DE3909707A1

DE3909707A1 - Arzneimittel, geeignet zur einwirkung auf herz und kreislauf

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Publication number: DE3909707A1
Application number: DE3909707A
Authority: DE
Inventors: Peter Literati Dr Nagy; Geb Hegedues Radvany; Maria Dr Boros; Jenoe Dr Szilbereky; Gyoergy Dr Blasko; Bela Dr Gachalyi; Geb Nemes Hamar; Gabor Nemeth
Original assignee: BIOREX KFT
Current assignee: BIOREX KFT
Priority date: 1988-03-23
Filing date: 1989-03-23
Publication date: 1989-10-05
Also published as: HUT60436A; FI891438A0; GB2216421A; SE8901041L; GB8906856D0; LU87488A1; CA1319607C; ES2014060A6; SE8901041D0; CH677732A5; BE1003021A3; IT8919876A0; KR890014104A; JPH0222228A; NL8900742A; FR2628972A1; IT1229205B; HU210122B; FI891438A; FR2628972B1

Description

Die Erfindung betrifft Arzneimittel, geeignet zur Ein wirkung auf Herz und Kreislauf, in erster Linie auf deren thromboembolische Zustände.

Bekanntlich haben die l-3-ungesättigten Fettsäuren mit einer Alkylkette von 18 bis 24 Kohlenstoffatomen vor teilhafte biologische Eigenschaften. Von besonderer Be deutung sind die Eicosapentaensäure [EPA] und die Docosa hexaensäure [DHA]. Über die Bedeutung dieser beiden Säuren und ihre vielschichtigen biologischen Wirkungen wurde von Dyerberg und Mitarbeitern (The Lancet, 15 [1978], 117) be richtet.

Über die wichtige Rolle, welche die mehrfach ungesät tigten Fettsäuren, in erster Linie Eicosapentaensäure [EPA] und Docosahexaensäure [DHA], bei hyperlipidämischen Erkrankungen und bei Thrombose spielen, ist von Goodnight und Mitarbeitern eine zusammenfassende Arbeit veröffent licht worden (Arteriosclerosis 2 [1987], 87 Review).

Als Wirkstoffe Eicosapentaensäure [EPA) und Docosahexaen säure [DHA] enthaltende Arzeineimittelpräparate, in erster Linie zur Senkung des Cholesterinspiegels im Blut, sind in der DE-PS 34 38 630 sowie ferner als Mittel zum Vorbeugen gegen die Entstehung von Thromben bei Herzkranken sowie gegen Aderverkalkung im Gehirn in den bekanntgemachten ja panischen Patentanmeldungen 58 08 037 und 60 49 097 beschrie ben.

Über die Eigenschaft von Eicosapentaensäure [EPA] und Docosahexaensäure [DHA], die Aggregation der Blutplätt chen und damit die Thrombusbildung zu hemmen, sind zahl reiche Veröffentlichungen erschienen, zum Beispiel von Spencer und Caraega (Prostagl. Leukotrienes and Med. 23 [1986], 129) sowie von Knapp und Mitarbeitern (New. Engl. Journ. of Med. 314 [1986], 937).

Die antivirale Wirkung von Eicosapentaensäure [EPA] und Docosahexaensäure [DHA] ist in der US-PS 45 13 008 beschrieben.

Die aktiven Bestandteile des Fischöles, unter anderen Eicosapentaensäure [EPA] und Docosahexaensäure [DHA], treten in der Biosynthese der PG-3-Reihe als Vorläufer [Präkursor] auf und gleichzeitig hemmen sie die Bildung der schädlichen Metabolite, zum Beispiel TXA₂ und TXB₂, die in einer Kette komplizierter, von der Arachidonsäure ausgehender biochemischer Prozesse, der sogenannten "Ara chidonsäure-Kaskade", entstehen.

Neben ihren zahlreichen günstigen Eigenschaften haben die mehrfach ungesättigten Fettsäuren jedoch auch die nachteilige pathologische Eigenheit, im menschlichen Or ganismus durch spontane Oxydationsmechanismen zersetzt zu werden, wobei aktive Aldehyde, unter anderen der für den Organismus schädliche Malonaldehyd, gebildet werden. Die se Aldehyde können in erster Linie mit den Bindegeweben in biologisch schädliche Wechselwirkungen treten, die zur sog. "ceroiden Lipofuscinose" führen können.

In den letzten Jahrzehnten hat die Forschung angefan gen, sich mit der biologischen Wirkung der Mikrolemente und Spurenelemente zu beschäftigen. Dabei wurde erkannt, daß das Selen einer der für das Leben am wichtigsten, un entbehrlichsten Stoffe ist. Die günstige Wirkung des Se lens beruht vor allem darauf, daß es die Glutathionper oxydase, genauer deren prosthetische Gruppe aktiviert, die der wichtigste endogene Hemmfaktor der schädlichen Per oxydationsprozesse ist.

Das Selen ist an sich eine wirksame blutdrucksenkende Substanz, es verbessert ischämische, hypoxische und In farktzustände des Herzens und verhindert die ceroide Li pofuscinose des Zentralnervensystemes. Es ist auch gegen Periodontitis (Zahnwurzelentzündung) wirksam. Seine Wir kung gegen Krebs ist bedeutend, es vermindert nachweis lich auch die Möglichkeit der Entstehung von Krebs. Außer dem kann Selen als mutagener Inhibitor verwendet werden.

Selen wird im Organismus nicht angehäuft, das heißt es muß für dauernden Nachschub Sorge getragen werden. Der Organismus nimmt Selen bis heute hauptsächlich in Form anorganischer Verbindungen, wie SeO₂ und Na₂SeO₃, auf. Selenmangel verursacht Lebernekrosen, Absterben von Mus kelgewebe, Destruktionen der Erythrozyten-Membran, Schä digungen der Bindegewebe, im EKG S-T-Elevation als Ver änderung, und kann ferner das Kwashior-Syndrom sowie Sclerosis multiplex verursachen.

Über die biologischen Wirkungen des Selens sind zu sammenfassende Arbeiten erschienen, zum Beispiel von Thressa und Mitarbeitern (Nutrition Review 35 [1977], 7), von Shamberger (J. of Env. Path. and Tox. 4 [1980], 305) und von Masukawa und Mitarbeitern (Experienta 39 [1983], 405).

Organische Selenverbindungen können durch präpara tive Synthese hergestellt werden, wie dies zum Beispiel von Klaiman und Günther in ihremBuch "Organic Selenium Compounds, Their Chemistry and Biology" (John Wiley and Sons, Inc. New York [1973]) beschrieben ist. Organische Selenverbindungen können auch mit Hilfe von Mikroorga nismen hergestellt werden. Dabei werden die Mikroorganis men auf mit Selen angereicherten Nährböden gezüchtet. Die dafür geeigneten Mikroorganismen nehmen das Selen auf, beziehen es in ihren Stoffwechsel ein und binden es an organische Substanzen, in erste Linie an Aminosäuren oder Fette (Danch und Chmielowsky: Pr. Nauk. Univ. Slask Katowich 1 [1985], 57 sowie Gennity und Mitarbeiter: Bio chem. Biophys. Res. Commun. 118 [1984], 176).

Es sind zahlreiche Mikroorganismen bekannt, die ein zelne Elemente - so auch das Selen - in ihrer Umgebung zu sammeln und in ihrem Organismus anzuhäufen vermögen. Die Herstellung von mit Selen angereicherten Hefepilzen ist in der US-PS 45 30 846 sowie in den bekanntgemachten japanischen Patentanmeldungen 60 22 44 51 und 57 17 40 98 beschrieben. Die Anreicherung von neben Hefepilzen auch anderen Mikroorga nismen, wie Bakterien, Strahlenpilzen und Fadenpilzen, mit Selen ist in der bekanntgemachten japanischen Patentanmel dung 78 14 85 87 beschrieben.

Die selenhaltige Hefe wird in der bekanntgemachten ja panischen Patentanmeldung 58 12 99 54 im Gemisch mit Pflan zenölen zur Behandlung von Alterskrankheiten empfohlen.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arz neimittel, welche die vorteilhaften Wirkungen der unge sättigten Fettsäuren, wie 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäu re (EPA) und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA), mit denen der mittels Mikroorganismen hergestellten selenhal tigen natürlichen organischen Verbindungen vereinen und gleichzeitig frei von den nachteiligen Eigenschaften der mehrfach ungesättigten Fettsäuren sind, zu schaffen.

Die Erfindung beruht auf der überraschenden Feststel lung, daß das Obige erreicht und ein, insbesondere zur Beseitigung der ceroiden lipofuszinösen Prozesse, geeig netes Arzneimittel geschaffen werden kann, wenn selenhal tige, für Menschen nicht-toxische Mikroorganismen mit mindestens 2 Doppelbindungen aufweisenden ungesättigten Fettsäuren kombiniert werden.

Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel, ge eignet zur Einwirkung auf Herz und Kreislauf, mit einem Ge halt an Selen und gegebenenfalls 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Träger-, Streck- und/oder Hilfsstoff(en) und/oder Antioxydationsmittel(n), welche dadurch gekenn zeichnet sind, daß sie als Wirkstoffe

a) 1 oder mehr selenhaltige[s] Mikroorganismus beziehungsweise Mikroorganismen in Mengenan teilen von 0,5 bis 50 Gew.-% und
b) 1 oder mehr mindestens 2 Doppelbindungen auf weisende ungesättigte Fettsäure(n) der allge meinen Formel worin
R für einen mindestens 2 Doppelbin dungen aufweisenden geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit einer Kettenlänge von C₁₈ bis C₂₄ steht,
und/oder Salz(e) und/oder Derivat(e) derselben in Mengenanteilen von 99,5 bis 50 Gew.-% ent halten.

Vorzugsweise ist der Alkylrest, für den R steht, ein solcher mit 4 bis 6, insbesondere 5 oder 6, Doppelbindun gen.

Es ist auch bevorzugt, daß der Alkylrest, für den R steht, ein solcher mit 20 bis 24, insbesondere 20 bis 22, Kohlenstoffatomen ist.

Ferner ist es bevorzugt, daß die ungesättigte(n) Fett säure(n) der allgemeinen Formel {Bestandteil b)} [eine] ω-3-Fettsäure(n) ist beziehungsweise sind.

Als Ausgangsmaterial für die einen Bestandteil {b)} der erfindungsgemäßen Arzneimittel bildenden ungesättigten Fettsäuren kommen die aus Süß- und Salzwasserfischen, in erster Linie Makrelen, Dorschen, Heringen, Sardinen und Tintenfischen, sowie aus der Leber dieser Fische gewinn baren Öle, zum Beispiel Dorschleberöl (Lebertran) und Hai fischleberöl, in Frage.

Die Fischöle enthalten neben Eicosapentaensäure [EPA] und Docosahexaensäure [DHA] große Mengen von gesättigten Fettsäuren und wenig ungesättigten Fettsäuren sowie nicht verseifbare Bestandteile. Diese Bestandteile müssen ent fernt werden, weil sonst die erfindungsgemäßen Arzneimit tel in höheren Dosen angewendet die Kalorienzufuhr und den Triglyceridspiegel des Blutes erhöhen würden. Außer dem können die nicht verseifbaren Bestandteile Steroide beziehungsweise Cholesterin, Vitamin D (dessen Provitamin) und Vitamin A enthalten. Die Vitamine A und D werden im menschlichen Körper angehäuft; mit einem diese Vitamine enthaltenden Arzneimittel könnte eine für die angestrebte Wirkung erforderliche Langzeitbehandlung nicht vorgenom men werden. Deshalb ist es zweckmäßig, die erwähnten Be standteile aus den Fischölen zu entfernen (gesättigte Fettsäuren, einfach ungesättigte Fettsäuren und nicht ver verseifbare Bestandteile, wie Cholesterin, Vitamin A und Vitamin D). So können Eicosapentaensäure [EPA] und Docosa hexaensäure [DHA] im Fischöl auf (zusammen) mehr als 50 Gew.-% angereichert werden. Vorteilhaft enthalten daher die erfindungsgemäßen Arzneimittel als ungesättigte Fett säure(n) {Bestandteil b)}, [eine] solche, welche aus Fisch öl, insbesondere Seefischöl, hergestellt ist beziehungs weise sind.

Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittel als ungesättigte Fettsäure {Bestandteil b)} 5,8,11,14,17-Ei cosapentaensäure.

Nach einer anderen besonders bevorzugten Ausführungs form der Erfindung enthalten die erfindungsgemäßen Arznei mittel als ungesättigte Fettsäure {Bestandteil b)} 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure.

Als Derivat(e) der ungsättigten Fettsäure(n) {Bestand teil b)} enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittel vor teilhaft [ein] solche[s], welche[s] in natürlichen Fischölen vorkommt beziehungsweise vorkommen, wie [ein] Triglycerid(e).

Als selenhaltige Mikroorganismen {Bestandteil a)} wer den vorzugsweise für Menschen nicht toxische Stämme einge setzt. Am geeignetsten sind dafür die auch in der Biotech nologie verbreitet eingesetzten Genera, zum Beispiel Lacto bacillus, Leuconostoc, Pediococcus, Acetobacter, Strepto coccus, Torula, Kluyverromyces, Candida, Brettanomyces, Brevibacterium, Saccharomyces, Torulopsis, Pichia, Han senula, Oidium, Rhodotorula, Trichospora, Penicillium, Rhizopus, Mucor, Monascus, Aspergillus sowie andere für den menschlichen Genuß geeignete Arten. Vorzugsweise ent halten die erfindungsgemäßen Arzneimittel als selenhal tige[s] Mikroorganismus beziehungsweise Mikroorganismen {Bestandteil a)} [eine] selenhaltige Hefe(n). Besonders bevorzugt als selenhaltiger Hefepilz ist Saccharomyces cerevisiae, hinterlegt am 20. März 1989 bei der Hinter legungsstelle National Collection of Agricultural and Indu strial Microorganisms des Mikrobiologischen Lehrstuhls der Gartenbauuniversität von Budapest, Ungarn unter der Nr. NCAIM Y /P/ 001080.

Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimit tel den beziehungsweise die selenhaltigen Mikroorganismus beziehungsweise Mikroorganismen {Bestandteil a)} in Mengen anteilen von 5 bis 35 Gew.-%, insbesondere 15 bis 25 Gew.-%.

Es ist auch bevorzugt, daß die erfindungsgemäßen Arz neimittel die ungesättigte(n) Fettsäure(n) {Bestandteil b)} in Mengenanteilen von 95 bis 65 Gew.-%, insbesondere 85 bis 75 Gew.-%, enthalten.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können als die Oxy dation hemmendes aktives Konservierungsmittel α-Tocopherol (Vitamin E), Glutathion oder herkömmliche Antioxydantien, zum Beispiel Butylhydroxytoluol, enthalten.

Als Träger-, Streck- und sonstige Hilfsmittel können die in der Arzneimittelherstellung üblichen Zusatzstoffe, zum Beispiel Lactose, Stärke und/oder Magnesiumstearat dienen.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in der Wei se hergestellt werden, daß 0,5 bis 50 Gew.-% des bezie hungsweise der selenhaltigen Mikroorganismus beziehungs weise Mikroorganismen {Bestandteil a)} und 99,5 bis 50 Gew.-% des beziehungsweise der ungesättigten Fettsäure(n) der allgemeinen Formel und/oder von deren Derivat(en) {Bestandteil b)} sowie gegebenenfalls der beziehungsweise die Streck-, Träger- und/oder Hilfsstoff(e) und/oder gege benenfalls das beziehungsweise die Antioxydationsmittel {Bestandteil c)} miteinander vermischt und zu Arzneimit telpräparaten zubereitet werden.

Die pharmakologischen Untersuchungen zeigten, daß die erfindungsgemäßen Arzneimittel keine schädlichen Nebenwir kungen haben. Auch eine Dosis, die dem 100-fachen der im mikrosomalen Enzymsystem der Ratte vorkommenden Menge ent spricht, verursachten sie keine Veränderungen. Durch die Behandlung mit den erfindungsgemäßen Arzneimitteln wurde die Menge des im Organismus angehäuften Lipofuszines im Vergleich zum unbehandelten Blind- beziehungsweise Kon trollversuch signifikant verringert. Die Hemmung der Thrombozyten-Aggregation wurde an weiblichen Wistar-Ratten in 6 Wochen dauernden Versuchen eindeutig nachgewiesen.

Die optimale tägliche Dosis des Wirkstoffgemisches der erfindungsgemäßen Arzneimittel beträgt 2 g, bezogen auf ein durchschnittliches Körpergewicht von 70 kg. Es ist be vorzugt, eine Ölkomponente {Bestandteil b)}, die im Durch schnitt 22 Gew.-% Eicosapentaensäure [EPA] und 43 Gew.-% Docosahexaensäure [DHA] enthält, zu verwenden. Die opti male tägliche Dosis des beziehungsweise der selenhaltigen Mikroorganismus beziehungsweise Mikroorganismen {Bestand teil b)} ist so, daß die tägliche Selendosis 100 bis 300 µg beträgt.

Die Vorteile der erfindungsgemäßen Arzneimittel sind zusammengefaßt wie folgt:

a) In ihnen sind die vorteilhaften Eigenschaften der ungesättigten Fettsäuren, wie 5,8,11,14,17-Eicosa pentaensäure [EPA] und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaen säure [DHA], mit denen des Selens und der Mikroor ganismen, wie von Hefe vereint.
b) In ihnen sind die schädlichen Wirkungen der bekann ten fischölhaltigen Präparate, die sich aus dem Ge halt an gesättigten Lipoidkomponenten, zum Beispiel Sterinen, und an den Vitaminen A und D ergeben, ver ringert oder beseitigt.
c) Beim Einnehmen der erfindungsgemäßen Arzneimittel braucht nicht mit ceroider Lipofuszinose, wie sie durch den Genuß mehrfach ungesättigter Fettsäuren auftritt, gerechnet zu werden.
d) Das Selen ist als natürliche Substanz in Mikroor ganismen, zum Beispiel in Bakterien, Pilzen und Hefe, angereichert enthalten. Das mit dem jeweili gen Mikroorganismus zusammen aufgenommene Selen wird besser resorbiert und übt seine vorteilhafte Wirkung besser aus.
e) Die organischen Selenverbindungen können, in Mikroorganismen, in erster Linie in Hefe, angerei chert in technischem beziehungsweise industriellem Maßstab und mit geringem Aufwand hergestellt werden.
f) Die erfindungsgemäßen Arzneimittel sind gegen atopi sche Störungen wirksam und können auch zur vorbeu genden Behandlung gegen Ekzeme, Asthma, allergische Erscheinungen, allergische Rhinitis und gegen Stö rungen mit atopischen Zusammenhängen, zum Beispiel Migräne, Crohn-Syndrom, Colitis mit Geschwüren, Otitis media, nephrotische Syndrome und Zuckerkrank heit verwendet werden. Insbesondere sind sie gegen die Störungen des Kreislaufsystemes, Apoplexie und thromboembolische Zustände, wie Gehirnblutung, In farkt und das Keshan-Syndrom Jugendlicher, wirksam sowie ferner zum Vorbeugen gegen die Entstehung der pathologischen Zustände geeignet.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. Als Bestandteile von erfindungsgemäßen Arzneimitteln verwendbare ω-ungesättigte Fettsäuren können auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise und mit Selen angereicherte Mikroorganismen gemäß den Beispielen 2 bis 6 hergestellt werden und die Beispiele 7 bis 11 zeigen die Herstellung von erfindungsgemäßen Arzneimit teln selbst.

Beispiel 1

24 kg Makrelenöl werden bei 50-60°C in 16 Liter Methanol gelöst. Unter Rühren werden der Lösung 8 kg 40 gew.-%ige Natron lauge zugesetzt, und das Gemisch wird bei 60°C noch weitere 45 Minuten gerührt. Bei etwa 60°C werden der Lösung 20 kg 15 gew.-%ige Salzsäure zugesetzt. Die Phasen werden voneinander getrennt, und die organische Phase wird zunächst mit 10 kg 15 gew.-%iger Salzsäure und dann mit 180 Liter heißem Leitungswas ser neutral gewaschen. Die dabei entstehenden Phasen werden erneut voneinander getrennt. Die ölige Phase wird mit 100 Liter Aceton versetzt, dann auf 45°C erwärmt, die Lösung von 3,8 kg LiOH.H₂O in 30 Liter Wasser wird zugegeben und das Gemisch nach einer halben Stunde Rühren über Nacht stehenge lassen. Anderntags wird filtriert, das acetonische Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird mit 8 kg 15 gew.-%iger Salz säure angesäuert, dreimal mit Hexan ausgeschüttelt und die Hexanphase eingedampft. Während der ganzen Reinigung wird unter Stickstoffatmosphäre gearbeitet. Am Ende erhält man 6,4 kg gereinigtes Fischöl.

1 kg des auf die beschriebene Weise gereinigten Makre lenöls wird bei 60°C tropfenweise zu der Lösung von 3 kg Harnstoff in 9 Liter Methanol gegeben. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 2 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen läßt man das Gemisch über Nacht bei -10°C in der Tiefkühltruhe stehen. Anderntags wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Zu dem Eindampfrückstand werden 2,5 Liter halbverdünnte Salzsäure gegossen, dann wird mit Hexan ausgeschüttelt und die Hexanphase mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die Lösung eingedampft. Auf diese Weise erhält man 0,34 kg ω-3-ungesättigte Fettsäuren. Jodzahl: 315; EPA-Gehalt: 24 Gew.-%, DHA-Gehalt: 42 Gew.-%

Beispiel 2

In Glasballons von 5 Liter Volumen werden je 2 Liter sterilisiertes, flüssiges, Malzextrakt enthaltendes Nähr medium eingefüllt und mit 3 Gew.-% Glucose angereichert. Nach Zugabe von 5 µg/ml Natriumselenit wird der Ansatz mit Saccharomyces cerevisiae, hinterlegt am 20. März 1989 bei der Hinterlegungsstelle National Collection of Agricultural and Industrial Microorganismus des Mikrobiologischen Lehrstuhls der Gartenbauuniversität von Budapest, Ungarn unter der Nr. NCAIM Y /P/ 001080, beimpft und dann unter Belüftung bei 32°C 72 Stunden lang gezüchtet. In der 48. Stunde werden der Kultur weitere 5 µg/ml Natriumselenit zugesetzt. Nach dem Filtrieren werden die Zellen mit destilliertem Wasser mehrmals gewaschen und dann bei 68-70°C getrocknet. Das Material wird mikronisiert, der Selengehalt wird mit der Atomabsorptionsmethode bestimmt. Se-Gehalt: 2600 µg/g.

Beispiel 3

In Erlenmeyerkolben von 500 ml Volumen werden unter sterilen Bedingungen je 100 ml flüssiges, Hefeextrakt ent haltendes Nährmedium gefüllt. Nach Zusatz von 5 µg/ml Natriumselenit wird der Ansatz mit dem Pilz Aspergillus sojae beimpft und dann bei 28-30°C auf dem Schütteltisch inkubiert. Am 3. Tag werden der Kultur weitere 5 µg/ml Natriumselenit zugesetzt. Nach 5 Tagen wird die Festsub stanz abfiltriert, gewaschen und auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise getrocknet. Der wie in Beispiel 2 be stimmte Se-Gehalt beträgt 3000 µg/g.

Beispiel 4

Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch die Hefe Torulopsis utilis. Der Selengehalt der Mikrobenmasse beträgt 1200 µg/g.

Beispiel 5

In dem gemäß Beispiel 3 bereiteten Nährmedium wird Streptococcus thermophilus bei 45°C gezüchtet. Das nach der Aufarbeitung erhaltene Mikrobenpulver hat einen Selengehalt von 4200 µg/g.

Beispiel 6

Auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise wird Lacto bacillus mesenteroides kultiviert. Das Nährmedium wird mit 1 Gew.-% Glucose und 2 Gew.-% Calciumcarbonat ergänzt. Selen gehalt der Bakterienmasse: 3000 µg/g.

Beispiel 7

Zu 150 g angereichertem Makrelenöl (EPA-Gehalt: 24 Gew.-%, DHA-Gehalt: 42 Gew.-%) werden 10 g selenhaltiges Hefepulver (hier und in den folgenden Beispielen handelt es sich um das des Beispieles 2) gegeben (Se-Konzentration: 2600 µg/g). Das Gemisch wird homogenisiert und durch Zusatz von 0,15 g Vitamin E haltbar gemacht. Das Wirkstoffgemisch wird in Perlkapseln aus Weichgelatine oder in Weichgelatinekapseln gefüllt und in Blasen folie gepackt.

Beispiel 8

Man arbeitet auf die im Beispiel 7 beschriebene Weise, verwendet jedoch die folgenden Ausgangsstoffe: 400 g 65 gew.-%iges angereichertes Dorschleberöl (EPA-Gehalt: 22 Gew.-%, DHA-Gehalt: 43 Gew.-%), 100 g Hefepulver mit einem Se-Gehalt von 1200 µg/g und 0,4 g Vitamin E. Das Homogenisat wird in zur Aufnahme von 500 mg Wirkstoff geeignete Kapseln gefüllt.

Beispiel 9

Man arbeitet auf die im Beispiel 8 beschriebene Weise mit dem Unterschied, daß man als Fischölkomponente 400 g 30 gew.-%iges Fischhöl (EPA-Gehalt: 18 Gew.-%, DHA-Gehalt: 12 Gew.-%; Hersteller: Martens u. Co., Bergen, Norwegen) verwendet.

Beispiel 10

Man arbeitet auf die im Beispiel 8 beschriebene Weise mit dem Unterschied, daß man als Fischölkomponente 400 g Fischöl verwendet, das 9,2 Gew.-% EPA und 10,4 Gew.-% DHA enthält.

Beispiel 11

Mit bekannten Geräten und Verfahren werden Tabletten der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

angereichertes Dorschleberöl (DHA-Gehalt: 43 Gew.-%, EPA-Gehalt: 22 Gew.-%, Gehalt an Vitamin E: 0,1 Gew.-%)\|200,0 mg
Se-Hefepulver (Se-Gehalt: 1500 µg/g)	86,0 mg
Lactose	140,0 mg
Stärke	60,0 mg
Polyvinylpyrrolidon	3,5 mg
Magnesiumstearat	3,5 mg

Die Tabletten können gewünschtenfalls auf einer Dra giermaschine mit Zucker oder anderen Substanzen überzogen werden.

Claims

1. Arzneimittel, geeignet zur Einwirkung auf Herz und Kreislauf, mit einem Gehalt an Selen und gegebenen falls 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Träger-, Streck- und/oder Hilfsstoff(en) und/oder Antioxyda tionsmittel(n), dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoffe

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, daß der Alkylrest, für den R steht, ein sol cher mit 4 bis 6, insbesondere 5 oder 6, Doppelbin dungen ist.

3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn zeichnet, daß der Alkylrest, für den R steht, ein solcher mit 20 bis 24, insbesondere 20 bis 22, Koh lenstoffatomen ist.

4. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekenn zeichnet, daß die ungesättigte(n) Fettsäure(n) der allgemeinen Formel {Bestandteil b)} [eine] ω-3-Fett säure(n) ist beziehungsweise sind.

5. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekenn zeichnet, daß sie als ungesättigte Fettsäure(n) {Be standteil b)}, [eine] solche, welche aus Fischöl hergestellt ist beziehungsweise sind, enthalten.

6. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekenn zeichnet, daß sie als ungesättigte Fettsäure {Bestand teil b)} 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure enthalten.

7. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekenn zeichnet, daß sie als ungesättigte Fettsäure {Be standteil b)} 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure enthalten.

8. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekenn zeichnet, daß sie als selenhaltige[s] Mikroorganis mus beziehungsweise Mikroorganismen {Bestandteil a)} [eine] selenhaltige Hefe(n) enthalten.

9. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekenn zeichnet, daß sie den beziehungsweise die selenhal tigen Mikroorganismus beziehungsweise Mikroorganis men {Bestandteil a)} in Mengenanteilen von 5 bis 35 Gew.-%, insbesondere 15 bis 25 Gew.-% enthalten.

10. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekenn zeichnet, daß sie die angesättigte(n) Fettsäure(n) {Bestandteil b)} in Mengenanteilen von 95 bis 65 Gew.-%, insbesondere 85 bis 75 Gew.-%, enthalten.