WO2003062240A1 - Pteridinderivate, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Pteridinderivate, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung Download PDF

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Gerhard Eisenbrand
Karl-Heinz Merz
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Faustus Forschungs Cie. Translational Cancer Research Gmbh
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    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2

Definitions

  • the present invention relates to new pteridine derivatives and processes for their preparation. Furthermore, the present invention relates to the use of these pteridine derivatives, inter alia, for the inhibition of cAMP-specific phosphodiesterases, for the inhibition of tumor growth, for the prophylaxis of thrombo-embolic diseases, and for the treatment of inflammatory, neurodegenerative diseases and of asthma.
  • DE-A-3540952 describes 2-piperazino-pteridines which are substituted in the 6-position with a halogen atom selected from a fluorine, chlorine or bromine atom. These compounds have been shown to inhibit the PDE activity of tumor cells and human platelets in vitro.
  • DE-A-3323932 likewise discloses 2-piperazino-pteridines and their inhibitory action on the phosphodiesterase of tumor cells and human thrombocytes in vitro.
  • the pteridines described therein have a dialkylamino, piperidino, morpholino, thiomorpholino or 1-oxidothiomorpholino group in the 4-position.
  • DE-A-3445298 describes pteridines with a large number of different substituents in the 2-, 4-, 6- and 7-position, compounds with a 2-piperazino group on the pteridine structure being suitable as inhibitors for tumor growth and have antithrombotic and anti-metastatic properties.
  • US Pat. No. 2,940,972 discloses tri- and tetrasubstituted pteridine derivatives, with general statements being made that these pteridines have valuable pharmacological properties, namely coronary-expanding, sedative, antipyretic and analgesic effects.
  • R 1 is a piperazino, p-phenylenediamino, a 2,5-diazabicyclo-
  • R 2 , R 4 which are in each case identical, represent a pyrrolidino, thiazolidino, oxazolidino or imidazolidino radical which can in each case be substituted by at least one substituent,
  • R 3 represents a halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl or aryl radical, which can in each case be substituted by at least one substituent, or a radical -XR 7 , where XO, S or NR 8 and R 7 represents an alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl or aryl radical which can in each case be substituted by at least one substituent,
  • R 8 is hydrogen, an alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl or aryl radical, which can each be substituted with at least one substituent
  • R 1 is a piperazino, p-phenylenediamino, a 2,5-diazabicyclo- [2.2.1] heptane or a 2,5-diazabicyclo- [2.2.2] octane residue, each of which is substituted by at least one substituent can be, R 2 , R 4 , which are in each case identical, represent a pyrrolidino, thiazolidino, oxazolidino or imidazolidino radical which can in each case be substituted by at least one substituent,
  • R 3 represents an alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl or aryl radical, which can in each case be substituted by at least one substituent, or a radical -XR 7 , where X is O, S or NR 8 , and R 7 represents an alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl or aryl radical, which can in each case be substituted by at least one substituent
  • R 8 is hydrogen, an alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl or aryl radical, which can in each case be substituted by at least one substituent
  • R 2 and R 4 which are in each case the same, represent a pyrrolidino, thiazolidino, oxazolidino or imidazolidino radical, which can each be substituted by at least one substituent, and R 9 and rio are halogen,
  • R 2 and R 4 which are in each case identical, represent a thiazolidino, oxazolidino or imidazolidino radical, which can each be substituted by at least one substituent, and
  • R 9 and R 10 are halogen.
  • the radical R 1 is preferably a piperazine radical.
  • the radicals R 2 or R 4 are preferably pyrrolidino, thiazolidino, oxazolidino or imidazolidino residues, in particular pyrrolidino or thiazolidino residues.
  • the radical R 3 is preferably a CC 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl or C 6 -C ⁇ 0 aryl radical. Furthermore, R 3 is preferably a C ⁇ -C6 alkyl, -C 6 alkoxy, C ⁇ -C 6 alkylmercapto or an C ⁇ .C 6 alkylamino. R 3 is particularly preferably a C 1 -C 3 alkylamino, CC 3 alkoxy or CC 3 alkyl mercapto radical.
  • R 3 is a CC 3 alkoxy or CrC 3 alkyl mercapto residue, ie methoxy, ethoxy, propoxy, methyl mercapto, ethyl mercapto or propyl mercapto residue, in particular a methoxy or methyl mercapto residue.
  • R 3 is halogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine and especially chlorine or bromine are preferred.
  • R 1 to R 4 can be substituted independently of one another with at least one, preferably one to three, substituents.
  • R 7 and R 8 are, independently of one another, preferably a CrC 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl - or C 6 -C ⁇ 0 - aryl radical, in particular a C ⁇ -C 3 alkyl.
  • R 8 is hydrogen or CC 6 alkyl.
  • R 9 and R 10 are preferably chlorine or bromine independently of one another.
  • substituents include halogen, in particular Cl, F or Br, hydroxy, amino, nitro, CN, CF 3 , CC 4 alkyl, in particular CC 3 alkyl, CC alkoxy, in particular CC 3 alkoxy, CrC 4 alkylthio, C 3 -C 7 cycloalkyl, in particular C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkoxy, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, aryl, heteroaryl, NR 5 R 6 , COOR 5 , CONR 5 R 6 , NR 5 COR 6 , NR 5 COOR 6 , S (O) R 5 , SO 2 R 5 , SO 2 NR 5 R 6 , SO 3 H,
  • CC 4 alkyl CC 4 alkoxy, d-oralkylthio, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 - C 4 alkynyl, aryl or provided with one or more substituents from this group heteroaryl,
  • the acid addition salts are usually pharmaceutically acceptable acid addition salts.
  • these include organic and inorganic acid addition salts, such as hydrochloride, hydrobromide, phosphate, nitrate, perchlorate, sulfate, citrate, lactate, tartrate, maleate, fumarate, mandelate, benzoate, ascorbate, cinnamate, glycollate, methanesulfonate, format, malonate 2, naphthalene -sulfonate, salicylate and acetate.
  • the present invention further relates to a process for the preparation of the abovementioned compounds, comprising the steps:
  • R 7 denotes an alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl or aryl radical, which can in each case be substituted with at least one substituent
  • XO, S or NR 8 means M is Na or Li
  • R 8 is hydrogen, an alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl or aryl radical, which can in each case be substituted by at least one substituent.
  • the compounds of the formula (I) or (II) according to the invention can be prepared in various ways and under customary reaction conditions.
  • the starting materials used for the process according to the invention are either commercially available or can be prepared from commercially available compounds by known processes.
  • the object of the present invention is achieved by a pharmaceutical composition which contains this compound and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • composition according to the invention which is also referred to below as a pharmaceutical, is explained in more detail below.
  • the medicament according to the invention is used primarily intravenously, but also in other types of administration, such as administered intramuscularly, intraarterially, intraperitoneally, intrathecally, subcutaneously, orally, orally or topically. Administration by intravenous injection or intravenous infusion is preferred.
  • the medicament is produced by methods known per se, the compound according to the invention being used as such or, if appropriate, in combination with suitable pharmaceutical carriers. If the medicament according to the invention contains pharmaceutical carriers in addition to the active substance, the active substance content of this mixture is 0.1 to 99.5, preferably 0.5 to 95% by weight of the total mixture.
  • the medicament according to the invention can be in any suitable formulation. be used on the condition that the formation or maintenance of sufficient drug levels is guaranteed. This can be achieved, for example, by oral or parenteral administration in suitable doses.
  • the pharmaceutical preparation of the active ingredient is advantageously in the form of unit doses which are tailored to the desired administration.
  • a unit dose can be, for example, a tablet, a coated tablet, a capsule, a suppository or a measured volume of a powder, a granulate, a solution, an emulsion or a suspension.
  • unit dose is understood to mean a physically determined unit which contains an individual amount of the active ingredient in combination with a pharmaceutical carrier and whose active ingredient content corresponds to a fraction or a multiple of a single therapeutic dose.
  • a single dose preferably contains the amount of active ingredient which is administered in one application and which usually corresponds to a whole, a half, a third or a quarter of a daily dose. If only a fraction, such as half or a quarter, of the unit dose is required for a single therapeutic administration, the unit dose is advantageously divisible, e.g. in the form of a tablet with a score line.
  • the pharmaceuticals according to the invention if they are in unit doses and for applications e.g. intended for humans, contain about 0.1 to 500 mg, preferably 10 to 300 mg and in particular 50 to 350 mg of active ingredient.
  • the active ingredient (s) are administered in a daily dose of 0.1 to 5, preferably 1 to 3 mg / kg of body weight, optionally in the form of several, preferably 1 to 3, single doses to achieve the desired results.
  • a single dose contains the active ingredient (s) in amounts of 0.1 to 10, preferably 1 to 5 mg / kg body weight. Similar doses can be used in oral treatment.
  • the therapeutic administration of the medicament according to the invention can take place 1 to 4 times a day at fixed or varying times, for example before meals and / or in the evening.
  • the doses mentioned may be necessary to deviate from the doses mentioned, depending on the type, body weight and age of the individuals to be treated, the type and severity of the disease, the type of preparation and administration of the medicinal products, and the period or Interval within which the administration takes place. In some cases, it may be sufficient to make do with less than the above-mentioned amount of active ingredient, while in other cases the above-mentioned amount of active ingredient must be exceeded. It may also be useful to administer the medication only once or several days apart.
  • the determination of the required optimal dosage and type of application of the active ingredients can be done by any specialist on the basis of his specialist knowledge.
  • the medicaments according to the invention generally consist of the compounds according to the invention and non-toxic, pharmaceutically acceptable medicament carriers which are used as admixtures or diluents, for example in solid, semi-solid or liquid form or as enveloping agents, for example in the form of a capsule, a tablet coating, a sachet or of another container for the therapeutically active ingredient.
  • a carrier can e.g. serve as a mediator for the absorption of medicinal products by the body, as a formulation aid, as a sweetener, as a taste corrector, as a colorant or as a preservative.
  • Tablets for oral use, e.g. Tablets, coated tablets, capsules, e.g. come from gelatin, dispersible powders, granules, aqueous and oily suspensions, emulsions, solutions or syrups.
  • Tablets can contain inert fillers, for example starches and derivatives, lactose, microcrystalline cellulose (MCC), cellulose and derivatives, calcium carbonate or sodium chloride; Binders, for example starches, macrogols (PEGe), polyvidone (PVP), gelatin, alginates or gum arabic; Lubricants, e.g. magnesium stearate, stea rinic acid, talc or silicone oil; Flow agent, for example highly disperse silicon dioxide (Aerosil); Disintegrants, for example starches and derivatives or crospovidone (qPVP); Solubilizing agents; Moisturizing substances; Flavors or colorants included. They can also be provided with a coating or a jacket, which can also be designed in such a way that it causes a delayed dissolution and absorption of the pharmaceutical preparation in the gastrointestinal tract, so that, for example, better tolerance, protracting or retardation is achieved.
  • Binders for example starches, macrogols (PEGe), polyvid
  • Gelatin capsules can mix the drug with a solid, e.g. Lactose or mannitol, or an oily e.g. Olive, peanut, or soybean oil, diluent among other carriers.
  • a solid e.g. Lactose or mannitol
  • an oily e.g. Olive, peanut, or soybean oil, diluent among other carriers.
  • Aqueous suspensions can include suspending agents, e.g. Cellulose derivatives, sodium alginate, polyvidone, tragacanth or gum arabic; Dispersing and wetting agents, e.g. Polyoxyethylene stearate, heptadecaethyleneoxycatanol, polyoxyethylene sorbitol monooleate or lecithin; Preservatives, e.g. Methyl or propyl hydroxybenzoate; Flavoring agents; Sweeteners, e.g. Sucrose, sodium cyclamate, dextrose or invert sugar syrup.
  • suspending agents e.g. Cellulose derivatives, sodium alginate, polyvidone, tragacanth or gum arabic
  • Dispersing and wetting agents e.g. Polyoxyethylene stearate, heptadecaethyleneoxycatanol, polyoxyethylene sorbitol monooleate or lecithin
  • Preservatives e.g. Methyl or prop
  • oily suspensions can e.g. Peanut, olive, sesame, coconut or paraffin oil and thickeners such as e.g. Beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol; and further auxiliaries such as e.g. emulsifiers; Sweeteners, flavoring agents; Preservatives and antioxidants included.
  • Water-dispersible powders and granules the compound of the invention can e.g. mixed with dispersing, wetting and suspending agents, e.g. the above, as well as with sweeteners, flavorings and colorants.
  • Emulsions can contain, for example, olive, peanut or paraffin oil in addition to emulsifiers, such as gum arabic, tragacanth, phosphatides, sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, as well as sweeteners, flavoring agents and preservatives.
  • emulsifiers such as gum arabic, tragacanth, phosphatides, sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, as well as sweeteners, flavoring agents and preservatives.
  • Aqueous solutions can contain preservatives, for example methyl or propyl hydroxybenzoate; Thickener; Flavoring agents; Contain sweeteners, such as sucrose, sodium cyclamate, dextrose, invert sugar syrup, and colorants.
  • Sterile injectable or infusible aqueous solutions, isotonic saline solutions or other solutions are used for parenteral use of the drugs.
  • sterile emulsions, suspensions or implants are used, which can also be such that a delayed dissolution and absorption of the pharmaceutical preparation is brought about, so that e.g. better tolerance, protracting or retardation is achieved.
  • the compound of the formula (I) according to the invention can be used, inter alia, for inhibiting cAMP-specific phosphodiesterases, for inhibiting tumor growth, for the prophylaxis of thrombo-embolic diseases and for the treatment of inflammatory, neurodegenerative and asthmatic diseases.
  • Figure 1 Representation of the IC 50 values of the growth inhibition using the compounds E288, E289 and E499 on the human tumor cell lines COLO 205 and NCI-H460.
  • 2,6-dichloro-4,7-dithiazolidino-pteridine (644 mg; 1.72 mmol) and piperazine (166 mg; 1.93 mmol) are suspended in 25 mL dioxane.
  • Triethylamine (195 mg; 1.93 mmol) is added and the mixture is heated to reflux for 5 h. The solvent is then removed in vacuo, the residue is washed thoroughly with water and dried. Flash chromatography gives a bright yellow solid: yield 80%.
  • 6-Chloro-2-piperazino-4,7-dipyrrolidino-pteridine 500 mg; 1.29 mmol
  • sodium methanethiolate 133 mg; 1, 9 mmol
  • the cooled reaction mixture is mixed with 50 mL water, the precipitate is filtered off and washed with water.
  • the filtrate is extracted 3 times with 75 mL chloroform.
  • the chloroform phases are combined, dried with magnesium sulfate, evaporated to dryness and combined with the precipitate filtered off.
  • the growth inhibition of tumor cells by the compounds according to the invention was determined on the human cell line LXFL529L.
  • the antitumor spectrum of the new active substances is broad, because in addition to the large-cell lung carcinoma LXFL529 as well as the colon carcinoma COLO 205 and bronchial carcinoma NCI-H460 (Fig. 1/1), other tumor cells also proved to be sensitive in the XTT assay (Scudiero et al., Cancer Res. 48, (1988), 4827-4833) with IC 50 values in the lower micromolar range.
  • human cell lines A431 fibroblasts
  • OVCAR-3 ovarian cancer
  • BT-549 and MCF-7 breast cancer
  • SK-MEL-28 and SK-MEL-5 melanoma
  • SW 620 and HCT-15 Colon
  • A549 lung carcinoma
  • glioblastoma cell line C6 of the rat include the human cell lines A431 (fibroblasts), OVCAR-3 (ovarian cancer), BT-549 and MCF-7 (breast cancer), SK-MEL-28 and SK-MEL-5 (melanoma), SW 620 and HCT-15 ( Colon), A549 (lung carcinoma) and the glioblastoma cell line C6 of the rat.

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Abstract

Die vorliegende Verbindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1 einen Piperazino-, p-Phenylendiamino-, einen 2,5-Diazabicyclo-2.2.1-heptan-, 2,5-Diazabicyclo-2.2.2-octan- oder einen 3,8-Diazabicyclo-3.2.1-octanrest bedeutet, der jeweils mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, R2, R4, die jeweils gleich sind, einen Pyrrolidino-, Thiazolidino-, Oxazolidino- oder Imidazolidinorest bedeuten, der jeweils mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, R3 einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto- oder einen Alkylaminorest bedeutet, der jeweils mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, und deren Säureadditionssalze. Diese Pteridinderivate eignen sich zur Hemmung von Phosphodiesterasen und damit für die Prophylaxe und/oder Behandlung thrombo-embolischer, neurodegenerativer Erkrankungen, inflammatorischer Erkrankungen, asthmatischer Erkrankungen sowie hämato-onkologischer Erkrankungen.

Description

Pteridinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre
Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pteridinderivate sowie Verfahren zu deren Herstellung. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung dieser Pteridinderivate unter anderem zur Hemmung cAMP-spezifischer Phosphodiesterasen, zur Hemmung von Tumorwachstum, zur Prophylaxe thrombo-embolischer Erkrankungen, sowie zur Behandlung inflammatorischer, neurodegenerativer Erkrankungen sowie von Asthma.
Merz et al. beschreiben bereits im Journal of Medicinal Chemistry 1998, 41, 4733-4743 die Herstellung von 7-Benzylamino-6-chlor-2-piperazino-4- pyrrolidinopteridin und Derivaten davon, welche frei von Stellungsisomeren sind. Es wurde gezeigt, dass die hergestellten Verbindungen als Hemmstoffe der cyclischen Nucleotid-Phopshodiesterasen (PDEs) verwendet werden und das Wachstum von Tumorzellen hemmen können. Es zeigte sich bei den 6- chlorsubstituierten Pteridinen, dass für eine hohe Aktivität der heterocyclische Substituent in der 2-Stellung des Pteridinringsystems einen basischen Stickstoff in der 4'-Stellung enthalten sollte, wie dies durch Piperazin dargestellt wird.
In der DE-A-3540952 werden 2-Piperazino-Pteridine beschrieben, die in der 6- Stellung mit einem Halogenatom, ausgewählt aus einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom, substituiert sind. Es wurde gezeigt, dass diese Verbindungen die PDE-Aktivität von Tumorzellen und von Humanthrombozyten in vitro hemmen konnten.
Die DE-A-3323932 offenbart ebenfalls 2-Piperazino-Pteridine sowie deren Hemmwirkung auf die Phosphodiesterase von Tumorzellen und Humanthrom- bozyten in vitro. Die darin beschriebenen Pteridine besitzen in der 4-Stellung eine Dialkylamino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder 1- Oxidothiomorpholinogruppe. Weiterhin werden in der DE-A-3445298 Pteridine mit einer großen Anzahl an unterschiedlichen Substituenten in der 2-, 4-, 6- und 7-Stellung beschrieben, wobei sich Verbindungen mit einer 2-Piperazinogruppe am Pteridingerüst als Hemmstoffe für das Tumorwachstum eignen sowie antithrombotische und me- tastasenhemmende Eigenschaften aufweisen.
In der US-A-2,940,972 werden tri- und tetrasubstituierte Pteridinderivate offenbart, wobei allgemein Angaben gemacht werden, dass diese Pteridine wertvolle pharmakologische Eigenschaften, nämlich coronarerweitemde, sedative, antipy- retische und analgetische Wirkungen aufweisen.
Es ist demnach die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Pteridinderivate auf einfache Art und Weise zur Verfügung zu stellen, die weiter verbesserte pharmakologische Eigenschaften insbesondere im Hinblick auf die Hemmung von PDEs, z.B. für die Prophylaxe und Behandlung thrombo-embolischer Erkrankungen, für die Behandlung inflammatorischer, neurodegenerativer und asthmatischer Erkrankungen und die Behandlung hämato-onkologischer Erkrankungen, aufweisen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000004_0001
(I) worin
R1 einen Piperazino-, p-Phenylendiamino-, einen 2,5-Diazabicyclo-
[2.2.1]-heptan-, einen 2,5-Diazabicyclo-[2.2.2]-octanrest oder ei- nen 3,8-Diazabicyclo-[3.2.1]-octanrest bedeutet, der jeweils mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, R2, R4, die jeweils gleich sind, einen Pyrrolidino-, Thiazolidino-, Oxazolidi- no- oder Imidazolidinorest bedeuten, der jeweils mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann,
R3 einen Halogen-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalke- nyl- oder Arylrest bedeutet, der jeweils mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, oder einen Rest -X-R7, wobei X O, S oder NR8 bedeutet, und R7 einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Arylrest bedeutet, der jeweils mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann,
R8 Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Arylrest bedeutet, der jeweils mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann
und deren Saureadditionssalze,
mit der Maßgabe, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (I) nicht 6- Chloro-2-piperazino-4,7-dipyrrolidino-pteridin ist.
Weiterhin wird die Aufgabe gelöst durch eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000005_0001
(I) worin
R1 einen Piperazino-, p-Phenylendiamino-, einen 2,5-Diazabicyclo-[2.2.1]- heptan- oder einen 2,5-Diazabicyclo-[2.2.2]-octanrest bedeutet, der jeweils mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, R2, R4, die jeweils gleich sind, einen Pyrrolidino-, Thiazolidino-, Oxazolidino- oder Imidazolidinorest bedeutet, der jeweils mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann,
R3 einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Arylrest bedeutet, der jeweils mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, oder einen Rest -X-R7, wobei X O, S oder NR8 bedeutet, und R7 einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder A- rylrest bedeutet, der jeweils mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann
R8 Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Arylrest bedeutet, der jeweils mit mindestens einem Substi- tuenten substituiert sein kann
und deren Saureadditionssalze.
Weiterhin wird die Aufgabe gelöst durch eine Verbindung der allgemeinen For- mel (II),
Figure imgf000006_0001
worin R2 und R4, die jeweils gleich sind, einen Pyrrolidino-, Thiazolidino-, Oxazo- lidino- oder Imidazolidinorest bedeuten, der jeweils mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, und R9 und Rio Halogen sind,
mit der Maßgabe, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (II) nicht 2,6-Dichlor-4,7-dipyrrolidino- pteridin ist.
Ferner wird die Aufgabe gelöst durch eine Verbindung der allgemeinen Formel (II),
Figure imgf000007_0001
worin
R2 und R4, die jeweils gleich sind, einen Thiazolidino-, Oxazolidino- oder Imidazolidinorest bedeuten, der jeweils mit mindestens einem Substi- tuenten substituiert sein kann, und
R9 und R10 Halogen sind.
Der Rest R1 ist bevorzugt ein Piperazinorest.
Die Reste R2 oder R4 sind vorzugsweise Pyrrolidino-, Thiazolidino-, Oxazolidino- oder Imidazolidinoreste, insbesondere Pyrrolidino- oder Thiazolidinoreste.
Der Rest R3 ist vorzugsweise ein C C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, C3-C6-Cycloalkenyl- oder C6-Cι0-Arylrest. Weiterhin ist R3 vorzugsweise ein Cι-C6-Alkyl-, CrC6-Alkoxy-, Cι-C6-Alkylmercapto- oder ein Cι.C6-Alkylaminorest. Besonders bevorzugt ist R3 ein C-ι-C3-Alkylamino-, C C3- Alkoxy- oder C C3-Alkylmercaptorest. Insbesondere ist R3 ein C C3-Alkoxy- oder CrC3-Alkylmercaptorest, d.h. Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Methylmercap- to-, Ethylmercapto- oder Propylmercapto-, insbesondere ein Methoxy- oder Me- thylmercaptorest. Wenn R3 Halogen ist, sind Fluor, Chlor, Brom oder lod und insbesondere Chlor oder Brom bevorzugt.
Die Reste R1 bis R4 können unabhängig voneinander mit mindestens einem, vorzugsweise einem bis drei Substituenten substituiert sein. R7 und R8 sind unabhängig voneinander bevorzugt ein CrC6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, C3-C6-Cycloalkenyl- oder C6-Cι0- Arylrest, insbesondere ein Cι-C3-Alkylrest.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R8 Wasserstoff oder C C6-Alkyl.
Weiterhin sind R9 und R10 bevorzugt unabhängig voneinander Chlor oder Brom.
Beispiele üblicher Substituenten beinhalten Halogen, insbesondere Cl, F oder Br, Hydroxy, Amino, Nitro, CN, CF3, C C4-Alkyl, insbesondere C C3-Alkyl, C C -Alkoxy, insbesondere C C3-Alkoxy, CrC4-Alkylthio, C3-C7-Cycloalkyl, insbesondere C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkoxy, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, NR5R6, COOR5, CONR5R6, NR5COR6, NR5COOR6, S(O)R5, SO2R5, SO2NR5R6, SO3H,
sowie mit einem oder mehreren Substituenten aus dieser Gruppe versehenes C C4-Alkyl, C C4-Alkoxy, d-OrAlkylthio, C3-C7-Cycloalkyl, C2-C4-Alkenyl, C2- C4-Alkinyl, Aryl oder Heteroaryl,
wobei
R5 und R6 unabhängig voneinander H, C C4-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten oder einen C3-C7-Cycloalkylring oder C3-C7-Cycloalkenylring bilden können und der Ring gegebenenfalls ein - oder mehrere N-, O- und/oder S-Atome enthalten kann und/oder eine CH2-Gruppe oder mehrere CH2-Gruppen durch eine oder mehrere C=O-Gruppen ersetzt sein kann.
Die Saureadditionssalze sind üblicherweise pharmazeutisch akzeptable Saureadditionssalze. Beispiele davon beinhalten organische und anorganische Saureadditionssalze, wie Hydrochlohd, Hydrobromid, Phosphat, Nitrat, Perchlorat, Sulfat, Citrat, Lactat, Tartrat, Maleat, Fumarat, Mandelat, Benzoat, Ascorbat, Cinnamat, Glycollat, Methansulfonat, Format, Malonat, Naphthalin-2-sulfonat, Salicylat und Acetat. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zu Herstellung der oben genannten Verbindungen, umfassend die Schritte:
- Umsetzung von 2,4,6,7-Tetrachlorpteridin mit einer Verbindung, ausge- wählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrolidin, Thiazolidin, Oxazolidin und Imidazolidin;
- Umsetzung des erhaltenen Produktes mit einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Piperazin, p-Phenylendiamin, 2,5- Diazabicyclo[2.2.1]heptan, 2,5-Diazabicyclo[2.2.2]octan und 3,8- Diazabicyclo-[3.2.1]-octan;
- Umsetzung des erhaltenen Produktes mit einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl-M, Alkenyl-M, Alkinyl-M, Cycloal- kyl-M, Cycloalkenyl-M, Aryl-M, M-X-R7, oder Alkylformamid oder Dialkyl- formamid, insbesondere Natriumalkoholat, Natriumalkylthiolat oder Al- kylformamid.
wobei
R7 einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder A- rylrest bedeutet, der jeweils mit mindestens einem Substituenten substi- tuiert sein kann
X O, S oder NR8 bedeutet, M Na oder Li ist, und
R8 Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Arylrest bedeutet, der jeweils mit mindestens einem Substi- tuenten substituiert sein kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) oder (II) können dabei auf verschiedene Art und Weise und unter üblichen Reaktionsbedingungen hergestellt werden.
Der Syntheseweg zur Gewinnung hochaktiver PDE-Hemmstoffe ist im Detail in Merz et al. 1998 beschrieben. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass in Position 4 und 7 in gleicher Weise mit einem cyclischen fünfgliedrigen Amin, das auch ein weiteres Heteroatom enthalten kann, substituierte Pteridine min- destens gleichgute oder bessere Hemmstoffe für PDE darstellen als die bisher beschriebenen 4,7-unterschiedlich substituierten Verbindungen. Diese neu gefundene, überraschende Eigenschaft ist von großem Vorteil, weil das Herstellungsverfahren für hoch aktive PDE-Hemmstoffe hierdurch signifikant vereinfacht wird. So lässt sich auf einfache Weise und in einem einzigen Schritt aus 2,4,6,7-Tetrachlorpteridin, das vorteilhafterweise als Rohprodukt unmittelbar eingesetzt werden kann, das 4,7-disubstituierte Derivat herstellen. In weiteren Umsetzungsschritten erfolgt dann die Substitution an Position 2 und nachfolgend an Position 6.
Die Ausgangsmaterialien, die für das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt werden, sind entweder kommerziell erhältlich oder können nach bekannten Verfahren aus kommerziell erhältlichen Verbindungen hergestellt werden.
Ferner wird die Aufgabe der vorliegenden Erfindung durch eine pharmazeutische Zusammensetzung gelöst, die diese Verbindung sowie einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
Im folgenden wird die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, die im folgenden auch als Arzneimittel bezeichnet wird, näher erläutert.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird vor allem intravenös, aber auch in anderen Applikationsarten wie z.B. intramuskulär, intraarteriell, intraperitoneal, intrathekal, subkutan, oral, peroral oder auch topisch verabreicht. Bevorzugt ist die Verabreichung durch intravenöse Injektion oder intravenöse Infusion.
Das Arzneimittel wird nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, wobei die erfindungsgemäße Verbindung als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt wird. Enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel neben dem Wirkstoff pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischung 0,1 bis 99,5, vorzugsweise 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann in jeder geeigneten Formulierung an- gewandt werden unter der Voraussetzung, dass die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Wirkstoffspiegeln gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch perorale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffs in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, eine ü- berzogene Tablette, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulates, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension sein.
Unter "Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit verstanden, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthält und deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhaft- erweise teilbar, z.B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für Applikationen z.B. am Menschen bestimmt sind, etwa 0,1 bis 500 mg, bevorzugt 10 bis 300 mg und insbesondere 50 bis 350 mg Wirkstoff enthal- ten.
Im allgemeinen werden in der Humanmedizin der oder die Wirkstoffe in einer Tagesdosis von 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse verabreicht. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von 0,1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 5 mg/kg Körpergewicht. Bei einer oralen Behandlung können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen. Die therapeutische Verabreichung des erfindungsgemäßen Arzneimittels kann 1 bis 4 mal am Tage zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfolgen, z.B. jeweils vor den Mahlzeiten und/oder am Abend. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter der zu behandelnden Individuen, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation der Arzneimittel sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in ande- ren Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Es kann sich auch als zweckmäßig erweisen, die Arzneimittel nur einmalig oder im Abstand von mehreren Tagen zu verabreichen.
Die Festlegung der erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel bestehen in der Regel aus den erfindungsgemäßen Verbindungen und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel, bei- spielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses für den therapeutisch aktiven Bestandteil zur Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.
Zur peroralen Anwendung können z.B. Tabletten, überzogene Tabletten, Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wässrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.
Tabletten können inerte Füllmittel, z.B. Stärken und -derivate, Lactose, mikrokristalline Cellulose (MCC), Cellulose und -derivate, Calciumcarbonat oder Natriumchlorid; Bindemittel, z.B. Stärken, Macrogole (PEGe), Polyvidon (PVP), Gelatine, Alginate oder Gummi arabicum; Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Stea- rinsäure, Talkum oder Silikonöl; Fließmittel, z.B. hochdisperses Siliciumdioxid (Aerosil); Zerfallsmittel, z.B. Stärken und -derivate oder Crospovidon (qPVP); Lösungsvermittler; Feuchthaltesubstanzen; Geschmackskorrigentien oder Farbstoffe enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Überzug oder einem Mantel versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, dass er eine verzögerte Auflösung und Resorption der Arzneimittelzubereitung im Gastrointestinaltrakt bewirkt, so dass z.B. eine bessere Verträglichkeit, Protrahierung oder Retardierung erreicht wird.
Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z.B. Lacto- se oder Mannitol, oder einem öligen, z.B. Oliven-, Erdnuss-, oder Sojabohnenöl, Verdünnungsmittel neben anderen Trägerstoffen enthalten.
Wässrige Suspensionen können unter anderem Suspendiermittel, z.B. Cellulo- sederivate, Natriumalginat, Polyvidon, Tragant oder Gummi arabicum; Disper- gier- und Benetzungsmittel, z.B. Polyoxyethylenstearat, Heptadecaethylenoxy- catanol, Polyoxyethylensorbitolmonooleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoat; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Natriumcyclamat, Dextrose oder Invertzuckersirup, enthalten.
ölige Suspensionen können z.B. Erdnuss-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraf- finöl und Verdickungsmittel, wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalko- hol; und ferner Hilfsstoffe wie z.B. Emulgatoren; Süßungsmittel, Geschmacksmittel; Konservierungsmittel und Antioxidantien enthalten.
In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die erfindungsgemäße Verbindung z.B. in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln, z.B. den oben genannten, sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.
Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuss-, oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie z.B. Gummi arabicum, Tragant, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sowie Süßungsmittel, Geschmacksmittel sowie Konservierungsmittel enthalten. Wässrige Lösungen können Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propyl- hydroxybenzoat; Verdickungsmittel; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, sowie Farbstoffe enthalten.
Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare oder infundierbare, wässrige Lösungen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen. Außerdem können z.B. sterile Emulsionen, Suspensionen oder Implan- täte zur Anwendung kommen, die auch so beschaffen sein können, dass eine verzögerte Auflösung und Resorption der Arzneimittelzubereitung bewirkt wird, so dass z.B. eine bessere Verträglichkeit, Protrahierung oder Retardierung erreicht wird.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) kann unter anderem zur Hemmung cAMP-spezifischer Phosphodiesterasen, zur Hemmung von Tumorwachstum, zur Prophylaxe thrombo-embolischer Erkrankungen, sowie zur Behandlung inflammatorischer, neurodegenerativer und asthmatischer Erkrankungen verwendet werden.
Figur 1 : Darstellung der ICso-Werte der Wachstumshemmung unter Verwendung der Verbindungen E288, E289 und E499 an den humanen Tumorzellinien COLO 205 und NCI-H460.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
1. ) Herstellung von 2, 6-Dichlor-4, 7-dipyrrolidino-pteridin
Zu einer Suspension von 2,4,6,7-Tetrachlorpteridin (4 g; 14,8 mmol) in 100 mL Dioxan tropft man bei Raumtemperatur innerhalb von 30 min eine Lösung von Pyrrolidin (2,21 g; 31 ,1 mmol) und Thethylamin (3,15 g; 31 ,1 mmol) in 50 mL Dioxan. Das Gemisch wird noch 0,5 h gerührt und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit destilliertem Wasser gewaschen und über KOH getrocknet. Nach Flash-Chromatographie an Kieselgel 60 (0,040 - 0,063 mm), beim Einengen des Fließmittels (Essigester/Hexan 1 :1) kristallisiert das Produkt in hellgelben Kristallen. Ausbeute > 90% bezogen auf reines 2,4,6,7-Tetrachlorpteridin.
2.) Herstellung von 6-Chlor -2-piperazino-4, 7-dipyrrolidino -pteridin (E 499)
394 mg (1 ,16 mmol) 2,6-Dichlor-4,7-dipyrrolidino-pteridin und 400 mg (4,64 mmol) Piperazin werden in 20 mL Dioxan suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird 1 h zum Rückfluss erhitzt und dann das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird mit 30 mL Wasser gründlich gewaschen, filtriert und über KOH getrocknet. Gelber Feststoff, Ausbeute 90%.
3.) Herstellung von 6-Methoxy-2-piperazino-4, 7-dipyrrolidino-pteridin (E 293)
Zu einer Suspension von 200 mg E 499 in 50 mL Dioxan wird eine Lösung von 1 g Natrium in 10 mL Methanol gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren 2 h am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird weitestgehend am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in 50 mL Wasser aufgenommen und das abgeschiedene Rohprodukt abfiltriert. Nach Flash-Chromatographie (EtOH + 2,5% Triethylamin) erhält man das Endprodukt als blass gelben Feststoff. Ausbeute 76%. 4. ) Herstellung von 2, 6-Dichlor-4, 7-dithiazolidino-pteridin
Zu einer Suspension von 2,4,6,7-Tetrachlorpteridin (3,93 g, 14,6 mmol) in 100 mL Dioxan tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 2,73 g (30,6 mmol) Thiazolidin und 3,09 g (30,6 mmol) Triethylamin in 50 mL Dioxan. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Flash-Chromatographie an Kieselgel 60 (0.040 - 0.063 mm) kristallisiert das Produkt aus dem Fließmittel (Essigester : Hexan - 1 : 2). Hellgelbe Nadeln, Ausbeute > 90% bezogen auf reines 2,4,6,7- Tetrachlorpteridin.
5.) Herstellung von 6-Chlor-2-piperazino-4,7-dithiazolidino-pteridin (E288)
2,6-Dichlor-4,7-dithiazolidino-pteridin (644 mg; 1 ,72 mmol) und Piperazin (166 mg; 1 ,93 mmol) werden in 25 mL Dioxan suspendiert. Dazu gibt man Triethylamin (195 mg; 1 ,93 mmol) und erhitzt das Gemisch 5 h zum Rückfluss. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser gründlich gewaschen und getrocknet. Nach Flash-Chromatographie erhält man einen leuchtend gelben Feststoff: Ausbeute 80%.
6.) Herstellung von 6-Methoxy-2-piperazino-4,7-Dithiazolidino-pteridin (E 289)
Zu einer Suspension von 6-Chlor-2-piperazino-4,7-dithiazolidino-pteridin (158 mg; 0,037 mmol) in 30 mL Dioxan tropft man eine Lösung von 800 mg Natrium in 8 mL Methanol und erhitzt das Gemisch 2 h zum Rückfluss. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen, der Rückstand in 40 mL Wasser aufgenommen und das abgeschiedene Rohprodukt abfiltriert. Nach Flash- Chromatographie erhält man das Endprodukt als beigefarbenen Feststoff. Aus- beute 75%. 7.) Herstellung von 6-Methylthio-2-piperazino-4,7-dipyrrolidino-pteridin (E 294)
6-Chlor-2-piperazino-4,7-dipyrrolidino-pteridin (500 mg; 1.29 mmol) und Natri- ummethanthiolat (133 mg; 1 ,9 mmol) werden in 15 mL Hexamethylphosphor- säuretriamid suspendiert und 1 ,5 h auf 80 °C erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 50 mL Wasser versetzt, der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wird 3 mal mit je 75 mL Chloroform extrahiert. Die Chloroformphasen werden vereinigt, mit Magnesiumsulfat getrocknet, zur Tockne einrotiert und mit dem abfiltrierten Niederschlag vereinigt. Nach Flash- Chromatographie an Kieselgel (Fliessmittel: Ethanol + 5% Triethylamin) wird das Fliessmittel abrotiert, der Rückstand gründlich mit Wasser gewaschen, in 0,1 N HCI gelöst und mit 5% Ammoniaklösung ausgefällt. Hellgelber Feststoff. Ausbeute 55%.
8.) Proliferationsassay
Die Wachstumshemmung von Tumorzellen durch die erfindungsgemässen Verbindungen wurde an der humanen Zelllinie LXFL529L bestimmt. Als Proliferati- onsassay diente der Sulforhodamin B Assay wie er bei Skehan et al. (J. NatI. Cancer Inst. 82 (1990), 1107-1112) beschrieben worden ist.
Beispielsweise ergeben sich danach die folgenden IC5o-Werte [μM]: 6-Methoxy-2-piperazino-4,7-dipyrrolidino-ptehdin: 3,4 ± 1 ,0 6-Methylthio-2-piperazino-4,7-dipyrrolidino-pteridin: 3,0 ±0,3 6-Chlor-2-piperazino-4,7-dipyrrolidino-pteridin: 4,7 ± 0,4
Weitere in-vitro Resultate der erfindungsgemäßen Verbindungen E288 (6-Chlor- 2-piperazino-4,7-dithiazolidino-pteridin) und E289 (6-Methoxy-2-piperazino-4,7- Dithiazolidino-pteridin) werden im Folgenden im Vergleich zur E499 (6-Chloro- 2-piperazino-4,7-dipyrrolidino-ptehdin) zusammengefaßt (alle Angaben der IC50- Werte sind in [μM] beschrieben) . E288 E289 E499
COLO 205 6,19 9,64 9,75
NCI-H460 18,2 13,9 31 ,6
Das Antitumorspektrum der neuen Wirkstoffe ist breit, denn zusätzlich zum grosszelligen Lungenkarzinom LXFL529 sowie zum Colonkarzinom COLO 205 und Bronchialkarzinom NCI-H460 (Fig. 1/1) erwiesen sich auch weitere Tumorzellen als sensitiv im XTT Assay (Scudiero et al., Cancer Res. 48, (1988), 4827-4833) mit IC50-Werten im unteren mikromolaren Bereich. Hierzu gehören die humanen Zelllinien A431 (Fibroblasten), OVCAR-3 (Ovarialkarzinom), BT- 549 und MCF-7 (Mammakarzinom), SK-MEL-28 und SK-MEL-5 (Melanom), SW 620 und HCT-15 (Kolon), A549 (Lungenkarzinom) sowie die Glioblastomzellinie C6 der Ratte.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000019_0001
(") worin
R1 einen Piperazino-, p-Phenylendiamino-, einen 2,5-Diazabicyclo-
[2.2.1]-heptan-, einen 2,5-Diazabicyclo-[2.2.2]-octanrest oder einen 3,8-Diazabicyclo-[3.2.1]-octanrest bedeutet, der jeweils mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann,
R2, R4, die jeweils gleich sind, einen Pyrrolidino-, Thiazolidino-, Oxazolidi- no- oder Imidazolidinorest bedeuten, der jeweils mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann,
R3 einen Halogen-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Arylrest bedeutet, der jeweils mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, oder einen Rest -X-R7, wobei X O, S oder NR8 bedeutet, und R7 einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Arylrest bedeutet, der jeweils mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann,
R8 Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Arylrest bedeutet, der jeweils mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann,
und deren Saureadditionssalze, mit der Maßgabe, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (I) nicht 6-Chloro-2-piperazino-4,7-dipyrrolidino-pteridin ist.
2. Verbindung der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000020_0001
worin
R1 einen Piperazino-, p-Phenylendiamino-, einen 2,5-Diazabicyclo-
[2.2.1]-heptan- oder einen 2,5-Diazabicyclo-[2.2.2]-octanrest bedeutet, der jeweils mit mindestens einem Substituenten substitu- iert sein kann,
R2, R4, die jeweils gleich sind, einen Pyrrolidino-, Thiazolidino-, Oxazolidi- no- oder Imidazolidinorest bedeuten, der jeweils mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann,
R3 einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder A- rylrest bedeutet, der jeweils mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, oder einen Rest -X-R7, wobei X O, S oder NR8 bedeutet, und
R7 einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Arylrest bedeutet, der jeweils mit mindestens einem
Substituenten substituiert sein kann
R8 Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Arylrest bedeutet, der jeweils mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann
und deren Saureadditionssalze.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R1 einen Piperazinorest bedeutet.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R2 und R4 einen Thia- zolidino-, Oxazolidino- oder Imidazolidinorest bedeuten.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R3 einen C C3-Alkyl-,
CrC3-Alkoxy-, CrC3-Alkylmercapto- oder einen CrC3-Alkylaminorest bedeutet.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R3 Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylmercapto, Ethylmercapto oder Propylmercapto bedeutet.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 6, worin R3 Chlor oder Brom bedeutet.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die Saureadditionssalze physiologisch verträgliche Saureadditionssalze anorganischer oder organischer Säuren darstellen.
9. Verbindung der allgemeinen Formel (II),
Figure imgf000021_0001
worin R2 und * wie in Anspruch 1 definiert sind, und
R9 und R10 Halogen sind,
mit der Maßgabe, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (II) nicht
2,6-Dichlor-4,7-dipyrrolidino- pteridin ist.
10. Verbindung der allgemeinen Formel (II),
Figure imgf000022_0001
worin
R2 und R-i, die jeweils gleich sind, einen Thiazolidino-, Oxazolidino- oder Imidazolidinorest bedeuten, der jeweils mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, und Rg und Rio Halogen sind.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 sowie eine oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Träger.
12. Verwendung der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Hemmung cAMP-spezifischer Phosphodiesterasen.
13. Verwendung der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Behandlung und/oder Prophylaxe hämato-onkologischer Erkrankungen, neu- rodegenerativer Erkrankungen, inflammatorischer Erkrankungen, throm- boembolischer Erkrankungen, oder asthmatischer Erkrankungen.
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, umfassend die Schritte:
- Umsetzung von 2,4,6,7-Tetrachlorpteridin mit einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrolidin, Thiazolidin, Oxazolidin und Imidazolidin;
- Umsetzung des erhaltenen Produktes mit einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Piperazin, p-Phenylendiamin, 2,5- Diazabicyclo[2.2.1]-heptan, 2,5-Diazabicyclo[2.2.2]octan und 3,8- Diazabicyclo[3.2.1]octan ; Umsetzung des erhaltenen Produktes mit einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl-M, Alkenyl-M, Alkinyl-M, Cycloal- kyl-M, Cycloalkenyl-M, Aryl-M, M-X-R7, Alkylformamid, Dialkylformamid, insbesondere Natriumalkoholat, Natriumalkylthiolat und Alkylformamid,
wobei R7 einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder A- rylrest bedeutet, der jeweils mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, X O, S oder NR8 bedeutet, M Na oder Li ist, und R8 Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloal- kenyl- oder Arylrest bedeutet, der jeweils mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann.
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