DE3445298A1 - Neue pteridine, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als zwischenprodukte oder als arzneimittel - Google Patents

Neue pteridine, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als zwischenprodukte oder als arzneimittel

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DE3445298A1 DE19843445298 DE3445298A DE3445298A1 DE 3445298 A1 DE3445298 A1 DE 3445298A1 DE 19843445298 DE19843445298 DE 19843445298 DE 3445298 A DE3445298 A DE 3445298A DE 3445298 A1 DE3445298 A1 DE 3445298A1
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Armin Dipl.-Chem. Dr. Heckel
Erich Dipl.-Chem. Dr. Müller
Berthold Dipl.-Chem. Dr. 7950 Biberach Narr
Josef Dipl.-Chem. Dr. Nickl
Josef Dipl.-Chem. Dr. Roch
Johannes Dipl.-Chem. Dr. 7950 Biberach Weisenberger
Rainer Dipl.-Biochem. Dr. 7951 Mittelbiberach Zimmermann
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Description

Arzneimittel
In der US-A-2.940.972 werden bereits substituierte Pteridine beschrieben, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, nämlich coronarerweiternde, sedative, antipyretische und analgetische Wirkungen.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen Pteridine der allgemeinen Formel
,(D
und deren Säureadditionssalze wertvolle Eigenschaften aufweisen. Diese stellen, wenn R„ die N-Formyl-piperazinogruppe darstellt, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Pteridine der allgemeinen Formel I, in der R- die Piperazinogruppe darstellt, und von deren Säureadditionssalze, insbesondere von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren dar, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere antithrombotische, metastasenhemmende und eine Hemmwirkung auf das Tumorwachstum.
. 3U5298
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
R2 die Piperazino- oder N-Formyl-piperazinogruppe,
R4 eine Dialkylamino-, Phenylalkylamino-, N-Alkyl-phenylalkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, 1-Oxidothiomorpholino-, Thiazolidine- oder 1-Oxidothiazolidinogruppe,
R,- ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Phenylgruppe und ο
R- eine Alkylamino-, Dialkylamino-, Phenylalkylamino-, N-Alkyl-phenylalkylamino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, l-Oxidothiomorpholino- oder Piperazinogruppe, wobei in den obengenannten Resten der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann und gleichzeitig eine oder beide Alkylgruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen der Reste R4 und R7 in 2- oder 3-Stellung jeweils durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die als Zwischenprodukte geeigneten neuen 2-(N-Formyl-piperazino)-pteridine der obigen allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze und die neuen 2-Piperazino-pteridine der obigen allgemeinen Formel I, deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Für die bei der Definition der Reste R-, R4, Rfi und R_ eingangs erwähnten Bedeutungen kommt beispielsweise
für R2 die der Piperazino- oder N-Formyl-piperazinogruppe,
für R4 die der Dimethylamine)-, Diethylamino-, Di-n-propylaitiino-, Diisopropylamino-, N-Methyl-ethylamino-, N-Ethyl-npropylamino-, Benzylamino-, N-Methyl-benzylamino-, N-Ethylbenzylamino-, N-n-Propyl-benzylamino- , 1-Phenylethylainino-, 2-Phenylethylamino-, 3-Phenylpropylamino-, N-Methyl-1-phen- ylethylamino-, N-Ethyl-2-phenylethylamino-, N-Ethyl-3-phenylpropylamino-, Bis(2-hydroxyethyl)-amino-, Bis(2-hydroxyn-propyl)-amino-, Bis (3-hydroxy-n-propyl)-amino-, N-(2-hydroxyethyl) -2-hydroxy-n-propylamino-, N-Methyl-2-hydroxyethylamino-, N-Ethyl-2-hydroxyethylamino-, N-Methyl-2-hydroxy-n-propylamino-, N-lsopropyl-2-hydroxy-ethylamino-, N-(2-Hydroxyethyl)-benzylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, 1-Oxidothiomorpholino-, Thiazolidino- oder 1-Oxidothiazolidinogruppe,
für R6 die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder Phenylgruppe und
für R7 die der Methylamino-, Ethylamino-, n-Propylamino-, Isopropylamino, Dimethylamino-, Diethylamino-, Di-n-propylamino-, Diisopropylamino-, N-Methyl-ethylamino-, N-Ethyl-npropylamino-, Benzylamino-, N-Methyl-benzylamino-, N-Ethylbenzylamino-, N-n-Propyl-benzylamino-, 1-Phenylethylamino-, 2-Phenylethylamino-, 3-Phenylpropylamino-, N-Methyl-1-phenylethylamino-, N-Ethyl-2-phenylethylamino-, N-Ethyl-3-phenylpropylamino-, 2-Hydroxyethylamino-, 2-Hydroxy-n-propylamino-, 3-Hydroxy-n-propylamino-, 2-Hydroxyisopropylamino-, Bis(2-hydroxyethyl)-amino-, Bis(2-hydroxy-n-propyl)-amino-, Bis(3-hydroxy-n-propyl)-amino-, N-(2-hydroxyethyl)-2-hydroxy-n-propylamino- , N-Methyl-2-hydroxyethylamino-, N-Ethyl-2-hydroxyethylamino-, N-Methyl-2-hydroxy-n-propylamino-, N-Isopropyl-2-hydroxy-ethylamino-, N-(2-Hydroxyethyl) -benzylamino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, 1-Oxidothiomorpholino-, Thiazolidino-, 1-Oxidothiazolidino- oder Piperazinogruppe in Betracht.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
3U5298
R2 die Piperazinogruppe,
R4 die Dimethylamino-, N-Methyl-2-hydroxyethylamino-, Bis(2-hydroxyethyl)-amino-, Benzylamino-, N-Methyl-benzylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, 1-Oxidothiomorpholino-, Thiazolidine- oder 1-Oxidothiazolidinogruppe,
R- ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Phenylgruppe und
R- eine Dimethylamino-, N-Methyl-2-hydroxyethylamino-, Benzylamino-, N-Methyl-benzylamino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholine-, 1-Oxidothiomorpholino- oder Piperazinogruppe bedeuten, und deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in den R0 und R- wie vorstehend erwähnt definiert sind,
R4 eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, 1-Oxidothiomorpholino- oder N-Methyl-2-hydroxyethylaminogruppe und
R7 eine Dimethylamino-, Benzylamino-, N-Methyl-benzylamino-, Morpholino-, Thiomorpholine- oder 1-Oxidothiomorpholinogruppe darstellen.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach folgenden Verfahren:
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
.(II)
in der
R. und Rg wie eingangs definiert sind, einer der Reste Z2 oder Z7 eine nukleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Bromatom, darstellt und
der andere der Reste Z2 oder Ζη die für R2 oder R^ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder, falls eine Verbindung der allgemeinen Formel I hergestellt wird, in der die Reste R2 und R7 die gleiche Bedeutung besitzen, auch eine nukleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Bromatom, darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
H-X , (III)
in der
X die für R2, R4 oder R7 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine durch einen hydrolytisch abspaltbaren Schutzrest geschützte Piperazinogruppe darstellt, und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Dimethylsulfoxid oder Dimethylglycolather bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, oder in der Schmelze durchgeführt. Hierbei kann die Verwendung eines säurebindenden Mittels wie Natriumcarbonat, Triäthylamin oder Pyridin von Vorteil sein.
Die gegebenenfalls erforderliche Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt entweder hydrolytisch in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid vorzugsweise in einem wässrigen Lösungsmittel wie Methanol/Wasser, Äthanol/Wasser oder Dioxan/ Wasser bei Temperaturen bis zur Siedetempertür des verwendeten Lösungsmittels. Die Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes kann auch gleichzeitig während der Umsetzung bei Verwendung eines Überschusses des eingesetzten Amins der allgemeinen Formel III erfolgen.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine 1-Oxidothiomorpholino- oder 1-Oxidothiazolidinogruppe und/oder R_ eine 1-Oxidothiomorpholinogruppe darstellen:
Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel
,(IV)
in der
R2 und Rg wie eingangs definiert sind, R ' und R7 1 die für R. bzw. R7 eingangs erwähnten Bedeutung besitzen, wobei jedoch mindestes einer der Reste R. oder R7 eine Thiomorpholinogruppe oder R, auch eine Thiazolidinogruppe darstellen muß.
Die Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z.B. in Wasser, Wasser/Pyridin, Aceton, Eisessig, Methylenchlorid, Dioxan, verdünnter Schwefel-
säure oder Trifluoressigsäure, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 15O0C durchgeführt.
Die Oxidation wird vorzugsweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z.B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, Tr ifluoressigsäure oder Ameisensäure bei 0 bis 200C oder in Aceton bei 0 bis 600C, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 5O0C oder mit m-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid oder Chloroform bei 0 bis 600C, mit Natriummetaperjodat in Dioxan oder Äthanol bei 80 bis 1000C, mit Brom in Eisessig oder wässriger Essigsäure, mit N-Bromsuccinimid in Äthanol, mit Jodbenzodichlorid in wässrigem Pyridin bei 0 bis 500C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 2O0C und mit Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 2O0C.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen lassen sich in ihre Säureadditionssalze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführen. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure in Betracht.
Die als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis IV sind zum größten Teil bekannt bzw. man erhält diese nach dem in der US-A-2.940.972 beschriebenen Verfahren (siehe Beispiele A bis D).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R~ die Piperazinogruppe darstellt, und deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Saureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere jedoch antithrombotische und
/3
metastasenhemmende Wirkungen und eine Hemmwirkung auf die Phosphodiesterase und auf das Tumorwachstum.
Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = 4f7-Dimorpholino-6-phenyl-2-piperazino-pteridin,
B = 4-Morpholino-7-(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazino-6-phenyl-pter idin,
C = V-Benzylamino-e-phenyl^-piperazino^-thioinorpholinopteridin,
D = V-Dimethylamino-e-phenyl-^-piperazino-ii-pyrrolidinopteridin und
E = 7-Benzylamino-4-(N-methyl-21-hydroxyethylamino)-2-piperazino-pteridin
auf ihre Hemmwirkung auf die Phosphodiesterase (PDE) von Tumorzellen und von Humanthrombozyten in vitro in Anlehnung an die von Pöch et al. beschriebenen Methode wie folgt untersucht (siehe Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. 268 , 272-291 (1971)):
a) Enzymgewinnung:
Die Phosphodiesterase wurde aus B16 Melanomgewebe von Mäusen durch Zentrifugation des Gewebehomogenates bei 5.000 χ g (15 min. 40C) gewonnen. Die Homogenisation der Gewebe erfolgte durch wiederholtes Frieren/Auftauen und Homogenisation nach Potter-Elvehjem bzw. durch Ultraschall. Der die PDE enthaltende Homogenat-überstand wurde portioniert tiefgefroren und bei -25°C tiefgefroren.
Die Gewinnung der Phosphordiesterase aus Humanthrombozyten erfolgte in gleicher Weise.
- V-
j,
- /ftf'
b) Bestimmung der PDE-Hemmung (PDE-assay);
Die Bestimmung der PDE-Hemmung durch die Prüfsubstanzen erfolgte mit 1 μΐηοΐ/ΐ H-cAMP als Substrat. Die PDE-Hemmung wurde durch Messung des Abbaus des eingesetzten Substrats ο 3
H-cAMP zu H-AMP im Vergleich zur Kontrolle ohne Prüfsubstanz erfaßt.
Das gebildete H-AMP wurde durch eine Zinksülfat-Bariumhydroxid-Fällung vom verbliebenen H-cAMP abgetrennt.
Die Berechnung der IC^q als die Konzentration, die die PDE-Aktivitat um 50 % hemmte, erfolgte mittels linearer Regressionsanalyse .
PDE-Hemmung (IC " in μΐηοΐ/ΐ)
Substanz Thrombozyten B16-Tumorzellen
A 0,54 4,3
B 2,2 3,1
C 0,5 0,096
D 3,6 0,78
E 3,7 8,3
Akute Toxizitat:
Die orientierende akute Toxizitä't der zu untersuchenden Substanzen wurde orientierend an Gruppen von je 10 Mäusen nach oraler Gabe einer Einzeldosis bestimmt (Beobachtungszeit: 14 Tage):
Substanz
Orientierende aktute Toxizitat
> 250 mg (0 von 5 Tieren gestorben)
> 250 mg (0 von 5 Tieren gestorben)
> 250 mg (0 von 5 Tieren gestorben) > 250 mg (0 von 5 Tieren gestorben)
' fS-
Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 ciie Piperazinogruppe darstellt, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze eignen sich aufgrund ihrer oben erwähnten pharmakologischen Eigenschaften zur Prophylaxe thrombo-embolischer Erkrankungen wie Coronarinfarkt, Cerebralinfarkt, sogn. transient ischaemic attacks, Amaurosis fugax, zur Prophylaxe der Arteriosklerose, zur Metastasenprophylaxe und zur Hemmung des Tumorwachstums.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderlichen Dosierung beträgt zweckmäßigerweise 2- bis 4-mal täglich 0,1 bis 4 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,2 bis 3 mg/kg Körpergewicht. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R_ die Piperazinogruppe darstellt, sowie ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/- Äthanol, Wasser/-Glycerin, Wasser/Sorbit, nichtionische Tenside wie z.B. Polyoxyäthylen-Fettsäureester, Wasser-Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohohl, Carboxymethylcellulose oder fetthaltige Substanzen wie Hartfett oder deren geeignete Gemische, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Tropfen, Ampullen, Säfte oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel A
2,7-Dichlor-4-morpholino-pteridin
7,03 g (0,03 MoI) 2,4,7-Trichlor-pteridin werden in 100 ml Chloroform gelöst und bei 5PC mit einer Lösung von 3,0 g (0,03 Mol) Kaliumhydrogencarbonat in 50 ml Wasser versetzt. Anschließend tropft man 2,62 g (0,03 Mol) Morpholin in 50 ml Chloroform zu und rührt 45 Minuten bei Raumtemperatur. Danach trennt man die organische Phase ab, trocknet sie über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 7,4 g (86 % der Theorie), Schmelzpunkt: 187-1880C
Analog Beispiel A werden folgende Verbindungen erhalten;
2,7-Dichlor-4-piperidino-pteridin Ausbeute: 67 % der Theorie, Schmelzpunkt: 152-1540C (Ethanol)
2,7-Dichlor-4-benzylamino~pteridin Ausbeute: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt: 150-1520C (Methanol)
2,7-Dichlor-4-(1-oxidothiomorpholino)-pteridin Ausbeute: 65 % der Theorie, Schmelzpunkt: 230-2350C
2,7-Dichlor-4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-pteridin Ausbeute: 74 % der Theorie, Schmelzpunkt: 178-1800C
2,7-Dichlor-4-diethanolamino-pteridin Ausbeute: 71 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 173-174°C (Ethanol)
2 ,7-Dichlor-6-methyl~7-morpholino-pteridin Ausbeute: 73 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 230-2320C (Ethanol)
Beispiel B
2,7-Dichlor-6-phenyl-4-thiomorpholino-pteridin
35,5 g (0,114 Mol) 2,4,7-Trichlor-6-phenyl-pteridin werden in 500 ml Aceton gelost und mit 11,5 g (0,13 Mol) Natriumhydrogencarbonat in 120 ml Wasser versetzt. Dann wird eine Lösung von 11,8 g (0,114 Mol) Thiomorpholin zugegeben und noch 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Diese Lösung wird in 2 1 Wasser eingegossen, der erhaltene Niederschlag wird gesammelt und aus Ethylenchlorid umkristallisiert. Ausbeute: 36 g (84 % der Iheorie),
Schmelzpunkt: 225-2270C
Analog Beispiel B werden folgende Verbindungen erhalten:
2,7-Dichlor-4-(l-oxidothiomorpholino)-6-phenyl-pteridin Ausbeute: 88 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 222-224°C
2,7-Dichlor-4-morpholino-6-phenyl-pteridin Ausbeute: 78 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 198-2010C
3U5298
2,7-Dichlor-6-phenyl-4-piper idino-pterid in Ausbeute: 69 % der Theorie, Schmelzpunkt: 168-1700C (Essiqester)
2,7-Dichlor-4-dimethylamino-6-phenyl-pteridin Ausbeute: 77 % der Theorie, Schmelzpunkt: 236-2380C (Ethylenchlorid)
2 ,7-Dichlor-4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-6-phenyl-pteri·
Ausbeute: 76 % der Theorie, Schmelzpunkt: 162-1640C (Ethanol)
2,7-Dichlor-4-(N-benzyl-methylamino)-6-phenyl-pteridin Ausbeute: 59 % der Theorie, Schmelzpunkt: 141-143°C (Ethanol/Dioxan)
2,7-Dichlor-6-phenyl-4-pyrrolidino-pteridin Ausbeute: 81 % der Theorie, Schmelzpunkt: 199-2000C (Essigester)
2,7-Dichior-6-phenyl-4-thiazolidine-pteridin Ausbeute: 82 % der Theorie, Schmelzpunkt: 169-171°C (Essigester)
Beispiel C
7-Chlor-2- (N-formylpiperazino) -e-phenyl^-thiomorpholinopter idin
Zu einer Lösung von 7,6 g (0,02 Mol) 2,7-Dichlor-6-phenyl-4-thiomorpholino-pteridin in 100 ml Dioxan gibt man 5,5 g (0,048 Mol) N-Formyl-piperazin in 10 ml Dioxan und läßt bei 4O0C 1 Stunde rühren. Danach gibt man die Reaktionsmischung in 600 ml Wasser, saugt den Niederschlag ab und kocht ihn mit Essigester aus.
-/3
Ausbeute: 88 % der Theorie, Schmelzpunkt: 223-226°C
Analog Beispiel C werden folgende Verbindungen erhalten:
7-Chlor-4-(N-formylpiperazino)-4-(1-oxidothiomorpholino)-6-phenyl-pteridin
Ausbeute: 90 % der Theorie, Schmelzpunkt: 23O0C (Zersetzung)
7-Chlor-2-(N-formylpiperazino)-4-morpholino-6-phenyl-pteridin Ausbeute: 90 % der Theorie, Schmelzpunkt: 247°C (Zersetzung)
7-Chlor-2-(N-formylpiperazino)-6-phenyl-4-piperidino-pteridin Ausbeute: 66 % der Theorie, Schmelzpunkt: 210-2130C (Essigester)
7-Chlor-4-dimethylamino-2-(N-formylpiperazino)-6-phenylpteridin
Ausbeute: 89 % der Theorie, Schmelzpunkt: 232-234°C (Essigester)
7-Chlor-2-(N-formylpiperazino)-4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-6-phenyl-pteridin Ausbeute: 86 % der Theorie, Schmelzpunkt: sintert ab 17O0C
7-Chlor-2-(N-formylpiperazino)-4-(N-methyl-benzylamino)-6-phenyl-pteridin
Ausbeute: 63 % der Theorie, Schmelzpunkt: 143-145°C (Essigester)
7-Chlor-2- (N-formylpiperazino) -e-phenyl^-pyrrolidino-pteri-
Ausbeute: 60 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2100C (Zersetzung)
-ZO-
7-Chlor-2-(N-formylpiperazino)-o-phenyl-^-thiazolidino-pteri-
Ausbeute: 82 % der Theorie, Schmelzpunkt: 180-1900C (Essigester)
Beispiel D
2-Chlor-4,7-dimorpholino-pteridin
7,4 g (0,025 Mol) 2,7-Dichlor-4-morpholino-pteridin werden in 150 ml Methylenchlorid gelöst und mit 4,4 g (0,05 Mol) Morpholin 15 Minuten lang bei 400C gerührt. Anschließend läßt man abkühlen, versetzt mit 200 ml Wasser, trennt die organische Phase ab, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 57 % der Theorie, Schmelzpunkt: 253-255°C
Analog Beispiel D werden folgende Verbindungen erhalten:
7-Benzylamino-2-chlor-4-piperidino-pteridin Ausbeute: 94 % der Theorie, Schmelzpunkt: 220-2220C (Dioxan)
4-Benzylamino-2-chlor-7-(1-oxidothiomorpholino)-pteridin Ausbeute: 45 % der Theorie, Schmelzpunkt: 264-265°C (Ethanol)
7-Benzylarnino-2-chlor-4- (1-oxidothiomorpholino) -pteridin Ausbeute: 65 % der Theorie, Schmelzpunkt: 239-24O0C (Dioxan/Ethanol)
2-Chlor-4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-7-morpholinopteridin
Ausbeute: 74 % der Theorie, Schmelzpunkt: 190-192°C
7-Benzylamino-2-chlor-4- (N-methyl-2 '-hydroxyethylamino) -pteri·
Ausbeute: 66 % der Theorie, Schmelzpunkt: 169-1700C
2-Chlor-4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-7-thiomorpholinopteridin
Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 214-215°C
7-Benzylamino-2-chlor-4-diethanolamino-pter id in Ausbeute: 79 % der Theorie, Schmelzpunkt: 188-189°C (Dioxan)
2-Chlor-4-diethanolamino-7-morpholino-pteridin Ausbeute: 74 % der Theorie, Schmelzpunkt: 197-1990C (Ethanol)
2-Chlor-6-methyl-4,7-dimorpholino-pteridin Ausbeute: 29 % der Theorie, Schmelzpunkt: 195-2000C
2-Chlor-6-methyl-4-morpholino-7-thiomorpholino-pteridin Ausbeute: 27 % der Theorie, Schmelzpunkt: 150-1550C
Beispiel 1
4,7-Dimorpholino-2-piperazino-pteridin
4,2 g (0,0125 Mol) 2-Chlor-4,7-dimorpholino-pteridin werden in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst und mit einer Lösung von 10,8 g (0,125 Mol) wasserfreiem Piperazin 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird 1 1 Wasser zugegeben und mit 2 χ 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird mit Ether gewaschen. Ausbeute: 85 % der Theorie, Schmelzpunkt: 257-259°C (Zersetzung)
Ber.: C 55,94 H 6,78 N 24,00 Gef.: 56,26 6,90 23,60 (Ethanol): 380, 279, 248 nm
Beispiel 2
7-Benzylamino-2-piperazino-4-piperidino-pteridin
5,3 g (0,015 Mol) 7-Benzylamino-2-chlor-4-piperidinopteridin werden in 250 ml Chloroform gelöst und mit einer Lösung von 10,3 g (0,12 Mol) Piperazin am Rückfluß gekocht.
Nach 2 Stunden wird mit 200 ml Wasser geschüttelt und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Dioxan umkristallisiert.
Ausbeute: 79 % der Theorie, Schmelzpunkt: 185-188°C
Ber.: C 65,32 H 6,98 N 27,70
Gef.: 65,21 7,35 27,46
\max (Ethanol): 370, 280, 242 nm
Beispiel 3
4-Benzylamino-7-(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazino-pteridin
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 4-Benzylamino-2-chlor-7-(1-oxidothiomorpholino)-pteridin und Piperazin. Ausbeute: 85 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 190-1920C (Methanol)
Ber.: C 57,51 H 5,98 N 25,55 S 7,31 Gef.: 57,35 6,12 25,29 7,24 (Ethanol): 375, 275, 247 nm
Beispiel 4
7-Benzylamino-4-(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazino-pteridin
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 7-Benzylamino-2-chlor-4-(1-oxidothiomorpholino)-pteridin und Piperazin. Ausbeute: 90 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 259-261°C (Methanol) Ber.: C 57,52 H 5,48 N 25,55 S 7,31 Gef.: 57,46 5,84 25,60 7,66 'Vmax (Ethanol): 375, 286, 247 nm
Beispiel 5
4- (N-Methyl-2' -hydroxyethylamino) ^-morpholino^-piperazinopteridin
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Chlor-4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino) -7-morpholino-pteridin und Piperazin.
Ausbeute: 78 % der Theorie, Schmelzpunkt: 172-1740C
Ber.: C 54,53 H 7,00 N 29,93
Gef.: 54,68 7,40 29,64
7V max (Ethanol): 384, 278, 247 nm
Beispiel 6
7-Benzylamino-4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-2-piperazino· pteridin
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 7-Benzylamino-2-chlor-4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-pteridin und Piperazin. Ausbeute: 70 % der Theorie, Schmelzpunkt: 220-2220C
Ber.: C 60,84 H 6,64 ?N 28,41 Gef.: 61,03 6,45 28,12 'V max (Ethanol): 372, 277, 243 nm
Beispiel 7
4 - (N-Methyl-2 ' -hydroxyethylamino) ^-piperazino^-thiomorpholino-pteridin
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Chlor-4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-7-thiomorpholino-pteridin und Piperazin.
Ausbeute: 65 % der Theorie, Schmelzpunkt: 175-1770C
Ber.: C 52,28 H 6,71 N 28,70 S 8,21 Gef.: 52,06 6,44 28,42 8,35 •^ max (Ethanol): 384, 278, 247 nm
Beispiel 8
7-Benzylamino-4-diethanolamino-2-piperazino-pteridin
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 7-Benzylamino-2-chlor-4-diethanolamino-pteridin und Piperazin.
Ausbeute: 76 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 203-208°C
Ber.: C 59,42 H 6,65 N 26,40 Gef.: 59,24 6,76 26,24 'Xmax (Ethanol): 372, 278, 243 nm
Beispiel 9
4-Diethanolamino-7-morpholino-2-piperazino-pter idin
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Chlor-4-diethanolair.ino-7-morpholino-pteridin und Piperazin.
Ausbeute: 62 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 187-195°C
Ber.: C 53,46 H 6,98 N 27,70 Gef.: 53,11 6,94 27,53 'X (Ethanol): 382, 278, 247 nm
Beispiel 10
6-Methyl-4,7-dimorpholino-2-piperazino-pteridin
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Chlor-6-methyl-4,7-dimorpholino-pteridin und Piperazin.
Ausbeute 66 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 180-1850C
OLO ■
Ber.: C 56,98 H 7,05 N 27,98 Gef.: 56,78 6,78 27,70 max (Ethanol): 382, 279, 248 nm
Beispiel 11
6-Methyl-4-morpholino-2-piperazino-7-thiomorpholino-pteridin
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-Chlor-6-methyl-4-morpholino-7-thiomorpholino-pteridin und Piperazin. Ausbeute: 58 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 185-188°C
Ber.: C 54,77 H 6,78 N 26,90 S 7,70 Gef.: 54,99 7,05 26,69 7,93 (Ethanol): 382, 280, 247 nm
Beispiel 12
4-(N-Methyl-2'-hydroxyethylamino)-7*(1-oxidothiomorpholino) 2-piperazino-pteridin
2,92 g 4-(N-Methyl-21-hydroxyethylamino)-7-thiomorpholino-2-piperazino-pteridin werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und mit einer Lösung von 1,72 g m-Chlorperbenzoesäure 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird einrotiert und der Rückstand mit Ether gewaschen. Der Rückstand wird in wenig Wasser gelöst, mit 2N Natronlauge alkalisch gestellt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet und einrotiert, Ausbeute: 1,1 g (36 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 223-226°C
34A5298
Ber.: C 50,23 H 6,45 S 7,88 Gef.: 49,93 6,42 8,03 max (Ethanol): 386, 278, 245 nm
Beispiel 13
7-Benzylamino-2-(N-formylpiperazino)-6-phenyl-4-thiomorpholino-pteridin
3,2 g (7 mMol) 7-Chlor-2-(N-formylpiperazino)-6-phenyl-4-thiomorpholino-pteridin werden mit 2,2 g (21 mMol) Benzylamin in 15 ml Dioxan am Rückfluß erhitzt. Nach 3 Stunden wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der ölige Rückstand in 100 ml Wasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wird gesammelt, getrocknet und über eine kurze Kieselgelsäule mit Essigsäureethylester/Methanol 15:1 chromatographiert. Anschließend wird die Substanz aus Essigester umkristallisiert.
Ausbeute: 80 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 218-2210C
Analog Beispiel 13 werden folgende Verbindungen erhalten:
2-(N-Formylpiperazino)-7-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-S-phenyl-4-thiomorpholino-pteridin
Ausbeute: 55 % der Theorie,
Schmelzpunkt: sintert ab 1300C (Essigester)
2-(N-Formylpiperazino)-4-morpholino-7-(l-oxidothiomorpholino] 6-phenyl-pteridin
Ausbeute: 50 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 250-2520C (Wasser)
2- (N-Formylpiperazino) -4- (N-itiethyl-2 ' -hydroxyethylamino) -7-morphoIino-6-phenyl-pteridin Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 165-1750C
2-(N-Formylpiperazino)-7-(N-methyl-benzylamin)-4- (N-methyl-2 ' hydroxy-ethylamino)-6-phenyl-pteridin Ausbeute: 80 % der Theorie. Schmelzpunkt: 135-1550C
2-(N-Formylpiperazino)-4-(N-methyl-2·-hydroxyethylamino) -7-thiomorpholino-6-phenyl-pteridin Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: sintert ab 1550C
4,7-Di-(N-methyl-benzylamino)-2-(N-formylpiperazino)-6-phenylpteridin
Ausbeute: 50 % der Theorie, Schmelzpunkt: 50-700C
7-Dimethylamino-2-(N-formylpiperazino)-4-(N-methyl-benzylamino) -6-phenyl-pteridin Ausbeute: 90 % der Theorie, Schmelzpunkt: sintert ab 900C
2-(N-Formylpiperazino)-4-(N-methyl-benzylamino)-7-morpholino-6-phenyl-pter idin Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: sintert ab 400C
Beispiel 14
7-Benzylamino-6-phenyl-2-piperazino-4-thiomorpholino-pteridin
1,58 g (3 mMol) 7-Benzylamino-2-(N-formylpiperazino)-6-
- 24- -
phenyl-4-thiomorpholino-pteridin werden mit 15 ml 10%iger Salzsäure 30 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen versetzt man die Lösung mit wässriger Kaliumcarbonatlösung und extrahiert das Produkt mit Chloroform. Die organische Phase wird im Vakuum eingeengt und das Produkt über eine Kieselgelsäure mit Methanol/konz. Ammoniak 80:1 chromatographiert.
Ausbeute: 0,8 g (54 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 115-1300C
Ber.: C 65,03 H 6,06 N 22,47
Gef.i 65,20 6,22 22,07
'Xmax (Ethanol): 386, 292, 248 nm
Beispiel 15
7-(N-Methyl-2'-hydroxyethylamino)~6-phenyl-2-piperazino-4-thiomorpholino-pteridin
Hergestellt aus 2-(N-Formylpiperazino)-7-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-o-phenyl-^-thiomorpholino-pteridin analog Beispiel 14.
Ausbeute: 52 % der Theorie,
Schmelzpunkt: sintert ab 700C
Ber.: C 59,20 H 6,48 N 24,02 Gef.: 59,44 6,22 23,85 Ov max (Ethanol): 400, 297, 258 nm
Beispiel 16
4-Morpholino-7- (1-oxidothiomorpholino)-6-phenyl-2-piperazinopteridin
Hergestellt aus 2-(N-Formylpiperazino)-4-morpholino-7-(1-
.30-
oxidothiomorpholino)-6-phenyl-pteridin analog Beispiel Ausbeute: 43 % der Theorie.
Schmelzpunkt: 196-199°C Ber.: C 58,28 H 6,11 N 22,66 S 6,48 Gef.: 57,93 6,31 22,72 6,44 ^ (Ethanol): 400, 295, 258 nm
Beispiel 17
4- (N-Methyl-2 ' -hydroxyethylamino) piperazino-pteridin
Hergestellt aus 2-(N-Formylpiperazino)-4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino) ^-morpholino-ö-phenyl-pteridin analog
Beispiel 14.
Ausbeute: 31 % der Theorie.
Schmelzpunkt: sintert ab 9O0C
H 6,71 N 24,87 6,73 24,75 398, 296, 258 nm
Ber.: C 61 ,30
Gef. : 61 ,52
K max (Ethanol) •
•		 39
Beispiel 18
7-(N-Methyl-benzylamino)-4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-6· phenyl-2-piperazino-pteridin
Hergestellt aus 2- (N-Formylpiperazino)-1-(N-methyl-benzylamino)-4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-6-phenyl-pteridin analog Beispiel 14. Ausbeute: 19 % der Theorie, Schmelzpunkt: 80-1100C
C 66 ,91 H 6 - -ή N 23 ,13 3445298
Ber.: 66 ,80 6 ,66 22 ,70
Gef.: : (Ethanol): 395, 294, ,58 nm
'Κ max 258
Beispiel 19
4-(N-Methyl-2'-hydroxyethylamino) thiomorpholino-pteridin
Hergestellt aus 2-(N-Formylpiperazino)-4-(N-inethyl-21 hydroxyethylamino)-o-phenyl-V-thiomorpholino-pteridin analog
Beispiel 14.
Ausbeute: 13 % der Theorie, Schmelzpunkt: 100-1400C
Ber.: C 59,20 H 6,48 N 24,02 Gef.: 59,66 6,45 23,74
'Vmax (Ethanol): 398, 296, 258 nm
Beispiel 20
4,7-Bis-(N-methyl-benzylamino)-6-phenyl-2-piperazino-pterία in
Hergestellt aus 2-(N-Formylpiperazino)-4,7-bis-(N-methylbenzylamino) -6-phenyl-pteridin analog Beispiel Ausbeute: 56 % der Theorie, Schmelzpunkt: Harzartiges Produkt Ber.: C 72,47 H 6,46 N 21,12 Gef.: 72,60 6,62 20,90 (Ethanol): 398, 294, 258 nm
Beispiel 21
7-Dimethylamino-4-(N-methyl-benzylamino)-ö-phenyl^-piperazino-pter idin
Hergestellt aus 2- (N-Formylpiperazino) ^-dimethylamine^- (N-methyl-benzylamino)-6-phenyl-pteridin analog Beispiel Ausbeute: 69 % der Theorie, Schmelzpunkt: 129-132°C (Essigester) Ber.: C 68,69 H 6,65 N 24,65 Gef.: 68,84 6,81 24,37
(Ethanol): 396, 294, 258 nm
Beispiel 22
4 -(N-Methyl-benzylamino)-T-morpholino-e-phenyl-^-piperazino· pteridin
Hergestellt aus 2-(N-Formylpiperazino)-4-(N-methyl-benzylamino) -T-morpholino-e-phenyl-pteridin analog Beispiel Ausbeute: 60 % der Theorie, Schmelzpunkt: 70-1000C
Ber.: C 67,71 H 6,50 N 22,57 Gef.: 67,96 6,49 22,55
\ max (Ethanol): 396, 294, 258 nm
Beispiel 23
7-Dimethylamino-6-pheny1-2-piperazino-4-pyrrolidino-pteridin
Hergestellt aus 2- (N-Formylpiperazino) ^-di phenyl-4-pyrrolidino-pteridin analog Beispiel
_ ^ _ 3U5298
Ausbeute: 30 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 125-13O0C
Ber.: C 59,20 H 6,48 N 24,02 Gef.: 59,44 6,71 23,65
(Ethanol): 394, 294, 257 nm
Beispiel 24
7-Morpholino-6-phenyl-2-piperazino-4-thiazolidino-pteridin
Hergestellt aus 2-(N-Pormylpiperazino)-7-morpholino-6-phenyl-4-thiazolidino-pteridin analog Beispiel 14. Ausbeute: 56 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 120-1500C
Ber.: C 59,46 H 6,07 N 24,12 S 6,90 Gef.: 59,13 6,13 24,36 6,68 (Ethanol): 396, 294, 258 nm
Beispiel 25
7-Morpholino-4-(1-oxidothiazolidino)-6-phenyl-2-piperazinopteridin
0,93 g (2 mMol) 7-Morpholino-6-phenyl-2-piperazino-4-thiazolidino-pteridin werden in 15 ml Dioxan gelöst und mit 0,86 g Natriummetaperiodat in 5 ml Wasser 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird einrotiert, der Rückstand mit Chloroform aufgenommen und über eine Kieselgelsäule mit Ethanol/Ammoniak 25:1 chromatographiert. Ausbeute: 31 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 190-2500C
Ber.: C 57,49 H 5,87 S 6,67 Gef.: 57,24 6,10 7,15 % max (Ethanol): 394, 290, 258 nm
Beispiel 26
4- (N-Methyl-2 ' -hydroxyethylamino) -7- (1-oxidothioinorpholino) 6-phenyl-2-piperazino-pteridin
Hergestellt analog Beispiel 25 aus 4-(N-Methyl-2'-hydroxyethylamino) ^-thiomorpholino-e-phenyl^-piperazino-pteridin, Ber.: C 57,25 H 6,27 S 6,64 Gef.: 57,45 6,59 6,96 % max (Ethanol): 396, 296, 255 nm
Beispiel 27
4,7-Bis-dimethy!amino-6-phenyl-2-piperazino-pteridin
Hergestellt aus 4,7-Bis-dimethylamino-2-(N-formylpiperazino)-6-phenyl-pteridin analog Beispiel Ausbeute: 85 % der Ausbeute.
Schmelzpunkt: sintert ab 500C Ber.: C 63,46 H 6,93 N 29,61 Gef.: 63,22 7,07 29,82 ^ (Ethanol): 394, 293, 257 nm
.is.
Beispiel 28
6-Phenyl-2-piperazine)-4 r7-dipiper idino-pter id in
Hergestellt aus 2-(N-Pormylpiperazino)-6-phenyl-4,7-dipiperidino-pteridin analog Beispiel 14.
Ausbeute: 43 % der Theorie.
Schmelzpunkt: sintert ab 900C Ber.: C 68,10 H 7,47 N 24,43 Gef.: 68,00 7,47 24,29 \max (Ethanol): 400, 299, 260 nm
Beispiel 29
2,7-Dipiperazino-4-morpholino-6-phenyl-pteridin
25,2 g (0,07 Mol) 2,7-Dichlor-4-morpholino-6-phenyl-pteridin werden in 70 ml Ethanol mit 36 g Piperazin 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch in 700 ml Wasser eingerührt, der entstandene Niederschlag abgesaugt, in 4 N Essigsäure gelöst und mit 8 N Natronlauge wieder gefällt.
Ausbeute: 24 g (74 % der Theorie), Schmelzpunkt: sintert ab 1300C Ber.: C 62,44 H 6,77 N 27,31 Gef.: 62,78 6,70 27,31 (Ethanol): 400, 298, 260 nm
. 36-
Beispiel 30
2 ^-Dipiperazino^-thiomorpholino-ö-phenyl-pteridin
Hergestellt aus 2,7-Dichlor-4-thiomorpholino-6-phenylpteridin analog Beispiel 29.
Ausbeute: 79 % der Theorie,
Schmelzpunkt: sintert ab 800C
Ber.: C 60,35 H 6r54 N 6,71
Gef.: 60,20 6,67 6,92
^ (Ethanol): 400, 299, 259 nm
Beispiel 31
7-Morpholino-4- (1-oxidothiomorpholine)-6-phenyl-2-piperazinopteridin
4,6 g (0,01 Mol) 7-Chlor-2-(N-formylpiperazino)-4-(1-oxidothiomorpholino)-6-phenyl-pteridin werden in 8,7 g (0,1 Mol) Morpholin 1 Stunde bei 1000C erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Methanol/Ammoniak 50:1 chromatographiert. Ausbeute: 1,5 g (30 % der Theorie), Schmelzpunkt: 151-1540C (Methanol) Ber.: C 58,28 H 6,11 N 22,66 S 6,48 Gef.: 57,99 6,13 22,22 6,65 'Vmax (Ethanol): 398, 294, 258 nm
-«- 3U5298
Beispiel 32
7-Benzylamino-4-(1-oxidothiomorpholino)-6-phenyl-2-piperazinopteridin
Hergestellt aus 7-Chlor-2-(N-formyl-piperazino)-4-(1-oxidothiomorpholino) -6-phenyl-pteridin und Benzylamin analog Beispiel 31. Ausbeute: 50 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2000C (Zersetzung) Ber.: C 63,01 H 5,88 N 21,77 S 6,23 Gef.: 62,89 6,07 21,45 6,20
Beispiel 33 7-Benzylamino-4-morpholino-6-phenyl-2-piperazino-pteridin
Hergestellt aus 7-Chlor-2-(N-formyl-piperazino)-4-morpholino-6-phenyl-2-pteridin und Benzylamin analog Beispiel Ausbeute: 35 % der Theorie, Schmelzpunkt: 135-138°C (Essigester) Ber.: C 67,20 H 6,27 N 23,22 Gef.: 67,25 6,34 23,42 (Ethanol): 385, 290, 248 nm
Beispiel 34 4,7-Dimorpholino-6-phenyl-2-piperazino-pteridin
Hergestellt aus 7-Chlor-2-(N-formyl-piperazino)-4-morpholino-6-phenyl-2-pteridin und Morpholin analog Beispiel
. 38·
Ausbeute: 13 % der Theorie, Schmelzpunkt: 220-2230C
Ber.: C 62,32 H 6,54 N 24,23
Gef.: 62,21 6,64 24,05
'\max (Ethanol): 400, 296, 259 nm
Beispiel 35
4 ,7-Bis- (1-Oxidothiomorpholino) -ö-phenyl^-piperazinopteridin
Hergestellt aus 7-Chlor-2- (tt-forrnyl-piperazino)-4-(1-oxidothiomorpholino)-6-phenyl-pteridin und 1-Oxidothio· morpholin analog Beispiel 31.
Ausbeute: 25 % der Theorie.
Schmelzpunkt: 25O0C (Zersetzung) Ber.: C 54,73 H 5,74 N 24,28 Gef.: 54,60 5,71 24,04
\ max (Ethanol): 400, 296, 259 nm
Beispiel I
Dragees mit 4 mg 7-Benzylamino-6-phenyl-2-piperazino-4-thiomorpholino-pter idin
Zusammensetzung: (D 4,0 mg
1 Drageekern enthält: (2) 27,0 mg
Wirksubstanz (3) 14,5 mg
Milchzucker (4) 4,0 mg
Maisstärke (5) 0,5 mg
Polyν inylpyr r olidon 50,0 mg
Magnesiumstearat
Herstellung:
Die Stoffe 1-3 werden mit einer wäßrigen Lösung von 4 gleichmäßig befeuchtet, durch 1 mm-Maschenweite gesiebt, getrocknet und erneut durch 1 mm-Maschenweite gesiebt. Nach Zumischen von 5 wird die Mischung zu Drageekernen verpreßt.
Drageekerne: 5 mm 0, bikonvex, rund Dragierung:
Übliche Zuckerdragxerung auf 70 mg Endgewicht.
Beispiel II
Tabletten mit 8 mg 7-Benzylamino-6-phenyl-2-piperazino-4-thiomorpholino-pteridin
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 8,0 mg
Milchzucker 23,0 mg
Maisstärke Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat
as - 14 ,5 mg
• ko- 4 ,0 mg
0 ,5 mg
50 ,0 mg
Herstellung:
Analog den Drageekernen,
Tablettenbeschreibung;
Gewicht: Durchmesser:
50 mg
5 mm, biplan, beidseitige Facette
Beispiel III
Suppositorien zu 25 mg 7-Benzylamino-6-phenyl-2-piperazino■ 4-thiomorpholino-pteridin
1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz
Hartfett (z.B. Witepsol H und Witepsol H 45)
0,025 g 1,695 g 1,700 g
Herstellung:
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 38°C wird die gemahlene
Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird
auf 35°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g
Beispiel IV
Suspension mit 8 mg 7-Benzylamino-6-phenyl-2-piperazino-4-thiomorpholino-pteridin pro 5 ml
100 ml Suspension enthalten:
Wirksubstanz 0,16 g
Carboxymethylcellulose 0,1 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g
Rohrzucker 10,0 g
Glycerin 5,0 g
Sorbitlösung 70 % 20,0 g
Aroma 0,3 g
Wasser dest. ad 100.0 ml
Herstellungsverfahren:
Dest. Wasser wird auf 700C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
Beispiel V
Tabletten mit 100 mg 7-Benzylamino-6-phenyl-2-piperazino-4-thiomorpholino-pteridin
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
Wirkstoff 100,0 mg
Milchzucker 80,0 mg
- 37.-
Maisstarke 34,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
220,0 mg
Herstellungverfahren:
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidone gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschen· weite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 500C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet. ^
Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger
Facette und einseitiger Teilkerbe.
Beispiel VI
Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg 7-Benzylamino-6-phenyl-2· piperazino-4-thiomorpholino-pteridin
1 Kapsel enthält: ca. 150,0 mg
Wirkstoff ca. 180,0 mg
Maisstärke getr. 87,0 mg
Milchzucker pulv. ca. 3,0 mg
Magnesiumstearat 320,0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe l abgefüllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Beispiel VII
Suppositorien mit 150 mg 7-Benzylamino-6-phenyl-2-piperazino-4-thiomorpholino-pteridin
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 150,0 mg
Polyäthylenglykol 1500 550,0 mg
Polyäthylenglykol 6000 460,0 mg
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840,0 mg
2 000,0 mg
Herstellung:
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
Beispiel VIII
Suspension mit 50 mg V-Benzylamino-e-phenyl^-piperazino-4-thiomorpholino-pteridin pro 5 ml
100 ml Suspension enthalten:
Wirkstoff 1,0 g
Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,1 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g
3445298
10,0 g
5,0 g
20,0 g
0,3 g
100 ml
- 39 -
Rohrzucker
Glycerin
Sorbitlösung 70%ig
Aroma
Wasser dest. ad
Herstellung;
Dest. Wasser wird auf 7O0C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester wobei Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert. 5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Beispiel IX
Tabletten mit 150 mg 7-Benzylamin-6-phenyl-2-piperazino-4· thiomorpholino-pteridin
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 150,0 mg
Milchzucker pulv. 89,0 mg
Maisstärke 40,0 mg
Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
300,0 mg
Herstellung;
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinyl-
. 4s.
pyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg
Stempel: 10 mm, flach
Beispiel X
Dragees mit 75 mg 7-Benzylamino-6-phenyl-2-piperazino-4 thiomorpholino-pteridin
1 Drageekern enthält: 75,0 mg
Wirksubstanz 93,0 mg
Calciumphosphat 35,5 mg
Maisstärke 10,0 mg
Polyvinylpyr rolidon 15,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 1,5 mg
Magnesiumstearat 230,0 mg
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.
Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt
Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film über zogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs ge glänzt.
Drageegewicht: 245 mg.
Selbstverständlich können alle übrigen Verbindungen der all gemeinen Formel I als Wirkstoffe in den vorstehenden galenischen Zubereitungen eingesetzt werden.

Claims (16)

Patentansprüche
1. Pteridine der allgemeinen Formel
,(D
in der
R2 die Piperazino- oder N-Formyl-piperazinogruppe,
R. eine Dialkylamino-, Phenylalkylamino-, N-Alkyl-phenylalkylamino-. Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, 1-Oxidothiomorpholino-, Thiazolidino- oder 1-Oxidothiazolidinogruppe,
Rg ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Phenylgruppe und
R^ eine Alkylamino-, Dialkylamino-, Phenylalkylamino-, N-Alkyl-phenylalkylamino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, 1-Oxidothiomorpholino- oder Piperazinogruppe, wobei in den obengenannten Resten der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann und gleichzeitig eine oder beide Alkylgruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen der Reste R4 und R7 in 2- oder 3-Stellung jeweils durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können, bedeuten, und deren Säureadditionssalze.
2. Pteridine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R4, Rg und R7 wie im Anspruch 1 definiert sind und
R2 die Piperazinogruppe darstellt, und deren Säureadditionssalze.
3. Pteridine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R2 die Piperazinogruppe,
R4 die Dimethylamine-, N-Methyl-2-hydroxyethylamino-, Bis (2-hydroxyethyl)-amino-, Benzylamino-, N-Methyl-benzylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, 1-Oxidothiomorpholino-, Thiazolidino- oder 1-Oxidothiazolidinogruppe,
R6 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Phenylgruppe und
R7 eine Dimethylamine-, N-Methyl-2-hydroxyethylamino-, Benzylamino-, N-Methyl-benzylamino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, 1-Oxidothiomorpholino- oder Piperazinogruppe bedeuten, und deren Säureadditionssalze.
4. Pteridine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der R2 und Rg wie im Anspruch 3 definiert sind,
R4 eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, 1-Oxidothiomorpholino- oder N-Methyl-2-hydroxyethylaminogruppe und
R7 eine Dimethylamino-, Benzylamino-, N-Methyl-benzylair.ino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder 1-Oxidothiomor-
pholinogruppe darstellen, und deren Säureadditionssalze.
5. V-Benzylamino-e-phenyl^-piperazino-^thiomorpholinopteridin und dessen Säureadditionssalze.
6. Physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 2 bis 5.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 2 bis 5 oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz gemäß Anspruch 6 neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 2 bis 5 oder eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes gemäß Anspruch 6 zur Prophylaxe thrombo-embolischer Erkrankungen, zur Prophylaxe der Arteriosklerose, zur Metastasenprophylaxe und zur Hemmung des Tumorwachstums.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 2 bis 5 oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz gemäß Anspruch 6 in einen oder mehreren inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungmittel eingearbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
.(II)
R4
in der
R^ und Rg wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, einer der Reste Z oder Z_ eine nukleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom darstellt und
der andere der Reste Z2 oder Z7 die für R2 oder R-in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen besitzt oder, falls eine Verbindung der allgemeinen Formel I hergestellt wird, in der die Reste R2 und R_ die gleiche Bedeutung besitzen, auch eine nukleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
H-X ,(III)
in der
X die für R^, R. oder R_ in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine durch einen hydrolytisch abspaltbaren Schutzrest geschützte Piperazinogruppe darstellt, umgesetzt und erforderlichenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, eine 1-Oxidothiomorpholino- oder 1-Oxidothiazolidinogruppe und/oder R eine 1-Oxidothiomorpholinogruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
,(IV)
in der
R2 und Rg wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, R ' und R^ die für R bzw. R in den Ansprüchen 1
bis 5 erwähnten Bedeutung besitzen, wobei jedoch mindestens einer der Reste R* oder R^ eine Thiomorpholinogruppe oder R auch eine Thiazolidinogruppe darstellen muß, oxidiert wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr Säureadditionssalz insbesondere in ihr physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
12. Verfahren nach den Ansprüchen 10a und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.
13. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10a, 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 15O0C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungmittels, durchgeführt wird.
14. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10a und 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die anschließende Abspaltung eines Schutzrestes hydrolytisch erfolgt.
15. Verfahren nach den Ansprüchen 10b und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt wird.
16. Verfahren nach den Ansprüchen 10b, 11 und 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 15O0C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C, durchgeführt wird.
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