DE3486221T2 - Aufgedruckte Elektroden. - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft die Fertigung von Elektroden und insbesondere die Fertigung von Elektroden durch Drucken. Noch spezieller betrifft die vorliegende Erfindung eine Suspension, die als druckfähige und leitende Tinte ausgebildet ist, zum Gebrauch in der Fertigung von Elektroden.
- Unsere Europäische Patentanmeldung 82305597 (EP-A 78636) beschreibt den Aufbau von Sensoren, welche eine leitende Elektrode enthalten, die mit einer Mischung oder mit Lagen eines katalytisch aktiven Enzyms und einer Mittlerzusammensetzung beschichtet ist und üblicherweise mit einer weiteren rückhaltenden durchlässigen Membran ummantelt ist. Wenn solch eine ummantelte Elektrode mit einem Substrat in Kontakt gebracht wird, welches Mittel enthält, auf welche das Enzym einen katalytischen Effekt ausübt, leitet die Mittlerzusammensetzung Ladung an die Elektrode und dies kann genutzt werden um ein Anzeigesignal gegenüber einer Standardelektrode zu erzeugen, welches mit der Konzentration des genannten Mittels korreliert, selbst in Gegenwart von anderen Mitteln, da Enzyme typischerweise hoch sensitiv in ihrer katalytischen Aktion sind.
- Enzyme, welche untersucht und in derartigen Systemen verwendet wurden, sind an anderer Stelle in dieser Beschreibung aufgeführt.
- Somit wurden zahlreiche Arten von Enzym-beschichteten Elektroden verwendet, jede spezifisch für die Gegenwart eines physiologischen oder anderen Substrates, für welches das jeweilige Enzym als Katalysator wirkt und demnach jede potentiell fähig ist, die Stärke des Substrates in vivo oder in vitro zu erkennen, zu messen oder darzustellen und eine Anzeige zu erzeugen, die zum Beispiel mit einer zugrunde liegenden physiologischen Bedingung korreliert, die die Stärke des Mittels steuert oder beeinflußt. Insbesondere wurde gezeigt, daß die Verwendung von Glukoseoxidase oder von bakterieller Glukosedehydrogenase als Enzym, in Verbindung mit geeigneten Elektronen-transportierenden Mittlerzusammensetzungen, Anzeigesignale erzeugt, die über einen weiten Bereich linear mit in vitro Blut-Glukose-Spiegeln korrelieren und damit ein Diagnose- oder Meßwerkzeug für diabetische Zustände ergeben. Auch können derartige Elektroden Glukosespiegel in Plasma, Serum, Gewebeflüssigkeit, Speichel oder Urin messen.
- Die in unserer EP-A 78636 beschriebenen Mittlerzusammensetzungen schließen ein: Polyviologene, Fluoranil und Chloranil. Die bevorzugten Mittlerzusammensetzungen sind metallorganische Verbindungen und dabei insbesondere Ferrocene (Biscyclopentadienyl Eisen und dessen Abkömmlinge).
- Die besonderen Vorteile von Ferrocenen sind folgende: (a) ein weiter Bereich von Redoxpotentialen, die durch Substitution der Cylopentadienyl Ringe zugänglich-sind (b) Funktionalisierung der Ringe, z. B. um die Löslichkeit oder chemische Verbindbarkeit mit anderen derartigen Ringen oder mit anderen Systemkomponenten zu übertragen (c) elektrochemisch reversible Ein-Elektron Redoxeigenschaften (d) Ph-Wert unabhängiges Redoxpotential und (e) langsame Selbstoxydation der reduzierten Form.
- Die Ferrocenstruktur kann durch Substitution an den Ringen und/oder durch Assoziation oder Polymerisation modifiziert werden, dies sind Modifikationen, die auf das physische, chemische und elektrische Verhalten Einfluß haben, so daß die Optimierung eines bestimmten sensorelektroden-Materials möglich ist. Ihn üblichen Gebrauch ist die Verbindung 1,1'-Dimethylferrocen ein wertvoller Mittler.
- Üblicherweise ist die in EP-A 78636 veröffentlichte Ausrüstung zur Verwendung in der Forschung oder im institutionellen (z. B. Klinik) Gebrauch geeignet. Die vorliegende Erfindung betrifft die Bereitstellung von Sensor-Elektroden und Ausrüstung für die Verwendung durch Laienkräfte oder für die Verwendung ohne aufwendige technische Unterstützungsdienste.
- Derartige Elektroden können in der chemischen Industrie Verwendung finden, besonders dort wo komplexe Mischungen angetroffen werden, z. B. in der Lebensmittelchemie oder in der biochemischen Technik. Sie sind jedoch von besonderem Wert für biologische Untersuchungs- oder Kontrolltechniken, in der Human- oder Tiermedizin.
- Wir haben nun gewisse Konstruktionskriterien für die Herstellung derartiger Elektroden aufgestellt, die durch Laien oder in Kliniken zu gebrauchen sind.
- Die Elektroden können in-einer invasiven Sonde (d. h. eine Sonde, welche in Körpergewebe eindringt um mit einer Körperflüssigkeit in Kontakt zu treten, wie etwa mit unzersetztem Blut oder mit subkutaner Gewebeflüssigkeit) oder als Teil eines externen Tests auf einer entnommenen Probe (unter Verwendung einer Spritze) oder auf einer ausgedrückten Probe (z. B. unter Verwendung eines Nadel-Stech-Gerätes) verwendet werden. In jedem einzelnen Fall muß die Elektrode so klein sein, wie es noch praktikabel ist, um eine Verletzung beim Eindringen in das Gewebe oder beim Herausziehen aus der Untersuchungsstelle zu vermeiden. Im Falle einer invasiven Elektrode muß diese als Einmal/Wegwerfelektrode ausgeführt sein um eine Weiteransteckung zu vermeiden und um die Verkapselung durch faserbildende Zellen, was mit Langzeit-Implantaten geschieht, zu verhindern.
- Sie muß länglich sein, um entweder in eine spitze Nadel hinein zu passen oder um als Elektrode leicht handhabbar zu sein, um einerseits sofort an die Ausrüstung montiert werden zu können und andererseits mit der Probe in Kontakt treten zu können. Sie muß feinfühlig handhabbar sein. Sie muß, bereits vor Montage oder in montierter Form, sowohl die Referenzelektrode als auch die "fühlende" Elektrode in räumlich nicht zusammenhängender Relation tragen.
- Abgeleitet von diesen Konstruktionskriterien bilden Sensor- Elektrodensysteme den Gegenstand unseres Europäischen Patentes EP-127958 B1 (Europäische Patentanmeldung 84303091.7, von welcher die vorliegende Anmeldung abgeteilt wurde).
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Fertigung von Elektroden und dabei insbesondere auf die Fertigung von Elektroden durch Drucken.
- Die am 28. August 1985 veröffentlichte Europäische Patent- Anmeldung EP-152 541-A beschreibt die Herstellung einer amperometrischen Elektrode, die auf der Enzymkatalyse der Reaktion eines Substrates, welches in Lösung zugegen ist, basiert. Arbeits- und Referenzelektroden sind als dünne Ablagerungen auf einer reaktionsträgen Basis von gesintertem Keramikoxyd mittels Siebdruck geformt, wobei jeweils Tinten verwendet werden, die einerseits Platinpulver und eine Glasstaubbasis, sowie andererseits Silberpulver und eine Glasstaubbasis umfassen. Die Ablagerungen werden dann bei erhöhter Temperatur gebrannt. Die gesinterte Keramikoxydbasis ist porös oder eine Glas- oder eine poröse Glaskeramikmembrane und wird auf der Arbeitselektrode gebildet. Aktiviertes Silan ist auf die poröse Basis oder auf die poröse Membrane aufgebracht und mindestens ein Enzym ist dann auf das Silan aufgebracht. Das Aufbringen des Enzyms wird typischerweise erreicht durch Eintauchen der porösen, mit Silan versehenen, Membrane in eine Lösung des Enzyms für 24 Stunden bei 4ºC.
- Die Deutsche Offenlegungsschrift 21 27 142 beschreibt die Herstellung von Analysegeräten, die ein elektrisch isolierendes Basisglied, ein Paar räumlich angeordneter, elektrisch leitender, auf der Basis getragener Dünnfilmelektrodenelemente und eine darüberliegende semipermeable Matrix, die den Prüfstoff enthält, umfaßt. Typischerweise wird ein Metallfilm mittels thermischer Verdampfung auf eine Keramikbasis aufgebracht und dann unter Verwendung von photoresistenten Drucktechniken abgeätzt um die räumlich angeordneten Elektrodenelemente herauszuformen. Die Matrix mit Enzym als Prüfstoff wird dann mittels Tauchüberzug aufgebracht.
- Das US Patent 4 224 125 beschreibt eine Enzymelektrode bei welcher ein Oxidoreduktaseenzym und eine als Mittler wirkende Redoxverbindung auf oder in der Nachbarschaft einer Elektrode immobilisiert werden. Verschiedene Verfahren zur Immobilisierung des Enzyms und/oder des Mittlers sind beschrieben, einschließlich kovalenter Bindung des Mittlers an die Elektrode, Immobilisierung des Enzyms durch Vernetzen und physischem Einschluß des Mittlers und des Enzyms als Gel in einem definierten Raum unmittelbar neben der Elektrode. In diesem letzten Fall besteht der Mittler in Form eines Redoxpolymers, das ihn unlöslich macht und Beispiel 2 zeigt den Einschluß von Kohlepulver im Gel auf.
- In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung ist eine als druckfähige und leitende Tinte ausgebildete Suspension zum Gebrauch in der Herstellung von Elektroden vorgesehen, wobei die Suspension ein flüssiges Medium umfaßt, welches (a) Kohlenstoff zusammen mit mindestens einem der folgenden Stoffe enthält: (b) ein Enzym und (c) eine Mittlerzusammensetzung.
- Sowohl ein Enzym als eine Mittlerzusammensetzung kann in der Tinte vorhanden sein.
- In einer bevorzugten Ausführung ist das Enzym Glukoseoxidase, der Mittler ist Ferrocen oder ein Ferrocenabkömmling.
- Die vorliegende Erfindung sieht darüberhinaus die Verwendung der Suspension dieser Erfindung bei der Herstellung einer Elektrode durch Drucken vor.
- Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Herstellungsverfahren für ein Sensor-Elektrodensystem bereit, welches üblicherweise länglich ist und somit handhabbar ist, wobei das Sensor-Elektrodensystem einen Elektrodenträger in Form eines flachen Streifens umfaßt, der eine Arbeitselektrode und eine Referenzelektrode trägt, die räumlich unterteilt in nicht zusammenhängender Relation angeordnet sind, wobei in diesem Verfahren ein Enzym und/oder ein Mittler an den flachen Streifen aufgebracht werden durch Drucken einer Suspension der vorliegenden Erfindung.
- Die von der vorliegenden Erfindung vorgesehene Suspension kann zum Beispiel verwendet werden bei der Herstellung von Sensor-Elektrodensystemen zur selektiven Erkennung, Messung oder Überwachung eines gegebenen gelösten Substrates in einer Mischung von gelösten Substraten, wobei diese umfassen:
- (a) einen Bereich eines ersten Elektrodenmaterials, welches ein mit genanntem Substrat katalytisches Enzym und eine Mittlerzusammensetzung zur Leitung einer Ladung an die Elektrode, wenn das Enzym katalytisch aktiv ist, umfaßt, wobei es angrenzend aber nicht zusammenhängend damit ist;
- (b) ein Bereich von Referenzelektrodenmaterial; dabei haben beide Elektroden geringe Abmessungen und erstrecken sich wie ein längliches Glied oder sind unterstützt von einem länglichen Glied, um die Handhabbarkeit vor oder während dem Kontakt mit lebendem Gewebe oder mit einer entnommenen kleinen Probe von Körperflüssigkeit zu erleichtern.
- Die Sensor-Elektroden können in ein flüssiges Substrat getaucht werden oder ähnlich damit in Kontakt gebracht werden, z. B. eine Glukose enthaltende kleine Blutprobe oder ein Bluttropfen.
- In einem Anwendungsbeispiel kann ein Sensor hergestellt werden, um mit einer flüssigen Mischung von Komponenten in Kontakt zu treten, um die Anwesenheit von einer oder von mehreren ausgewählten Komponenten, die zu einer Enzym-katalisierten Reaktion fähig sind, zu erkennen, deren Betrag zu messen und/oder deren Gehalt zu überwachen, dabei umfaßt der Sensor:
- (a) ein längliches Unterstützungsglied,
- (b) auf einer Fläche davon, gegen ein Ende zu, einen nicht unterbrochenen Bereich einer ersten Elektrode aus elektrisch leitendem Material, welcher zumindest an einer äußeren Fläche davon die Kombination eines Enzyms und einer Mittlerzusammensetzung enthält, welche Elektronen an die erste Elektrode leitet, wenn das Enzym katalytisch aktiv ist,
- (c) auf einer Fläche des länglichen Unterstützungsgliedes und auch gegen dessen genannten Ende zu, um damit in enger Nachbarschaft zu sein, einen nicht unterbrochenen Bereich einer zweiten Elektrode, einer Referenzelektrode und
- (d) separate elektrische Leitungen zu jeder Elektrode zum Anschluß an ein Ablesemittel, welches Anwesenheit, Menge oder überwachten Spiegel der genannten, ausgewählten Einzel- oder Mehrfach-Komponenten in einem flüssigen Medium anzeigt, in welches das Unterstützungsglied getaucht wird, um beide Elektroden mit dem Medium in Kontakt zu bringen.
- Zweckdienlicherweise umfaßt die längliche Unterstützung einen flachen Streifen.
- Die erste Elektrode ist vorzugsweise aus Kohlenstoff, z. B. ein Filterpapier, welches Kohlenstoff enthält, geformt. Wir haben auch herausgefunden, daß Kohlenstoffolie, wie sie z. B. unter den Handelsbezeichnungen "GRAPHOIL" oder "PAPYEX" angeboten werden, ein wertvolles Elektrodenmaterial ist. Theoretisch kann das Enzym darauf ein beliebiges Enzym, z. B. eines, der in unserer Europäischen Anmeldung 84303090.9 aufgelisteten, sein, jedoch ist die Verwendung von Glukose-Oxidase oder -Dehydrogenase, z. B. die bakterielle Glukose-Dehydrogenase von Acinetobacter calcoaceticus, besonders wertvoll. Jede geeignete Mittlerzusammensetzung kann verwendet werden, jedoch sind Ferrocen oder Ferrocenabkömmlinge (besonders 1,1'-Dimethylferrocen) klar zu bevorzugen.
- Die zweite Elektrode kann jede passende Referenzelektrode sein. Wir haben als nützlich erkannt, unmittelbar neben der ersten Elektrode, jedoch nicht mit ihr zusammenhängend, eine dünne Schicht Silber anzubringen und deren Oberfläche zu Silberchlorid umzuwandeln, um somit eine Ag/AgCl Referenzelektrode zu erhalten.
- Typischerweise können die elektrischen Anschlüsse Drähte sein, die sich am Streifen abwärts erstrecken, an dem sie vorzugsweise anhaften und die in elektrischem Kontakt mit ihrer jeweiligen Elektrode sind.
- Das Ablesemittel ist vorzugsweise ein Digitalanzeiger, der in geeigneter Weise an einem zugeordneten Potentiostat angeschlossen ist, welcher das Kohlenstoffelektrodenpotential im Gleichgewicht hält, z. B. bei +150 mV Ag/AgCl für ein Glukosesystem. Der fließende Strom ist dann proportional zur Glukosekonzentration.
- Bei einer besonders wertvollen Version dieses Sensortyps umfaßt dieser (a) eine ebene Fläche der ersten Elektrode mit bekannter Fläche, die ausreichend klein ist, um vollständig vom Blutabstrich bedeckt werden zu können, welcher von einem nicht-ausgedrückten Tropfen Blutes erzeugt wird, der mittels eines Nadelstiches an einer Körperextremität hervorgebracht wird, (b) eine Referenzelektrodenfläche auf der selben Oberfläche, separiert von, jedoch ausreichend nahe an der sensitiven Elektrodenfläche, daß der genannte Blutabstrich auch die Referenzelektrode erreicht, um eine elektrische Verbindung herzustellen und (c) leitende Elemente, die sich separat entlang der selben Oberfläche des länglichen Unterstützungsgliedes erstrecken und damit von ihm isoliert sind, wobei eines mit jeder Elektrode kommuniziert, um an ein Signalanzeigemittel angeschlossen zu werden, welches an einem Ende des Gliedes angebracht werden kann.
- Die Fläche der ersten Elektrode (d. h. der sensitiven Elektrode) ist üblicherweise im wesentlichen quadratisch; sie kann rechteckig oder anders geformt sein, wird aber in jedem Fall üblicherweise der Fläche eines Quadrates mit 5 mm Kantenlänge entsprechen oder darunter, z. B. von 2 bis 4 mm.
- Die Ausrüstung, die diese Sensoren verwendet, kann tragbar oder "Desktop" (tischgebunden) sein.
- Bei einer Ausführungsform verwendet die Ausrüstung derartige Elektroden um eine sichtbare Anzeige zu erzeugen, welche mit einem gewählten physiologischen Parameter korreliert, damit kann sie in der Human- oder Tiermedizin von medizinischem Personal oder von Pflegepersonal verwendet werden, bzw. von erfahrenen Laien auf selbstmessender Basis.
- Der Einfachheit halber wird sich dieses Dokument im folgenden auf Blut-Glukose-Meßausrüstungen als typische jedoch nicht ausschließliche Ausrüstungen beziehen, welche Elektroden einsetzen können, die unter Verwendung der druckbaren Suspension der vorliegenden Erfindung hergestellt wurden.
- Diabetiker müssen ihren Glukosespiegel häufig messen. Als übliches Verfahren galt bisher eine vom Betroffenen selbst durchgeführte kalorimetrische Untersuchung unter Verwendung einer Blut- oder Urinprobe, welche auf einen flächigen Bereich aufgebracht wird, der eine farbreaktive Anzeigechemikalie unmittelbar neben einer Vergleichsfläche enthält, um eine Farbänderung zu ergeben, welche mit einer Farbwertetabelle verglichen wird und als ungefähres Maß des Glukosespiegels gilt.
- Diesem Verfahren wohnen jedoch Mängel inne. Erstens sind kalorimetrische Änderungen mengenmäßig schwierig zu erfassen, besonders wenn der Patient aufgrund seiner diabetischen Verfassung eine beeinträchtigte Sehfähigkeit hat. Tatsächlich wird von einigen Betroffenen wegen dieses Problems teures automatisches Farbvergleichsgerät für die Interpretation der Testergebnisse gekauft werden müssen. Zweitens benötigt der Bluttest, der naturgemäß genauer als der Urintest ist, eine ausreichend große Probenmenge, um die Testfläche zu bedecken. Drittens ist der Patient gezwungen, die Farbentwicklung zeitlich präzise abzustimmen. Da Blutproben auf Selbstbehandlungsbasis von Körperextremitäten (Fingern, Zehen, Ohrläppchen) entnommen werden, ist die Menge normalerweise nicht groß genug, wenn sie nur mittels eines einfachen Nadelstichs gewonnen wurde, sie muß vielmehr herausgedrückt werden, d. h. herausgequetscht oder herausmassiert, um einen größeren Tropfen zu bilden. Das Gewebe der Extremitäten wird solch eine Behandlung zunehmend vernarbt und verhärtet bis zu einem Ausmaß, daß es problematisch wird, frische Entnahmestellen zu finden.
- Für eine Heim-Diagnosebasis ist ein Hauptanliegen die Bereitstellung von nicht verletzenden Teststücken kleiner Abmessungen, entweder als eine invasive Sondenelektrode geringen Durchmessers oder als ein externer Testelektrodenstreifen, welcher den natürlich austretenden kleinen Bluttropfen einer Stechnadel ohne Gewebemassage verwenden kann. Beispiele sind nachfolgend detaillierter beschrieben.
- Diese Elektroden geringer Abmessungen sind als Wegwerfartikel für Einzelgebrauch vorgesehen und werden in Verbindung mit elektrischen Leitungen und einem Ablesemittel verwendet, an das sie leicht anschließbar und von dem sie leicht trennbar sein müssen. Solche Leitungen und Ablesemittel werden selbst vorzugsweise in sehr kleinen Abmessungen ausgeführt.
- Entsprechend haben wir herausgefunden, daß die Gesamtheit der Ausrüstung gewissen konstruktiven Beschränkungen unterliegt.
- Demnach sollte die Vorrichtung dem Anwender keine Verletzung zufügen, weder physisch, falls sie z. B. mit eigener invasiver Sonde verwendet wird, noch psychologisch durch die Art ihrer Erscheinung. Des weiteren sollte die Vorrichtung, trotz der geringen Größe der Wegwerfelektrode und der dauerhaften Schaltkreis/Ablese- Komponenten, leicht zusammenbaubar und demontierbar sein, selbst für jugendliche oder ältere Laienbenutzer. Die relativ teuren dauerhaften Schaltkreis/Ablese- Komponenten sollten, trotz ihrer geringen Größe, so gestaltet sein, daß Verlust oder Beschädigung minimalisiert wird. Die Vorrichtung sollte Werte anzeigen, die einem nicht fachmännischen Anwender erkenntlich und verstehbar sind.
- Wir haben nun herausgefunden, daß diese und andere Ziele erreicht werden können durch Einbau der Schaltkreis/Ablese- Komponenten in ein Gehäuse, welches einem Schreibstift oder einer Digitaluhr ähnelt.
- Solch eine Baugruppe von Schaltkreisen und Anzeigemitteln, zum Gebrauch für die Erzeugung eines Anzeigewertes als diagnostisches Hilfsmittel in der Human- oder Tiermedizin, ist in einem stiftähnlichen hohlen länglichen Gehäuse untergebracht mit (a) einer elektrisch leitenden Büchse an einem Ende, die geeignet ist, das äußere Ende von mindestens einem abnehmbaren Testglied auf zunehmen, welches ein elektrisches Signal erzeugen kann, das mit einem physiologischen Parameter korreliert, für den das Testglied selektiv sensitiv ist und (b), gegen das andere Ende zu, einem digitalen Ablesefenster zur Anzeige eines numerischen Wertes, der dem Parameter entspricht. Ein Thermistor kann auch zur Temperaturkompensation verwendet werden.
- Die stiftähnliche Baugruppe, wie sie vorstehend definiert wurde, kann in Verbindung mit einem angefügten Testglied verwendet werden und es kann ein Satz zusammengehöriger Teile einer solchen Baugruppe mit einer Vielzahl von Testgliedern vorgesehen werden, welcher für den wahlweisen Gebrauch eines beliebigen davon geeignet ist.
- Der Begriff "stiftähnlich" bezeichnet eine allgemeine Begrenzung hinsichtlich Größe und Form. Als funktioneller Begriff sind dessen Eigenschaften so, daß der stiftähnliche Gegenstand in der Nähe dessen Büchse zwischen Daumen und dem näheren der beiden gegenüberliegenden Finger gehalten werden kann, wobei der längliche Körper auf dem Zeigefinger liegt und darüber hinaus reicht, jedoch nicht so weit, daß die Feinabstimmung des Büchsenendes durch Daumen und Finger beeinträchtigt würde. In Zahlen ausgedrückt kann er von 10 bis 30 cm lang und von 0,5 bis 3 cm breit an der Stelle seiner maximalen Querausdehnung sein; in einer gebräuchlicheren Form wird er von 12 bis 20 cm lang und von 0,8 bis 1,5 cm breit sein. Die Querschnittsform kann üblicherweise kreisförmig oder polygonal sein. Jedes abnehmbare Testglied ist üblicherweise eine Enzym-beschichtete Sensorelektrode kleiner Abmessungen von der Art, wie sie in der vorgenannten früheren Patentanmeldung beschrieben wurde und besonders ist es solch eine Elektrode, bei der das Enzym speziell Glukose-katalytisch aktiv ist und womit diabetische Zustände gemessen werden können. Es kann eine flache externe Streifenelektrode sein, die so bemessen ist, daß sie mit einem kleinen, nicht ausgedrückten Bluttropfen wirksam werden kann. Die Anordnung der Büchse wird sich entsprechend ändern.
- Zwei oder mehr Sensorelektroden können in einem einzigen Testglied eingearbeitet sein. Wiederum wird sich die Anordnung der Büchse entsprechend ändern.
- Das Ablesemittel wird typischerweise eine konventionelle 7-segment-Anzeige in der Nähe des hinteren Endes des "Stiftes" sein, wie in konventionellen Stift/Uhren. Im Falle der Ausführung mit Mehrfachsensoren, wie im vorstehenden Abschnitt beschrieben, kann die Anzeige zwischen den einzelnen Prüfschaltungen jedes Sensors umgeschaltet werden, es können die Anzeige und eine einzelne Prüfschaltung beide zwischen Sensoren umgeschaltet werden oder es kann eine gesonderte Anzeige für jeden vorhandenen Sensor vorgesehen werden.
- Eine derartige Ausrüstung ist natürlich besonders geeignet für den Gebrauch mit dem obenstehend definierten, nicht invasiven Streifensensor.
- Eine andere - Form der Ausrüstung für den Gebrauch mit Sensorelektrodensystemen ist die sogenannte "desk-top" Ausrüstung, d. h. für den allgemeinen, jedoch geübten Gebrauch in einer gewöhnlichen Klinik.
- Unter diesem Aspekt ist das Ziel, dem Anwender geeignete Ausrüstung im "desk-top" Maßstab und Komplexität an die Hand zu geben und während die Verwendung einer derartigen Ausrüstung für jede beliebige Enzym-katalysierbare Komponente (mit geeigneten Elektrodensystemen) ins Auge gefaßt werden kann, wird sich diese Spezifikation der Einfachheit halber auf die Glukosebestimmung als typisch beziehen.
- Bei der Bedienung eines Glukosesensors sollten eine Anzahl relevanter technischer Punkte und Vorteile beachtet werden. Es wird großer Wert darauf gelegt, daß diesen Punkten allgemeine Relevanz zugeordnet wird, und daß sie auf keinen Fall bei dieser Anwendung auf besondere Konstruktionsmerkmale beschränkt bleiben: mit anderen Worten treffen sie generell auf die vorstehend angeführten Ausführungen zu und besonders auf jene bisherigen Ausführungen, die sich mit Ausrüstungen und Verfahren zur Glukoseprüfung befassen. Diese Merkmale sind:
- Obwohl die Enzymelektrode in elektrischem Kontakt mit der Flüssigkeit sein sollte, kann es als sinnvoll erkannt werden, den Sensor von einwirkendem Kontakt mit größeren Molekülen oder Gewebsflüssigkeitskomponenten fern zu halten. Dies kann durch eine abdeckende oder umfassende Membrane geschehen, je nach Elektrodengeometrie. Ein durch Hitze sich zusammenziehender, dünner Polymerschlauch kann als derartige Membran oder in Verbindung mit derartigen Membranen genutzt werden.
- Die Membranen können in situ polymerisiert werden (z. B. Celluloseacetat). Eine besonders wertvolle Membrane wird aus Polycarbonat erzeugt, besonders aus Polycarbonaten, die unter den Markennamen "NUCLEOPORE" oder "STERILIN" verkauft werden. Wenn Gewebeflüssigkeiten untersucht werden können diese Ascorbat enthalten; Polycarbonatmembranen lassen den Durchgang von Ascorbat nicht zu und schließen demnach wirkungsvoll Einflüsse dieser Substanz aus. Alternativ kann eine Polyurethanmembran verwendet werden.
- Kohlenstoffolie, in Streifen oder Kohlenstoff an Metallgittern anhaftend, in pyrolytischer Güte und unter den Markennamen "GPAPHOIL" und "PAPYEX" bekannt, werden für Kohlenstoff-ferrocen-Elektroden zur Verwendung mit Glukose-oxidase stark bevorzugt. Die Sauerstoffinterferenz ist gering, wobei zwischen anaeroben und voll aeroben Proben die Signaländerung weniger als 4% beträgt. Deren physische Beschaffenheit ist auch für die Herstellung sehr gut geeignet, besonders für Geräte in kleinem Maßstab.
- Vorzugsweise sollte der Betrieb bei einem Potential entsprechend +50 bis +200 mV gegenüber SCE stattfinden, da dabei schädliche Einflüsse durch Oxidation anderer vorhandener chemischer Arten reduziert werden.
- Glukoseoxidase kann zur Bestimmung von Glukosekonzentrationen von O bis 40 mM verwendet werden, sowie von Glukosedehydrogenase von 0 bis 20 mM, wenn sie auf einer Kohlenstoff-Ferrocen-Elektrode immobilisiert wurde. Die Anzeige des Sensors ist bis etwa 40 mM linear.
- Der Glukoseoxidase Sensor ohne Membrane ist kinetisch begrenzt und gibt rasche Ansprechzeiten, z. B. ungefähr 20 Sekunden bis 95% der Endstromanzeige.
- Glukosedehydrogenase/Ferrocen Elektroden sind vollständig Sauerstoff-unempfindlich.
- In der Praxis kann ein sachgerechtes Gerät gute Leistungen ohne eine dritte Elektrode erreichen, wobei Ag/AgCl als eine Referenz-Gegenelektrode verwendet wird, wie es vollständiger im folgenden beschrieben wird.
- Zwischen den pH-Werten pH6 und pH9 zeigen Glukoseoxidase- Elektroden keine Änderung in der Stromstärke und sind demnach relativ pH-unempfindlich. Sie sind Temperaturstabil bis 40ºC. Falls erforderlich kann eine Temperaturkompensation durch Verwendung eines Thermistors erreicht werden bzw. durch Verwendung eines Mantels mit gleichbleibender Temperatur. Auch das Arbeiten mit diffusionsbegrenzten Elektroden minimalisiert Temperatureffekte.
- Elektroden können feucht aufbewahrt werden. Eine verlängerte Aufbewahrung über Monate oder Jahre kann durch Gefriertrocknen oder Lufttrocknen erreicht werden.
- Schließlich können noch einige Aspekte, die elektrischen Leitungen betreffend, zur Bedienung der Ausrüstung wie beschrieben berücksichtigt werden.
- Die Elektroden-Sensorsysteme können mit einem Meßgerät bestückt werden, welches Mittel umfaßt, die eine elektrische Ausgangsgröße des Elektrodensystems mit einer elektrischen Referenz vergleichen, sowie Mittel, die eine Anzeige geben, welche mit der elektrischen Ausgangsgröße der Elektrode in Zusammenhang steht.
- Durch Einsatz einer elektronischen Referenz, anstatt einer Zelle oder Referenzelektrode, kann eine Messung unter Verwendung eines Sensors einschließlich einer Elektronentransfer-Elektrode gemacht werden ohne eine separate Elektrode als Referenz zu verwenden.
- Bei einem bevorzugten Ausführungsbeispiel der Erfindung wird die Elektronentransfer-Elektrode bei einem festgehaltenem Potential gegen eine Referenzelektrode im Gleichgewicht gehalten und der Strom, der in der Elektronentransfer-Elektrode fließt, wird gemessen.
- Die besondere Elektronentransfer-Elektrode kann aus einem Bereich von Elektroden ausgewählt werden, einschließlich jener, die die folgenden Enzyme einsetzen
- Enzym Substrat
- Pyrovatoxidase Pyruvat
- L-Aminosäureoxidase L-Aminosäuren
- Aldehydoxidase Aldehyde
- Xanthinoxidase Xanthine
- Glukoseoxidase Glukose
- Glykolatoxidase Glykolat
- Sarcosinoxidase Sarcosin
- Lactatoxidase Lactat
- Glutathionreduktase NAD(P)H
- Lipoamiddehydrogenase NADH
- Glukosedehydrogenase Glukose
- Methanoldehydrogenase Methanol und andere Alkanole
- Methylamindehydrogenase Methylamin
- Lactatdehydrogenase (Hefecytochrom b2) Lactat
- Meerrettichperoxidase Wasserstoffperoxid
- Hefecytochrom c Peroxidase Wasserstoffperoxid
- Kohlenmonoxidoxidoreuctase Kohlenmonoxid
- Galactoseoxidase Galactose
- Die Erfindung wird nun weiter beschrieben unter Bezugnahme auf die beiliegenden Zeichnungen, welche eine Beschreibung von Prototypprodukten mit einschließt, die nicht unter Verwendung der druckbaren Suspension hergestellt wurden, welche den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet. Es zeigt:
- Fig. 1 eine Vorderansicht einer Streifen-gestützten Elektrodenanordnung;
- Fig. 2 eine rückwärtige Ansicht der in Fig. 1 gezeigten Zusammenstellung;
- Fig. 3 eine alternative Streifen-gestützte Elektrode;
- Fig. 4 eine Streifen-gestützte Elektrode, die eine Variante der Fig. 3 ist;
- Fig. 5 eine modifizierte Verbindung der Streifenelektrode der Fig. 3 und Fig. 4;
- Fig. 6 eine weitere alternative unterstützte Elektrode;
- Fig. 7 eine Kombination von zwei Elektrodenunterstützungen;
- Fig. 8a und Fig. 8b allgemeine bildliche Darstellungen der Seitenansichten eines stiftähnlichen tragbaren Halters, der von besonderem Nutzen für die in Fig. 3, Fig. 4, und Fig. 5 dargestellten Elektroden ist, die einen Aufbau aus Schaltkreisen und die ein Ablesefenster haben;
- Fig. 9 ein schematisches Diagramm mit einer Form elektrischer Schaltkreise, wie sie mit den Elektroden und der Ausrüstung der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann;
- Fig. 10 ein aufwendigeres Schaltdiagramm für den Gebrauch in einer Ausführung nach Fig. 9;
- Fig. 11 ein schematisches Diagramm einer alternativen Ausführung der elektrischen Schaltkreise und
- Fig. 12 ein detaillierters Schaltbild wieder einer anderen Ausführung der Schaltkreise.
- In der folgenden Beschreibung der Fig. 1 und Fig. 2 sind die Abmessungen, Materialmengen und Proportionen nur anhand eines Beispiels gegeben.
- Ein Streifen Epoxyglas 1, von 9,5 · 40 · 1,6 mm, hat zwei Löcher 2 und 3 mit 1 mm Durchmesser. Ein 9 · 9 mm Stück Graphitband oder -folie 4 ist auf eine Seite in der Nähe des Endes aufgeklebt, um das Loch 2 abzudecken und ein 4 · 9 mm Streifen Silberfolie 5 ist unmittelbar daran benachbart über Loch 3 aufgeklebt. Drähte 6 und 7 (Fig. 2) auf der Rückseite gehen jeweils in die Löcher 2 und 3 um eine elektrische Verbindung mit dem jeweiligen Elektrodenmaterial 4 und 5 zu schaffen, wofür sie mit leitendem Epoxyharz 8 in die Löcher geklebt sind. Eine stabilisierende Schicht Epoxyharz ist mindestens über einem Teil der Rückseite vorhanden, z. B. bei 9, um die Drähte am Platz zu halten. Die Kohlenstoffelektrode 4 ist mit 1,1'-Dimethylferrocen und Glukoseoxidase bedeckt. Die Silberelektrode 5 ist mit Silberchlorid bedeckt.
- Der Streifen ist nach folgendem Ablauf hergestellt :(a) Bohren der Löcher 2 und 3,
- (b) Ankleben der Elektroden 4 und 5; Kunstharz "ARALDIT" ist dafür geeignet, es sollte jedoch nicht in die Löcher 2 und 3 dringen,
- (c) Anheften der Drähte 6 und 7 unter Verwendung von leitendem Epoxy 8 und anbringen von "ARALDIT"-Harz bei 9 um die Drähte am Platz zu halten,
- (d) Halten der Silberelektrode bei +400 mV gegenüber SCE in 5 M Chlorid für 10 bis 15 Sekunden um eine dünne Schicht AgCl auf zutragen,
- (e) Aufbringen einer Lösung von 1,1'-Dimethylferrocen (4 ul) in Toluol (20 mg/ml) auf das Graphitband 4 und sie verdampfen lassen,
- (f) Bedecken des Ferrocenbeschichteten Bandes mit 50 ul Carbodiimid (25 mg/ml) in einem Säurepuffer mit einem pH- Wert von pH 4,5 für 1 ½ Stunden und
- (g) Spülen und bedecken mit Glukoseoxidase (12,5 mg/ml) in einem Säurepuffer mit einem pH Wert von pH 5,5 für 2 Stunden.
- Der Streifen kann verwendet werden durch Anschließen der Drähte 6 und 7 an ein Potentiostat, wobei das Potential an Elektrode 4 bei +150 mV gegenüber Ag/AgCl im Gleichgewicht gehalten wird und durch Tauchen des Streifens in eine Glukose enthaltende Lösung so, daß beide Elektroden 4 und 5 bedeckt sind. Die Form des Streifens erleichtert solche Vorgehensweise. Der fließende Strom ist der Glukosekonzentration proportional.
- Fig. 3 zeigt eine Streifenelektrode 17, die zum Beispiel aus einem Keramikmaterial gemacht ist oder aus gedrucktem Schaltkreis-Laminat. Sie schließt eine viereckige Fläche 18 mit ein mit einer Anschlußleitung 19, dabei ist das Viereck mit Enzym enthaltenden Schichten, wie vorstehend beschrieben, bedeckt. Weiterhin schließt sie eine kleine Referenzelektrodenfläche 20 und eine separate Anschlußleitung 21 mit ein. Das rückwärtige Ende 22 der Streifenelektrode 17 paßt in eine Büchse, wie in den Fig. 8a und Fig. 8b gezeigt und wie im folgenden beschrieben. Es sollte beachtet werden, daß der Elektrodenstreifen 17 ein Gerät mit kleinen Maßen ist. Deshalb hat die Viereckfläche 18 eine Seitenlänge, die nur halb so groß ist wie jede von zwei rechteckigen kalorimetrischen Testflächen konventioneller Diagnosetests und sie kann mit dem ursprünglichen nicht ausgedrückten Quentchen Blut von einer Stechnadelvorrichtung benutzt werden, welches ausreicht, die gesamte Viereckfläche zu bedecken und welches elektrisch mit Referenzelektrodenfläche 20 kommuniziert.
- Die in Fig. 3 gezeigten Ausführungen können modifiziert werden. Zum Beispiel können die Streifenelektroden, wie in Fig. 3 gezeigt, länger sein, wodurch die Elektroden 18 und 20 sich nur teils entlang dem Streifen befinden und ein freies Ende 22a lassen, um die Leichtigkeit der Handhabung durch den Patienten zu unterstützen, ohne die Elektroden beschädigen oder berühren zu lassen. Auch kann der Elektrodenstreifen in zwei gegenüberliegenden Kontakten oder der federnden Aufnahme 31 einrasten, wobei die Fürung der einen oder anderen leitenden Bahnen 19 und 21 entsprechend modifiziert wird.
- Fig. 4 zeigt einen längeren Streifen und Fig. 5 zeigt das innere Ende eines Streifens, welcher zwischen zwei federnden metallischen Kontaktstreifen gehalten wird.
- In Fig. 6 ist ein 2 cm langes Stück elektrisch isolierendes Polymer, zum Beispiel MYLAR oder TEFLON (ein Polyfluorkohlenstoff) 0,3 mm im Quadrat in transversalem Querschnitt, mit einer leitenden Palladium-Silber-Elektrode 31 an der vorderen Oberfläche, wie gezeigt, versehen, sowie mit einer zweiten kleineren Elektrode 32 an der Rückseite, wie mit gestrichelten Linien gezeigt. In jedem Falle wurden jeweils die leitenden Bahnen 33 und 34 gleichzeitig mit den Elektroden geformt.
- Auf die vordere Elektrode 31 ist eine Mischung aus Toluol, 1,1'-Dimethylferrocen und Graphit aufgestrichen, welche durch Mischen einer Lösung von dem Toluol und 1,1'-Dimethylferrocen und einem Schlamm aus Toluol und Graphit gebildet wird. Man vermutet, daß das Ferrocen an den Graphitpartikeln adsorbiert wird. Nach dem Trocknen bildet die Mischung eine Schicht 35. Eine Schicht 36 Glukoseoxidase wird dann auf der Graphitoberfläche durch Carbodiimide Immobilisation, die als solche bekannt ist (Enzymadsorption kann auch verwendet werden), immobilisiert. Die Elektrode kann dann auf beiden Seiten mit einer semipermeablen Membran aus Celluloseacetat (oder Polyurethan), nicht gezeigt, abgedeckt werden, um große störende Arten (species) vor einem Kontakt mit der Elektrode abzublocken.
- Der viereckige Abschnitt der Unterstützung hilft beim bestreichen mit Schlamm oder den Enzym-Befestigungs-Abschnitten um die Elektroden 31 und 32 klar erkenntlich zu halten.
- Die so hergestellte Elektrode kleiner Abmessungen könnte als solche direkt verwendet werden, jedoch ist sie besonders wertvoll für den Einbau in eine Nadel in Standardgröße, wo sie eine Blut-Glukose-Anzeige gibt, wenn das selbe invasive Teil verwendet wird wie für die eventuelle Injektion.
- Wenn Nadeln in solch kleinem Maßstab hergestellt werden, kann die genaue Abfolge von Schritten variieren. Zum Beispiel könnte Graphit zuerst aufgestrichen werden und eine Lösung des Mittlers (Ferrocen, etc.) in Toluol könnte dann durch Eintauchen in den Graphit aufgetragen werden. Ähnlich kann das Enzym in Lösung zur Adsorption aufgetragen werden. Es besteht deshalb die Gefahr, daß die Referenzelektrode, z. B. Silber/Palladium, von den verwendeten Lösungsmitteln oder den gelösten Stoffen nachteilig beeinflußt werden könnte.
- Fig. 7 zeigt die Schlüsselstufen eines Verfahrens, welches bei der Herstellung dieser Mikroelektroden vorteilhaft verwendet werden kann.
- Die Referenzelektrode 37 und ihre leitenden herausführenden Streifen 38 sind in Silber/Palladium auf TEFLON-Basis 39 geformt. Ähnlich sind eine Elektrodenunterstützung 40 und ihr herausführender Streifen 41 in Silber/Palladium auf TEFLON-Basis 42 geformt. Nur diese Basis 42 und ihre Elektrodenunterstützung werden dann (a) einer Bestreichung mit einer Graphitaufschwämmung in Toluol, (b) einem Eintauchen in 1,1'-Dimethylferrocenlösung in Toluol und (c) Kontakt mit dem Enzym um z. B. Glukoseoxidase in die aktive Schicht 43 zu absorbieren, ausgesetzt. Danach werden die Basen 39 und 42 verklebt oder Seite an Seite gehalten, wobei ihr allgemeiner rechteckiger Querschnitt eine derartige bestimmte Anbringung erleichtert. Eine Anbringung Rücken an Rücken ist ebenfalls möglich.
- Wie vorher kann die fertige Baugruppe an der Innenseite einer Nadelbohrung angebracht werden, z. B. mit zusätzlichen Zugangsbereichen in der Nähe der Elektrodenoberflächen.
- Eine Lösung von 1,1'-Dimethylferrocen in Toluol wurde in eine auf Toluol basierende Aufschwämmung von Graphitstaub gemischt. Die Mischung wurde dann auf den Basisleiter 41 gestrichen und bei 43 trocknen gelassen. Dies verschaffte eine Elektrodenoberfläche, die gegenüber Glukoseoxidase elektroaktiv war.
- Diese Experimente zeigten, daß "Dickschicht" oder Siebdruck- Technologie einen brauchbaren Basisstreifen schaffen konnte, welcher leicht mit einer stabilen Graphitoberfläche beschichtet werden konnte, und daß darüberhinaus die Elektrodenoberfläche durch Adsorption eines Ferrocens direkt in die Beschichtungsmischung elektroaktiv gemacht werden konnte. Zusätzlich zeigte sich, daß die Referenzelektrode in gepufferten Lösungen zufriedenstellend arbeitete.
- Die Fig. 8a und 8b zeigen einen Halter, welcher besonders angepaßt ist, um Elektroden zu benutzen, wie sie in den Fig. 3, 4, 5 dargestellt sind, welcher jedoch auch, falls erforderlich, Elektroden benutzen könnte, wie sie in den Fig. 1 und 2, und in den Fig. 6 und 7 dargestellt sind, zumindest in den verschiedenen gezeigten Ausführungen.
- Aus dem Vorgenannten geht hervor, daß der Halter 81 absichtlich einem/einer konventionellen Stift/Uhr so weit wie möglich gleicht. Er hat ein vorderes Ende 82, möglichst drehbar, um die Wände einer abgeflachten Aushöhlung für eine Büchse 83, die darin gebildet ist, befestigen zu können. Eine mittlere Verbindungsstelle, eine Klammer 84 und ein Druckknopf 85, alles ähnelt den Teilen eines herkömmlichen Stiftes und das digitale Ablesefenster 86 entspricht ebenfalls der Art, wie sie in Stift/Uhren bekannt ist.
- Im Inneren des Halters befinden sich, wie durch die gestrichelten Linien gezeigt, die Verbindungsleitung 87, möglichst an Ort und Stelle gedruckt, die Batterie 88 und die Arbeitsschaltung 39 hinter dem und mit diesem als eine Einheit hergestellten Anzeigefenster 86. Die Anzeige kann nur durch Drücken des Knopfes 85 zur Funktion gebracht werden, so daß zusätzliche Beleuchtung vorgesehen werden kann, falls erforderlich.
- Die Ausführungen, die jeweils in den Fig. 8a und 8b gezeigt werden, besonders wenn sie in Verbindung mit den Elektroden der Fig. 3-5 verwendet werden, erfüllen die vorstehend besprochenen Konstruktionskriterien für solch eine tragbare Ausrüstung.
- Die feine Handhabbarkeit, die durch den Stiftgriff (z. B. durch Daumen und Finger) erleichtert wird, bedeutet, daß die kleinen Elektroden, z. B. der Fig. 3, 4 oder 5, leicht in die Büchse eingebaut oder von ihr entnommen werden können. Ein Anwender wird den Halter immer so ausrichten, daß das Fenster 86 sichtbar ist, damit gibt er immer eine gleiche relative Ausrichtung zur Büchse 83 vor, wodurch die rückwärtigen Enden der zerbrechlichen Elektroden, ohne herumzuexperimentieren und ohne sie zu beschädigen, eingepaßt werden können.
- Die "Stift"-Form veranlaßt instinktiv, den Stift nach Gebrauch an sich zu nehmen und ihn sicher in einer Tasche zu tragen, mehr als bei irgendwelchen anderen kleinen Geräten. Somit ist der teure Teil der Ausrüstung geschützt. Darüberhinaus ist es möglich, einen konventionellen Zeitgeberkreis in das Gerät mit einzubauen, dadurch wird die tatsächliche Funktion einer Uhr in Stiftform erfüllt und es wird ein hör- oder sichtbares Signal erzeugt, welches den Zeitpunkt anzeigt, zu welchem Messungen vorgenommen werden sollten.
- Schließlich ist die Anzeige numerisch, klar erkennbar und kann, falls erforderlich, durch eine erhellende Lichtquelle ergänzt werden.
- In Fig. 9 ist ein Sensor 101 zwischen einem Spannungspuffer 102 und dem Eingangsumwandler 103 des Arbeitsverstärkers 104, der als Stromverstärker eingerichtet ist, angeschlossen. Eine elektronische Referenz 105, die an den nicht invertierenden Eingang 106 des Arbeitsverstärkers angeschlossen ist, wird in einen Tiefpaßfilter 107 gespeist, welcher rasche Signalschwankungen (welche durch Rauschen, Erdungsbrummen oder durch Störungen aus anderen Quellen verursacht sein können) entfernt, während der gefilterte Ausgang des Arbeitsverstärkers 104 in das digitale Voltmeter (D.V.M.) 108 eingespeist werden kann.
- Das digitale Voltmeter wird mit Taktimpulsen über einen Frequenzteiler 109 vom Zeitgeber 111 versorgt. Das D.V.M. treibt eine Flüssigkristallanzeige 112. Die elektronische Referenz 105 hat entweder einen vorgegebenen Wert oder sie kann für eine bestimmte Elektronentransfer-Elektrode ausgewählt werden.
- In jeder der oben besprochenen Elektrodenausführungen umfaßt der Sensor eine, einen Mittler tragende, Oberfläche, welche ein oder mehrere Enzyme darauf immobilisiert hat. Der Sensor schließt weiterhin eine interne Silber/Silberchlorid (Ag/AgCl) -Referenzelektrode ein. Wenn zum Beispiel eine Spannung von +200 mV vorzugsweise an der Elektrode abgefallen lassen wird, wie das bei einer Glukoseoxidase enthaltenden Elektrode der Fall ist, dann wird die Referenzspannung 105 entsprechend ausgewählt.
- In Fig. 10 umfaßt die elektronische Referenz die Widerstände 152, 153 und 154, zusammen mit den Dioden 151. Eine Spannung von 0,3 V wird durch geeignete Auswahl der Werte der Widerstände von 152, 153 und 154 ausgewählt. Die Spannung an dem Widerstand 153 beträgt 1 Volt, was sicherstellt, daß 100 uA Elektrodenstrom einen Vollausschlag von 999 an der Flüssigkristall-Anzeige 112 erzeugt.
- Der nicht-invertierende Puffer 102 stellt sicher, daß die Spannung am Anschluß 101A im wesentlichen konstant bleibt. Der Sensor 1 (Fig. 1) ist über die Anschlüsse 101A und 101B angeschlossen. Der Arbeitsspeicher 104 ist über seinen Eingangsumwandler 103 mit dem Anschluß 101B und dem Rückkopplungswiderstand 141 verbunden. Der nichtwandelnde Eingang 106 ist mit der elektronischen Referenz verbunden.
- Ein Tiefpass-Filter erster Ordnung 171, 172 ist über den Rückkopplungswiderstand 141 angeschlossen und liefert ein analoges Signal an das D.V.M. 108. Die Anschlußwerte sind für einen 7116CPL Chip (hergestellt von Motorola) gegeben.
- Das D.V.M. treibt eine Flüssigkristall-Anzeige 112.
- Taktimpulse für das D.V.M. werden vom Zeitgeber 111 (Anschlußwerte sind für einen 555 Chip gegeben) durch die Frequenzteiler 191 (Anschlußwerte für einen MC 14020B) und 192 (Anschlußwerte für einen MC 14016B Chip) geliefert. Die Verbindung 193 an Anschlußstift 11 des Freguenzteilers 191 ermöglicht ein Rücksetzen unter Leistung. (power-up reset)
- In Fig. 11 ist ein alternativer Stromkreis gezeigt, welcher keinen nicht-invertierenden Spannungspuffer 102 verwendet, welcher jedoch den Sensor 101 zwischen den Arbeitsverstärker 104 und Erde geschaltet hat. Die in Fig. 11 gezeigte Ausführung verwendet eine feste Referenzspannung, die von einem Stromkreis stammt, welcher von dem der Fig. 10 abweicht.
- Bei dieser Ausführung wirkt die Diode 155 als spannungsreferenz-Diode und besorgt einen Referenzspannungsabfall über ihre Enden, der gleich der Durchgangsspannung durch die Diode ist. Durch geeignete Wahl der Werte der Widerstände 156, 157 und 158 kann die richtige Spannung an die Elektrode angelegt werden. Bei dieser Ausführung verwendet der Sensor als Referenz wiederum eine Ag/AgCl Verbindung und immobilisierte Glukoseoxidase in Gegenwart einer Mittlerzusammensetzung als Elektronentransfer-Elektrode.
- Fig. 12 zeigt eine dritte Ausführung der vorliegenden Erfindung, welche eine stufenlos veränderbare Referenzspannung bereitstellt, die zur Anpassung an eine beliebige Art von Elektronentransfer-Elektrode ausgewählt werden kann, das heißt eine, die zum Beispiel ein beliebiges der aufgeführten Enzyme oder irgend eine Kombination davon einsetzt. Die LED Anzeige ist nicht dargestellt.
- In Fig. 12 kann der Rückkopplungswiderstand 141 jederzeit im Stromkreis von den Widerständen 141a, 141b und 141c mittels des Schalters SW2a, welcher mit Schalter SW2b gekoppelt ist, gewählt werden. Dies erlaubt, den Stromausgang des Sensors 101 in drei Bereichen anzuzeigen, zum Beispiel 1 uA, 10 uA oder 100 uA Vollausschlag. Darüberhinaus kann der Bereich, durch Verwendung der veränderlichen Widerstände 142a und 142b, abgeglichen werden.
- Die in Fig. 12 gezeigte Ausführung besitzt den nicht wandelnden Spannungsdämpfer 102 der in Fig. 10 gezeigten Ausführung. Die Referenzspannung der in Fig. 12 gezeigten Ausführung wird von den Stromkreiselementen 501-505 bestimmt, welche die Potentiometer 503 und 504 einschließen, die eine variable Spannung am Sensor 101 bereitstellen, wodurch jede beliebige Art Elektronentransfer-Elektrode angepaßt werden kann. Es wurde die Möglichkeit ins Auge gefaßt, daß die stufenlos verstellbaren Widerstände 142a und 142b bei gewissen Anwendungen durch Widerstände mit stufenweise schaltenden Mitteln ausgetauscht würden, wobei jede Position oder Stufe einem besonderen Typ Elektrode zugeordnet wäre.
- Verschiedene Änderungen können im Stromkreis durchgeführt werden. Zum Beispiel kann die Flüssigkristall-Anzeige durch einen Plotter oder eine Dosiersteuervorrichtung ersetzt werden, oder ein Temperaturstabilisierungskreis kann eingebaut werden.
- Verschiedene Änderungen können auch hinsichtlich konstruktiver Techniken zur Elektrodenherstellung gemacht werden.
- Die Elektrode kann zum Beispiel durch Siebdruck-Techniken hergestellt werden, z. B. in einem mehrfach gestuften Verfahren, welches umfaßt:
- I - Drucken der Ag/AgCl Referenzelektrode und der Metallschablone mittels Siebdruck.
- II - Drucken der aktiven Elektrode mittels Siebdruck mit einer Drucktinte, die kolloidalen Kohlenstoff, Glukoseoxidase in Pufferlösung und ein organisches Polymer umfaßt.
- III - Drucken mittels Siebdruck, Aufsprühen oder Tauchbeschichten, um eine Membran über der Baugruppe zu schaffen.
- Vorteile dieses Verfahrens sind, daß es für Automation mit hohem Ausstoß zugänglich ist und daß es hohe Reproduzierbarkeit aufweist.
- Aus dem Vorstehenden folgt, daß eine Suspension in einem flüssigen Medium aus Kohlenstoff zusammen mit mindestens einem von (a) ein Enzym und (b) eine Mittlerzusammensetzung, die Ladung vom Enzym an den genannten Kohlenstoff transportieren kann, wenn das Enzym katalytisch aktiv ist, verwendet werden kann, um Elektroden herzustellen, vorausgesetzt, daß die Suspension als druckbare und leitende Tinte gebildet ist. Vorzugsweise sind beide, das Enzym (z. B. Glukoseoxidase) und der Mittler (z. B. Ferrocen oder ein Ferrocenabkömmling) in der Tintenabstimmung gegenwärtig.
- Die ebenfalls anhängige Anmeldung EP 84303090.9 vom selben Datum, die hier mit "Auswertungstechniken unter Verwendung spezifischer Bindemittel" betitelt wird, befaßt sich mit dem Effekt auf das Enzym und/oder den Mittler, mit der elektrochemischen Verfügbarkeit von spezifischen Bindemitteln, z. B. Antigenen/Antikörpern und anderen. Das Patent kann bei speziellen Elektroden angewendet werden. Solche Elektroden können unter Verwendung der vorliegenden Erfindung hergestellt werden. Der interessierte Leser wird auf die veröffentlichte Druckschrift EP-A-0 125 139 verwiesen.
- Demnach kann der Mittler in Form einer Mittler/Hapten Paarung sein, d. h. an ein Ligandenmaterial so angekettet sein, daß dessen Aktivität hinsichtlich Ladungstransporteigenschaften ein Maß ist für eine weitere oder konkurrierende Bindereaktion mit einem spezifischen Bindemittel, mit welchem die mögliche Elektrode, die eine spezielle Tinte auf sich hat, in Kontakt gebracht wird. Ein spezielles Beispiel ist die Theophyllin/Ferrocen Paarung, die in der ebenfalls anhängigen Anmeldung mit dem Titel "Auswertungstechniken unter Verwendung spezifischer Bindemittel", vom selben Datum, beschrieben wird. Andere Mittler/Enzym/Ligand Systeme können ebenfalls in der spezialisierten Tinte genutzt werden.
- Diesbezüglich allgemeiner ausgedrückt kann der Bereich des ersten Elektrodenmaterials umfassen: (a) ein Ligand, der Art wie ein Antikörper (b) ein Antiligand, der Art wie ein Hapten, mit spezifischen Bindungseigenschaften daran (c) den Mittler, gepaart mit entweder (a) oder (b) und nur elektrochemisch aktiv, wenn (a) und (b) nicht speziell gebunden sind. Solch eine Elektrode ist nützlich bei der Untersuchung eines Systems, welches (a) und (b) löst, zumindest teilweise, um dadurch einen Mittler für die Enzym/Substrat Reaktion bereitzustellen.
Claims (6)
1. Eine Suspension, die als druckfähige und leitende Tinte
ausgebildet ist zur Verwendung in der Fertigung von
Elektroden, wobei die Suspension ein flüssiges Medium umfaßt,
welches enthält: (a) Kohlenstoff, zusammen mit mindestens
einem der folgenden: (b) ein Enzym und (c) eine
Mittlerzusammensetzung.
2. Eine Suspension nach Anspruch 1, in welcher ein Enzym
und ein Mittler zusammen vorhanden sind.
3. Eine Suspension nach Anspruch 1 oder 2, in welcher das
Enzym Glukose Oxidase ist und der Mittler Ferrocen oder
ein Ferrocenabkömmling ist.
4. Verwendung der Suspension zum Drucken gemäß einer der
vorangegangenen Ansprüche bei der Fertigung einer Elektrode.
5. Verfahren zur Herstellung eines Sensor-Elektrodensystem,
welches üblicherweise länglich ist und damit handhabbar,
wobei das sensor-Elektrodensystem einen Elektrodenträger
in der Form eines Streifens umfaßt, welcher eine
Arbeitselektrode und eine Referenzelektrode in räumlich
nicht zusammenhängender Beziehung trägt, bei welchem
Verfahren ein Enzym und/oder ein Mittler an den flachen
Streifen durch Drucken einer Suspension aufgebracht wird,
wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert wurde.
6. Verfahren nach Anspruch 5, bei dem das Drucken durch
Siebdruck bewerkstelligt wird.
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