PT87017B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas que actuam sobre o coracao e o sistema cardiovascular contendo uma mistura de algas com selenio com acidos gordos insaturados superiores - Google Patents
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Description
A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas que actuam sobre o coração e o sistema cardiovascular.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um pro
cesso para a preparação destas composições.
São conhecidas as propriedades biológicas vantajosas dos ácidos gordosQj-3 insaturados, com 18 a 22 átomos de carbono. Destes compostos são de salientar os ácidos icosapentenóico (EPA) e docosahexenóico (DHA). Dyerberg et al. em The lancet 15, 117 (1978)” realçam a importância e os múltiplos efeitos biológicos de ambos os ácidos.
Os efeitos relacionados com o importante papel dos ácidos gordos poli-insaturados, particularmente do EPA e DHA, nas doenças de hiperlipidémia e trombose, foram sintetizados por Goodnight et al. em Arteriosclerosis 2, 87 (1982) Review”.
As composições farmacêuticas contendo EPA e DHA como ingredientes activos foram descritas, por exemplo, na especificação da patente alemã n2 3 438 630, para reduzir o nível de colesterol no sangue e mais tarde descritas nos pedidos de patente japonezes n^s. 58 08037 e 60 49097, para combater a esclerose cerebral e na prevenção da formação de trombos em pacientes portadores de doenças de coração.
Também alguns estudos têm sido dedicados ao efeito do EPA e DHA na restrição da agregação de plaquetas e, assim, na restrição da formação de trombos /Spencer and Caraega: Prostagl. Leucotrienes and Med. 23, 129 (1986); Knopp et al.; New Engl. Jour of Med. 314, 937 (1986^7.
A acção antiviral do EPA e DHA está descrita na especificação norte-americana n^. 4 513 008,
Os ingredientes activos extraídos do óleo de peixes marinhos, por exemplo, EPA e DHA, são precursores da bisíntese das séries PG-3 e são capazes de restringir a formação de metabolitos nocivos, como sejam as TXA2 e TXB2 provenientes da chamada casíata de ácido araquidónico” que é uma cadeia dos com3 plicados processos 'bioquímicos iniciados a partir do ácido araquidónico.
Adicionalmente aos seus efeitos favoráveis, os ácidos gordos poliinsaturados apresentam a inconveniente propriedade patológica de estarem sujeitos a uma decomposição oxidante espontânea no organismo humano, dando assim origem à formação de aldeídos activos, como sejam os malondialdeídos, que são nocivos ao organismo. Estes aldeídos são capazes de reagir com os tecidos conjuntivos de um modo fisiologicamente nocivo, o que pode dar origem ao chamada lipofuscinose ceroidal”.
E do conhecimento geral que as algas, desde há longo tempo, têm sido usadas pelo Homem para .fins de nutrição e alimentação. Até aqui, as algas têm sido consumidas, essencialmente, pelo povos do Extremo Oriente, mas hoje, elas também são amplamente utilizadas nos países desenvolvidos, na forma seca ou mesmo sob a forma de comprimidos.
As algas são veículos de elementos de valor altamente nutritivo, visto que a sua forma seca contém concentrações elevadas de substâncias que são essenciais ao organismo, como por exemplo as vitaminas, proteínas, complexos de proteínas com microelementos, sacarídeos, ácidos gordos poli-insaturados e similares.
Informações gerais e detalhadas referentes a algas são descri tas por exemplo por Zajic em Properties and Products of Algae (Edition Planum, New York, 1970).
As investigações sobre os efeitos biológicos dos microelementos e traços de elementos iniciaram-se na década passada. Des te modo, tornou-se do conhecimento geral que o selénio é uma das substâncias mais importantes e indespensável à vida. A acção benéfica do selénio é baseada principalmente no seu efej. to activador dirigido ao enzima peroxidase glutationa, uma veu que o selénio é um constituinte indespensável do grupo proteico do enzima peroxidase glutationa. Este enzima é o inibidor endogénico mais importante dos perigosos processos de peroxidação.
próprio selénio apresenta um efeito hipotensivo, melhorando os estados de isquemia, hipoxia e enfarte do coração e inibindo a lipofuscinose ceroidal do sistema nervoso central; além disto também apresenta um efeito benéfico sobre a periodontite. De salientar ainda uma significativa actividade anti-cancerígena e um poder na diminuição da probabilidade do desenvolvimento das doenças cancerígenas; também é considerado ser um agente inibidor da mutagénese.
selénio não é acumulado no organismo, assim sendo deverá sei· continuamente suprido. Até agora o selénio tem sido introduzido no organismo, principalmente, sob a forma de compostos inorgânicos, como por exemplo o dióxido de selénio e selenito de sódio. Uma série de alterações ou doenças, nomeadamente a necrose do fígado, mionecrose, destruição da membrana eritrócita, lesões intersticiais, elevação ST no ECG, síndroma de Mulberry do coração, síndroma de Kwashiorkor (alimentação deficiente em proteínas) e esclerose múltipla provaram ser originadas pela deficiência em selénio.
Um relatório compreensivo sobre os efeitos biológicos do selénio foi publicado por Thressa et al, /Nutrition Review 35, 7 (1977^7, Shamberger /J. of Env. Path. and Tox. 4, 305 (1980J7 como também por Masukawa et al. /Experiêntia 39, 405 (198327· objectivo da presente invenção é proporcionar uma nova composição farmacêutica que actue, principalmente, sobre o coração e sistema cardiovascular, que torne possível a combinação das vantajosas propriedades do DHA, EPA, algas e do selénio e que, simultaneamente, elimine as nefastas propriedades dos ácj
dos gordos poli-insaturados.
A invenção é baseada no reconhecimento de que o objectivo citado possa ser perfeitamente conseguido utilizando uma alga contendo selénio, juntamente com ácidos gordos poli-insaturados.
Deste modo, a presente invenção refere-se a uma composição farmacológica com acção sobre o coração e o sistema cardiovascular, que compreende entre 0,5 e 50 / em massa de algas contendo selénio, bem como 99,5 a 50 / em massa de ácidos gordos com 18 a 22 átomos de carbono contendo pelo menos duas ligações insaturadas, ou os seus derivados, e eventualmente com substâncias veiculares e/ou aditivos e/ou agentes antioxidantes correntemente utilizados na indústria farmacêutica.
Para além disso a invenção refere-se a um processo para a preparação da referida composição, caracterizado por se misturar entre 0,5 e 50 / em massa de algas contendo selénio com 99,5 a 50 / em massa de ácidos gordos com 18 a 22 átomos de carbono contendo pelo menos duas ligações insaturadas, ou os seus derivados, e eventualmente com substâncias veiculares e/ou aditivos e agentes antioxidantes correntemente utilizados na indústria farmacêutica.
As composições de acordo com a presente invenção compreendem, adequadamente, ácido icosapentenóico (EPA) e ácido docosahexenóico (DHA) como também algas contendo selénio.
As algas contendo selénio são preparadas segundo o processo descrito no nosso pedido de patente co-pendente ser. n2 (pedido de patente húngaro n2. 575/68).
Uma vez que a matéria prima dos ácidos gordos (0-3 insaturados, contendo 18 a 22 átomos de carbono, representam uma componente da composição, podem ser utilizados óleos obtidos a partir ; ,y ‘ .....
/ W í u*11' ΐί de vários peixes marinhos, nomeadamente, cavala, bacalhau, arenque, sardinha, lula, como também a partir do fígado destes peixes, por exemplo, o óleo de fígado de bacalhau e o óleo de fígado de tubarão.
Para além do EPA e DHA, os óleos de peixe contem uma grande quantidade de ácidos gordos saturados e ácidos gordos fracamente insaturados e outros componentes não hidrolizáveis. A remoção destes constituintes é muito importante, uma vez que as doses das composições terapêuticas preparadas a partir dos óleos de peixes realçarão, sensivelmente, a quantidade calórica introduzida como também o nível de triglicéridos no sangue. Para além disso, os constituintes não hidrolizáveis podem conter esteróides, como o colesterol, vitamina D (e a sua provitamina) e/ou vitamina A. As vitaminas D e A são acumuladas no organismo humano, pelo que um tratamento prolongado, necessário para o efeito desejado, será impossível de conseguir utilizando uma composição contendo estas vitaminas. Deste modo, os componentes mencionados, como os ácidos gordos saturados e parcialmente insaturados, como também os constituintes não hidrolizáveis, por exemplo o colesterol, vitaminas A e D, são retirados do óleo de peixe. Deste modo, a quantidade total de EPA e DHA no óleo de peixe é enriquecida até mais do que 50%.
As estirpes de algas Chlorella ou Scenedesmus podem, adequadamente, ser utilizadas, pois são úteis no consumo humano e devido aos seus efeitos biológicos muito favoráveis representam uma matéria prima indespensável na alimentação moderna.
A fim de inibir a oxidação da composição de acordo com a invenção, é adequado utilizar ^-tocoferol (vitamina E), glutatic na ou os antioxidantes correntes, como sejam o butil-hidroxitolueno como agentes conservantes activos.
Como substâncias veiculares, os materiais correntemente utilizados na indústria farmacêutica são a lactose, amido ou estea
rato de magnésio.
As investigações farmacológicas provaram que a composição está isenta de efeitos secundários nocivos à saúde, uma vez que não foi observada qualquer alteração no sistema do enzima microsomal do fígado de rato utilizando numa quantidade de 100 vezes a dose habitual. A quantidade de lipofuscina acumulada no organismo foi signifícativamente diminuída comparada ao controlo, depois do tratamento com a composição. Baseado nas investigações levadas a cabo utilizando a composição da invenção em ratos fêmeas Wistar durante 6 semanas, foi observado um claro efeito inibidor da agregação de plaquetas. A dose diária efectiva óptima (calculada para uma média de peso do corpo de 75 kg) da composição consistindo em óleo de peixe e pó de alga importa em 2 g, apresentando um teor de selénio de 240 yUg. Em média a compoente do óleo consiste em 22 % de HPA e 43 1» de DHA.
As principais vantagens da composição de acordo com a invenção podem ser sumarizadas no seguinte:
a) são combinadas as propriedades preferidas do EPA e DHA bem como as do selénio e da alga;
b) são eliminados os efeitos nocivos causados pelos lípidos saturados das composições contendo óleo de peixe, bem como o teor em vitaminas A e D;
c) é abolida a possibilidade de ocorrência de lipofuscinose ceroidal quando do consumo de ácidos gordos poli-insaturados;
d) a composição contém selénio como substância natural enriquecida na alga; o selénio administrado juntamente com a alga é melhor reabsorvido e faz realçar sobremaneira os seus efeitos favoráveis;
- e) a composição desenvolve uma acção terapêutica favorável no caso de distúrbios agudos e é útil no tratamento preventivo de eczema, asma, sintomas alérgicos, renites alérgicas e/ou distúrbios agudos, por exemplo, enxaqueca, doença de Crohn, colite ulcerosa, otite média, síndroma nefrótico e diabetes.
A composição da presente invenção é, particularmente, utilizada no tratamento de distúrbios do sistema cardiocasvular: nas manifestações apoplécticas, estados trombo-embólicos como apoplexia, enfarte e síndroma de Keshan dos jovens, como também na prevenção de estados anormais.
A invenção será ilustrada, em pormenor, através dos seguintes exemplos não limitativos.
Os ácidos gordos (J-3 poli-insaturados utilizados na composição da invenção podem ser preparados de acordo com os exemplos 1 e 2, enquanto que as algas enriquecidas com selénio podem ser preparadas de acordo com o exemplo 3. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são descritas nos exemplos 4 a 6.
Exemplo 1
Dissolvem-se 2 kg de hidróxido de sódio em 70 litros de etanol a 95 / e adicionam-se 10 kg de óleo de fígado de bacalhau; a uma temperatura entre 50 e βΟ^Ο. A mistura é levada ao refluxo sob corrente de azoto durante 2 horas e em seguida arrefecida até 102C sob agitação. 0 sal de sódio dos ácidos gordos saturados é precipitado. Filtram-se os cristais e lavam-se com um pouco de etanol. 0 filtrado etanólico é evaporado e adiciona-se ao resíduo 20 litros de água fervente. Os compostos não hidrolizáveis, como o colesterol, são completamente removidos por extracção com 5 litros de hexano. A fase aqix sa é acidificada a um pH 2 adicionando ácido sulfúrico e novamente extraída com 15 litros de hexano. A fase orgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada, obtendo-se 3,2 kg de um óleo concentrado apresentando um teor de DHA a 36,8 $ e um teor de EPA a 31,8 Este óleo é de côr castanha e tem um cheiro a peixe. Em seguida mistura-se com terra de Puller, aquece-se sob corrente de azoto a 1052C durante 10 minutos e filtra-se enquanto quente. A desodorização é conseguida por destilação por vapor sob vácuo a 1709C/l mm Hg durante 3 horas, obtendo-se 1,6 kg de um óleo inodoro, sem paladar, de côr amarela clara e com a composição inalterada.
Exemplo 2
Deitam-se g kg de hidróxido de sódio a 40 % a uma temperatura entre 50 e 602C em 24 kg de óleo de fígado de bacalhau dissolvido a 6020 em 16 litros de metanol sob agitação. Em seguida a mistura é agitada a 602G por um período de 45 minutos. Adicionam-se 20 kg de ácido clorídrico a 15 % à solução a cerca de 603C. Depois da separação a fase orgânica é lavada com 10 kg de ácido clorídrico a 15 % e em seguida com 180 litros de água corrente quente até neutra. As fases são de novo separadas, adicionam-se 100 litros de acetona à fase oleosa que é então aquecida a cerca de 45SC e adiciona-se uma solução de 3,8 kg de monohidrato de hidróxido de lítio em 30 litros de água. Depois de agitada durante 30 minutos a mistura fica em repouso de um dia para o outro, depois ê filtrada e o filtrado da acetona é evaporado. 0 resíduo é acidificado adicionando cerca de 8 kg de ácido clorídrico a 15 %, extraída 3 vezes com hexano e evaporado. Durante toda a operação de purificação é utilizada atmosfera de azoto. Deste modo obtêm-se 6,4 kg de óleo de peixe purificado apresentando um índice de iodo de 258 e um índice de acidez de 160.
Um kg do óleo de fígado de bacalhau purificado referido acima é adicionado a 602C a uma solução contendo 3 kg de ureia em 9 litros de metanol. A mistura é agitada à mesma temperatura durante 2 horas e em seguida arrefecida. Deixa-se em repouso a -102C de um dia para o outro, em seguida é filtrada e o filtrado é evaporado. São adicionados 2,5 litros de ácido clorídrico 1 : 1 ao resíduo e a mistura é agitada durante 15 minutos. Depois da extracção com hexano, a fase de hexano é lavada com água até ficar neutra, seca com sulfato de sódio anidro e evaporada, obtendo-se 0,34 kg de ácido gordo p;-3 insaturado, apresentando um índice de iodo de 315, contendo EPA a 24 % e DHA a 42 %.
Exemplo 3
Adicionam-se 40 mg de selenito de sódio a 8 litros de meio de cultura de Knop-Pringsheim que se encontra num recipiente de vidro de cultura de algas com 10 litros de volume. 0 meio de cultura assim obtido é esterilizado a 121SC a uma pressão de 1 bar durante 30 minutos. Em seguida a solução estéril é arrefecida e inoculada com uma cultura de algas puras Scenedesmus obtisiusculus capaz de rapidamente incorporar selénio. Faz-se borbulhar ar estéril contendo 5 % em volume de dióxido de car bono através do meio de cultura a 252C enquanto a sistema é iluminado por uma lâmpada de 4000 lux com um comprimento de onda entre 440 e 700 . Passado um período de cultivação de
dias a alga é separada do meio de cultura. A massa de alga assim obtida é decomposto por ultra-som e seca cuidadosamente a uma temperatura inferior a 652C. Obteve-se uma produção de 6 g de um pó de alga apresentando um teor de selénio de 1200
Exemplo 4
Adicionam-se 100 g de um pó de alga contendo selénio (teor de selénio: 260 a 150 g de óleo de fígado de bacalhau enriquecido a 65 % (contendo EIA a 22 % e DHA a 43 %). Depois da homogeneização é adicionada vitamina E a 0,1 %. 0 ingrediente activo assim obtido é colocado em cápsulas de gelatina macias e embalado em folha vesiculada.
Exemplo 5 ι
E seguido o processo descrito no Exemplo 4, excepto na utilização dos seguintes materiais de partida: 400 g de óleo de fígado de bacalhau enriquecido a 55 % com um teor de EPA a 22 % e um teor de DHA a 43 %; 70,6 g de um pó de alga com um teor de selénio de 1200yug/g; e 0,4 g de vitamina E. 0 homogeneízado é posto em cápsulas com uma capacidade para receber 500 mg do ingrediente activo.
Exemplo 6
São preparados comprimidos com a seguinte composição, através de processos e dispositivos farmacêuticos conhecidos:
óleo de fígado de bacalhau enriquecido com EPA e DHA contendo vitamina E a 0,1 % (com um teor de DHA a 43 % e um teor de EPA a 22%) ------- 200 mg pó de alga contendo selénio (teor de selénio:
1500 /Ug/g) 86mg lactose 140mg amido 60mg polivinilpirrolidona 3,5mg
estearato ae magnésio -------- 3,5 mg
Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos a açúcar quando aa sua fabricação.
Claims (7)
- REIVINDICAÇÕES3gSS55S5SS2~SBS225SE ia. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica com acção sobre o coração e o sistema cardiovascular, caracterizado pelo facto de compreender misturar-se de preferência cerca de 0,5 por cento a 50 % em massa de algas contendo selénio, com 99,5 a 50 % em massa de ácidos gordos insaturados com 18 a 22 átomos de carbono contendo pelo menos duas ligações não saturadas ou os seus derivados, e eventualmente com substâncias veiculares e/ou aditivos e agentes antioxidantes correntemente utilizados na indústria farmacêutica.
- 2®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se misturarem 5 a 35 % em massa de algas contendo selénio com 95 até 65 % em massa de ácidos gordos com 18 a 22 átomos de carbono contendo pelo menos duas ligações insaturadas.
- 3®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se misturarem 15 a 25 % em massa de algas contendo selénio com 85 até 75 % em massa de ácidos gordos com 18 a 22 átomos de carbono contendo pelo menos duas ligações insaturadas.
- 4a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender a utilização de 95 até 65 % em massa de ácidos gordos com 18 a 22 átomos de carbono contendo pelo menos duas ligações insaturadas, ou os seus derivados.
- 5a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender a utilização de 85 até 75 % em masse de ácidos gordos com 18 a 22 átomos de carbono contendo pelo menos duas ligações insaturadas ou os seus derivados.
- 6a. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a5, caracterizado pelo facto de compreender a utilização de ácidos gordos extraídos do óleo de peixes marinhos como ácidos gordos insaturados.
- 7a. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a6, caracterizado pelo facto de compreender a utilização de áci do 5, 8, 11, 14, 17~icosapentenóico e/ou de ácido 4,7,10,13, 16,19-docosa-h.exenóico como ácidos gordos insaturados.
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