CH677732A5 - - Google Patents

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CH677732A5
CH677732A5 CH1014/89A CH101489A CH677732A5 CH 677732 A5 CH677732 A5 CH 677732A5 CH 1014/89 A CH1014/89 A CH 1014/89A CH 101489 A CH101489 A CH 101489A CH 677732 A5 CH677732 A5 CH 677732A5
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Erzsebet-Hegedues Dr Radvany
Maria Dr Boros
Jenoe Dr Szilbereky
Gyoergy Dr Blasko
Bela Dr Gachalyi
Gizella-Nemes Hamar
Gabor Nemeth
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Biorex Kft
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Description

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CH677 732 A5
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein auf Herz und Kreislauf wirkendes Arzneimittelpräparat, das in erster Linie auf die thromboembolischen Zustände von Herz und Kreislauf wirkt. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Hersteilung dieses Arzneimittelpräparates.
Es ist bekannt, dass die <n-3-ungesättigten Fettsäuren einer Kettenlänge von 18-24 Kohlenstoffatomen über vorteilhafte biologische Eigenschaften verfügen. Von besonderer Bedeutung sind die Eikosa-pentaensäure (EPA) und die Dokosahexaensäure (DHA). Über die Wichtigkeit dieser beiden Säuren und ihre vielschichtigen biologischen Wirkungen berichten Dyerberg et al. (The Lancet, 15,117/1978/).
Über die wichtige Rolle, die die mehrfach ungesättigten Fettsäuren, in erster Linie EPA und DHA, bei hyperlipidämischen Erkrankungen und bei Thrombose spielen, ist von Goodnight et al. eine zusammenfassende Arbeit publiziert worden (Arteriosclerosis 2,87/1982/Review).
Als Wirkstoff EPA und DHA enthaltende Arzneimittelpräparate sind - In erster Linie zur Senkung des Cholesterinspiegels im Blut - in der DE-PS 3 438 630, ferner als Mittel zum Vorbeugen gegen die Entstehung von Thromben bei Herzkranken sowie gegen Aderverkalkung im Gehirn in den bekanntgemachten japanischen Patentanmeldungen Nr. 58.08 037 und 60.49 097 beschrieben.
Über die Eigenschaft von EPA und DHA, die Aggregation der Blutplättchen und damit die Thrombusbildung zu hemmen, sind zahlreiche Publikationen erschienen, zum Beispiel von Spencer und Caraega (Prostagl. Leukotrienes and Med. 23, 129/1986/) sowie von Knapp et al. (New Engl. Journ. of Med. 314. 937/1986/). •
Die antivirale Wirkung von EPA und DHA ist in US-PS 4 513 008 beschrieben.
Die aktiven Komponenten des Fischöls, unter anderem EPA und DHA, treten in der Biosynthese der PG-3-Reihe als Präkursor auf, gleichzeitig hemmen sie die Bildung der schädlichen Metabolite, zum Beispiel T XAg und T XBa, die in einer Kette komplizierter, von der Arachidonsäure ausgehender biochemischer Prozesse, der sog. «Arachidonsäure-Kaskade», entstehen.
Neben ihren zahlreichen günstigen Eigenschaften haben die mehrfach ungesättigten Fettsäuren jedoch auch die nachteilige pathologische Eigenheit, im menschlichen Organismus durch spontane Oxydationsmechanismen zersetzt zu werden, wobei aktive Aldehyde, unter anderem der für den Organismus schädliche Malonaldehyd, gebildet werden. Diese Aldehyde können in erster Linie mit den Bindegeweben in biologisch schädliche Wechselwirkungen treten, die zur sog. «ceroiden Lipofuscinose» führen können.
In den letzten Jahrzehnten hat die Forschung angefangen, sich mit der biologischen Wirkung der Mi-kroelemente und Spurenelemente zu beschäftigen. Dabei wurde erkannt, dass das Selen einer der für das Leben am wichtigsten, unentbehrlichsten Stoffe ist. Die günstige Wirkung des Selens beruht vor allem darauf, dass es die Glutathionperoxydase, genauer: deren prosthetische Gruppe aktiviert, die der wichtigste endogene Hemmfaktor der schädlichen Peroxydationsprozesse Ist.
Das Selen ist an sich eine wirksame blutdrucksenkende Substanz, es verbessert ischemische, hypo-xische und Infarktzustände des Herzens und verhindert die ceroide Lipofuscinose des Zentralnervensystems. Es Ist auch gegen Periodontitis (Zahnwurzelentzündung) wirksam. Seine Wirkung gegen Krebs ist bedeutend, es verhindert nachweislich auch die Möglichkeit der Entstehung von Krebs. Ausserdem kann Selen als mutagener Inhibitor verwendet werden.
Selen wird im Organismus nicht angehäuft, d.h. es muss für dauernden Nachschub Sorge getragen werden. Der Organismus nimmt Selen bis heute hauptsächlich in Form anorganischer Verbindungen, wie SeOa und NagSeOa, auf. Selenmangel verursacht Lebernekrosen, Absterben von Muskelgewebe, Destruktionen der Erythrocyten-Membran, Schädigungen der Bindegewebe, im EKG S-T-Elevation als Veränderung, und kann ferner das Kwashiosyndrom sowie Sclerosis multiplex verursachen.
Über die biologischen Wirkungen des Selens sind zusammenfassende Arbeiten erschienen, zum Beispiel von Thressa et al. (Nutrition Review 35. 7/1977/), von Shamberger (J. of Env. Path. and Tox. 4, 305/1980/) und von Masukawa et ai. (Experrenta 39,405/1983/).
Organische Selenverbindungen können durch präparative Synthese hergestellt werden, wie dies zum Beispiel Klaiman und Günther in ihrem Buch «Organic Sélénium Compounds, Their Chemistry and Bioio-gy» (John Wiley and Sons, Inc. New York/1973/) beschreiben. Organische Selenverbindungen können auch mit Hilfe von Mikroorganismen hergestellt werden. Dabei werden die Mikroorganismen auf mit Selen angereicherten Nährböden gezüchtet. Die dafür geeigneten Mikroorganismen nehmen das Selen auf, beziehen es in ihren Stoffwechsel ein und binden es an organische Substanzen, in erster Unie an Aminosäuren oder Fette (Danch und Chmielowsky: Pr. Nauk. Univ. Slask Katowich 1, 57/1985/ sowie Gennity et al.: Biochem. Biophys. Res. Commun. 118.176/1984/).
Es sind zahlreiche Mikroorganismen bekannt, die fähig sind, einzelne Elemente - so auch Selen - in ihrer Umgebung zu sammeln und in ihrem Organismus zu akkumulieren. Die Herstellung von mit Selen angereicherten Hefepilzen ist in US-PS 4 530 846 sowie in bekanntgemachten japanischen Patentanmeldungen Nr. 60.224 451 und 57.174 098 beschrieben. Die Anreicherung von neben Hefepilzen auch anderen Mikroorganismen, wie Bakterien, Strahlenpilzen und Fadenpilzen, mit Selen ist in der bekanntgemachten japanischen Patentanmeldung Nr. 78.148 587 beschrieben.
Die selenhaltige Hefe Wird in der bekanntgemachten japanischen Patentanmeldung Nr. 58.129 954 im Gemisch mit pflanzlichen Ölen zur Behandlung von Alterskrankheiten empfohlen.
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Ziel der Erfindung war die Ausarbeitung eines Arzneimittelpräparates, das die vorteilhaften Wirkungen von DHA und EPA mit denen der mittels spezieller Mikroorganismen hergestellten selenhaltigen organischen natürlichen Verbindungen vereint und gleichzeitig frei von den nachteiligen Eigenschaften der mehrfach ungesättigten Fettsäuren ist.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass dieses Ziel erreicht und ein zur Beseitigung der ceroiden lipofuscinösen Prozesse geeignetes Mittel hergestellt werden kann, wenn man selenhaltlge, für Menschen nicht-toxische Mikroorganismen mit mehrfach ungesättigten Fettsäuren kombiniert.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein auf Herz und Kreislauf wirkendes Arzneimittelpräparat, welches 0,5-50 Masse-% selenhaltlge Mikroorganismen und 99,5-50 Masse-% wenigstens zweifach ungesättigte Fettsäuren einer Kettenlänge von 18-24 Kohlenstoffatomen und/oder deren Derivate enthält, gewünschtenfalls in Kombination mit den in der Arzneimittelherstellung üblichen Streck- und/oder Trägerstoffen und gegebenenfalls Antioxydantien.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung des beschriebenen Arzneimittelpräparates. Für das Verfahren ist kennzeichnend, dass man 0,5-50 Masse-% selenhaltige Mikroorganismen, 99,5-50 Masse-% wenigstens zweifach ungesättigte Fettsäuren einer Kettenlänge von 18-24 Kohlenstoffatomen und/oder deren Derivate sowie gewünschtenfalls die in der Arzneimittelherstellung üblichen Streck- und/oder Trägerstoffe und gegebenenfalls Antioxydantien miteinander vermischt und zu Arzneimittelpräparaten formuliert.
Bevorzugt enthalten die erfindungsgemässen Arzneimittelpräparate Eikosapentaensäure (EPA) und Dokosahexaensäure (DHA) und selenhaltige Hefe.
Als Grundstoff für die die bevorzugt eine Komponente des Präparates bildenden cù-3-ungesâttigten Fettsäuren einer Kettenlänge von 18-24 Kohlenstoffatomen kommen die aus Süss- und Salzwasserfischen, in erster Linie aus Makrelen, Dorschen, Heringen, Sardinen, Tintenfischen sowie aus der Leber dieser Fische gewinnbaren Öle in Frage, zum Beispiel Dorschlebern! (Lebertran) und Haifischleberöl.
Die Fischöle enthalten neben EPA und DHA grosse Mengen an gesättigten Fettsäuren und an wenig ungesättigten Fettsäuren sowie nicht verseifbare Komponenten. Diese Bestandteile müssen entfernt werden, weil sonst das erfindungsgemässe Präparat, in höheren Dosen angewendet, die Kalorienzufuhr und den Triglyceridspiegel des Blutes erhöhen würde. Ausserdem können die nicht verseifbaren Bestandteile Steroide bzw. Cholesterin, Vitamin D (dessen Provitamin) und Vitamin A enthalten. Die Vitamine A und D werden im menschlichen Körper akkumuliert; mit einem diese Vitamine enthaltenden Präparat könnte eine für die angestrebte Wirkung erforderliche Langzeitbehandlung nicht vorgenommen werden. Deshalb ist es zweckmässig, die erwähnten Komponenten aus den Fischölen zu entfernen (gesättigte Fettsäuren, einfach ungesättigte Fettsäuren, nicht verseifbare Bestandteile, wie Cholesterin, Vitamin A, Vitamin D). Auf diese Weise werden EPA und DHA im Fischöl auf (zusammen) mehr als 50% angereichert.
Ais Mikroorganismen werden vorzugsweise für Menschen nicht toxische Stämme eingesetzt. Am geeignetsten sind dafür die auch in der Biotechnologie verbreitet eingesetzten Genera, wie zum Beispiel Lactobacillus, Leuconostoc, Pediococcus, Acetobacter, Streptococcus, Torula, Kluyverromyces, Candida, Brettanomyces, Brevibacterium, Saccharomyces, Torulopis, Pichia, Hansenula, Oidium, Rhodotor-ula, Trichospora, Pénicillium, Rhizopus, Mucor, Monascus, Aspergillus sowie andere für den menschlichen Genuss geeignete Arten,
Das erfindungsgemässe Präparat kann als die Oxydation hemmendes aktives Konservierungsmittel a-Tokoferol (Vitamin E), Glutathion oder herkömmliche Antioxydantien, zum Beispiel Butylhydroxytoluol, enthalten.
Als Träger-, Streck- und sonstige Hilfsmittel werden die in der Arzneimittelherstellung üblichen Zusatzstoffe, zum Beispiel Lactose, Stärke oder Magnesiumstearat, verwendet.
Die pharmakologischen Untersuchungen zeigten, dass das Präparat keine schädlichen Nebenwirkungen hat. Auch eine Dosis, die dem Hundertfachen der im mikrosomalen Enzymsystem der Ratte vorkommenden Mengen entspricht, verursachte keine Veränderungen. Durch die Behandlung mit dem Präparat wurde die Menge des im Organismus akkumulierten Lipofuscins im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle signifikant verringert. Die Hemmung- der Thrombozytenaggregation wurde an weiblichen Wistar-Rat-ten in 6 Wochen dauernden Versuchen eindeutig nachgewiesen.
Die optimale tägliche Dosis des Präparates beträgt bezogen auf ein durchschnittliches Körpergewicht von 70 kg 2 g. Die Ölkomponente enthält im Durchschnitt 22% EPA und 43% DHA. Die optimale tägliche Selendosis beträgt 100-300 [ig.
Die Vorteile des erfindungsgemässen Präparates können wie folgt zusammengefasst werden:
1.Es vereinigt die vorteilhaften Eigenschaften von EPA und DHA mit denen des Selens und der Hefe.
2. Es verringert oder beseitigt die schädlichen Wirkungen der bekannten fischölhaltigen Präparate, die sich aus dem Gehalt an gesättigten Lipoidkomponenten, zum Beispiel Sterinen, und an den Vitaminen A und D ergeben.
3. Bei Einnahme des Präparates braucht nicht mit ceroider Lipofuscinose, wie sie durch den Genuss mehrfach ungesättigter Fettsäuren auftritt, gerechnet werden.
4. Das Selen ist als natürliche Substanz angereichert in Mikroorganismen, zum Beispiel in Bakterien,
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Pilzen, Hefe enthalten. Das mit dem speziellen Mikroorganismus zusammen aufgenommene Selen wird besser resorbiert und übt seine vorteilhafte Wirkung besser aus.
5. Die organischen Selenverbindungen können, in Mikroorganismen, in erster Linie in Hefe angereichert, in Industriellem Masse und billig hergestellt werden.
6. Das Präparat ist wirksam gegen atopische Störungen und kann auch zur vorbeugenden Behandlung gegen Ekzeme, Asthma, allergische Erscheinungen, allergische Rhinitis und gegen Störungen mit atopischen Zusammenhängen, zum Beispiel Migräne, Crohn-Syndrom, Colitis mit Geschwüren, Otitis media, nephrotische Syndrome, Zuckerkrankheit verwendet werden. Insbesondere ist es wirksam gegen die Störungen des Kreislaufsystems, Apoplexie, thromboembolische Zustände, wie Gehirnblutung, Infarkt, das Keshan-Syndrom Jugendlicher, es ist femer zum Vorbeugen gegen die Entstehung der pathologischen Zustände geeignet.
Die als Komponente des erfindungsgemässen Präparates verwendeten (o-3-ungesättigten Fettsäuren können auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, die mit Selen angereicherten Mikroorganismen gemäss den Beispielen 2-6 hergestellt werden. Die Beispiele 7-9 zeigen die Herstellung des Präparates selbst.
Beispiel 1
24 kg Makrelenöl werden bei 50-60'C in 16 Liter Methanol gelöst. Unter Rühren werden der Lösung 8 kg 40%ige Natronlauge zugesetzt, und das Gemisch wird bei 60°C noch weitere 45 Minuten gerührt. Bei etwa 60°G werden der Lösung 20 kg 15%ige Salzsäure zugesetzt. Die Phasen werden voneinander getrennt, und die organische Phase wird zunächst mit 10 kg 15%iger Salzsäure und dann mit 180 Liter heissem Leitungswasser neutral gewaschen. Die dabei entstehenden Phasen werden erneut voneinander getrennt. Die ölige Phase wird mit 100 Liter Aceton versetzt, dann auf 45°C erwärmt, die Lösung von 3,8 kg LÌ0H-H2C !n 30 Liter Wasser wird zugegeben und das Gemisch nach einer halben Stunde Rühren über Nacht stehengelassen. Anderntags wird filtriert, das acetonische Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird mit 8 kg 15%iger Saizsäure angesäuert, dreimal mit Hexan ausgeschüttelt und die Hexanphase eingedampft. Wahrend der ganzen Reinigung wird unter Stickstoffatmosphäre gearbeitet. Am Ende erhält man 6,4 kg gereinigtes Fischöl.
Ein kg des auf die beschriebene Weise gereinigten Makrelenöls wird bei 60°G tropfenweise zu der Lösung von 3 kg Harnstoff in 9 Liter Methanol gegeben. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 2 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen lässt man das Gemisch über Nacht bei -10°C in der Tiefkühltruhe stehen. Anderntags wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Zu dem Eindampfrückstand werden 2,5 Liter halbverdünnte Salzsäure gegossen, dann wird mit Hexan ausgeschüttelt und die Hexanphase mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die Lösung eingedampft. Auf diese Weise erhält man 0,34 kg w-3-ungesättigte Fettsäuren. Jodzahl: 315; EPA-Gehalt: 24%, DHA-Gehalt: 42%.
Beispiel 2
In Glasballons von 5 Liter Volumen werden je 2 Liter sterilisiertes, flüssiges, Malzextrakt enthaltendes Nährmedium eingefüllt und mit 3 Masse-% Glucose angereichert. Nach Zugabe von 5 jig/ml Natrium-selenit wird der Ansatz mit Saccharomyces cerevisiae beimpft und dann unter Belüftung bei 32°C 72 Stunden lang kultiviert. In der 48. Stunde werden der Kultur weitere 5 ng/ml Natriumselenit zugesetzt. Nach dem Filtrieren werden die Zellen mit destilliertem Wasser mehrmals gewaschen und dann bei 68-70°C getrocknet. Das Material wird mikronisiert, der Selengehalt wird mit der Atomabsorptionsmethode bestimmt. Se-Gehalt: 2600 ng/g.
Beispiel 3
In Erlenmeyerkolben von 500 ml Volumen werden unter sterilen Bedingungen je 100 ml flüssiges, Hefeextrakt enthaltendes Nährmedium gefüllt. Nach Zusatz von 5 ng/ml Natriumselenit wird der Ansatz mit dem Pilz Aspergillus sojae beimpft und dann bei 28-30°C auf dem Schütteltisch inkubiert. Am 3. Tag werden der Kultur weitere 5 ng/ml Natriumselenit zugesetzt. Nach 5 Tagen wird die Festsubstanz abfiltriert, gewaschen und auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise getrocknet. Der wie in Beispiel 2 bestimmte Se-Gehalt beträgt 3000 ng/g.
Beispiel 4
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch die Hefe Torulopsis utilis. Der Selengehalt der Mikrobenmasse beträgt 1299 ng/g.
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Beispiel 5
In dem gemäss Beispiel 3 bereiteten Nährmedium wird Streptococcus thermophilus bei 45°C kultiviert. Das nach der Aufarbeitung erhaltene Mikrobenpulver hat einen Selengehalt von 4200 |ig/g.
Beispiel 6
Auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise wird Lactobacillus mesenteroides kultiviert. Das Nährmedium wird durch 1% Glucose und 2% Calciumcarbonat ergänzt. Selengehalt der Bakterienmasse: 3000 (xg/g.
Beispiel 7
Zu 150 g angereichertem Makrelenöl (EPA-Gehalt: 24%, DHA-Gehalt: 42%) werden 10 g selenhalti-ges Hefepulver gegeben (Se-Konzentration: 2600 ng/g). Das Gemisch wird homogenisiert und durch Zusatz von 0,15 g Vitamin E haltbar gemacht. Das Wirkstoffgemisch wird in Perlkapseln aus Weichgelatine oder in Weichgelatinekapseln gefüllt und in Blasenfolie gepackt.
Beispiel 8
Man arbeitet auf die im Beispiel 7 beschriebene Weise, verwendet jedoch die folgenden Ausgangsstoffe: 400 g 65%iges angereichertes Dorschleberöl (EPA-Gehalt: 22%, DHA-Gehalt: 43%), 100 g Hefepulver mit einem Se-Gehalt von 1200 ng/g und 0,4 g Vitamin E. Das Homogenisat wird in zur Aufnahme von 500 mg Wirkstoff geeignete Kapseln gefüllt.
Beispiel 9
Man arbeitet auf die im Beispiel 8 beschriebene Weise mit dem Unterschied, dass man als Fischölkom-ponente 400 g 30%iges Fischöl (EPA-Gehalt: 18%, DHA-Gehalt: 12%; Hersteller: Martens u. Co., Bergen, Norwegen) verwendet.
Beispiel 10
Man arbeitet auf die im Beispiel 8 beschriebene Weise mit dem Unterschied, dass man als Fischölkom-ponente 400 g Fischöl verwendet, das 9,2% EPA und 10,4% DHA enthält.
Beispiel 11
Mit bekannten Geräten und Verfahren werden Tabletten der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
angereichertes Dorschleberöl 200,0 mg (DHA-Gehalt: 43%, EPA-Gehalt: 22%, Gehalt an Vitamin E: 0,1%)
Se-Hefepulver (Se-Gehalt: 1500 p.g/g) 86,0 mg
Lactose 140,0 mg
Stärke 60,0 mg
Polyvlnyipyrrolidon 3,5 mg
Magnesiumstearat 3,5 mg
Die Tabletten können gewünschtenfalls auf einer Dragiermaschine mit Zucker oder anderen Substanzen überzogen werden.

Claims (8)

Patentansprüche
1. Auf Herz und Kreislauf wirkendes Arzneimittelpräparat, dadurch gekennzeichnet, dass es 0,5 bis 50 Masse-% selenhaltige Mikroorganismen und 99,5 bis 50 Masse-% wenigstens zweifach ungesättigte Fettsäuren einer Kettenlänge von 18 bis 24 Kohlenstoffatomen enthält.
2. Arzneimittelpräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es 5 bis 35 Masse-%, vorzugsweise 15 bis 25 Masse-%, selenhaltige Mikroorganismen enthält.
3. Arzneimittelpräparat nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass es 95 bis
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 677 732 A5
65 Masse-%, vorzugsweise 85 bis 75 Masse-%, wenigstens zweifach ungesättigter Fettsäuren einer Kettenlänge von 18 bis 24 Kohlenstoffatomen enthält.
4. Arzneimittelpräparat nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es ungesättigte Fettsäuren aus dem Öl von Seefischen enthält.
5. Arzneimittelpräparat nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es als ungesättigte Fettsäuren 5,8,11,14,17-Eikosapentaensäure und 4,7,10,13,16,19-Dokosahexaensäu-re enthält.
6. Verfahren zur Herstellung eines auf Herz und Kreislauf wirkenden Arzneimitteipräparates, dadurch gekennzeichnet, dass man 0,5 bis 50 Masse-% selenhaltige Mikroorganismen und 99,5 bis 50 Masse-% weigstens zweifach ungesättigte Fettsäuren einer Kettenlänge von 18 bis 24 Kohlenstoffato-men zu Arzneimittelpräparaten formuliert.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ungesättigte Fettsäuren aus dem Öl von Seefischen verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als ungesättigte Fettsäuren 5,8,11,14,17-Eikosapentaensäure und 4,7,10,13,16,19-Dokosahexaensäure verwendet.
6
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