitteln enthaltenen mehrfach ungesättigten ω-3-Fettsäuren im Beispiel 3 die Herstellung von in erfindungsgemäßen Arzneimitteln enthal­ tenen, mit Selen angereicherten Algen und in den Beispielen 4 bis 6 die Herstellung von erfindungsgemäßen Arzneimitel­ präparaten beschrieben.

Beispiel 1

2 kg Natriumhydroxyd werden in 70 Liter 95gew.-%igem Alkohol gelöst, dann werden bei einer Temperatur von 50-60°C 10 kg Sardinenöl zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden lang in Stickstoffatmosphäre gekocht, dann unter Rühren auf 10°C gekühlt. Dabei sondert sich das Natriumsalz der gesättigten Fettsäuren ab. Die Kri­ stalle werden herausfiltriert und mit wenig Alkohol ge­ waschen. Das alkoholische Filtrat wird eingedickt, und es werden 20 Liter abgekochtes Wasser zugegeben. Die nicht verseifbaren Verbindungen, wie zum Beispiel Cholesterin, werden durch Extraktion mit 5 Liter Hexan vollständig entfernt. Die extrahierte wäßrige Phase wird mit verdünnter Schwefel­ säure bis zum pH 2 angesäuert, dann wird mit 15 Liter Hexan erneut extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit festem Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. So erhält man 3,2 kg konzentriertes Öl. DHA-Gehalt: 36,8 Gew.-%, EPA-Gehalt: 31,8 Gew.-%. Das Öl ist braun und riecht nach Fisch, weshalb dem konzentrier­ ten Öl Fullererde zugemischt wird, dann wird unter Stickstoffatmos­ phäre bei 105°C 10 Minuten lang erhitzt und heiß fil­ triert. Geruchlos gemacht wird durch Vakuum-Wasserdampf­ destillation 3 Stunden lang bei einem Druck von 1,3 bar und einer Temperatur von 170°C. Dadurch erhält man ein hellgelbes, geschmackloses, geruchloses Öl mit praktisch unveränderter Zusammensetzung.

Beispiel 2

24 kg Dorschleberöl werden bei 60°C in 16 Liter Methanol gelöst. Bei einer Temperatur von 50-60°C werden unter Rühren 8 kg 40gew.-%ige Natriumhydroxydlösung zugetropft, dann wird das Gemisch auf 60°C gehalten und weitere 45 Minuten lang gerührt. Bei etwa 60°C wer­ den der Lösung 20 kg 15gew.-%ige Salzsäure zugesetzt. Die Phasen werden getrennt, dann wird die organische Phase noch mit 10 kg 15gew.-%iger Salzsäure behandelt, danach mit etwa 180 Liter heißem Leitungswasser neutral gewaschen. Die so entstandenen Phasen werden wieder getrennt. Zu der öligen Phase werden 100 Liter Aceton gegeben. Es wird auf etwa 45°C erwärmt, dann werden 3,8 kg in 30 Liter Wasser gelöstes LiOH · H₂O zugegeben. Nach einer halben Stunde Rühren läßt man das Gemisch über Nacht stehen, dann wird es filtriert, und das Acetonfiltrat wird einge­ dampft. Es wird mit etwa 8 kg 15gew.-%iger Salzsäure ange­ säuert, mit Hexan dreimal ausgeschüttelt und schließlich eingedampft. Während des Reinigungsvorgangs wird bis zum Schluß in Stickstoffatmosphäre gearbeitet. Auf diese Weise erhält man 6,4 kg gereinigtes Fischöl. Jodzahl: 258, Säurezahl: 160.

1 kg des so gereinigten Dorschleberöls wird bei 60°C der mit 9 Liter Methanol bereiteten Lösung von 3 kg Harnstoff zugetropft. Das Gemisch wird 2 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen läßt man es über Nacht bei -10°C im Gefrierschrank stehen, dann wird es filtriert, und das Filtrat wird eingedampft. Der eingedampften Substanz werden 2,5 Liter im Volumverhältnis von 1 : 1 mit Wasser verdünnte Salzsäure zugegossen. Es wird 15 Minuten lang gerührt, dann mit Hexan ausgeschüttelt. Die Hexanphase wird mit Wasser neutral gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet, dann eingedampft. Auf diese Weise erhält man 0,34 kg unge­ sättigte ω-3-Fettsäuren, Jodzahl: 315; EPA-Gehalt: 24 Gew.-%, DHA-Gehalt: 42 Gew.-%.

Beispiel 3

In ein 10 Liter fassendes Algenkulturglas werden 8 Liter Knop-Pringsheim-Nährlösung gefüllt, die durch 40 mg Natriumselenit ergänzt werden. Das System wird bei 120°C 30 Minuten lang bei einem Überdruck von 1 bar sterilisiert. Die sterile Lösung wird bei 25°C mit der Algen-Reinkultur Scenedesmus obtisiusculus, die fähig ist, Selen gut zu inkorporieren, geimpft. Durch die Nährlösung wird bei 25°C 5 Vol.-% Kohlendioxyd enthaltende Luft bei Beleuchtung durch ein Leuchtstoffrohr (4000 Lux, 440 bis 520 µm und 640 bis 700 µm) geleitet. Nach einem Züchtungszyklus von 14 Tagen wird die Alge von der Nährlösung isoliert. Die erhaltene Algenmasse wird mittels Ultraschall aufbereitet, dann bei einer Temperatur unter 65°C vorsichtig getrock­ net. Man erhält 6 g Algenpulver mit einem Selengehalt von 650 µg/g.

Beispiel 4

150 g 65gew.-%igem konzentriertem Dorschleberöl (EPA- Gehalt: 22 Gew.-%, DHA-Gehalt: 43 Gew.-%) werden 100 g Se-Algenpul­ ver (Se-Konzentration: 260 µg/g) zugemischt. Das Gemisch wird homogenisiert, und das Homogenisat wird mit 0,1 Gew.-% Vitamin E konserviert. Der erhaltene Wirkstoff wird in eine weiche Gelatineperlenkapsel oder eine weiche Gelatine­ kapsel gefüllt, und dieKapseln werden in Blasenfolie ge­ packt.

Beispiel 5

Es wird in allem wie in Beispiel 4 verfahren, mit dem Unterschied, daß die folgenden Ausgangsstoffe verwen­ det werden: 400 g 65gew.-%iges konzentriertes Dorschleberöl, dessen EPA-Gehalt 22 Gew.-% und DHA-Gehalt 43 Gew.-% beträgt, 70,6 g Algenpulver mit einem Selengehalt von 1200 µg/g und 0,4 g vitamin E. Das Homogenisat wird in zur Aufnahme von 500 mg Wirkstoff geeignete Kapseln gefüllt.

Beispiel 6

Mit den bekannten pharmazeutischen Mitteln und Verfahren werden Tabletten der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Mit EPA und DHA angereichertes
Dorschleberöl, welches als
Konserviermittel
0,1 Gew.-% Vitamin E enthält
(DHA-Gehalt: 43 Gew.-%,
EPA-Gehalt: 22 Gew.-%)200 mg Se-Algen
(Se-Konzentration: 1500 µg/g) 86 mg Lactose140 mg Stärke 60 mg Polyvinylpyrrolidon  3,5 mg Magnesiumstearat  3,5 mg

Gewünschtenfalls werden die Tabletten in einer Dragiermaschine mit Zucker überzogen.

Claims (10)

1. Arzneimittel, geeignet zur Vorbeugung gegen beziehungs­ weise Behandlung von Erkrankungen des Herz/Kreislauf- Systemes, mit einem Gehalt an

• a) 1 oder mehr ungesättigten Fettsäure(n) und/oder deren Derivat(en) als Wirkstoff(en),

gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr in der Pharma­ zie üblichen Träger- und/oder Hilfsstoff(en) sowie ge­ gebenenfalls Antioxydationsmittel(n), dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie auch

• b) 1 oder mehr selenhaltige Alge(n) als weitere[n] Wirkstoff(e) enthalten, wobei die Gewichtsverhält­ nisse von a) zu b) 99,5 bis 50 : 0,5 bis 50 be­ tragen.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als ungesättigte Fettsäure(n) [Bestandteil(e) a)] [eine] solche mit mindestens 2 ungesättigten Bindungen enthalten.

3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie als ungesättigte Fettsäure(n) [Bestand­ teil(e) a)] [eine] solche mit 18 bis 22 Kohlenstoff­ atomen enthalten.

4. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeich­ net, daß sie als ungesättigte Fettsäure(n) [Bestand­ teil(e) a)] [eine] solche, welche aus dem beziehungswei­ se den Öl(en) von 1 oder mehr Meeresfisch(en) extrahiert worden ist beziehungsweise sind, enthalten.

5. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeich­ net, daß sie als ungesättigte Fettsäure(n) [Bestand­ teil(e) a)] [eine] ω-3-Fettsäure(n) mit 18 bis 22 Kohlen­ stoffatomen enthalten.

6. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeich­ net, daß sie als ω-3-Fettsäure(n) [Bestandteil(e) a)] 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und/oder 4,7,10, 13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) enthalten.

7. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeich­ net, daß sie als Fettsäurederivat(e) [Bestandteil(e) a)] [einen] Ester, [ein] Erdalkalimetallsalz(e) und/oder [ein] Aminsalz(e) enthalten.

8. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeich­ net, daß sie die beziehungsweise das ungesättigte Fett­ säure(n) und/oder Derivat(e) derselben [Bestandteil(e) a)] und die selenhaltige(n) Alge(n) in Gewichtsverhält­ nissen von 95 bis 65 : 5 bis 35, insbesondere 85 bis 75 : 15 bis 25, enthalten.

9. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeich­ net, daß sie als selenhaltige Alge(n) [Bestandteil(e) b)] [eine] solche, welche durch Züchten des ausgewähl­ ten Algenstammes unter sterilen Bedingungen in einer aus Süßwasser und Nährsalzen zusammengestellten Nährlösung in Gegenwart von Licht und Kohlendioxyd auf photo­ synthetischem Wege oder ohne Licht auf einem auch Kohlen­ wasserstoff-, Sauerstoff- und Stickstoffquellen enthal­ tenden Nährboden und darauffolgendes Isolieren der ge­ wonnenen Algen sowie, gebenenfalls nach oder vor ihrem Trocknen erfolgendes Aufschließen durch Ultraschall oder Mahlen, wobei der Nährlösung [eine] anorganische und/oder organische Selenverbindung(en) in Konzentrationen von 10^-7 Mol/Liter bis 2 · 10³ Mol/Liter zugesetzt wird beziehungsweise werden und diese Nährlösung mit einer das Selen gut inkorporierenden Algen-Reinkultur, welche durch Impfen des ausgewählten Algenstammes auf einen anorganische und gegebenenfalls auch organische Nährstoffe enthaltenden flüssigen Nährboden, darauffol­ gendes Behandeln mit N-(Methyl)-N′-(nitro)-N-nitrosogua­ nidin, anschließenden Züchten des Stammes auf einem auch Selen enthaltenden Nährboden und schließlich Isolieren der das Selen gut inkorporierenden und mindestens die gleiche Wuchskraft wie der ursprüngliche Stamm aufwei­ senden Individuen erhalten worden ist, geimpft wird, hergestellt worden ist beziehungsweise sind, enthalten.