JPH0222228A - 心血管系に作用する製剤組成物およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、心血管系の血栓塞栓状態に特に作用する製剤
組成物に関する。

また本発明は、上記製剤組成物の製造方法にも関する。

〔従来の技術〕

炭素数１８〜２４のω−３不飽和脂肪酸には、優れた生
物学的特性があることが知られている。これらの化合物
のうち、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、およびドコ
サヘキサエン酸（ＤＮＡ）　）は特に優れている。

ダイエルベルブ（Ｄｙｅｒｂθｒｇ）ら［ランセット（
ＴｈｅＬａｎｃｅｔ）　、　１５巻（１９７８年）１１
７ページ］は、これら２酸の重要性、およびそれらの多
様な生物学的作用を指摘している。

グツドナイト（Ｇｏｏｄｎｉｇｈｔ）ら［アーテリオス
クレローシス（Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、
　　２巻（１９８２年）８７ペ一ジ総説編］は、高脂質
血症および血栓性疾患におけるポリ不飽和脂肪酸、特に
ＥＰＡとＤＨＡの重要な役割に関連した作用を要約して
いる。

活性成分としてのＥＰＡおよびＤＨＡ含有の製剤組成物
は、例えば血中コレステロール濃度の降下作用に関して
は、西ドイツ国特許公開公報第３．４３８，６３０号に
、また脳硬化症に対し、さらに心臓疾患に罹患した患者
における血栓形成の予防に関しては、特開昭５８−０８
０３７号公報、および特開昭６０−４９０９７号公報に
記載されている。

いくつかの論文においては、ＥＰＡおよびＤＨＡの血小
板凝集に対する阻害作用、したがってまた、血栓形成に
対する阻害作用がもっばら取り扱われている［スペンサ
ー（Ｓｐｅｎｃｅｒ）およびカレーガ（Ｃａｒａｅｇａ
）　：プロスタグランジンズ・μイコトリエンズ・アン
ド・メディシン（Ｐｒｏｓｔａｇｌ、Ｌｅｕｃｏｔｒｉ
ｅｎｅｓａｎｄ　Ｍａｄ、）、２３巻（１９８６年）１
２９ページ；ナツプ（Ｋｎａρρ）ら：ニューイングラ
ンド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｎｅｗ　Ｅｎｇ
ｌ、Ｊ、Ｍｅｄ、）、３１４巻（１９８６年）９３７ペ
ージ］。

ＥＰＡおよびＤＨＡの抗ウィルス作用については、米国
特許用４，５１３，００８号明細書に記載されている。

魚油の活性成分、例えばＥＰＡおよびＨＤＡは、第３群
プロスタグランジンの生合成の際の前駆体であり、アラ
キドン酸を出発点とする一連の複雑な生化学的過程であ
る、いわゆる「アラキドン酸カスケード」において生じ
るトロンボキサン（ＴＸ）Ａ、およびＴＸＢ□のような
、有害な代謝産物の生成を阻害する。

ポリ不飽和脂肪酸には、いくつかの有益な作用の他に、
人体内において自発的に酸化分解が起こることがある。

その結果、生体に有害なマロンジアルデヒドのような活
性アルデヒド生成の原因となるという、病理的に不都合
な特性がある。これらのアルデヒドは、主に結合組織と
、ある種の生理的に有害な方向に反応する可能性があり
、中枢神経系のいわゆる「セロイド性リポフスチン症」
を誘発することがある。

微量元素、あるいは痕跡元素の生物学的作用に関する研
究が、過去１０年間に開始されている。

その結果、セレンは生命にとって最も重要かつ不可欠の
物質であることが知られるようになった。

セレンは、グルタチオンペルオキシダーゼなる酵素の補
欠分子団に不可欠の成分であることから、その優れた作
用も、主としてグルタチオンペルオキシダーゼに対する
活性化作用に基づいている。

この酵素は、有害な過酸化過程に対する最も重要な内因
性阻害剤である。

セレン自身には血圧降下作用があり、心臓の虚血、低酸
素症、梗塞などの状態を改善し、また、セロイド性リボ
フスチン症を抑止し、その上、歯根膜炎に対しても、有
益な作用を及ぼす。抗癌活性も顕著であり、癌疾患発症
の蓋然性を低下させる。更に、突然変異誘発の阻害剤と
しても考えられている。

セレンは、体内に蓄積されることがなく、したかって、
絶えず補給されなければならない、従来は、セレンは、
主に無機化合物、例えば二酸化セレンあるいは亜セレン
酸ナトリウムの形で生体に取り込ませてきた。肝壊死、
筋壊死、赤血球膜の破壊、間質病変、心電図におけるＳ
Ｔ波の上昇、マルベリー心症候群、クワジオルコル症候
群（蛋白質の栄養失調）、多発性硬化症など、多数の病
変あるいは疾患が、セレンの欠乏によって生起すること
が証明されている。

セレンの生物学的作用に関しては、ドレッサ（Ｔｈｒｅ
ｓｓａ）ら［ニュートリッション・レビュー（Ｎｕｔｒ
ｉｔｉｏｎ　Ｒｅｖ、）、３５巻（１９７７年）７ペー
ジコ、シャンバーガー（Ｓｈａｍｂｅｒｇｅｒ）［ジャ
ーナル・オブ・エンピロンメンタル・バソロジー・アン
ド・トキシコロジ−（Ｊ　、　Ｅｎｖｉｒｏｎ　、　Ｐ
ａｔｈｏｌ　、　Ｔｏｘｉｃｏｌ　、　）、４巻（１９
８０年）３０５ページ］、あるいはマスカワ（Ｍａｓｕ
ｋａｗａ）ら［エクスペリエンチア（Ｅｘｐａｒｉａｎ
ｔｉａ）　、　３９巻（１９８３年）４５０ページ］に
よって詳細な報告が発表されている。

有機セレン化合物は、例えば、［有機セレン化合物、そ
の化学と生物学Ｊ（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｅｌｅｎｉｕｍ
Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｔｈｅｉｒ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ、ニューヨーク市ジョン・ワ
イリー・アンド・サンズ社、１９７３年）と題する著書
中で、フライマン（Ｋｌａｉｍａｎ）およびギュンター
（Ｇｕｎｔａｒ）が記載している合成方法によって得ら
れる。

その上、有機セレン化合物は、微生物の利用によっても
生成することができる。後者の方法によれば、微生物は
、無機セレン化合物を強化した培養液を用いて培養され
る。この目的に適した微生物は、セレンを取り込み、こ
れをその代謝経路に組み込みつつ、有機質、最も一般的
には、アミノ酸あるいは脂肪と結合させる。

このことは、ダンク（Ｄａｎｃｈ）およびクミエロフス
キ−（Ｃｈｍｉｓｌｏｖｓｋｙ）　［プロイズドベニヤ
・ナウカ・ウニベルシタ・シロンスフ・カドピッチ（Ｐ
ｒ。

Ｎａｕｋ、Ｕｎｉｖ、５ｌａｓｋ　Ｘａｔｏｗｉｃｈ、
）、１巻（１９８５年）５７ページ］により、またジエ
ニティー（Ｇｅｎｎｉｔｙ）ら［バイオケミカル・アン
ド・バイオフィジカル・リサーチ・コミユニケージ目ン
ズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ。

Ｃｏａ＋ｍｕｎ、）、　１１８巻（１９８４年）１７６
ページコによって発表されている。

外部環境からセレンのようないくつかの元素を回収し、
自身の体内に蓄積する能力を有する微生物は、数多く知
られている。

セレンに富む酵母の製造に関しては、米国特許筒４，５
３０，８４６号明細書、特開昭６０−２２４４５１号公
報および特開昭５７−１７４０９８号公報に記載がある
。

酵母の他にも細菌、放線菌、および叢生菌など、他の微
生物のよるセレンの濃縮が、特開昭５３−１４８５８７
号公報に記載されている。

特開昭５８−１２９９５４号公報によれば、植物油との
混合物中のセレン含有酵母は、老人性疾患の治療に利用
し得ることが示唆されている。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明の目的は、天然の有機セレン含有微生物の優れた
特性をＤＨＡおよびＥＰＡの特性と結合させ、同時に、
ポリ不飽和脂肪酸の不利な特性を排除することが可能と
なるような、心血管系に作用する新規製剤組成物を提供
することである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、上記の課題を完全に解決することができ１人
体に適用した場合にも無害なセレン含有微生物をポリ不
飽和脂肪酸とともに用いることによって、セロイド性リ
ポフスチン症の除去に有用な組成物を得ることができる
との認識に基づくものである。

したがって本発明は、０．５〜５０重量％のセレン含有
微生物と、９９．５〜５０重量％の少なくとも２個以上
の不飽和結合を有する炭素数１８〜２４の脂肪酸または
その誘導体と、製薬工業において一般に用いられるキャ
リヤーまたは添加剤と、選択使用の抗酸化剤とを含む心
血管系に作用する製剤組成物に関する。

また本発明は、０．５〜５０重量％のセレン含有微生物
と、９９．５〜５０重量％の少なくとも２個以上の不飽
和結合を有する炭素数１８〜２４の脂肪酸またはその誘
導体と、製薬工業において一般に用いられる選択使用の
キャリヤーまたは添加剤と１選択使用の抗酸化剤とを、
製薬工業にける通常の方法を用いて混合する段階からな
る上記組成物の製造方法にも関する。

本発明による組成物には、セレンを含有する酵母ととも
に、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキ
サエン酸（ＤＨＡ）が適宜に含まれ°〔いる。

組成物の１成分である炭素数１８〜２４のω−３不飽和
脂肪酸の原料としては、主として、サバ、タラ、ニシン
、イワシ、イカなどの海産あるいは淡水産の各種魚介類
から得られる油、並びにこれらの魚類の肝臓から得られ
る、例えばタラ肝油およびサメ肝油などを用いることが
できる。

ＥＰＡおよびＤＨＡ以外にも、魚油には大量の飽和脂肪
酸が、不飽和度の低い脂肪酸、およびその他の加水分解
のできない成分とともに含まれている。

したがって、魚油から製造した治療用組成物の投与は１
体内に取り込まれるカロリー量、および血中のトリグリ
セリド濃度を敏感に上昇させることになるので、このよ
うな成分の除去が非常に重要である。

加水分解のできない成分の中には、コレステロール、ビ
タミンＤ（およびそのプロビタミン）、またはビタミン
Ａなどのステロイドが含まれている。

これらのビタミンを含有する組成物を用いた場合。

所望の効果をあげるに必要な長期投与は、ビタミンＤお
よびＡが人体内に蓄積されるために不可能となることが
ある。

したがって、飽和脂肪酸、僅かに不飽和の脂肪酸、およ
び、例えばコレステロール、ビタミンＡおよびＤなどの
加水分解できない成分は、魚油がら除去しなければなら
ない、このようにして、魚油中のＥＰＡおよびＤＨＡの
全量は、５０％以上まで高められる。

人体に無害、かつその栄養素の消費に寄与し得る微生物
の菌株の利用は適切であるに の目的には、乳酸菌、ロイコノストク、ペジオコックス
、酢酸菌、連鎖球菌、トルラ、フリユベロミセス、カン
ジダ、プレタノミセス、ブレビバクテリウム、酵母菌、
トルロプシス、ピキア、ハンセヌラ、オイジウム、ロー
ドトルラ、トリコスポラ、アオカビ、クモメスカビ、ケ
カビ、ベニコ・ウジカビ、コウジ力ビなどのように、人
体にょる栄養素の消費に有用であり、生物工学上広く用
いられる種属が最も好都合である。

本発明の組成物の酸化を阻害する目的には、有効な保存
剤として、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、グルタ
チオン、あるいは、ブチルヒドロキシトルエンのような
公知の抗酸化剤を用いるのが適切である。

賦形剤または製剤用担体としては、乳糖、澱粉、あるい
はステアリン酸マグネシウムのような、製薬工業におい
て一般に用いられる物質を用いることができる。

薬学的研究によれば、通常の投与量の１００倍の量を用
いた場合にも、ラット肝のミクロソーム酵素系において
、どのような変化も認めることはできなったことから、
本組成物は、健康を害するような副作用は皆無であるこ
とが証明されている。

生体内に蓄積されるリボツクシンの量は、本組成物を用
いた治療後に対照群と比較したところ、顕著に減少した
０本発明の組成物をメスのウィスター系ラットに６週間
与えて行なわれた研究にょれば、明瞭な血小板凝集阻害
作用が認められた。

本組成物の（平均体重を７０ｋｇとして計算した）最適
な有効投与日量は、０．１〜５ｇである。油性成分には
、平均２２％のＥＰＡ、および、４３％のＤＨＡが含ま
れている。セレンの有効投与日量は、１００〜３００μ
ｇである。

本発明の組成物の主要な利点を要約すれば、次の通りで
ある。

１　、ＥＰＡおよびＤＨＡ、ならびにセレンおよび酵母
の優れた特性が複合されている。

２、ステロール、あるいはビタミンＡおよびＤのような
飽和脂質成分によって誘発される、低存の魚油含有組成
物の有害な作用が減少あるいは除去されている。

３、ポリ不飽和脂肪酸の消費の際に生起する「セロイド
性リポフクシン症」の可能性が排除されている。

４、組成物には、細菌、真菌、あるいは酵母のような微
生物中に濃縮された、天然物質としてのセレンが含まれ
ている。すなわち、特定の微生物とともに投与されたセ
レンは、より効率良く吸収され、その好ましい作用がよ
り効果的に発揮される。

５．有機化合物中に結合されたセレンは、酵母を主とす
る微生物において特異的に濃縮され、低コストで大量に
製造することができる。

６、組成物は、アトピー性障害の症例において好ましい
治療作用を表わし、湿疹、喘息、アレルギー症状、アレ
ルギー性鼻炎、または、偏頭痛、クローン病、潰瘍性大
腸炎、中耳炎、ネフローゼ症候群、および糖尿病のよう
なアトピー性障害の予防処置に役立つ。心血管系障害の
治療、すなわち、卒中の発見、および、心臓発作、心筋
梗塞、若年者のケシャン症候群のような血栓塞栓症状態
の治療に、ならびに異常な状態の予防には特に有効であ
る。

〔実施例〕

以下、実施例に基づき、本発明の詳細な説明する。ただ
し、これは本発明を制約するものではな塾１゜ 本発明の組成物において用いられるω−３ポリ不飽和脂
肪酸は、実施例１に従って製造され、一方、セレンに富
む微生物は、実施例２〜６に記載の方法で製造される６
本発明の製剤組成物を用いた例は、実施例７〜９におい
て説明されている。

失庭銖よ ６０℃にてメタノールｌｆｌに攪拌しつつ溶解させたサ
バ油２４ｋｇに、４０％の水酸化ナトリウム８ｋｇを５
０〜６０℃にて滴加する６次いで、混合液を６０’Ｃに
て更に４５分間攪拌する。はぼ６０℃の溶液に１５％の
塩酸２０ｋｇを添加した後、液層を分離し、有機層を１
５％の塩酸１０ｋｇを用いて洗浄し１次いで温水道水１
８０　Ｑを用いて中性になるまで洗浄する。再び液層を
分離し、アセトン１００２を油相に添加し、これを約４
５℃に加熱し、水３０Ｑに溶解させた水酸化ナトリウム
３．８ｋｇを添加する。３０分間攪拌した後、混合液を
１晩放置し、次いで、これを濾過して、濾液のアセトン
を蒸発させる。

残った溶液に、１５％の塩酸約８ｋｇを加えて酸性化し
、ヘキサン溶液を用いて抽出を３回繰返し、ヘキサン溶
液を蒸発させる。精製′作業の全体にわたって、窒素雰
囲気を用いる。このようにして、精製魚油６．４ｋｇが
得られる。

上記に記載の精製サバ油１ｋｇを、メタノール９Ｑに尿
素３ｋｇが含まれる溶液に６０”Ｃにて滴加する。

混合液を、そのままの温度に保って２時間攪拌し、次い
で冷却する。これを−１０℃にて１晩放置し、次いで、
濾過を行い、濾液を蒸発させる。残った溶液に１＝１の
塩酸２．５Ｑを添加し、混合液を１５分間攪拌する。

ヘキサンを用いて抽出後、水を用いて中性になるまでヘ
キサン相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し
、蒸発を行うと、ω−３ポリ不飽和脂肪酸０．３４ｋｇ
が得られる。沃素価は３１５、ＥＰＡ２４％およびＤＨ
Ａ４２％が含まれている。

失凰貫Ｉ 滅菌した麦芽エキス液体培地２Ｑを、それぞれ５リット
ル入りのガラス瓶に注入し、３重量％のグルコースを加
えて培養液を強化する。

５μｇ／腸ａの亜セレン酸ナトリウムを添加後、これに
コウボキンの一種、サツ力ロミヶス・セレビジアエ（Ｓ
ａｃｃｈａｒｏｍ　ａｓｓ　ｃｅｒａｖｉｓｉａｅ）を
播種し、次いで１通気しつつ、３２℃にて７２時間培養
する。培養開始後４８時間目に、培地に５μｇ／■Ｑの
亜セレン酸ナトリウムを更に添加する。

濾過後、水を用いて細胞を数回洗浄し、６８〜７０℃に
て乾燥させる。微粉化処理後、原子吸光度を利用してセ
レン含量を測定し、２，６００μｇ／ｇという値が得ら
れた。

夾直涯ｌ 酵母エキス液体培地１００■Ｑを、それぞれ５００ミリ
リットル入りエルレンマイヤーフラスコに滅菌状態で注
入する。５μｇ／■Ωの亜セレン酸ナトリウムを添加後
、培養液にコウジカビの一種、アスペルギルス・ソジャ
エ（ハ理」大は肚塾走阻）を播種し、次いで、２８〜３
０℃に振盪する。

培養開始後３日目に、培地に５μｇ１ｍΩの亜セレン酸
ナトリウムを更に添加する。５日後に乾燥物を濾取し、
実施例２に記載の要領で洗浄・乾燥を行う、微粉化処理
後、原子吸光度を利用して試料のセレン含量を測定し、
３　、０００μｇ／ｇという値が得られた。

ス】１１先 実施例３に記載の工程に従うが、コウジカどの代わりに
、酵母の一種、トルロプシス・ニーティリス（４ｕｔｉ
ｌｉｓ）を用いる。培養中に得られた菌体には、１　、
２００ｇｇ／ｇのセレンが含まれていた。

ヌ】ｕ１可 実施例３に記載の要領で作成した培養液を用い。

４５℃にて、連鎖球菌の一種、ストレプトコックス・テ
ルモフィルス（Ｓｔｒｅ　ｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｔｈｅｒ
＋ｓｏ　ｈｉｌｕｓ）を培養する。培養および収穫後に
得られた微生物粉末には、　４，２００ｇｇ／ｇのセレ
ンが含まれていた。

尖適且旦 実施例３に記載の要領で、乳酸菌の一種、ラクトバチル
ス・メセンテロイデス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｍ
ｅｓｅｎｔｅｒｏｉｄｅｓ）を培養するが、培養液に１
％のグルコースおよび２％の炭酸カルシウムを添加して
、これを強化する。３，０００ｇｇ／ｇのセレンを含有
する菌体が得られた。

失庭涯Ｉ セレンを含有する酵母の粉末１０ｇ（セレン含有量は２
　、６００ｇｇ／ｇ）を、６５％の強化サバ油（ＥＰＡ
２４％およびＤＨＡ４２％を含有）１５０ｇに添加する
。混合物の均−化機、ビタミンＥ０．１５ｇを添加して
保存する。このようにして得られた活性薬剤を、軟ゼラ
チンカプセルに充填し、ブリスターホイル内に封入する
。

夾直涯炙 実施例７に記載の要領で行うが、開始物質は、次のもの
を用いる。すなわち、ＥＰＡ含量が２２％。

ＤＨＡ含量が４３％の６５％強化タラ肝油４００　ｇ、
セレン含量が１　、２００ｇｇ／ｇの酵母粉末１００ｇ
、およびビタミンＥ　Ｏ，４ｇである。均一化した混合
物を、活性薬剤５００ｍ　ｇを収納可能なカプセルに充
填する。

失に透見 実施例８に記載の要領で行うが、魚油成分としては、ノ
ルウェー国ベルゲン市マルテンズ社製造の３０％の魚油
（ＥＰＡ１８％、ＤＨＡ１２％を含有）４００ｇを用い
る。

失適勇Ｕ 実施例８に記載の要領で行うが、魚油成分としては、Ｅ
ＰＡ９．２％およびＤＨＡＩｏ、４％を含有する魚油４
００　ｇを用いる。

失に銭旦 公知の製剤機器および方法を用いて、下記の組成の錠剤
を製造する。

ＥＰＡおよびＤＩ（Ａを強化し、ビタミンＥＯ，１％を
含有するタラ肝油（ＤＨＡ含量は４３％、　ＥＰＡ含量
は２２％）　　２００．０履ｇセレン含有酵母粉末（セ
レン含量はｉ　、　ｓｏｏμｇ／ｇ）　　８６．０ｍｇ
乳　　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１４０．０ｍｇ澱　　　　粉　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　６０．０−ｇポリビニル−ピロリドン　
　　　　　　　　　　　　　３．５ｍｇステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　　　　　　　３．５ｍｇ所望に
より、打鍵機を用いる際に、錠剤を糖類その他の物質で
被覆することもできる。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）０．５〜５０重量％のセレン含有微生物と、９９
   ．５〜５０重量％の少なくとも２個以上の不飽和結合を
   有する炭素数１８〜２４の脂肪酸またはその誘導体と、
   製薬工業において一般に用いられている選択使用のキャ
   リヤーまたは添加剤と、選択使用の抗酸化剤とからなる
   ことを特徴とする心血管系に作用する製剤組成物。
2. （２）５〜３５重量％のセレン含有微生物と、９５〜６
   ５重量％の不飽和脂肪酸あるいはその誘導体とからなる
   請求項（１）記載の心血管系に作用する製剤組成物。
3. （３）１５〜２５重量％のセレン含有微生物と、８５〜
   ７５重量％の不飽和脂肪酸とからなる請求項（１）記載
   の心血管系に作用する製剤組成物。
4. （４）不飽和脂肪酸として、海産の魚油から抽出した脂
   肪酸を用いる請求項（１）記載の心血管系に作用する製
   剤組成物。
5. （５）不飽和脂肪酸として、５，８，１１，１４，１７
   −エイコサペンタエン酸、および４，７，１０，１３，
   １６，１９−ドコサヘキサエン酸を用いる請求項（１）
   記載の心血管系に作用する製剤組成物。
6. （６）０．５〜５０重量％のセレン含有微生物と、９９
   ．５〜５０重量％の少なくとも２個以上の不飽和結合を
   有する炭素数１８〜２４の脂肪酸またはその誘導体と、
   製薬工業において一般に用いられているキャリヤーまた
   は添加剤と、選択使用の抗酸化剤とを、製薬工業にける
   通常の方法を用いて混合することを特徴とする心血管系
   に作用する製剤組成物の製造方法。
7. （７）５〜３５重量％のセレン含有微生物と９５〜６５
   重量％の不飽和脂肪酸とを混合する請求項（６）記載の
   心血管系に作用する製剤組成物の製造方法。
8. （８）１５〜２５重量％のセレン含有微生物と８５〜７
   ５重量％の不飽和脂肪酸とを混合する請求項（６）記載
   の心血管系に作用する製剤組成物の製造方法。
9. （９）不飽和脂肪酸として、海産の魚油から抽出した脂
   肪酸を用いる請求項（６）記載の心血管系に作用する製
   剤組成物。
10. （１０）不飽和脂肪酸として、５，８，１１，１４，１
    ７−エイコサペンタエン酸、および４，７，１０，１３
    ，１６，１９−ドコサヘキサエン酸を用いる請求項（６
    ）記載の心血管系に作用する製剤組成物の製造方法。