DD280904A5 - Verfahren zur herstellung von auf das herz-kreislauf-system wirkenden arzneimittelpraeparaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von auf das herz-kreislauf-system wirkenden arzneimittelpraeparaten Download PDF

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Abstract

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von auf das Herz-Kreislauf-System wirkende Arzneimittelpraeparate. Die erfindungsgemaess hergestellten Praeparate enthalten 0,5-50 Ma.-% selenhaltige Algen sowie 99,5-50 Ma.-% mindestens zwei ungesaettigte Bindungen enthaltende Fettsaeuren mit 18-22 Kohlenstoffatomen, gewuenschtenfalls zusammen mit Zusatzstoffen und Antioxydanten.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von auf das Herz-Kreislauf-System wirkenden Arzneimittelpräparaten.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Es ist bekannt, daß die ungesättigten ω-3-Fettsäuren mit 18-22 Kohlenstoffatomen vorteilhafte biologische Eigenschaften besitzen. Unter ihnen sind die Eicosapentaensäure (EPA) und die Dokosahexaensäure (DHA) von herausragender Bedeutung.
Auf die Wichtigkeit und die vielschichtige biologische Wirkung dieser beiden Säuren verweisen Dyerberg und Mitarbeiter (The Lancet 15,117(19781).
Die mit der wichtigsten Rolle der mehrfach ungesättigten Fettsäuren, unter ihnen in erster Linie der EPA und der DHA, bei Hyperlipidämie und thrombotischen Erkrankungen zusammenhängenden Wirkungen werden zusammenfassend von Goodnight und Mitarbeitern (Arteriosclerosis 2/2/2/, 87 11982] Review/ beschrieben.
Als Wirkstoff EPA und DHA enthaltende Arzneimittelpräparate werden beispielsweise in der DE-PS Nr.3438630, in ers!er Linie zur Senkung des Cholesterinspiegels des Blutes, weiterhin in den japanischen Offenlegungsschriften Nr. 5808037 und 60.49097 zur Vorbeugung gegen Thrombose bei Herzkranken und gegen cerebraie Arteriosclerose beschrieben.
Zahlreiche Publikationen beschäftigen sich außerdem mit der die Thrombocytenaggregation und somit die Entstehung von Thrombose hemmenden Wirkung von EPA und DHA, so zum Beispiel die Artikel von Spencer und Caraega (Prostagl.
Leucotrienesand Med.23,129 (19861) sowie Knoppund Mitarbeiter (New Engl. Journ. of Med.314, 937 (19861), Die antivirelle Wirkung von EPA und DHA beschreibt die US-PS Nr.4513008.
Die aktiven Komponenten von Fischöl, wie die EPA und die DHA, wirken bei der Biosynthese der PG-3-Reihe als Prekursor..
gleichzeitig hemmen sie die Kette der von Arachidonsäure ausgehenden komplizierten biochemischen Vorgänge, die Entstehung von bei der sogenannten „Arachidonsäure-Kaskade" entstehenden Metaboliten mit schädlicher Wirkung, wie zum Beispiel von TXA2 und TXB2.
Die mehrfach ungesättigten Fettsäuren haben neben zahlreichen günstigen Eigenschaften auch die nachteilige pathologische Eigenschaft, daß sie im menschlichen Organismus bei der Entstehung von aktiven Aldehyden, unter anderem von für den Organismus schädlichem Malonaldehyd, über einem spontanen Cxydationsmechanismus zerfallen. Diese Aldehyde können in erster Linie mit dem Bindegewebe eine physiologisch schädliche Reaktion eingehen, was zu der sogenannten „ceroiden Lipofuscinose" führen kann.
Es ist weiterhin bekannt, daß die Algen von der Menschheit seit Urzeiten vielseitig zur Nahrungs-und Fütterungszwecken genutzt wurden. So konsumieren vor allem die fernöstlichen Völker Meeralgen, neuerdings werden diese aber auch von breiten Kreisen der entwickelten Länder in getrockneter beziehungsweise Tablettenform verzehrt.
Die Algen sind Träger sehr wertvoller Nährstoffe, in getrockneter Form enthalten sie die zum gesunden Leben notwendigen Stoffe, wie zum Beispiel Vitamine, Proteine, Piotein-Mikroelement-Komplexe, Saccharide, mehrfach ungesättigte Fettsäuren
Allgemeine und detaillierte Ausführungen zu den Algen sind beispielsweise in dem Buch von Zajic: Properties and Products of Algae (Edition Planum, New York, 1970) zu finden.
In den letzten Jahrzehnten begann man, sich in der Forschung mit der physiologischen Wirkung der Mikroelemente und Spurenelemente zu befassen. So wurde bekannt, daß das Selen einer der wichtigsten essentiellen Stoffe für das Leben ist. Die günstige Wirkung des Selens beruht in erster Linie darauf, daß es die Glutathionperoxydase, genauer deren prostetische Gruppe, die der wichtigste Hemmer der schädlichen Peroxydationsvorgänge ist, aktiviert Das Selen ist an sich ein wirksamer blutdrucksenkender Stoff, es verbessert den ischämischen, hypoxischen und irfarktiösen Zustand des Herzens und verhindert die ceioide Lipofuscinose des Zentralnervensystems. Auch bei Periodontitis !Wurzelhautentzündung) ist es wirksam. Seine Wirkung gegen Krebs ist bedeutend, es verringert mit Sicherheit die Möglichkeit der Entstehung von Krebs. Außerdem kann es auch als mutagener Inhibitor angewendet werden.
Das Selen häuft sich nicht im Organismus an, daher muß dauernd für Nachschub gesorgt werden. Seine Aufnahme erfolgte bisher hauptsächlich in Form von anorganischen Verbindungen, wie SeO2 und Na2SeO3. Selenmangel kann Lebernekfose, Muskolnekrose, Destruktion der Erythrozytenmembran, Bindegewebsschäden zur Folge haben, er kann weiterhin als EKG-Vfiränderung eine S-T-Elevation, Kwashiorkor Syndrom und Sclerosia multiplex verursachen.
Einen umfassenden Artikel über die biologischen Wirkungen des Selens veröffentlichten Thressa und Mitarbeiter (Nutrition Review 35,7 [1977]), Shamberger (J. of Env. Path, and Tox.4,305 (19801) sowei Masukawa und Mitarbeiter (Experientia 39,405 (19831).
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung war die Bereitstellung eines in erster Linie auf Herz und Kreislauf wirkenden Arzneimittelpräparates, welches die Vereinigung der vorteilhaften Eigenschaften der mehrfach ungesättigten Fettsäuren völlig ausschließt.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von auf das Herz-Kreislauf-System wirkenden Arzneimittelpräparaten zur Verfügung zu stellen.
Die Erfindung beruhtauf der Erkenntnis, daß das obige Ziel uneingeschränkt erreichbar ist, wenn selenhaltige Algen zusammen mit mehrfach ungesättigten Fettsäuren verwendet werden.
Daher bilden Gegenstand der Erfindung auf das Herz-Kreislauf-System wirkende erfindungsgemäß hergestellte Arzneimittelpräparate die 0,5-50Ma.-% selenhaltige Algen sowie 99,5-50Ma.-% mindestens zwei ungesättigte Bindungen enthaltende Fettsäuren mit 18-22 Kohlenstoffatomen oder deren Derivate gewünschtenfalls zusammen mit in der Arzneimittelherstellung gebräuchlichen Träger- und/oder Hilfsstoffen und gegebenenfalls mit einem Antioxydanten enthalten.
Ferner ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittelpräparate. Erfindungsgemäß geht man derart vor, daß man 0,5-50 Ma.-%, vorzugsweise 5-35Ma.-%, zweckmäßigerweise 15-25 Ma.-%, selenhaltige Algen sowie 99,5-50Ma.-%, vorzugsweise 95-65 Ma.-%, zweckmäßiger 85-75Ma.-%, mindestens zwei ungesättigte Bindungen enthaltende Fettsäuren mit 18-22 Kohlenstoffatomen oder deren Derivate gewünschtenfalls mit in der Arzneimittelherstellung gebräuchlichen Träger- und/oder Hilfsstoffen und gegebenenfalls mit Antioxydanten auf an sich bekannte Weise zu einem Arzneimittelpräparat formuliert.
Die Herstellung der selenhaltigen Algen ist in unserer gleichzeitig eingereichten Patentanmeldung Nr. (ungarische Patentanmeldung Nr. 585/88) beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Präparate enthalten vorteilhafte Eicosapentaensäure (EPA) und Dokosahexaensäure (DHA) als ü<-3 ungesättigte Fettsäuren mit 18-22 Kohlenstoffatomen.
Als Grundsubstanz der ungesättigten ω-3-Fettsäuren mit 18-22 Kohlenstoffatomen können die aus verschiedenen Fischen, so hauptsächlich aus Makrelen, Dorsch, Hering, Sardinen und Tintenfischen, weiterhin aus der Leber dieser Fische gewinnbare öle, wie zum Beispiel Dorschleberöl (Lebertran) und Haileberöl, verwendet werden.
Die Fischöle enthalten außer EPA und DHA in großer Menge gesättigte und in kleiner Menge ungesättigte Fettsäuren sowie nicht verseifbare Komponenten. Das Entfernen dieser Bestandteile ist sehr wichtig, da eine erhöhte Dosis der aus den Fischölen hergestellten Arzneimittelpräparate dio aufgenommene Kalorienmenge beziehungsweise den Triglyceridspiegel des Blutes empfindlich anhaben würde. Außerdem können die nicht vorseifbaren Bestandteile Steroide, zum Beispiel Cholesterin, Vitamin D (dessen Provitamin) und/oder Vitamin A, enthalten. Die Vitamine D und A häufen sich im menschlichen Organismus an. Mit einem diese Vitamine enthaltenden Präparat könnte also keine dauernde Behandlung, die zum Erreichen der gewünschten Wirkung erforderlich ist, durchgeführt werden. Deshalb werden aus dem Fischöl die augezählten Bestandteile isoliert, so die gesättigten und in geringem Ausmaß ungesättigten Fettsäuren sowie die nicht verseifbaren Bestandteile, wie beispielsweise das Cholesterin, Vitamin A und D. Auf diese Weise werden im Fischöl die EPA und DHA auf eine Menge von über 50% angereichert.
Als Algen wurden vorzugsweise Chlorella- oder Scenedesmus-StfeTime verwendet, die nicht nur zum menschlichen Verzehr geeignet sind, sondern auch 3n sich auf Grund ihrer sehr vorteilhaften physiologischen Wirkung einen essentiellen Rohstoff der modernen Ernährung darstellen.
Um die Oxydation des erfindungsgemäßen Präparates zu hemmen, ist es zweckmäßig, als aktives Konserviermittel a-Tokopherol (Vitamin E), Glutathion oder herkömmliche Antisoxydanten, wie beispielsweise Butylhydroxytoluol, zu verwenden.
Als Trägerstoff können die in der Arzneimittelherstellung gebräuchlichen Substanzen, wie beispielsweise Lactose, Stärke oder Magnesiumstearat, verwendet werden.
Die pharmakologischen Untersuchungen bewiesen, daß das Präparat keine gesundheitsschädigenden Nebenwirkungen hat, da auch bei Anwendung einer lOOfachen Menge der im mikrosomalen Enzymsystem der Rattenleber gebräuchlichen Dosis keine Veränderung beobachtet werden konnte. Durch die Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Präparat wurde die sich im Organismus anhäufende Lipofuscinmenge im Vergleich zur Kontrolle signifikant herabgesetzt. Auf Grund der an weiblichen Wistar-Ratten durchgeführten, sechswöchigen Untersuchungen mit dem erfindungsgemäßen Präparat konnte eindeutig eine Hemmung der Thrombocytenaggregation fastgestellt werden.
Die optimale wirksame Tagesdosis des aus Fischöl und Algenpulver bestehenden Präparates beträgt (auf ein durchschnittliches Körpergewicht von 75kg berechnet) 2g mit einem Selengehalt von 240pg. Die durchschnittliche Zusammensetzung der Ölkomponente beträgt 22% EPA und 43% DHA.
Das erfiiidungsgemäße Präparat hat folgende wichtige Vorteile:
a) Es vereint die vorteilhaften Eigenschaften der EPA und der DHA sowie des Selens und der Algen.
b) Es schließt die schädlichen Wirkungen von Fischöl enthaltenden Präparaten aus, die durch die gesättigten Lipoidkomponenten beziehungsweise den Gehalt an Vitamin A und D verursacht werden.
c) Es schließt die Möglichkeit der im Falle eines Verzehrs von mehrfach ungesättigten Fettsäuren auftretenden „ceroiden Lipofuscinose" aus.
d) Es enthält das Selen als natürlichen Stoff, in Algen angereichert. Das mit den Algen zusammen verabreichte Selen wird besser absorbiert und seine vorteilhafte Wirkung kommt besser zur Geltung.
e) Es hat eine günstige Wirkung auf atopische Störungen, und es ist auch zur bei der präventiven Behandlung von Ekzem, Asthma, allergischen Symptomen, allergischer Rhinitis, der Crohn-Krankheit, von ulzeröser Colitis, Otitis media, nephrotischen Syndromen und Diabetes anwendbar.
Besonders geeignet ist es zur Behandlung von Kreislaufstörungen, deren apoplexen Erscheinungen, von thromboembolischen Zuständen des Herz-Kreislauf-Systems, wie Hirnbluten, Infarkt, des Keshan-Syndroms bei Jugendlichen sowie zur Vorbeugung der Entstehung anormaler Zustände.
Die bei dem erfindungsgemäßen Präparat verwendeten, mehrfach ungesättigten ω-3-Fettsäuren können wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, die mit Selen angereicherten Algen hingegen gemäß Beispiel 3 hergestellt werden. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate wird in den Beispielen 4-6 beschrieben.
Ausführungsbeispiele Beispiel 1
2 kg Natriumhydroxyd werden in 70 Liter 95%igem Alkohol gelöst, dann werden bei einer Temperatur von 50-600C 10kg Dorschleberöl zugesetzt. Das Gerrisch wird 2 Stunden lang in Stickstoffatmosphäre gekocht, dann unter Rühren auf 10°C gekühlt. Dabei sondert sich das Natriumsalz der gesättigten Fettsäuren ab. Die Kristalle werden herausfiltriert und mit wenig Alkohol gewaschen. Das alkoholische Filtrat wird eingedickt, und es werden 20 Liter abgekochtes Wasser zugegeben. Die nicht verseifbaren Verbindungen, wie zum Beispiel Cholesterin, werden durch Extraktion mit 5 Liter Hexan vollständig isoliert. Die extrahierte wäßrige Phase wird mit Schwefelsäure bis zum pH 2 angesäuert, dann wird mit 15 Liter Hexan erneut extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit festem Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. So erhält man 3,2Kg konzentriertes Öl. DHA-Gehalt: 36,8%, EPA-Gehalt: 31,8%. Das Öl ist braun und riecht nach Fisch, deshalb wird dem konzentrierten Öl Fullererde zugemischt, dann unter Stickstoffatmosphäre bei 1050C 10 Minuten lang erhitzt und heiß filtriert. Geruchlos gemacht wird durch Vakuum-Wasserdampf-Destillation 3 Stunden lang bei einem Druck von 1,3bar und einer Temperatur von 17O0C. Dadurch erhält man ein hellgelbes, geschmackloses, geruchloses Öl mit praktisch unveränderter Zusammensetzung.
Beispiel 2
24kg Dorschleberöl werden bei 60°C in 16 Liter Methanol gelöst. Bei einer Temperatur von 50-600C werden unter Rühren 8kg 40%ige Natriumhydroxydlösung zugetropft, dann wird das Gemisch bei 60cC gehalten und weitere 45 Minu'en lang gerührt. Bei etwa 600C werden der Lösung 20kg 15%ige Salzsäure zugesetzt. Die Phasen weiden getrennt, dann wird die organische Phase noch mit 10kg 15%iger Salzsäure behandelt, danach mit etwa 180 Liter heißem Leitungswasser neutral gewaschen. Die so entstandenen Phasen werden wieder getrennt. Zu der öligen Phase werden 100 Liter Aceton gegeben. Es wird auf etwa 45°C erwärmt, dann werden 3,8kg in 30 Liter Wasser gelöstes LiOH · H2O zugegeben. Nach einer halben Stunde Rühren läßt man das Gemisch über Nacht stehen, dann wird es filtriert, und das Acetonfiltrat wird eingedampft. Es wird mit etwa 8kg 15%iger Salzsäure angesäuert, mit Hexan dreimal ausgeschüttelt und schließlich eingedampft. Während des Reinigungsvorgangs wird bis zum Schluß in Stickstoffatmosphäre gearbeitet. Auf diese Weise erhält man 6,4kg gereinigtes Fischöl. Jodzahl: 285, Säurezahl: 160.
1 kg des so gereinigten Dorschleberöls wird bei 600C der mit 9 Liter Methanol bereiteten Lösung von 3 kg Harnstoff zugetropft. Das Gemisch wird 2 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen läßt man es über Nacht bei - 10cC im Gefrierschrank stehen, dann wird es filtriert, und das Filtrat wird eingedampft. Der eingedampften Substanz werden 2,5 Liter 1:1 verdünnte Salzsäure zugegossen. Es wird 15 Minuten lang gerührt, dann mit Hexan ausgeschüttelt. Die Hexanphase wird mit Wasser neutral gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, dann eingedampft. Auf diese Weise erhält man 0,34kg ungesättigte ω-3-Fettsäuron. Jodzahl: 315; EPA-Gehalt: 24%, DHA-Gehalt: 42%.
Beispiel 3
In ein 10 Liter fassendes Algenkulturglas werden 8 LiterKnop-Pringöheim-Nährlösunggefüllt,diedurch40mg Natriumselenit ergänzt werden. Das System wird bei 12O0C 30 Minuten lang bei einem Überdruck von 1 bar sterilisiert. Die sterile Lösung wird bei 250C mit der Algen-Reinkultur Scenedesmus obtisiusculus, die fähig ist. Selen gut zu inkorporieren, geimpft. Durch die Nährlösung wird bei 250C 5 Vol.-% Kohlendioxyd enthaltende Luft bei Beleuchtung durch ein Leuchtstoffrohr (4000lux, 440-700pm) geleitet. Nach einem Züchtungszyklus von 14 Tagen wird die Alge von der Nährlösung isoliert. Die erhaltene Algenmasse wird mittels Ultraschalls aufbereitet, dann bei einer Temperatur unter 65°C vorsichtig getrocknet. Man erhält 6g Algenpulver mit einem Selengehalt von 1 200μg/g.
Beispiel 4
150g 65%igem konzentriertem Dorschleberöl (EPA-Gehalt: 22%, DHA-Guhalt: 43%) werden 100g Se-Algenpulver (Se-Konzentration: 260pg/g) zugemischt. Das Gemisch wird homogenisiert, und das Hoinogenisat wird mit 0,1 % Vitamin E konserviert. Der erhaltene Wirkstoff wird in eine weiche Gelatineperlenkapsel oi'er eine weiche Gelatinekapsel gefüllt, und die Kapseln werden in Blasenfolie gepackt.
Beispiel 5
Es wird in allem wie in Beispiel 4 verfahren, mit dem Unterschied, daß die folgenden Ausgangsstoffe verwendet warden: 400g 65%iges konzentriertes Dorschleberöl, dessen EPA-Gehalt 22% und DHA-Gehalt 43% beträgt; 70,6g Algenpulver mit einem Selengehalt von 1 200pg/g und 0,4g Vitamin E. Das Homogenisat wird in zur Aufnahme von 500mg Wirkstoff geeignete Kapseln gefüllt.
Beispiel 6
Mit den bekannten pharmazeutischen Mitteln und Verfahren werden Tabletten der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Mit EPA und DHA angereichertes Dorächleberöl, welches als Konserviermittel 0,1 % Vitamin E enthält
(DHA-Gehalt: 43%, EPA-Gehalt: 22 %) 200 mg
Se-Algen(Se-Konzentration: 1 500Mg/g) 86 mg
Lactose 140 mg
Stärke 60 mg Polyvinylpyrrolidon 3,5 mg
Megnesiumstearat 3,5 mg
Gewünschtenfalls werden die Tabletten in oiner Dragiermaschine mit Zucker überzogen.

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung von auf das Herz-Kreislauf-System wirkenden Arzneimittelpräparaten, dadurch geken lzoichnet, daß man 0,5-50 Ma.-%, vorzugsweise 5-35Ma.-%, zweckmäßigerweise 15-25Ma.-%, si lenhaltige Algen sowie 99,5-50Ma.-%, vorzugsweise 95-65Ma.-%, zweckmäßigerweise 85-75Ma.-%, mindestens zwei ungesättigte Bindungen enthaltende Fettsäuren mit 18-22 Kohlenstoffatomen oder deren Derivate gewünschtenfalls mit in der Arzneimittelherstellung gebräuchlichen Träger- und/oder Hilfsstoffen und gegebenenfalls mit Antioxydanten auf an sich bekannte Weise zu einem Arzneimittelpräparat formuliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als ungesättigte Fettsäuren aus dem Öl von Meeresfischen extrahierte Fettsäuren verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als ungesättigte Fettsäuren 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure und 4,7,10,13,16,19-Dokosahexaensäure verwendet werden.
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